JPH093045A - ジヒドロピリジンｎｐｙ拮抗剤 - Google Patents

ジヒドロピリジンｎｐｙ拮抗剤

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JPH093045A
JPH093045A JP8145272A JP14527296A JPH093045A JP H093045 A JPH093045 A JP H093045A JP 8145272 A JP8145272 A JP 8145272A JP 14527296 A JP14527296 A JP 14527296A JP H093045 A JPH093045 A JP H093045A
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phenyl
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dihydro
carbonyl
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JP8145272A
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Graham S Poindexter
エス ポインデクスター グラハム
Marc Bruce
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Graham Johnson
ジョンソン グラハム
Karen Leboulluec
レボールエク カレン
Charles P Sloan
ピー スローン チャールス
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 体重減退の促進及び摂食障害の治療に有効な
食欲減退剤として作用することが期待されるＮＰＹ−誘
発摂食行為の拮抗剤を提供する。 【解決手段】 一連のＮＰＹの非ペプチド作動性の拮抗
剤を合成した。これらの化合物は式Ｉの４−フェニル−
１，４−ジヒドロピリジンのピペリジン及びテトラヒド
ロピリジン誘導体の化合物である。 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基であり；Ｒ２，Ｒ３はシ
アノ又は低級アルキルであり；Ｒ４は−ＣＯ２Ｒ１，シ
アノ又は３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリール
であり；Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アル
キル、低級アルケニルオキシ又は低級アルコキシであ
り；Ｂは−ＮＨ−，ＮＲ′−，−Ｏ−又は共有結合であ
り；Ｒ６は水素、ヒドロキシ又はシアノであり；Ｒ７は
Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ（又は低級アルコ
キシ）で置換されたナフチル、ベンジル等であり；ｎは
２〜５の整数である〕。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は４−フェニル環の３
−位に結合したピペリジニル−又はテトラヒドロピリジ
ニル−含有部分を有する４−フェニル−１，４−ジヒド
ロピリジンを含む複素環式炭素化合物に関するものであ
る。これらの化合物はＮＰＹ拮抗剤として作用する。
【０００２】かなりの数の技術が４−アリール−１，４
−ジヒドロピリジン化合物に関して過去２０年間にわた
って蓄積されてきた。これらの大部分は、カルシウム拮
抗剤特性を有し、そして心臓血管疾患の治療に有用であ
る。ピペリジン−環−含有−置換基を持つ数種の４−ア
リール−１，４−ジヒドロピリジンが報告されている。
【０００３】式（１）
【０００４】
【化１０】
【０００５】の一連の化合物が米国特許第４，７０７，
４８６号明細書において血管拡張神経剤、抗高血圧剤及
び利尿剤として有用であると特許請求されている。
【０００６】式（２）
【０００７】
【化１１】
【０００８】の化合物を含む一連のジヒドロピリジン類
がヨーロッパ特許出願第５３３，５０４号明細書におい
て記載され且つ抗腫促進活性を持つとして特許請求され
ている。
【０００９】ヨーロッパ特許出願第５３４，５２０号明
細書は式（３）
【００１０】
【化１２】
【００１１】〔式中、Ｒ5 はアルキル、フェニル又はア
ルアルキルである〕を持つ関連化合物を記載している。
【００１２】式（４）
【００１３】
【化１３】
【００１４】の化合物がＪＯ４０４９−２３７−Ａ号明
細書に記載され、ホスホリパーゼＡ2阻害剤であるとし
て特許請求されている。
【００１５】米国特許第４，８２９，０７６に記載さ
れ、式（５）
【００１６】
【化１４】
【００１７】の化合物（式中、Ｂは化学結合又はアルキ
レン基である）を含む一連の抗高血圧剤ジヒドロピリジ
ン化合物はあまり重量ではない。
【００１８】これらの文献の化合物は、ジヒドロピリジ
ン環それ自体に結合されたピペリジン置換基を持つその
化合物の多数によって、そしてさらに結合官能基、例え
ばオキシアルキレニル及びカルボキシレート基のほとん
どによって本発明の化合物と容易に構造的に区別され
る。対照的に、本発明の化合物はアニリド、ウレタン又
は尿素連結によって４−フェニル環の３−位に結合され
たアルキレニルピペリジン部分を含有する。本発明の化
合物は構造的に新規であるばかりではなく、ＮＰＹ拮抗
剤活性を有すると同時に大いに減少したカルシウム拮抗
剤特性を有することが明らかにされた。
【００１９】要約すれば、従来の技術は、ＮＰＹ Ｙ1
受容体部位で良好な拮抗剤活性及び減少した心臓血管作
用を有するとしてこれらの新規なジヒドロピリジン誘導
体を具体化する構造的断切の独特の組み合わせを記載し
ていないし又は示唆もしていない。
【００２０】神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）は、ブタの脳か
ら１９８２年に初めて単離された３６個のアミノ酸のペ
プチドである（Ｔ．Ｔａｋｅｍｏｔｏ、Ｐｒｏｃ．Ｎａ
ｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８２、７９、５４８５−５
４８９；Ｄ．Ｒ．Ｇｅｈｌｅｒｔ、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ、１９９４、５５、５５１−６２；Ｌ．Ｇｒｕ
ｎｄｅｍａｒ及びＲ．Ｈａｋａｎｓｏｎ、ＴｉＰＳ、１
９９４、１５、１５３−１５９；Ｃ．Ｗａｈｌｅｓｔｅ
ｄｔ及びＤ．Ｊ．Ｒｅｉｓ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９３、３２、３０９
−３５２；Ｊ．Ｄ．Ｗｈｉｔｅ、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ
Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、１９９３、４９、９３−１０７；
Ａ．Ｓａｈｕ及びＳ．Ｐ．Ｋａｌｒａ、Ｔｒｅｎｄｓ
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、１９９３、４、
２１７−２２４；Ｙ．Ｄｕｍｏｎｔ、Ｊ．Ｃ．Ｍａｒｔ
ｅｌ、Ａ．Ｆｏｕｒｎｉｅｒ、Ｓ．Ｓｔ．Ｐｉｅｒｒｅ
及びＲ．Ｑｕｉｒｉｏｎ、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ
ｌ．１９９２、３８、１２５−１６７；Ｍ．Ｃ．Ｍｉｃ
ｈｅｌ及びＡ．Ｂｕｓｃｈｅｒ、Ｄｒｕｇ ｏｆｔｈｅ
Ｆｕｔｕｒｅ、１９９２、１７、３９−４５；Ｍ．
Ｃ．Ｍｉｃｈｅｌ、ＴｉＰＳ、１９９１、１２、３８９
−３９４；Ｊ．Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｒ
ｅｓ．１９９０、１９、３２９−３５１）。ペプチド
は、またペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、膵臓ペプチド（Ｐ
Ｐ）、及び非哺乳動物魚類膵臓ペプチドＹ（ＰＹ）も含
む大きなペプチド群の一員である。神経ペプチドＹは、
種々の動物、は虫類及び魚の種において極めて高く保存
されている。それは、多くの中枢及び末梢の交感神経の
ニューロンに見いだされ、そして哺乳動物の脳に観察さ
れる最も豊富なペプチドである。脳では、ＮＰＹは、大
脳辺縁領域に最も豊富に見いだされる。ペプチドは、食
欲刺激、抗不安、高血圧並びに心臓音の調節を含む多数
の生理学的レスポンスを導き出すことが見いだされた。
【００２１】種々のペプチドアナログ（フラグメント、
アラニン置換、点突然変異及び内部欠失／環化誘導体）
に関する構造−活性の研究は、多数の受容体サブタイプ
がＮＰＹについて存在することを示唆している（Ｌ．Ｇ
ｒｕｎｄｅｍａｒ及びＲ．Ｈａｋａｎｓｏｎ、ＴｉＰ
Ｓ、１９９４、１５、１５３−１５９）。これらは、現
在、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ１−類似又はＹ４サブタイ
プを含む。
【００２２】特定のペプチド拮抗剤が殆どのサブタイプ
について同定されているが、二、三の選択性の非ペプチ
ド拮抗剤は、現在まで殆ど報告されていない。しかしな
がら、若干の拮抗的、非選択的、非−ペプチド系拮抗剤
は知られている（チャート１）。
【００２３】
【化１５】
【００２４】複素環式グアニジン誘導体Ｈｅ９０４８１
（４）は、ＨＥＬ細胞におけるＮＰＹ誘導Ｃａ++移行の
弱いが競合的な拮抗剤であることが分かった（ｐＡ2 ＝
４．４３）（Ｍ．Ｃ．Ｍｉｃｈｅｌ及びＨ．Ｊ．Ｍｏｔ
ｕｌｓｋｙ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．１９９０、６１１、３９２−３９４；米国特許第
４９１２１１９号、１９９０（Ｈｅｕｍａｎｎ Ｐｈａ
ｒｍａ ＧＭＢＨ））。化合物は、この投与量の範囲で
α2 アドレナリン作動性及びヒスタミン作動性の活性を
有することも分かった。Ｄ−ミオ−イノシトール−１，
２，６−トリホスフェート（５）は、モルモットの脳底
動脈におけるＮＰＹ誘導収縮に対する潜在性であるが非
競合の拮抗剤であることが報告されている（Ｌ．Ｅｄｖ
ｉｎｓｓｏｎ、Ｍ．Ａｄａｍｓｓｏｎ及びＩ．Ｊａｎｓ
ｅｎ、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ、１９９０、１７、
９９−１０５）。同様に、ベネキシトラミン様ビスグア
ニジン６ａ及び６ｂは、ラットの脳の 3Ｈ−ＮＰＹを置
換し（ＩＣ50、１９及び１８．４μＭ）そしてラットの
大腿動脈において官能的拮抗作用を示すことが報告され
ている（Ｍ．Ｂ．Ｄｏｕｇｈｔｙ、Ｃ．Ｃｈａｕｒａｓ
ｉａ及びＫ．Ｌｉ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、
３６、２７２−７９；Ｍ．Ｂ．Ｄｏｕｇｈｔｙ、Ｓ．
Ｓ．Ｃｈｕ、Ｇ．Ａ．Ｍｉｓｓｅ及びＲ．Ｔ．Ｔｅｓｓ
ｅｌ、ＢｉｏＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９２、
２、１４９７−１５０２；Ｃ．Ｃｈａｕｒａ、Ｇ．Ａ．
Ｍｉｓｓｅ、Ｒ．Ｔ．Ｔｅｓｓｅｌ及びＭ．Ｂ．Ｄｏｕ
ｇｈｔｙ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、２
２４２−４８）。ビスグアニジン６ｂは、それが、ＮＰ
Ｙ2 作用剤ＮＰＹ13-36 の作用を拮抗するが、ＮＰＹ1
作用剤［Ｌｅｕ31、Ｐｒｏ34］ＮＰＹの血管収縮活性に
対して作用しなかったことから、Ｙ2 受容体に関して官
能的な選択性を示した（Ｃ．Ｃｈａｕｒａ、Ｇ．Ａ．Ｍ
ｉｓｓｅ、Ｒ．Ｔ．Ｔｅｓｓｅｌ及びＭ．Ｂ．Ｄｏｕｇ
ｈｔｙ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、２２
４２−４８）。
【００２５】式（７）
【００２６】
【化１６】
【００２７】のジペプチド状のスルホンアミドイルアミ
ジン誘導体が選択性ＮＰＹ Ｙ1 拮抗剤として記載され
ている。フランス特許第９，３０１，６８６号明細書；
Ｓｅｒｒａｄｅｉｌ−ＬｅＧａＬ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｏ
ｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９
９４，アブストラクト番号３７６．１４参照。
【００２８】ＮＰＹ Ｙ1 選択性受容体拮抗剤活性を持
つ式（８）
【００２９】
【化１７】
【００３０】のキニジン誘導体がＲｕｄｏｌｆ，ｅｔ
ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９
９４，２７１，Ｒ１１−１３によって記載された。
【００３１】要するに、本発明の化合物は分子構造及び
生物学的活性に基づいて従来の技術の化合物と区別し得
る。本発明の新規なＮＰＹ拮抗剤を予測又は示唆する従
来の技術は何も存在しない。
【００３２】
【発明の概要】本発明は（Ｉ）
【００３３】
【化１８】
【００３４】の化合物、薬理学的に許容されるそれらの
酸付加塩又はそれらの水和物を含む。前記の構造式にお
いて、符号Ｒ1 〜Ｒ5 ，Ｂ及びＺは次の意味を表す。Ｒ
1 は低級アルキルであり、メチルが好ましい。Ｒ2 及び
Ｒ3 は独立してシアノ及び低級アルキルから選ばれる。
ただしメチルが好ましい。Ｒ4 は−ＣＯ2 Ｒ1 、シアノ
及び
【００３５】
【化１９】
【００３６】から選ばれる。Ｒ5 は水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アル
ケニルオキシ例えばアリルオキシであることができる。
ＢはＮＨ，ＮＲ1 ，Ｏ又は化学結合である。符号ｎは２
〜５の整数であり、３が好ましい。最後に、Ｚは
【００３７】
【化２０】
【００３８】
【化２１】
【００３９】又は第４級ピペリジニウム塩又は第４級
１，２，３，６−テトラヒドロピリジニウム塩（ここで
第４級ピペリジニウム塩は
【００４０】
【化２２】
【００４１】であり、第４級テトラヒドロピリジニウム
塩は
【００４２】
【化２３】
【００４３】である）。ただしＸは塩素、臭素又はヨー
素である。Ｒ6 は水素、ヒドロキシ又はシアノであり、
そしてＲ7 はＣ3-7 シクロアルキル、
【００４４】
【化２４】
【００４５】及び
【００４６】
【化２５】
【００４７】である。ただし、ｍは０又は１〜４の整数
であり、そしてＲ8 及びＲ9 は独立して水素、低級アル
キル、Ｃ3-7 シクロアルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、ヒドロキシ、
フェニル、フェノキシ、ＮＨ2、ＮＨＣＯＲ1 、ＣＯ2
Ｒ1 、ＮＯ2 及びトリフルオロメチルから選ばれる。
【００４８】用語「低級」はアルキル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシ又はアルキニルオキシ基が１〜４炭素原
子を含有することを示す。本発明の好ましい化合物は式
Ｉの化合物（式中、Ｒ2 及びＲ3 はメチルであり、Ｒ4
は−ＣＯ2 Ｍｅであり、Ｒ5は水素であり、ＢはＮＨで
あり、そしてＲ7 は芳香族環−含有部分である）であ
る。最も好ましい化合物はＲ7 が置換フェニル、特にア
ルコキシ置換基及びシクロヘキシルを持つ置換フェニル
であるものから選ばれる。
【００４９】本発明の化合物は光学異性体として存在し
得る。これらの異性体のラセミ体混合物及び個々の光学
異性体の両者はそれ自体本発明の範囲に含まれる。ラセ
ミ体混合物は周知の技術、例えば光学活性酸により形成
されるジアステレオ異性体の塩の分離し、次いで光学活
性塩基への転換によってそれらの個々の異性体へ分離で
きる。
【００５０】指摘したように、本発明はまたこれらの塩
基性化合物の製薬上許容できる非毒性塩に関する。これ
らの塩は、有機酸及び無機酸、例えば（制限なしで）塩
酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢
酸、ジクロロ酢酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、クエン酸、
マレイン酸、フマール酸、ソルビン酸、アコニチン酸、
サルチル酸、フタール酸、エナント酸、由来のものを含
む。
【００５１】式Ｉの化合物を標準的な方法で第４級化し
て式Ｉの第４級ピペリジニウム又はテトラヒドロピリジ
ニウム塩生成物を生ずることができる。第４級化は式１
の化合物の末梢作用を最大にし且つ脳浸透力を最小にす
る。
【００５２】本発明の化合物は、適切な原料に適用され
るＨａｎｔｚｓｃｈ合成反応の変法を用いる以下の方法
により製造できる。式（Ｉ）の化合物を製造する一般的
な方法は、下記のスキーム１及びスキーム２に概説され
る。
【００５３】
【化２６】
【００５４】
【化２７】
【００５５】
【化２８】
【００５６】記号Ｒ1 −Ｒ6 、Ｂ、ｎ及びｍは、前記同
様であり、そしてＸは塩素、臭素又はヨー素ある。ジヒ
ドロピリジン中間体（Ｖ）は、もし式（Ｖ）の対称中間
体が望まれるならば、標準のＨａｎｔｚｓｃｈ縮合条件
（Ａ．Ｓａｕｓｉｎｓ及びＧ．Ｄｕｂｕｒｓ、Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９８８、２７、２６９；Ｄ．Ｍ．
Ｓｔｏｕｔ及びＡ．Ｉ．Ｍｅｙｅｒｓ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅ
ｖｉｅｗ．１９８２、８２、２２３；Ｊ．Ｋｕｔｈａｎ
及びＡ．Ｋｕｒｆｕｒｓｔ、Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．１９８２、２１、１９
１；Ｕ．Ｅｉｓｎｅｒ及びＪ．Ｋｕｔｈａｎ、Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．１９７２、７２、１；Ｊ．Ｐｒｏｕｓ、Ｐ．Ｂｌ
ａｎｃａｆｏｒｔ、Ｊ．Ｃａｓｔａｎｅｒ、Ｍ．Ｎ．Ｓ
ｅｒｒａｄｅｌｌ及びＮ．Ｍｅａｌｙ、Ｄｒｕｇｓ ｏ
ｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、１９８１、６、４２７）
（例えば、環流イソプロパノール中の酢酸アンモニウ
ム）下、Ｒ 4 が例えばカルブエトキシである化合物（Ｖ
Ｉ）のような必要なアセトアセテートと３−ニトロベン
ズアルデヒドとの反応により製造できる。対称中間体
（Ｖ）化合物は、Ｒ2 ＝Ｒ3 及びＲ4 ＝ＣＯ2 Ｒ1 を有
するだろう。非対称ジヒドロピリジン（Ｖ）は、Ｋｎｏ
ｅｖｅｎａｇｅｌ付加物（ＶＩＩ）（Ｇ．Ｊｏｎｅｓ、
Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１９６７、１５、２０
４）及び適切なジカルボニル化合物（ＶＩ）から出発し
て変性されたＨａｎｔｚｓｃｈ条件を使用して得られ
る。多数のこれらジヒドロピリジン（Ｖ）は、文献
（Ｖ．Ｈ．Ｍｅｙｅｒ、Ｆ．Ｂｏｓｓｅｒｔ、Ｅ．Ｗｅ
ｈｉｎｇｅｒ、Ｋ．Ｓｔｏｅｐｅｌ及びＷ．Ｖａｔｅ
ｒ、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ、１９８１、３１、４０７；Ａ．Ｆ．Ｊｏ
ｓｌｙｎ、Ｅ．Ｌｕｃｈｏｗｓｋｉ、Ｄ．Ｊ．Ｔｒｉｇ
ｇｌｅ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８、３１、１４
８９−１４９２；Ｒ．Ａ．Ｃｏｂｕｍ、Ｍ．Ｗｉｅｒｚ
ｂａ、Ｍ．Ｊ．Ｓｕｔｏ、Ａ．Ｊ．Ｓｏｌｏ、Ａ．Ｍ．
Ｔｒｉｇｇｌｅ、Ｄ．Ｊ．Ｔｒｉｇｇｌｅ、Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８、３１、２１０３、２１０７；
Ｅ．Ｗｅｈｉｎｇｅｒ、米国特許第４９２０２５５号、
１９８１；Ｕ．Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ、Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ、１９８５、２１０；Ｆ．Ｂｏｓｓｅｒｔ、Ｈ．
Ｈｏｒｓｔｍａｎｎ、Ｈ．Ｍｅｙｅｒ、Ｗ．Ｖａｔｅ
ｒ、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．１９７９、２
９、２２６−２２９；Ｒ．Ｂ．Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ、
Ｂ．Ｊ．ＭｃＬｏｕｇｈｌｉｎ、Ｓ．Ｄ．Ｍｉｌｌｓ、
ヨーロッパ特許出願ＥＰ１９４７５１号、１９８６；Ｃ
ｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９８５、１０３、１２３３１３
ｇ）に記載されている。接触還元、鉄還元方法（Ｆｅ／
ＮＨ4 Ｃｌ／水性ＥｔＯＨ）Ｋ．Ｒａｍａｄａｓ ａｎ
ｄ Ｎ．Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．，１９９２，２２，３１８９−３１９５。又はＮｉ
（ＯＡｃ）2 ／ＮａＢＨ4 交換樹脂法（Ｎ．Ｍ．Ｙｏｏ
ｎ及びＪ．Ｓ．Ｃｈｏｉ、Ｓ．Ｓｙｎｌｅｔｔ．１９９
３、１３５−１３６）の何れかを使用することによる中
間体（Ｖ）化合物の還元は、アミノ中間体（ＩＶ）を提
供する。多数のこれらのアニリン誘導体は、また文献に
記載されている（Ｄ．Ｓｃｈｅｒｌｉｎｇ、Ｗ．Ｋａｒ
ｌ、Ａ．Ｊ．Ａｈｒ、Ａ．Ｋｅｒｎ及びＨ．Ｍ．Ｓｉｅ
ｆｅｒｔ、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．１９９
１、４１、１００９−１０２１）。スキーム１において
Ｂが二価結合である式Ｉの化合物が合成される。式（Ｉ
Ｖ）とハロゲン化ハロアシル（ＶＩＩＩ）の反応は化合
物（ＩＩＩ）を生ずる。この化合物次いでＨ−Ｚ（式
（Ｘ）のピペリジニル又はテトラヒドロピリジニル化合
物）で処理してアニリド基を介して結合されたピペリジ
ン部分を持つ所望の式Ｉの生成物を得る。化合物（Ｉ
Ｖ）で始まり、中間体（ＸＸＩＩ）及び（ＸＸＩ）を介
して進行する変法はｎが４である式Ｉの生成物を生ず
る。
【００５７】尿素結合を持つ式Ｉの化合物はスキーム２
に記載した如く合成される。方法Ａにおいて、式（Ｉ
Ｖ）とハロアルキルイソシアネート（ＩＸ）との反応は
化合物（ＩＩ）を生じ、この化合物は次いで化合物
（Ｘ）と反応して式Ｉの化合物を生ずる。方法Ｂにおい
て、化合物（ＩＶ）はカルバメート（ＸＸＩＶ）によっ
てイソシアネート中間体（ＸＸＸＩＶ）に転換される。
示されている如く、化合物（Ｘ）から容易に製造される
中間体（ＸＸ）によるその後の反応によりＢ＝ＮＨであ
る式Ｉの生成物を生ずる。
【００５８】式（Ｖ）の或る中間体は変更された合成を
必要とし、そしてこれらの或るものは、スキーム３に例
示される。
【００５９】
【化２９】
【００６０】合成法Ａは、Ｓａｔｏｈ（Ｙ．Ｓａｔｏｈ
ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１、３
９、３１８９−３２０１）により報告されたのと類似の
一般的な合成経路に従ってアセタール誘導体（ＸＩＩ
Ｉ）の加水分解を示す。アセタール（ＸＩＩＩ）の加水
分解は酸処理（ＨＣｌ／アセトン）により達成された。
得られるアルデヒド（ＸＩＩ）は酢酸中のヒドロキシル
アミンとの反応を経てオキシム誘導体へ転換され、次に
無水酢酸中の加熱により脱水されてシアノ置換中間体
（Ｖ）を生成した。シアノ置換アニリン中間体（ＩＶ）
へのシアノ置換ニトロベンゼン化合物（Ｖ）の転換は、
エタノール中のＦｅ／ＮＨ4 Ｃｌにより達成される。
【００６１】合成法Ｂはオキサジアゾール置換中間体の
製造を概説している。ジヒドロピリジンカルボン酸原料
（ＸＩＶ）は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を
経てアセトアミドオキシムとカップリングし、次に約２
００℃で加熱して中間体オキシムエステルをオキサジア
ゾールニトロ化合物（Ｖ）へ転換する。オキサジアゾー
ル置換アニリン化合物（ＩＶ）への（Ｖ）の還元は、水
素化分解について見られるＮ−Ｏ結合の開裂を排除する
ために、鉄方法を使用して行われる。
【００６２】置換ピペリジン及びテトラヒドロピリジン
（Ｘ）は商業的に入手し得るか及び／又は化学文献に記
載されている。反応フローダイアグラム（合成法Ａ）が
スキーム４
【００６３】
【化３０】
【００６４】
【化３１】
【００６５】のＨ−Ｚ中間体のための便利な合成法を示
している。４−ピペリドン中間体（ＸＶＩ）が適当なＲ
7 −リチウム反応剤で処理されヒドロキシ中間体（Ｘ
Ｖ）を生ずる。このヒドロキシ中間体は容易に反応中間
体（Ｘａ），（Ｘｂ）又は（Ｘｃ）へ転換される。ｐ−
トルエンスルホン酸による（ＸＶａ）の最初の脱水及び
Ｐｄ（ＯＨ）2 （パールマンの触媒）のその後の水素添
加はピペリジン中間体（Ｘａ）を与える。炭素触媒上の
パラジウムを用いる（ＸＶａ）の酸性水素添加は４−ヒ
ドロキシ中間体（Ｘｂ）を与える。トリフルオロ酢酸に
よるｔ−ＢＯＣ中間体（ＸＶｂ）の処理はテトラヒドロ
ピリジン中間体（Ｘｃ）を生ずる。
【００６６】スキーム４の合成法Ｂは特定の化合物
（Ｘ）中間体の製造を説明する。異なる合成法による他
の化合物（Ｘ）生成物の製造は有機化学合成における当
業者には周知であろう。ウイリアムズ（Ａ．Ｌ．Ｗｉｌ
ｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｅ．Ｋｉｎｎｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｆ．
Ｂｒｉｄｇｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，
３２，２５０１−５．）の方法によってフェノキシドの
芳香族置換は中間体（ＸＶＩＩＩ）を生じ、この中間体
はｎ−ＢｕＬｉの存在下で１−ベンジル−４−ピペリド
ンと反応して金属−ハロゲン交換を介してＮ−ベンジル
中間体（ＸＶａ）を生ずる。水素添加による脱ベンジル
化はＲ7 が２−フェノキシフェニルである所望の中間体
（Ｘｂ）を与える。
【００６７】配列２は化合物（Ｘ）中間体の一連の転換
を説明する。
【００６８】Ｒ5 が水素以外である生成物について、反
応配列がＲ5 が水素である時を除き適当なＲ5 −置換ニ
トロベンズアルデヒドを用いて進行する。この場合、Ｒ
5 が水素である中間体（Ｖ）の化合物はＮａＨ／アリル
ブロミドによる処理によってＯ−アリル化されてスキー
ム５
【００６９】
【化３２】
【００７０】に示されている如く、Ｒ5 がアリルオキシ
である中間体（Ｖ）化合物を与える。鉄還元はアニリン
中間体（ＩＶ）を生じ、この中間体はスキーム１及び２
の方法に従って処理され、Ｒ5 がアリルオキシである式
Ｉの化合物を与える。脱保護基がＨＯＡｃ／ＮａＯＡｃ
緩衝剤中でＰｄＣｌ2 を用いて達成され、Ｒ5 −ＯＨの
式Ｉの生成物を生ずる。
【００７１】塩基性式Ｉの生成物はまた標準的アミン第
４級化方法、例えばピペリジン又はテトラヒドロピリジ
ン部分のハロゲン化アルキル（スキーム６）によるアル
キル化法を用いて
【００７２】
【化３３】
【００７３】第４級塩に転換し得る。
【００７４】追加の反応中間体及び式Ｉの化合物は前記
の合成のスキーム及び方法の適切な変法により製造でき
る。これらの変法は当業者に明らかであろう。追加の例
及び実験のやり方は、以下に提供される。
【００７５】本発明の化合物はＮＰＹ Ｙ1 受容体にお
ける結合親和性を立証する。この薬理学的活性は、放射
リガンドとしてヨード−１２５ラベルＩ−ＰＹＹを使用
してＳＫ−Ｎ−ＭＣ（ヒト神経芽細胞腫）細胞膜で評価
される。本発明の化合物は、ＮＰＹ Ｙ1 受容体におい
て約１０μＭ又はそれ以下であるＩＣ50値により明らか
なように、良好な結合親和性を有した。好ましい化合物
は、１００ｎＭより小さいＩＣ50を有し、最も好ましい
化合物は、１０ｎＭより小さいＩＣ50を有する。これら
のタイプのジヒドロピリジンは、全体として、α1 −ア
ドレナリン作動性受容体及び／又はＣａ++チャンネルに
ついて顕著な親和性を有するが、本発明の化合物は、α
1 −アドレナリン作動性受容体及びＣａ++チャンネルに
ついて遙かに弱い親和性を有する。それ自体、これらの
化合物は、ＮＰＹ Ｙ1 受容体部位において選択性ＮＰ
Ｙ拮抗剤として働く。ＮＰＹがこれらの障害例えば高血
圧、摂食障害及びうつ病／不安症の或る症状に寄与する
という証拠がある（Ｃ．Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ及びＤ．
Ｊ．Ｒｅｉｓ、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９３、３２：３０９−５
２；ｐ．３３１）。本発明の化合物は、これらの障害を
治療するのに有用であることが予想される。
【００７６】選択された化合物はＮＰＹによる摂食行動
を誘導する前に動物の腹腔内投与により試験動物のＮＰ
Ｙ誘導摂食をブロックするそれらの能力についてさらに
試験される。総じて、これらの試験は、本発明の化合物
が有用な食欲抑制剤であろうこと、並びに種々の臨床上
の過食症に使用される抗肥満剤として機能するだろうこ
とを示す。従って、本発明の他の局面は、肥満哺乳動物
又は過食症である哺乳動物における摂食を減少させる方
法に関する。この方法は食欲抑制有効投与量の式Ｉの化
合物又はその製薬上許容できる酸付加塩及び／又は水和
物のこれら哺乳動物への全身投与を含む。
【００７７】薬理学的テストに基づいて、非経口的に与
えられる有効投与量は、約０．０５−１ｍｇ／ｋｇ体重
の範囲にあると予想され、そしてもし経口的に与えられ
るならば、約１−２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にあると予
想される。
【００７８】臨床上の適用では、しかし、投与量及び投
与方法は、それぞれの場合、正しい専門的な判断を利用
して、そして患者の年齢、体重及び症状、投与経路並び
に病気の性質及び重大さを考慮して、注意深く調節しな
ければならない。一般に、本発明の化合物は、入手可能
な食欲抑制剤例えばジエチルプロピオン、マジンドール
又はフェンテルミンと同じやり方で投与され、そして毎
日の経口投与物は、１日１−３回投与される約７０−約
１４００ｍｇ、好ましくは５００−１０００ｍｇを含
む。或る場合には、十分な治療効果は、より少ない投与
で得られるが、他の場合では、より多い投与が要求され
るだろう。
【００７９】本明細書で使用するとき「全身系投与」な
る用語は経口投与、直腸投与、及び非経口投与（例え
ば、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与）を意味する。
一般に、本発明による化合物を経口投与した場合は、こ
の投与経路は好ましい経路であるが、より少ない用量の
非経口投与で得られる治療効果を得るにはより多くの用
量が必要である。良好な臨床学的処置に従えば、本発明
の化合物は、有害な、または厄介な副作用を起こすこと
なく効果的な食欲抑制効果を生み出す濃度で投与するこ
とが望ましいことである。同様にして、本発明の化合物
は高血圧、うつ病、及び不安症を治療するために投与で
きる。
【００８０】療法学的には、本発明の化合物は、式Ｉの
化合物または薬理学的に許容されるそれらの酸付加塩の
食欲減退を引き起こすに効果的な量、及び薬理学的に許
容される担体よりなる薬理学的組成物として投与され
る。そのような治療に効果的な薬理学的組成物は、本発
明の少なくとも一つの化合物を主成分として、または少
数成分として、即ち９５から０．５％の量を、薬理学的
担体とともに含有している。該薬理学的担体は、一種ま
たはそれ以上の固体、半固体または液体の希釈剤、賦形
剤、及び無毒性で、不活性で、薬理学的に許容される剤
形補助剤である。そのような薬理学的組成物は投与単位
型であることが望ましい。即ち、物理的に分離した投与
単位は所望の療法学的な効果を現すように計算された用
量の単回投与分または多回投与分に対応した予め評定さ
れた量を含有している。投与用量単位単回投与の１回
分、２回分、３回分、４回分またはそれ以上の用量を含
んでいても良く、または単回投与の二分の一、三分の一
または四分の一を含んでいてもよい。単回投与用量は、
予め評定された用量処方に従って一日に一回、二回、三
回、または四回投与する一日の投与用量の全部、または
半分、または三分の一、または四分の一である一回分ま
たはそれ以上の投与用量分を一度に投与したときに所望
の療法効果を現すに十分な量を含んでいることが好まし
い。
【００８１】他の療法剤が存在していてもよい。単位用
量当たり約５０から１０００ｍｇの活性成分を含んだ薬
理学的組成物が好ましく、また通常それらは錠剤、ロゼ
ンジ剤、カプセル剤、粉末剤、水性又は油性懸濁剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤、および水剤として製造され
る。好ましい経口用組成物は錠剤またはカプセル剤であ
り、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチ
ン、ソルビトール、トラガカンタ、又はポリビニルピロ
リドン）、添加剤（例えば、ラクトース、砂糖、トウモ
ロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール、又はグ
リシン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、又はシリカ）、
崩壊剤（例えば、澱粉）、および湿潤剤（例えば、ラウ
リル硫酸ナトリウム）などのような通常の賦形剤を含ん
でいてもよい。式Ｉの化合物と通常の薬理学的担体との
溶液剤、又は懸濁剤は、静脈注射用水溶液、又は筋肉注
射用油性懸濁液のような非経口用組成物として使用され
る。非経口用として望ましい清澄性、安定性、および適
合性をもつこのような組成物は、活性化合物の０．１か
ら１０重量％を水又はグリシンのような多価アルコー
ル、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコ
ール又はそれらの混合物よりなるビークルに溶解するこ
とによって調製される。ポリエチレングリコール類は、
非揮発性の、通常液体のポリエチレングリコール類の混
合物よりなり、水と有機溶媒の両者に溶解し、その分子
量は約２００から１５００のものである。
【００８２】
【実施例】特有の具体例の記載 本発明を構成している化合物およびその合成法は以下に
示す実施例によりより一層明白になるであろう。また以
下の実施例はただ説明をすることを目的とするものであ
り、本発明の範囲又は領域を制限するものと考えてはな
らない。全ての温度は特に提示がないかぎり摂氏（℃）
で示される。
【００８３】核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は標
準試薬であるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百
万分の一で示した化学シフト（δ）で表現されている。
プロトンＮＭＲスペクトルデータの化学シフトの相対面
積は分子中の特定の官能基の水素原子の数に対応してい
る。化学シフトの多重性は、幅広シングレット（ｂｒ
ｓ）、シングレット（ｓ）、マルチプレット（ｍ）、ダ
ブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、二重のダブレッ
ト（ｄｄ）、カルテット（ｑ）、又はペンタプレット
（ｐ）で示されている。使用されている略語はＤＭＳＯ
−ｄ6 （重ジメチルスルホキシド）、ＣＤＣｌ3 （重ク
ロロホルム）であり、その他は通常使用されているもの
である。赤外線（ＩＲ）スペクトルは官能基同定値をも
つ吸収波数（ｃｍ-1）のみを掲げている。ＩＲスペクト
ルの測定にはＫＢｒを希釈剤として使用した。元素分析
値は重量％で示した。
【００８４】Ａ．中間体の合成 １．式（VII ）の化合物 実施例１：クナーベナーゲル付加体（VII ）の一般合成
法 ジョーンズ（Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，Ｏｒｇ，Ｒｅａｃｔｉｏ
ｎｓ，１９６７，１５，２０４．）によって報告された
方法に従って、３−ニトロベンズアルデヒド及び必要な
β−ケトエステルのそれぞれ３００ｍｍｏｌの混合物を
トルエン（２５０ｍＬ）とピペリジン（２．５ｍＬ）に
溶解し、そして氷ＨＯＡｃ（５ｍｌ）を加えた。混合溶
液を数時間加熱還流した。その間理論量の水をディーン
スターク装置で除いた。トルエンを減圧下除去し、得ら
れたクナーベナーゲル生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー法（ＳｉＯ2 ：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）又は結晶化
によって精製した。
【００８５】実施例２：３−（３−ニトロフェニル）−
２−（１−オキソブチル）−２−プロペン酸エチルエス
テル 黄色油状物質がＥ及びＺ異性体の混合物として、収率４
７％で単離された。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ８．２３（ｍ，２Ｈ），
７．５２（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），２．６
７ ａｎｄ ２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ），ａｎｄ
０．９７ ａｎｄ ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ）． 元素分析：Ｃ15Ｈ17ＮＯ5 ： 計算値：Ｃ，６１．８５；Ｈ，５．８８；Ｎ，４．８
１． 実測値：Ｃ，６１．７６；Ｈ，５．８６；Ｎ，４．８
２．
【００８６】実施例３：２−（ジメトキシアセチル）−
３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペン酸エチルエ
ステル この付加体は３４％の収率で黄色油状物質として単離さ
れた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ８．３４−８．２３
（ｍ，２Ｈ），７．９９−７．７０（ｍ，３Ｈ），４．
９４−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２２
（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３５−３．３３（ｍ，６Ｈ），１．２８−１．１３
（ｍ，３Ｈ）． 元素分析：Ｃ15Ｈ17ＮＯ7 ： 計算値：Ｃ，５５．７３；Ｈ，５．３０；Ｎ，４．３
３． 実測値：Ｃ，５５．２８；Ｈ，４．８４；Ｎ，４．５
９．
【００８７】２．式Ｖ，XII,及びXIIIの中間体 実施例４：ジヒドロピリジン中間体（Ｖ）の一般合成 対称的なジヒドロピリジン類式（Ｖ）を合成するため
に、必要なβ−ケトエステル（１２６ｍｍｏｌ）、３−
ニトロベンズアルデヒド（６３ｍｍｏｌ）、及びＮＨ4
ＯＡｃ（９５ｍｏｌ）をハンチェの標準条件（(a) Ａ．
Ｓａｕｓｉｎｓ及びＧ．Ｄｕｂｕｒｓ，Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｅｓ，１９８８，２７，２６９：(b) Ｄ．Ｍ．Ｓ
ｔｏｕｔ及びＡ．Ｉ．Ｍｅｙｅｒｓ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ
ｉｅｗ．，１９８２，８２，２２３：(c) Ｊ．Ｋｕｔｈ
ａｎ及びＡ．Ｋｕｒｆｕｒｓｔ，Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，１９８２，２１，
１９１：(d）Ｕ．Ｅｉｓｎｅｒ及びＪ．Ｋｕｔｈａｎ，
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９７２，７２，１：(e)
Ｊ．Ｐｒｏｕｓ，Ｐ．Ｂｌａｎｃａｆｏｒｔ，Ｊ．Ｃａ
ｓｔａｎｅｒ，Ｍ．Ｎ．Ｓｅｒｒａｄｅｌｌ及びＮ．Ｍ
ｅａｌｙ，Ｄｒｕｇｓｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１
９８１，６，４２７．）を使用して数時間１５０ｍＬの
エタノール中で加熱還流した。粗反応混合物を室温に冷
却し、揮発物を減圧下で除去した。対称ジヒドロピリジ
ンをエタノールから結晶化した。非対称の式（Ｖ）の中
間体の合成の場合は、一般的には、必要なクナーベナー
ゲル付加体（VII ）（７０ｍｍｏｌ）及び３−アミノク
ロトン酸メチル（７０ｍｍｏｌ）の混合物をｉ−ＰｒＯ
Ｈ中液（２４時間）加熱還流した。揮発物を減圧下除去
し、粗生成物をＥｔＯＨから再結晶した。
【００８８】実施例５：１，４−ジヒドロ−２−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−６−プロピル−３，５
−ピリジンカルボン酸エチル5 −メチル3 エステル この化合物を明黄色固体として３４％の収率で得た。融
点１０２〜１０５℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ
８．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９９−７．９
６（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），
７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．７７（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），４．１４−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６
３（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．６１（ｍ，２Ｈ），
２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．５３（ｍ，２
Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９７
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）． 元素分析：Ｃ20Ｈ24Ｎ2 Ｏ6 ・０．２Ｈ2 Ｏ： 計算値：Ｃ，６１．４３；Ｈ，６．０３；Ｎ，７．１
６． 実測値：Ｃ，６１．５７；Ｈ，６．１４；Ｎ，７．０
９．
【００８９】実施例６：１，４−ジヒドロ−２−メチル
−６−（ジメトキシメチル）−４−（３−ニトロフェニ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸エチル5 メチル3
エステル（XIII） この化合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2 ：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）による精製後に３５％の収
率で得た。融点１１８〜１２２℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ８．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝２Ｈｚ），８．０２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６
５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），６．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０３
（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．
０６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４８
（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，
３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ；13Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ１６７．４，１６６．０，１４９．
３，１４８．３，１４５．１，１４３．９，１３４．
２，１２８．８，１２２．９，１２１．５，１０４．
７，１０２．５，９８．５，６０．４，５５．７，５
５．１，５１．２，４０．０，１９．７，１４．１． 元素分析：Ｃ20Ｈ24Ｎ2 Ｏ8 計算値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，５．７５；Ｎ，６．６
６． 実測値：Ｃ，５７．０７；Ｈ，５．６４；Ｎ，６．６
４．
【００９０】実施例７：１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸ｎ−ブチルメチルエステル ｎ−ブチルアセトアセテート（０．１０モル）、メチル
３−アミノクロトネート（０．１０ｍｏｌ）、３−ニト
ロベンスアルデヒド（０．１０ｍｏｌ）及び１５０ｍＬ
のｉ−ＰｒＯＨの溶液を一晩（１８時間）還流した。揮
発物を真空下除き、そして残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2 ：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精
製して低融点の黄色の固体として４９％の収率で生成物
を得た。融点６９〜７０℃ 分析値：Ｃ20Ｈ24Ｎ2 Ｏ6 計算値：Ｃ，６１．８５；Ｈ，６．２３；Ｎ，７．２
１． 実測値：Ｃ，６２．０２；Ｈ，６．２１；Ｎ，６．９
５．
【００９１】実施例８：２−シアノ−１，４−ジヒドロ
−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−
ピリジンジカルボン酸エチル3 メチル5 エステル） 実施例６（XIII）のアセタール中間体（２４ｍｍｏｌ）
を８０ｍＬのアセトンに移し、そして６ＮＨＣｌ（８ｍ
Ｌ）を添加した。１．５時間室温度で攪拌後、溶媒を真
空下除いた。得られる固体をＨ2 Ｏの一部で洗い、次に
濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ：
ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）による精製は、オレンジ色の固体
として８８％の収率でホルミル誘導体（XII ）を生じ
た。 融点１１１〜１１４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ８．１２−８．０１
（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．
４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０４（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），５．２３−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．３０−
４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．６
４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．２８
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ１８６．５，１６７．０，１６５．２，１４
８．４，１４７．６，１４５．２，１３９．０，１３
４．２，１２９．３，１２３．０，１２２．１，１１
５．０，１０１．９，６１．６，５１．４，４０．７，
１９．６，１４．１． 元素分析：Ｃ18Ｈ18Ｎ2 Ｏ7 ： 計算値：Ｃ，５７．７５；Ｈ，４．８５；Ｎ，７．４
８． 実測値：Ｃ，５７．６１；Ｈ，４．６０；Ｎ，７．３
３．
【００９２】ホルミル中間体（（XII ）；８．７ｍｍｏ
ｌ）を２５ｍＬの氷酢酸に溶解し、そしてＮＨ2 ＯＨ・
ＨＣｌ（９．６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。溶液を２．５時間室温で攪拌し、次にＡ
ｃ2 Ｏ（２９ｍｍｏｌ）を過剰、そして反応物を室温で
１．５時間そしてさらに４時間９４℃で攪拌した。加剰
のＨＯＡｃ及びＡｃ2 Ｏを真空下除いた。水を残留物に
加え、そして水性層を水性ＮａＨＣＯ3 により中和し
た。懸濁物をＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機部
分を一度Ｈ2 Ｏにより洗い、次にＭｇＳＯ4 により乾燥
した。濾過後、濾液を真空下濃縮して、放置すると固体
となる油を得た。シアノ誘導体（Ｖ）を、ＥｔＯＡｃ／
Ｈｅｘからトリチュレートした後黄色の固体として４０
％の収率で得た。 融点：１６９〜１７０℃；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ８．１４−８．０１
（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．
４７−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），
５．１９（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．０９（ｍ，２
Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），
１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ１６６．７，１６３．７，１４８．７，１
４６．７，１４５．５，１３４．３，１２９．４，１２
３．０，１２２．４，１１６．５，１１３．１，１１
１．８，１０２．１，６２．０，５２．０，３９．５，
１９．２，１３．９． ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ18Ｎ3 Ｏ6 ：（Ｍ＋Ｈ）： 計算値：３７２．１１９６． 実測値：３７２．１２０７．
【００９３】実施例９：１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−（３−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−
ピペリジンカルボン酸メチルエステル 出発物質である１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカル
ボン酸モノメチルエステル（XIV ）14（１１．１ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル６０ｍＬ中のカルボニルジイミダ
ゾール（１２０ｍｍｏｌｅ）で処理した。２時間攪拌し
た後、アセトアミドオキシム・ＨＣｌ（１８．８ｍｍｏ
ｌ）、およびトリエチルアミン（２２．２ｍｍｏｌ）を
加えた。得られた混合物をＮ2 気流下１７時間加熱還流
した。それから揮発性物質は減圧下除去した。残渣はメ
チレンクロリドで抽出し、水とブラインで洗い、ＭｇＳ
ｏ 4 で乾燥した。濾過した後、揮発性物質は減圧下除去
すると黄色泡状物質が得られた。この粗中間体Ｏ−アシ
ルアミドオキシムはフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2 ：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して３．１３ｇ
（７３％）の中間体を得た。この物質をそれからそのま
ま２００℃の油浴で２０分Ｎ2 気流下加熱した。得られ
た黒色残渣はＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから再結晶し、オキサ
ジアゾール中間体（Ｖ）を３７％の収量で黄色結晶性固
体として得た。 融点２２１〜２２２℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ９．３７（ｓ，１
Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），
７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．１８
（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，
３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），ａｎｄ ２．２３
（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１７
５．５，１６６．９，１６６．５，１４９．０，１４
８．０，１４６．６，１４４．４，１３４．１，１３
０．１，１２１．７，１００．７，９５．６，５１．
１，３９．４，１８．５，１８．３，ａｎｄ １１．
４． 元素分析：Ｃ18Ｈ18Ｎ4 Ｏ5 ： 計算値：Ｃ，５８．３７；Ｈ，４．９０；Ｎ，１５．１
３． 実測値：Ｃ，５８．５６；Ｈ，４．８８；Ｎ，１４．８
８．
【００９４】３．式（IV）のアニリン中間体 実施例１０：ニトロアリールジヒドロピリジン（Ｖ）を
アニリン（IV）に変換する一般還元法 接触水素添加法Ａ；８０ｍＬのＥｔＯＨ中のニトロ芳香
環置換ジヒドロピリジン（Ｖ）（１０ｍｍｏｌ）のＮ2
溶液に０．５−１．０ｇのスルフィド処理した炭素上の
５％Ｐｔを加え、得られた懸濁液を６０ｐｓｉ水素圧
で、室温でパールの水素化装置で振震した。通常理論値
のＨ2 の消費から判断して数時間で還元は完了した。懸
濁液はそれからセライトを通して濾過し、濾液は減圧下
濃縮してアニリン化合物（IV）を得た。この化合物は表
示した溶媒で再結晶又はフラッシュクロマトグラフィー
を行って精製した。実施例の幾つかはこの粗アニリン誘
導体を塩に変換して再結晶した。
【００９５】鉄方法Ｂ（Ｋ．Ｒａｍａｄａｓ及びＮ．Ｓ
ｒｉｎｉｖａｓａｎ、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９
２、２２、３１８９−３１９５）。機械攪拌器及び還流
凝縮器を備えた２５０ｍＬ容の三口フラスコに、５０ｍ
ＬのＨ2 Ｏ中のＮＨ4 Ｃｌ（６４ｍｍｏｌ）溶液、鉄粉
末（３８ｍｇ原子、３２５メッシュ）及び５０ｍＬのＭ
ｅＯＨ中のニトロ芳香族ジヒドロピリジン（Ｖ）（１１
ｍモル）の溶液を加えた。得られる混合物を６時間還流
攪拌し、次にセライトを通して濾過し、多量のＭｅＯＨ
で洗った。濾液を真空下一部濃縮し、水性の懸濁物を
得、それをＣＨ2 Ｃｌ2 により抽出した。合わせた有機
抽出物をＮａ2 ＳＯ4 により乾燥させ、濾過し、そして
揮発物を真空下で除いて粗製のアニリン（IV）を得た。
これらを水素化方法における上記のように精製した。
【００９６】ニッケル／ホウ化水素樹脂方法Ｃ。Ｙｏｏ
ｎ（Ｎ．Ｍ．ＹｏｏｎａｎｄＪ．Ｓ．Ｃｈｏｉ、Ｓ．Ｓ
ｙｎｌｅｔｔ．１９９３、１３５−１３６）の一般的な
方法に従って、ホウ化水素交換樹脂（１２ｇ）を４０ｍ
ＬのＭｅＯＨに懸濁し、そしてＮｉ（ＯＡｃ）2 ・Ｈ2
Ｏ（０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。数分間攪拌後、必要
なニトロ芳香族誘導体（Ｖ）（６ｍｍｏｌ）を加え、得
られる黒色の混合物を室温で一晩攪拌した。セライトの
棒状物を通して濾過後、反応溶液を真空下濃縮して還元
されたアニリン誘導体（IV）を得た。
【００９７】実施例１１：４−（３−アミノフェニル）
−１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−プロピル−３，
５−ピリジンジカルボン酸エチル5 メチル3 エステル、
フマル酸塩 この化合物は、オレンジ−褐色固体として９１％の収量
（方法Ｂ）で得られた。 融点：９２〜９５℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．３０−７．１７（ｍ，
３Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．２６
（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｑ，
２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．７
８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），
１．６９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１７０．５，１６
９．９，１６９．０４，１５１．９，１４７．０，１３
５．０，１３４．９，１３０．５，１２７．５，１２
２．０，１２０．３，１０３．２，１０３．０，６０．
９，５１．４，４０．８，３４．７，２３．４，１８．
６，１４．７，１４．３． 元素分析：Ｃ20Ｈ26Ｎ2 Ｏ4 ・１．０Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ・
１．０Ｈ2 Ｏ： 計算値：Ｃ，５８．５３；Ｈ，６．５５；Ｎ，５．６
９． 実測値：Ｃ，５８．８６；Ｈ，６．２２；Ｎ，５．６
８．
【００９８】実施例１２：４−（３−アミノフェニル）
−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸エチルメチルエステル この化合物をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（方法Ａ）からの結晶
化の後に灰色固体として９２％の収率で得た。 融点：１７３〜１７５℃
【００９９】実施例１３：４−（３−アミノフェニル）
−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩 この化合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2 ：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、８２％の
収率（方法Ａ）で得た。このアニリン誘導体の一部を塩
酸のエーテル溶液で処理して塩酸塩に転換した。エーテ
ルからトリチュレートして淡黄色固体を得た。 融点：２１２−２１３℃
【０１００】実施例１４：４−（３−アミノフェニル）
−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸ジメチルエステル この化合物をエタノールから結晶化し、無色固体として
５８％の収率（方法Ａ）で得た。 融点：２１４〜２１５℃
【０１０１】実施例１５：４−（３−アミノフェニル）
−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸ｎ−ブチル−メチルエステル塩酸塩 この化合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2 ：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、６８％の
収率（方法Ａ）で黄色油状物質として単離した。この油
状物質の一部を塩酸のエーテル溶液で処理して塩酸塩に
転換した。 融点１３５〜１４５℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１０．２０（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（ｍ，３Ｈ），４．８
９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５４
（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，
３Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２
Ｈ），ａｎｄ ０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１６７．２，
１６６．８，１４９．７，１４６．１，１３２．１，１
２９．１，１２５．４，１２１．７，１２０．６，１０
１．１，１０１．０，６２．９，５０．７，３８．６，
３０．３，１８．７，１８．３，ａｎｄ１５．６．
【０１０２】実施例１６：４−（３−アミノフェニル）
−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸１，１−ジメチルエチルメチルエステ
ル アニリンをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ：
ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）による精製後８７％の収率で黄色
の固体として得た。 融点８５−９０℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ），５．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８
６（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｂ
ｒ ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２６
（ｓ，３Ｈ），ａｎｄ １．３９（ｓ，９Ｈ）；13Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ１６８．２，１６７．１，１４
８．７，１４５．９，１４４．１，１４２．５，１２
８．６，１１８．５，１１４．９，１１３．１，１０
３．４，７９．８，５０．９，３９．６，２８．３，１
９．７，ａｎｄ １９．６． 元素分析：Ｃ20Ｈ26Ｎ2 Ｏ4 ： 計算値：Ｃ，６７．０２；Ｈ，７．３２；Ｎ，７．８
２． 実測値：Ｃ，６６．９７；Ｈ，７．４３；Ｎ，７．６
８．
【０１０３】実施例１７：４−（３−アミノフェニル）
−１，４−ジヒドロ−２−シアノ−６−メチル−３，５
−ピリジンジカルボン酸エチル3 メチル5 エステル この物質をアニリンについて上述された一般的なＦｅ／
ＮＨ4 Ｃｌ方法を使用して製造した（方法Ｂ）。アニリ
ン（IV）を黄色の固体として６９％の収率で得た。 融点：１８１〜１８２℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），
６．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６０−６．４
４（ｍ，３Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．２５−
４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．５
８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２３
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ１６７．５，１６４．５，１４６．４，１４
５．６，１２９．２，１１８．３，１１７．７，１１
６．６，１１４．７，１１４．５，１１４．０，１１
３．８，１０１．８，６１．３，５１．２，３９．１，
１８．７，１４．０．元素分析：Ｃ18Ｈ19Ｎ3 Ｏ4 ： 計算値：Ｃ，６１．９４；Ｈ，５．４７；Ｎ，１１．５
３． 実測値：Ｃ，６１．５１；Ｈ，５．３４；Ｎ，１１．７
５．
【０１０４】実施例１８：４−（３−アミノフェニル）
−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−（３−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３
−ピリジンカルボン酸メチルエステル この化合物を、鉄方法（方法Ｂ）を使用して製造した。
アニリン誘導体を黄色の固体として定量的な収率で得
た。 融点：２４８〜２４９℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ９．０８（ｓ，１
Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．３
９（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．９
３（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５
８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５
（ｓ，３Ｈ），ａｎｄ ２．２３（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１７５．９，１６７．２，
１６６．２，１４８．４，１４７．４，１４４．９，１
４３．３，１２８．５，１１４．７，１１２．７，１１
２．０，１０１．５，９６．０，５０．７，３９．０，
１８．２，ａｎｄ １１．２． ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ21Ｎ4 Ｏ3 （Ｍ＋Ｈ）： 計算値：３４１．１６１４． 実測値：３４１．１６０６．
【０１０５】実施例１９：４−（３−アミノフェニル）
−５−シアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
３−ピリジンカルボン酸メチルエステル この化合物を、鉄方法（方法Ｂ）を使用して製造した。
アニリンをＥｔＯＨからの再結晶後黄褐色の固体として
１０％の収率で得た。 融点：２３４〜２３５℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ９．０９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
６．３６（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），５．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２７
（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，
３Ｈ），ａｎｄ １．９９（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１６７．２，１４８．７，１４
６．８，１４６．０，１４５．２，１２８．９，１２
０．２，１１４．６，１１２．５，９９．７，８４．
５，５０．７，４０．６，１８．４，ａｎｄ １７．
５． 元素分析：Ｃ16Ｈ17Ｎ3 Ｏ2 ・０．２２Ｈ2 Ｏ： 計算値：Ｃ，６６．９１；Ｈ，６．１２；Ｎ，１４．６
３． 実測値：Ｃ，６６．９１；Ｈ，６．０７；Ｎ，１４．４
０．
【０１０６】実施例２０：４−（３−アミノ−４−クロ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
３，５−ピリジンジカルボン酸エチルメチルエステル このジヒドロピリジンを、鉄還元方法（方法Ｂ）を使用
して得た。それは、淡黄色の固体として９９％の収率で
単離された。 融点：６８〜９０℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．０３（ｄ，１Ｈ），
６．６２（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
４．８８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８
９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．２
９（ｓ，６Ｈ），ａｎｄ １．２１（ｔ，３Ｈ）． 元素分析：Ｃ18Ｈ21Ｎ2 Ｏ4 Ｃｌ： 計算値：Ｃ，５９．２６；Ｈ，５．８０；Ｎ，７．６
８． 実測値：Ｃ，５９．０４；Ｈ，５．７９；Ｎ，７．５
６．．
【０１０７】実施例２１：４−［３−アミノ−４−（２
−プロペニルオキシフェニル）］−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメ
チルエステル ５ｍＬのＤＭＦ中のヘキサン洗浄ＮａＨ（１７ｍｍｏ
ｌ、鉱油中６０％）の懸濁物中に、５０ｍＬのＤＭＦ中
の化合物（Ｖ）、Ｒ5 ＝ＯＨ（１４．１ｍｍｏｌ）の溶
液を加えた。得られる濃赤色の溶液を１０分間室温で攪
拌し、次に臭化アリル（２２ｍモル）を導入した。反応
物をさらに２１時間攪拌した後、それを３００ｍＬのＨ
2 Ｏ中に注ぎ、ＣＨ2 Ｃｌ2 により抽出した。合わせた
有機部分をＨ2 Ｏ及び塩水により洗い、次にＭｇＳＯ4
により乾燥した。濾過及び真空下の揮発物の除去は、油
として化合物（Ｖ）、Ｒ＝アリルオキシを生じ、それを
さらに精製することなく使用し、そして次に鉄還元方法
（方法Ｂ）にかけた。得られたアニリン化合物（IV）、
Ｒ＝アリルオキシは、フラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2 ：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）による精製後５０％
の収率で得られ、そして淡黄色の固体として単離され
た。 融点：１５５〜１５７℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．７４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．２６（ｄ
ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ’ｓ＝８．３ ａｎｄ ２．１Ｈ
ｚ），６．０１（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），
５．１９（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．５
５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．５
４（ｓ，６Ｈ），ａｎｄ ２．２２（ｓ，６Ｈ）；13Ｃ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１６７．７，１４５．
０，１４３．７，１４０．６，１３７．２，１３４．
４，１１６．７，１１４．７，１１３．２，１１１．
７，１０１．８，６８．５，５０．６，３７．６，ａｎ
ｄ １８．２． 元素分析：Ｃ20Ｈ24Ｎ2 Ｏ5 ： 計算値：Ｃ，６４．５０；Ｈ，６．５０；Ｎ，７．５
２． 実測値：Ｃ，６４．３２；Ｈ，６．５９；Ｎ，７．３
５．
【０１０８】４．式（III ）の中間体 実施例２２：式（III ）アニリド中間体の製造の一般的
方法 ０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の適切な式（IV）アニリン
中間体（２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、またＴＨＦ（１５
ｍＬ）中のクロロアルキルアシルクロリド（２．５ｍｍ
ｏｌ）を加える。反応物を０．５−１時間０℃で攪拌
し、次に完全と判断されるまで０．５−１時間室温で攪
拌する。揮発物を真空下除き、そして残留物を一般にフ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製す
る。
【０１０９】実施例２３：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［３−クロロ−１−オキソ−１−プロヒル］アミ
ノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジン
ジカルボン酸ジメチルエステル ４−（３−アミノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
エステル（０．８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５
０ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。３−クロロ
プロピオニルクロリド（０．３２ｇ、２．５３ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、そして１分かけて
混合物に滴下した。混合物を１時間０℃で攪拌し、真空
下濃縮し、そして残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 ／塩水により抽
出した。ＣＨ2 Ｃｌ2 層をＮａ2 ＳＯ4 により乾燥し、
濾過し、そして真空下濃縮した。シリカゲルクロマトグ
ラフィー（１：１−１：０ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配）
は、淡黄色の泡として表題化合物（１．０５ｇ、１００
％）を与えた。
【０１１０】実施例２４：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［４−クロロ−１−オキソ−１−ブチル］アミノ］
フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸ジメチルエステル ４−（３−アミノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
エステル（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５
０ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。４−クロロ
ブチリルクロリド（０．４６６ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）
をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そして５分かけて混合
物に滴下した。混合物を０．５時間０℃次に１時間２３
℃で攪拌した。溶媒を真空下除き、濃縮物をシリカゲル
（１：４−１：０ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配）でクロマ
トグラフィーに付して、淡黄色の泡として表題化合物
（１．３３ｇ、１００％）を得た。
【０１１１】実施例２５：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［５−クロロ−１−オキソ−１−ペンチル］アミ
ノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジン
ジカルボン酸ジメチルエステル ４−（３−アミノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
エステル（２．３ｇ、７．２８ｍモル）をＴＨＦ（５０
ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。５−クロロバ
レリルクロリド（１．１３ｇ、７．２８ｍモル）をＴＨ
Ｆ（１５ｍＬ）に溶解し、そして１５分かけて混合物に
滴下した。混合物を１時間０℃で攪拌し、溶媒を真空下
除き、そして残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 ／水を使用して抽出
した。ＣＨ2 Ｃｌ2 層をＮａ2 ＳＯ4 により乾燥し、濾
過し、そして真空下濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロ
マトグラフィー（１：１−１：０ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
勾配）は、淡黄色の泡として表題化合物（３．１６ｇ、
１００％）を与えた。
【０１１２】５．式IIの中間体 実施例２６：式（II）尿素中間体の製造の一般的なクロ
ロアルキルイソシアナート方法 Ｎ2 下ＣＨ2 ＣＨ2 （３０ｍＬ）中の適切な式（IV）ア
ニリン中間体の溶液に、クロロアルキルイソシアナート
（７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を、ＴＬＣ分析により
完了を判断するまで（２−２４時間）、室温又は還流で
攪拌する。反応溶液をＨ2 Ｏ及び塩水により洗い、次に
乾燥（ＭｇＳＯ4 ）する。濾過後、揮発物を真空下除
き、そして残留物を一般にＭｅＣＮ（３５ｍＬ）にと
り、直ちに選択された式（Ｘ）のピペラジン又はホモピ
ペラジン反応物との反応を行う。
【０１１３】実施例２７：式（XXXIV ）イソシアナート
中間体の製造 ａ）１，４−ジヒドロ−４−［３−［（メトキシカルボ
ニル）アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，５
−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル（XXIV） ＣＨ2 ＣＨ2 ：ＭｅＣＮ１：１（１．５Ｌ）中の１，４
−ジヒドロ−４−（３−アミノフェニル）−２，６−ジ
メチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステ
ル（IV：６３．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）及びピリジン
（１８ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し
た。ＣＨ2 ＣＨ2 （５０ｍＬ）中のメチルクロロホルメ
ート（１６ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけ
て滴下した。攪拌を０℃で３０分間続け、次に反応物を
室温に加温し、さらに１時間攪拌した。反応混合物を飽
和Ｎａ2 ＣＯ3 （５００ｍＬ）により洗い、さらにＨ2
Ｏ（２×５００ｍＬ）によりすすいだ。有機抽出物を濾
過して白色の固体（３７．１ｇ）を得た。濾液を次に乾
燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、溶媒を真空下除いた。残留物を
最低量のＥｔＯＡｃ次にＥｔ2 Ｏによりすすぎ、さらに
３０．８ｇを得た。両方の生成物を集めると６７．９ｇ
（９１％）の収量になった。 融点：２１５〜２１８℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ９．５１（ｓ，１
Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），
７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０８
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８５（ｓ，１Ｈ），３．６２
（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｓ，
６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１６７．
４，１５３．９，１４８．２，１４５．８，１３８．
９，１２８．３，１２１．０，１１７．１，１１５．
９，１０１．３，５１．５，５０．６，３８．４，１
８．２； 元素分析：Ｃ19Ｈ22Ｎ2 Ｏ6 ・０．１Ｈ2 Ｏ： 計算値：Ｃ，６０．６６；Ｈ，５．９５；Ｎ，７．４
５． 実測値：Ｃ，６０．５０；Ｈ，５．８５；Ｎ，７．５
５．
【０１１４】ｂ）１，４−ジヒドロ−４−（３−イソシ
アナートフェニル）−２，６−ジメチル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸ジメチルエステル（XXXIV ） Ｖａｌｌｉ及びＡｌｐｅｒ（Ｖ．Ｌ．Ｋ．Ｖａｌｌｉ
ａｎｄ Ｈ．Ａｌｐｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９
９５，６０：２５７−２５８）により記述された一般的
な方法に従って、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のカルバメ
ート（XXIV）（１５．２ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）及びＥ
ｔ3 Ｎ（８．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を５分間Ｎ
2 下還流し、次に１０分間冷却させた。クロロカテコー
ルボラン（８．７８ｇ、５７ｍモル）を加え、そして得
られた混合物を５分間Ｎ2 下還流した。溶媒を次に真空
下除き、残留物をＣＨ2 ＣＨ2 （３００ｍＬ）に移し
た。得られる溶液を１ＮＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）、
次に１ＮＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）により洗った。
有機抽出物を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）により乾燥し溶媒を
真空下除いてクリーム色の固体（１３．９ｇ、定量的収
率）を得た。 融点：１７０〜１７３℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．１１（ｍ，２Ｈ），
６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１
Ｈ），３．６５（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１６７．８，１４９．
２，１４４．４，１３３．０，１２９．０，１２５．
３，１２４．０，１２２．７，１０３．５，５１．１，
３９．３，１９．６；ＩＲ（ＫＢｒ）：２２７２ｃ
ｍ-1； 元素分析：Ｃ18Ｈ18Ｎ2 Ｏ5 ： 計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．１
８． 実測値：Ｃ，６３．１７；Ｈ，５．３３；Ｎ，７．９
８．
【０１１５】６．式XIX 及びXXの中間体 実施例２８：４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン
−１−プロパンニトリル（XIX ） ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の４−（３−メトキシフェニ
ル）ピペリジン（Ｘａ、２６．２ｇ、１３７ｍｍｏｌ）
（Ｇ．Ａ．Ｌｏｅｗ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．，１９８８，３４，３６３−３７６．）及
びアクリロニトリル（１０．８ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）
の溶液を４時間還流加熱し、次いでこの溶媒を真空除去
した。こはく色のオイルを得た。このオイルは急速な発
熱結晶化をうけて白色固体を形成した（３２．３ｇ、９
６％収率）。 融点：９０〜９４℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），６．７６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），
３．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．７２
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５４（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１９
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１．７７（ｍ，４
Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１５９．７，１４
７．７，１２９．４，１１９．２，１１８．９，１１
２．７，１１１．４，５５．１，５３．８，４２．４，
３３．２，１５．９；ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４６ｃ
ｍ-1； 元素分析：Ｃ15Ｈ20Ｎ2 Ｏ・０．２Ｈ2 Ｏ： 計算値：Ｃ，７２．６６；Ｈ，８．２９；Ｎ，１１．３
０． 実測値：Ｃ，７２．８３；Ｈ，８．１８；Ｎ，１１．１
９．
【０１１６】実施例２９：４−（３−メトキシフェニ
ル）ピペリジン−１−プロパンアミン（XX） ＭｅＯＨ（８５０ｍＬ）中の実施例２８の生成物（３
１．２６ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の溶液及びラニーニッケ
ルを含有する３０％のＮＨ3 の水溶液をパー（Ｐａｒ
ｒ）装置中で５０ｐｓｉ（３．５ｋｇ／ｃｍ2 ）の圧力
下で１時間水素添加した。触媒をセライト上で濾過して
除き、溶媒を濾液から真空除去した。残渣をＣＨ2 Ｃｌ
2 に解かし、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）させ、そして溶媒を
真空除去して薄いこはく色のオイル（３１．０８ｇ、収
率９８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０１
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．７１（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３
８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９７（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．
６３（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１５
９．６，１４８．１，１２９．３，１１９．３，１１
２．６，１１１．３，５６．９，５５．１，５４．５，
４２．８，４０．９，３３．４，３０．８； 元素分析：Ｃ15Ｈ24Ｎ2 Ｏ・０．４Ｈ2 Ｏ： 計算値：Ｃ，７０．５０；Ｈ，９．７８；Ｎ，１０．９
６． 実測値：Ｃ，７０．４８；Ｈ，９．６６；Ｎ，１０．９
２．
【０１１７】７．式（Ｘ）の中間体 式（Ｘ）のテトラヒドロピリジン及びピペリジンの多く
は周知である（Ａ．Ｌ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｅ．Ｋ
ｉｎｎｅｙ及びＲ．Ｆ．Ｂｒｉｄｇｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，１９６７，３２，２５０１−５；Ｇ．Ａ．
Ｌｏｅｗ，ｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．，１９８８，３４，３６３−３７６；Ｉ．Ｖｏｎ
Ｗｉｊｎｇａａｒｔｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１９３４−１９４０；
Ｇ．Ｆｒｅｎｋｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉ．Ｄｉｖ．，１９８６，７５，５３−５６；Ｂ．
Ｅ．Ｅｖａｎｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９９２，３５，３９１９−３９２７；及びＡ．
Ｉ．Ｍｅｙｅｒｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１９８４，１０６，３２７０−３２７
６．）。二、三のものは商業的に入手可能である。次の
実施例は種々の式（Ｘ）の化合物の代表的な合成法を説
明することを目的とするものである。
【０１１８】実施例３０：中間体ピペリジノール（XV）
の一般的製造 無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中に溶解した適当
なアリールブロミド（５５ｍｍｏｌ）を−７８℃で１５
分間攪拌した。次いで、ｎＢｕＬｉ（５５ｍｍｏｌ）を
２０分間かけて加えた。この混合物を１５分間攪拌し
た。Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン（XVIa) 又はＮ−ｔ
−ブチルオキシカルボキシル−４−ピペリドン（XVIb）
（３９ｍｍｏｌ）を次いで無水テトラヒドロフラン（１
０ｍＬ）中に−７８℃で２０分かけて加えた。反応物を
−７８℃で３０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム（８
０ｍＬ）上で冷却した。水性相を塩化メチレンで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。
この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０：１
塩化メチレン／アセトン）で精製し、次の反応に直接
使用した。中間体は通常直接に使用されたが、実施例３
１のベンジルピペリジノールは単離され且つ確認され
た。
【０１１９】実施例３１：１−ベンジル−４−（３−メ
トキシフェニル）−４−ピペリジノールフマール酸塩 この中間体を白色固体として６０％の収率で得た。 融点：１１２−１１５℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ７．３１（ｍ，６
Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），
６．５６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．７
２（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６５
（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，
２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１６７．１
８，１５９．０７，１５１．３１，１３６．１３，１３
４．６８，１２９．６６，１２８．９３，１２８．２
９，１２７．５５，１１６．９８，１１１．６０，１１
０．７７，６９．２３，６１．１８，５４．９２，４
８．４８，３６．９９； 元素分析：Ｃ19Ｈ23ＮＯ2 ・０．７Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ： 計算値：Ｃ，６９．１５；Ｈ，６．８７；Ｎ，３．７
０． 実測値：Ｃ，６９．４３；Ｈ，６．７８；Ｎ，３．９
１．
【０１２０】実施例３２：式（Xa）の化合物の製造 必要なアルコール中間体（XVa ）（１４ｍｍｏｌ）をト
ルエン（２０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（２０
ｍｍｏｌ）と一緒に一晩還流加熱した。トルエンを濃縮
して除き、オイルを得た。このオイルをエーテル／ヘキ
サン中でトリチュレートして固体を得た。この固体（１
４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、ピー
ルマン（Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ）の触媒（２０重量％）
で５０ｐｓｉ（３．５ｋｇ／ｃｍ2 ）の圧力下水素添加
した。反応が完了するまでに４〜６時間必要であった。
粗製の不均一な反応混合物を次いでセライトのプラグを
通してエタノールで二、三回洗浄して濾過した。式（X
a）の生成物を真空中での濃縮後にオイル状として得
た。この中間体ピペリジンの一部を確認のためにそれら
のフマール酸塩に転換させた。
【０１２１】実施例３３：４−［（３−フェニル）フェ
ニル］ピペリジン この化合物をオイル状の２８％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．３２（ｍ，９Ｈ），
３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，３Ｈ），１．７
９（ｍ，４Ｈ）； ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ20Ｎ（Ｍ＋Ｈ） 計算値：２３８．１５９６． 実測値：２３８．１５９０．
【０１２２】実施例３４：４−［３−（２−プロピニル
オキシ）フェニル］ピペリジン（Xa） ａ）１−アセチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピ
ペリジン． Ａｃ2 Ｏ（９．００ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）をＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （２００ｍＬ）中の４−（３−メトキシフェニル）
ピペリジン（１４．４ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）及びＥｔ
3 Ｎ（１０．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。
一晩（１８時間）の攪拌後に、その反応をＨ2 Ｏ及び塩
水で洗い、次いでＭｇＳＯ4 で乾燥させた。濾過及び真
空中での濃縮によって１７．１ｇの中間体アセトアミド
を得た。この物質をＣＨ2 Ｃｌ2 （２００ｍＬ）に吸収
し、冷却用バス（ｉ−ＰｒＯＨ−ＣＯ2 ）中で−７８℃
に冷却し、次いでＢＢｒ3 （１３５ｍＬ、１３５ｍｍｏ
ｌ、１．０Ｍ、ＣＨ2 Ｃｌ2 中）を添加用漏斗を通して
ゆっくり加えた。添加が完了した後に、冷却用バスを取
り除き、懸濁液を室温まで暖め、一晩（１６時間）自動
的に攪拌した。水を次いで注意深く加え、この混合物を
ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。一緒にした有機部分をＨ2 Ｏ
及び塩水で洗い、そしてＭｇＳＯ4 で乾燥させた。濾過
した後に、揮発物を真空除去し、黄色固体を得た。ｉ−
ＰｒＯＨで再結晶して無色の白色固体として対象中間体
の１１．６ｇ（５２．９ｍｍｏｌ、７０％収率）を得
た。 融点１４４−１４５℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ９．２８（ｓ，１
Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５
８（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈ
ｚ），３．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．
０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．６１（ｍ，
２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２
Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），ａｎｄ １．３３（ｍ，
１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１５７．
７，１５７．２，１４７．０，１２９．１，１１７．
１，１１３．４，１１２．９，４６．１，４１．５，４
１．２，３３．１，３２．５，ａｎｄ ２１．２． 元素分析 Ｃ13Ｈ17ＮＯ2 ： 計算値 ：Ｃ，７１．２１；Ｈ，７．８１；Ｎ，６．３
９． 実測値 ：Ｃ，７１．１４；Ｈ，７．６８；Ｎ，６．３
７．
【０１２３】ｂ）４−［３−（２−プロピニルオキシ）
フェニル］ピペリジン． Ｎ−アセチル−３−ヒドロキシフェニルピペリジン
（６．７３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、プロパルギルプロ
ミド（７．７０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、８０％トルエン
中）、Ｋ2 ＣＯ3 （４．６１ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）及
びアセトン（１６０ｍＬ）の混合物をＮ2 下で２日間還
流加熱した。この混合物を次いで濾過し、濃縮して８．
２５ｇの中間体プロパルギルエーテルを得た。この物質
をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中に吸収させ、９ＮのＮａＯＨ
水溶液（３０ｍＬ）を加えた。一晩（１５時間）の還流
後に、この薄黒い溶液を５００ｍＬの水に注ぎ、そして
ＣＨ2Ｃｌ2 で抽出した。集めた有機部分をＨ2 Ｏ、塩
水で洗い、次いでＭｇＳＯ4 で乾燥させた。濾過及び真
空中での濃縮により式（Xa）の生成物の３．９３ｇ（１
８．３ｍｍｏｌ、６０％収率）を黄色オイルとして得
た。 ＩＲ（フィルム）２１１８ｃｍ-1； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3 ）δ７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，３
Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），
２．７３（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４
９（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），ａｎｄ １．
６４（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ１５
７．６，１４８．１，１２９．３，１２０．０，１１
３．６，１１２．１，７８．５，７５．３，５５．６，
４６．８，４２．７，ａｎｄ ３３．９． ＨＲＭＳ．Ｃ14Ｈ18ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）： 計算値 ：２１６．１３８８． 実測値 ：２１６．１３８２．
【０１２４】実施例３５：４−ヒドロキシ−４−アリー
ルピペリジン（Xb） アルコール中間体（XVa ）（０．９ｍｍｏｌ）をエタノ
ールに溶解させ、炭素上のパラジウム（２０重量％）を
氷酢酸（１ｍＬ）と一緒に加えた。この混合物を５０ｐ
ｓｉ（３．５ｋｇ／ｃｍ2 ）の圧力下で４時間水素添加
した。この粗製混合物をセライトのプラグを通して濾過
し、このプラグをエタノールで二、三回洗浄した。有機
相をオイル状に濃縮した。このオイルを塩化メチレンに
再溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで二回洗った。この
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し
た。
【０１２５】実施例３６：４−（３−メトキシフェニ
ル）−４−ピペリジノールフマール酸塩 この中間体を灰色がかった白色の固体を９９％の収率で
得た。 融点：１４１〜１４５℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ７．２５（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５１（ｓ，２Ｈ），
３．７３（ｓ，４Ｈ），３．１５（ｍ，５Ｈ），２．１
５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１６７．７，１５９．２，１５
０．３，１３４．９，１２９．２，１１６．７，１１
１．９，１１０．７，６８．５，５４．９，３４．５； ＨＲＭＳ：Ｃ12Ｈ18ＮＯ2 （Ｍ＋Ｈ） 計算値：２０８．１３３７． 実測値：２０８．１３３５．
【０１２６】実施例３７：テトラヒドロピリジン（Xc）
の製造 アルコール中間体（XVb ）（５．４ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレ（１０ｍＬ）中で攪拌し、トリフルオロ酢酸（５４
ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６時間還流加熱した。こ
の粗製反応混合物を１０％の炭酸ナトリウム水溶液で冷
却した。この水性相を塩化メチレンで数回抽出し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。
【０１２７】実施例３８：１，２，３，６−テトラヒド
ロ−４−［３−（２−プロペニルオキシ）フェニル］ピ
リジンフマール酸塩 この化合物をオレンジ色のオイルとして９０％の収率で
得た。 融点：１５４〜１５７℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．２１（ｍ，２Ｈ），
６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．０
２（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，２Ｈ），４．５１
（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１８
（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）； ＨＲＭＳ：Ｃ14Ｈ18ＮＯ（Ｍ＋Ｈ） 計算値：２１６．１３８８． 実測値：２１６．１３８５．
【０１２８】実施例３９：４−（２−フェノキシフェニ
ル）−４−ピペリジノール（Xb） ａ）１−ブロモ−２−フェノキシベンゼン。この化合物
をウイリアム（Ａ．Ｌ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｅ．Ｋ
ｉｎｎｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｆ．Ｂｒｉｄｇｅｒ，Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，３２，２５０１−５．）
に記載された方法に従って製造した。フェノール（９．
４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（１００ｍＬ）
中のＮａＯＭｅ（５．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に
加えた。得られた溶液を蒸留して乾燥させた。この残留
物を冷却し、無水のピリジン（１５０ｍＬ）を加え、そ
してこの溶液をＮ2 下で還流加熱した。次いでジブロモ
ベンゼン（５０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣ
ｕＣｌを加え、そしてこの混合物を２日間還流した。冷
却の後に、反応混合物をＨ2 Ｏ（１００ｍＬ）及びＥｔ
2 Ｏ（２００ｍＬ）の間で分配させた。有機抽出物をＮ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残留
物をＣＨ2 Ｃｌ2 中に吸収させ、シリカゲルを通して濾
過し、そして溶媒を真空中で濾液から除去した。Ｋｕｇ
ｅｌｒｏｈｒの装置によるこの残留物の蒸留によって無
色のオイル（１１．５ｇ、４６％収率）（Ｍ．Ｄａｈｌ
ｇａｒｄ ａｎｄ Ｒ．Ｑ．Ｂｒｅｗｓｔｅｒ，Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５８，８０，５８６１−
５８６３．）として生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ），７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１
０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９６（ｍ，３Ｈ）；13Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１５６．９，１５３．７，１３
３．８，１２９．８，１２８．７，１２５．０，１２
３．４，１２０．６，１１８．１，１１４．９． 元素分析 Ｃ12Ｈ9 ＢｒＯ・０．４Ｈ2 Ｏ 計算値 ：Ｃ，５６．２３；Ｈ，３．８５． 実測値 ：Ｃ，５６．１１；Ｈ，３．５４．
【０１２９】ｂ）４−（２−フェノキシフェニル）−１
−（フェニルメチル）−４−ピペリジノール。無水ＴＨ
Ｆ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フェノキシベンゼ
ン（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ2 下−７
８℃でｎ−ブチルリチウム（２．０Ｍペンタン中、６．
０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた溶
液を３０分間攪拌し、続いて無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中
の１−ベンジル−４−ピペリジン（１．９ｇ、１０ｍｍ
ｏｌ）を滴下させた。この混合物を−７８℃で１時間攪
拌し、次いで飽和ＮＨ4 Ｃｌで冷却する。十分なＨ2 Ｏ
を加えて全ての固体を溶解させ、相を分離し、そして水
性相抽出物を捨てた。有機相抽出物をＮａ2 ＳＯ4 で乾
燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物のフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ：ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ
2 ）により、粘性の薄い黄色オイル（２．４６ｇ、７１
％収率）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．３３（ｍ，１１
Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７
６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．５６（ｓ，２
Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），
２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．２２
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．０４（ｍ，２
Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１５６．２，１５
５．８，１３８．６，１３７．４，１３０．０，１２
９．３，１２８．３，１２８．２，１２６．９，１２
６．２，１２４．１，１２３．３，１１９．７，１１
８．７，７１．１，６３．２，４９．２，３６．４． 元素分析 Ｃ24Ｈ25ＮＯ2 ・０．７Ｈ2 Ｏ： 計算値 ：Ｃ，７７．４７；Ｈ，７．１５；Ｎ，３．７
７． 実測値 ：Ｃ，７７．３５；Ｈ，６．９０；Ｎ，４．１
３．
【０１３０】ｃ）４−（２−フェノキシフェニル）−４
−ピペリジノール。 ＡｃＯＨ（９ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／ｃ（２００ｍｇ）
を含有する無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の方法ｂ）から
の生成物（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液をＨ
2 （５０ｐｓｉ）下で一晩パー（Ｐａｒｒ）の装置で振
とうした。この触媒をセライトの濾過によって除去し、
濾液を真空中で濃縮し、白色固体を得た。この固体をＥ
ｔＯＡｃ中でトリチュレートし、濾過によって集め白色
固体を得た（４９０ｍｇ、６６％収率）を得た。 融点１５０〜１５２℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ７．７３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
７．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８１（ｓ，１Ｈ），２．９２
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．６２（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１
２．６Ｈｚ），１．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈ
ｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１５７．３，
１５３．６，１４０．４，１３０．０，１２７．９，１
２７．５，１２３．２，１２３．０，１１９．６，１１
８．６，７０．７，４１．８，３６．３． 元素分析 Ｃ17Ｈ19ＮＯ2 ・０．１ＣＨ2 Ｃｌ2 ： 計算値 ：Ｃ，７３．９３；Ｈ，６．９７；Ｎ，５．０
４． 実測値 ：Ｃ，７４．０４；Ｈ，６．６３；Ｎ，４．９
６．
【０１３１】Ｂ．式Ｉの生成物の合成 １．Ｂは共有結合である。 実施例４０：１，４−ジヒドロ−４−［３−［［３−
（４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−オキソ−
１−プロピル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル
−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル １，４−ジヒドロ−４−［３−［［３−クロロ−１−オ
キソ−１−プロピル］アミノ］フェニル］−１，６−ジ
メチル−３，５−ピリジンジカルボン酸、ジメチルエス
テル（１．０５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、４−フェニル
ピペリジン（０．４６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、微細に砕
れた炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びＫ
Ｉ（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をＣＨ3 ＣＮ（５０ｍ
Ｌ）中で２４時間還流した。この溶媒を真空下で除去
し、この残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 ／塩水で抽出した。この
ＣＨ2 Ｃｌ2 相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥させ、この溶媒を
真空下で除去し、そしてこの濃縮物をシリカゲル（１：
４〜１：０ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配）上でクロマトグ
ラフィーに付し、表題化合物（１．３３ｇ、１００％）
をうすい黄色の泡状として得た。
【０１３２】実施例４１：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−１
−オキソ−１−ブチル］アミノ］フェニル］−２，６−
ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエス
テルフマル酸塩 １，４−ジヒドロ−４−［３−［［４−クロロ−１−オ
キソ−１−ブチル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメ
チル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル
（０．６９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、４−フェニルピペ
リジン（１．２当量、０．２９ｇ、１．９７ｍｍｏ
ｌ）、微細に砕れた炭酸カリウム（０．５ｇ）及びＫＩ
（０．５ｇ）をＣＨ3 ＣＮ（５０ｍＬ）中で４８時間還
流した。この溶媒を真空下で除去し、残留物をＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／塩水を用いて抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2 の相をＮａ
2 ＳＯ4 で乾燥させ、そして蒸発させて粗製生成物を得
た。シリカゲル（０〜２０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ溶出
液）上でクロマトグラフィーに付して、粘性オイルとし
て遊離塩基（３１０ｍｇ、３５％）を得た。精製した生
成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＭｅＯＨに溶解した２当量
のフマル酸を加えた。フリーザー中に放置して生成した
沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗いフマル酸塩の１２５
ｍｇ（３３％）を得た。 融点１８９〜１９０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）１９６４，１５９０，１５５８，１４９
０，１４３６，１２１６ｃｍ-1； 1Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．６２−１．７９（ｍ，
７Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），
２．２４（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），
３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５３
（ｓ，６Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，
２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．
０６−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），
７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８９
（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｅ ５４６（ＭＨ+ ）． 元素分析 Ｃ32Ｈ39Ｎ3 Ｏ5 ・１．０Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ・
０．１Ｈ2 Ｏ： 計算値 ：Ｃ，６５．１６；Ｈ，６．５６；Ｎ，６．３
３． 実測値 ：Ｃ，６４．８１；Ｈ，６．７６；Ｎ，６．４
７．
【０１３３】Ｂが共有結合である式Ｉの化合物の追加例
を下記の表１に列挙する。
【０１３４】
【表１】
【０１３５】実施例４７：リン酸塩の変化−１，４−ジ
ヒドロ−４−［３−［［［４−［４−（３−メトキシフ
ェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］カルボニル］ア
ミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸ジメチルエステル ａ）１，４−ジヒドロ−４−［３−［［［（ジエチルホ
スホナート）メチル］カルボニル］アミノ］フェニル］
−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジ
メチルエステル（XXII）。ＣＨ2 Ｃｌ2 （３０ｍＬ）中
のジエチルホスホノ酢酸（１．９６ｇ、１０．０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を２５℃の温度で４−ジメチルアミノピリジ
ン（ＤＭＡＰ、５０ｍｇ）、２−メルカプトチアゾリン
（１．１９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、及びＤＣＣ（１．
１９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）で連続的に処理した（Ｙ．
Ｎａｇａｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂ
ｕｌｌ．，１９８４，３２，４６８６−４６８９）。こ
の反応物を２時間攪拌し、続いてアニリン（IV）（３．
１６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を次
いでさらに９０分間攪拌し、セライトを通して濾過し
た。この濾液を真空下で濃縮し、そして得られた残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（２０：１ＥｔＯＡｃ
／ＭｅＯＨ）で精製し、純粋な生成物（XXII）（４．０
ｇ、８０％）を黄金色の樹脂として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），
７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３０
（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｍ，
４Ｈ），３．５８（ｓ，６Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ，
Ｊ＝２０．７Ｈｚ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．２８
（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ１６７．９，１６１．８，１４８．２，１４
４．７，１３７．５，１２８．３，１２３．９，１１
８．９，１１７．８，１０３．１，６２．９，５０．
８，３９．０，３６．１（ｄ，Ｊ＝１２９Ｈｚ），１
９．２，１６．２；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１５，２９８
５，１６５７，１６１２，１５５５，１２１４，１０２
１ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳＩ）４９３（Ｍ−Ｈ，１００）． 元素分析 Ｃ23Ｈ31Ｎ2 Ｏ8 Ｐ： 計算値 ：Ｃ，５５．８７；Ｈ，６．３２；Ｎ，５．６
７． 実測値 ：Ｃ，５５．５１；Ｈ，６．３６；Ｎ，５．５
７．
【０１３６】ｂ）１，４−ジヒドロ−４−［３−
［［［４−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペ
リジニル］−Ｅ−ブト−１−エン−１−イル］カルボニ
ル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−
ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル塩酸塩（XXI
）。 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のホスホナート（XXII）（９８８ｍ
ｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＮａＨ（ミネナルオイル６．
０ｍｍｏｌ中の６０％懸濁液の２４０ｍｇ）で処理し、
３０分間攪拌した。分別フラスコ中でアクロレイン（１
３３μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を４−（３−メトキシフ
ェニル）ピペリジン（３９２ｍｇ、２．００ｍｍｏ
ｌ）、ＤＢＵ（３．０μＬ、２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ
（５．０ｍｌ）の溶液に０℃で滴下した。この混合物を
２０分間攪拌し、次いで上記ホスホナート溶液に加え
た。この得られた混合物を１時間２５℃で攪拌した。反
応物を次いでＨ2 Ｏ（１０ｍＬ）で冷却し、そしてこの
生成物をエーテル／ＴＨＦの５：１の混合物で抽出し
た。この生成物を真空中で濃縮し、シリカゲル（１０：
１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにか
け純粋の生成物（XXI ）（１７２ｍｇ、１５％）を得
た。この生成物をそのＨＣｌ塩として確認した。 融点：１５５℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１０．７４（ｂｓ，
１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１
Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４
６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８
２（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，
１５．４Ｈｚ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈ
ｚ），４．８８（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），
３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，６Ｈ），３．２
２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７６
（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．０（ｍ，４
Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６７．４，
１６２．９，１５９．３，１４８．１，１４５．９，１
４５．８，１３８．８，１３８．７，１２９．６，１２
８．３，１２６．９，１２２．１，１１８．６，１１
８．１，１１７．１，１１２．７，１１１．７，１０
１．２，５４．９，５４．２，５１．８，５０．６，３
８．７，３８．４，２９．７，２６．０，１８．２；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）３４４８，２９４８，２６７５，１６７
８，１６４４，１６０８，１５５０，１２１６ｃｍ-1； 元素分析 Ｃ34Ｈ41Ｎ3 Ｏ6 ・ＨＣｌ・Ｈ2 Ｏ： 計算値 ：Ｃ，６３．６０；Ｈ，６．９１；Ｎ，６．５
４． 実測値 ：Ｃ，６３．４９；Ｈ，６．８６；Ｎ，６．３
５．
【０１３７】ｃ）１，４−ジヒドロ−４−［３−
［［［４−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペ
リジニル］ブチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−
２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメ
チルエステル塩酸塩。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し
たアミド（XXI ）（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の
溶液に炭素上に担持したＰｄ（１０ｍｇ、１０％Ｐｄ）
を加えた。この混合物をＨ2の１気圧下で１２時間攪拌
した。この混合物を次いでセライトを通して濾過し、そ
して濾液を真空中で濃縮し、式Ｉの生成物（１２２ｍ
ｇ、６０％）を得た。 融点１１５〜１２０℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），
７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０
（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），７．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９
８（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，３Ｈ），４．９７
（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，
６Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２
Ｈ），２．６７（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），
２．３０（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８
０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ１７０９，１６８．２，１５９．７，
１４８．３，１４５．２，１４４．５，１３８．６，１
３８．５，１２９．７，１２８．０，１２３．２，１１
８．８，１１７．７，１１２．８，１１１．８，１０
２．９，５５．１，５３．０，５２．９，５０．８，４
０．２，３８．９，３６．１，２９．９，２３．４，２
２．５，１９．２；ＩＲ（ＫＢｒ）３３２０，２９４
７，１６８４，１６０７，１５４８，１４８９，１４３
４，１２１４ｃｍ-1． ＨＲＭＳ：Ｃ34Ｈ44Ｏ6 Ｎ3 （Ｍ＋Ｈ）： 計算値 ：５９０．３２３０． 実測値 ：５９０．３２３９．
【０１３８】２．ＢがＮＨである。 実験例４８：（その場で発生した）式IIの中間体からの
一般的製造 ＣＨ2 Ｃｌ2 の３０ｍＬ中のＮ2 下での必要条件のアニ
リン（IV）（６ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロプロピル
イソシアナートの７ｍｍｏｌを加えた。この反応物をＴ
ＬＣ分析で完全であると判断されるまで（２〜２４時
間）室温又は還流下で攪拌した。この溶液をＨ2 Ｏ及び
塩水で洗い、そしてＭｇＳＯ4 で乾燥させた。濾過の後
に、揮発物質を真空下で除去し、残留物をＭｅＣＮの３
５ｍＬ中に吸収させた。この溶液に適当な式（Ｘ）のピ
ペリジン又はテトラヒドロピリジン化合物（１０ｍｍｏ
ｌ）、微細に砕れたＫ2 ＣＯ3 （７ｍｍｏｌ）、及びＮ
ａｌ（１０ｍｇ）の触媒量を加えた。得られた懸濁液を
Ｎ2 下で一晩還流に付し、次いで１００ｍＬの水に注い
だ。ＣＨ2 Ｃｌ2 での抽出後に、集めた有機相留分を水
そして塩水で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥させた。この懸濁
液を濾過し、濾液を真空下で濃縮して式Ｉの粗製生成物
を得た。これらを次いでフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2 ：アンモニア処理したＥｔＯＡｃ／ＭｅＯ
Ｈ）で精製し、塩を遊離塩基から一般に製造した。この
方法には一般に２つの変更がある。
【０１３９】方法Ａ．クロロアルキルジヒドロピリジン
（II）（２．２ｍｍｏｌ）を所望の式（Ｘ）の化合物
（２．２ｍｍｏｌ）によって１３４℃で純粋溶融物とし
てアルキル化した。この反応をＴＬＣによって監視し
た。反応は典型的には１５分〜１時間で完了した。この
粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2 ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で最初に精製し、引き続
いてＭｅＯＨ又は１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2 で溶
出されるプレパラティブプレート（０．５ｍｍ ＳｉＯ
2 プレート）で精製した。
【０１４０】方法Ｂ。クロロアルキル尿素ジヒドロピリ
ジン（II）（４．９ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（６．７
ｍｍｏｌ）及びヨー化ナトリウム（１．３ｍｍｏｌ）を
用いて相当する式（Ｘ）の化合物（４．５ｍｍｏｌ）で
アルキル化した。反応物を１４時間還流し、冷却後セラ
イトのプラグを通して濾過した。粗製物質を真空下で濃
縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／
ＭｅＯＨ）及びプレパラティブクロマトグラフィーで精
製した。
【０１４１】実施例４９：式（XXXIV ）の中間体からの
一般的製法 塩化メチレン（５００ｍＬ）中の適当な式（XXXIV ）の
イソシアナート誘導体（約３０ｍｍｏｌ）及び式（XX）
のアミノアルキルピペリジン中間体（約４０ｍｍｏｌ）
の溶液を数時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 −
５〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル中でフラッシ
ュクロマトグラフィーに付した。真空中での溶媒の除去
により、通常塩の型に転換され且つ精製される式Ｉの化
合物の塩基が得られる。
【０１４２】実施例５０：１，４−ジヒドロ−［３−
［［［［３−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピ
ペリジニル］プロピル］アミノ］カルボニル］アミノ］
フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンカル
ボン酸ジメチルエステル塩酸塩 ＣＨ2 Ｃｌ2 （５００ｍＬ）中の式（XXXIV ）のイソシ
アナート中間体（１１．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）及び式
（XX）のプロパンアミン中間体（９．９ｇ、４０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を３時間攪拌した。反応混合物を次いで真空
濾過によってシリカゲルのクロマトグラフィーに直接に
付した。所望の生成物をＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ ９
３：７〜８５：１５で溶出した。溶媒を真空下で除去
し、白色の泡（１３．４ｇ、６９％収率）得た。この物
質の一部をＥｔＯＡｃに収率させ、そしてＥｔ2 Ｏ中の
１ＮＨＣｌの等モル量を滴下した。追加量のＥｔ2 Ｏを
加え、得られた沈殿を濾過によって集めアブダーハルデ
ン（Ａｂｄｅｒｈａｌｄｅｎ）装置中で一晩乾燥させ、
塩を白色固体として得た。 融点１３０〜１３５℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１０．３３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１
Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），
７．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７８
（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），６．４９（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），
３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），３．４
８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１５
（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，
１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｍ，６
Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１６７．
５，１５９．４，１５５．５，１４８．１，１４５．
６，１４０．３，１２９．６，１２８．２，１１９．
８，１１８．７，１１６．５，１１５．５，１１２．
６，１１１．７，１０１．３，５５．０，５４．１，５
２．０，５０．６，３７．９，３６．５，３０．０，２
４．７，１８．２； 元素分析 Ｃ33Ｈ42Ｎ4 Ｏ6 ・ＨＣｌ・０．５Ｈ2 Ｏ： 計算値 ：Ｃ，６２．３０；Ｈ，６．９７；Ｎ，８．８
１． 実測値 ：Ｃ，６２．４６；Ｈ，６．９４；Ｎ，８．７
１．
【０１４３】実施例５１：１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−［３−［［［［３−［４−［３−（２−
プロピニルオキシ）フェニル］−１−ピペリジニル］−
プロピル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−
３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル ａ）４−［３−（２−プロピニルオキシ）フェニル］−
１−ピペリジンプロパンニトリル（XIX ）。４−［３−
（２−プロピニルオキシ）フェニル］−１−ピペリジン
（１．８９ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル
（０．５１ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（２０
ｍＬ）を１．５時間還流した。室温まで冷却した後、揮
発性物質を真空下で除去し、得られたこはく色のオイル
をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ：ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）で精製し、式（XIX ）の化合物の２．１
５ｇ（８．０２ｍｍｏｌ、９１％収率）を黄色オイルと
して得た。 ＩＲ（フィルム）２２４８ ａｎｄ ２１２０ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ７．２１（ｍ，１
Ｈ），６．８５（ｍ，３Ｈ），４．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ），３．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），
２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０
６（ｍ，２Ｈ），ａｎｄ １．６１（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１５７．３，１４７．
８，１２９．３，１２０．１，１１９．６，１１７．
５，１１３．３，１１２．３，７９．４，７８．１，５
５．２，５３．１，３２．８，ａｎｄ １５．０． 元素分析 Ｃ17Ｈ20Ｎ2 Ｏ： 計算値 ：Ｃ，７６．０９；Ｈ，７．５１；Ｎ，１０．
４４． 実測値 ：Ｃ，７５．８３；Ｈ，７．６２；Ｎ，１０．
３６．
【０１４４】ｂ）１−（３−アミノプロピル）−４−
［３−（２−プロピニルオキシ）フェニル］ピペリジン
（XX）。ＴＨＦ（７０ｍＬ）のニトリル（XIX ）（２．
００ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ
4 （０．６０６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を一回で加え
た。生じた懸濁液を室温で１．５時間Ｎ2 下で攪拌し
た。この反応物をＨ2 Ｏ（０．６ｍＬ）、ＮａＯＨ
（０．６ｍＬ）及びＨ2 Ｏ（２ｍＬ）の１５％水溶液の
連続的添加によって冷却した。濾過後に、有機相部分を
塩水で洗い、そしてＫ2 ＣＯ3 で乾燥させた。濾過及び
真空下での濃縮が粗製アミンを黄色オイルとして生じ
た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ：アンモ
ニアで処理されたＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）による精製に
よって、ジアミンの０．４６２ｇ（１．７０ｍｍｏｌ、
２３％収率）を薄い黄色オイルとして得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．２０（ｍ，２Ｈ），
６．８１（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．０
５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０
２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．４９（ｍ，４
Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），ａｎｄ ２．７７（ｍ，
６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１５７．６，１
４７．３，１２９．３，１２０．０，１１３．６，１１
２．３，７８．６，７５．４，５７．８，５５．６，５
４．１，４２．２，４１．３，３３．０，ａｎｄ ２
５．１． ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ25Ｎ2 Ｏ（Ｍ＋Ｈ）： 計算値 ：２７３．１９６７． 実測値 ：２７３．１９７０．
【０１４５】ｃ）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−［３−［［［［３−［４−［３−（２−プロピニ
ルオキシ）フェニル］−１−ピペリジニル］プロピル］
アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−３，５−ピ
リジンジカルボン酸ジメチルエステル塩酸塩。ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （３０ｍＬ）のジアミン中間体（XX）（４４７ｍ
ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアナート（XXXI
V ）（４９９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を一回で加え
た。この溶液を室温で２時間攪拌した後、連続的にＨ2
Ｏ、１ＮＨＣｌ、Ｈ2 Ｏ、１ＮＮａＯＨ、Ｈ2 Ｏ、及び
塩水で洗い、次いでＭｇＳＯ4 で乾燥させた。濾過及び
真空下での濃縮により粗製生成物の８００ｍｇを黄色オ
イルとして得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2 ：アンモニア処理したＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によ
りこのオイルを精製し、生成物の５８０ｍｇ（０．９４
５ｍｍｏｌ、６５％収率）を無色の泡として得た。 融点：区別がはっきりしなかった。 ＩＲ（ＫＢｒ）２１２１ｃｍ-1； 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6 ）δ８．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３４
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１０
（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ），６．０４（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．５６（ｓ，６Ｈ），３．３
５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９７
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．４５（ｍ，１
Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），
１．９６（ｍ，２Ｈ），ａｎｄ １．６５（ｍ，６
Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１６７．５，
１５７．３，１５５．３，１４８．２，１４５．７，１
４０．４，１２９．４，１２８．３，１１９．７，１１
６．４，１１５．５，１１３．４，１１２．３，１０
１．４，７９．５，７８．２，５５．８，５５．３，５
３．９，５０．７，４２．１，３９．８，３８．５，３
７．６，３３．０，２７．３，ａｎｄ １８．３． 元素分析：Ｃ35Ｈ42Ｎ4 Ｏ6 ・０．５Ｈ2 Ｏ： 計算値 ：Ｃ，６７．３５；Ｈ，６．９５；Ｎ，８．９
８． 実測値 ：Ｃ，６７．２６；Ｈ，６．７１；Ｎ，８．９
４．
【０１４６】実施例５２：１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−［３−［［［［３−［４−［３−（２−
プロポキシ）フェニル］−１−ピペリジニル］−プロピ
ル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−３，５
−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル この化合物をオレンジ−黄色の固体として収率５１％
（方法Ｂ）を単位した。 融点２４０℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．８５（ｓ，１
Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２６
（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．９７（ｍ，４Ｈ），６．
８５−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６２
（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
５．４８（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．７
５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），３．５０−
３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，６
Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．２４−２．１７
（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６７．５，１６６．
０，１５９．２，１５５．５，１４９．４，１４８．
２，１４５．６，１４０．１，１２９．４，１２８．
３，１２０．０，１１６．７，１１５．６，１１２．
１，１１０．７，１０１．４，６７．９，５５．１，５
３．９，５０．７，４８．６，３６．５，３５．２，３
４．４，２４．９，１８．２； ＨＲＭＳ：Ｃ33Ｈ43Ｎ4 Ｏ7 （Ｍ＋Ｈ）： 計算値 ：６０７．３１３２． 実測値 ：６０７．３１２５．
【０１４７】実施例５４：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［［［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリ
ジン−１−イル］プロピル］アミノ］カルボニル］アミ
ノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジン
ジカルボン酸ジメチル この化合物を７％の収率で薄い褐色固体として単離した
（方法Ｂ）。 融点：１２８〜１３２℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．８６（ｓ，１
Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，７Ｈ），
６．６５（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．０８（ｂｒ．
ｓ．，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，
３Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），３．０７（ｍ，４
Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），
２．２４（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｂｒ．ｓ．，２
Ｈ），１．６１（ｍ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6 ）δ１６７．５，１５６．５，１５５．２，１４
８．１，１４５．６，１４０．４，１３３．６，１２
８．２，１２６．９，１２６．２，１２０．５，１１
９．７，１１６．４，１１５．５，１１０．７，１０
１．４，５５．６，５５．３，５３．９，５０．７，３
７．４，３４．６，３１．５，２７．０，１８．２； ＨＲＭＳ：Ｃ33Ｈ43Ｎ4 Ｏ6 （Ｍ＋Ｈ）： 計算値 ：５９１．３１８３． 実測値 ：５９１．３１６１．
【０１４８】実施例５５：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［［［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）
プロピル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−
２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメ
チルエステルフマル酸塩 この化合物を１８％の収率で薄い黄色固体として単離し
た（方法Ａ）。 融点２１０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．９２（ｓ，１
Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．３５−６．９７
（ｍ，９Ｈ），６．６８−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．
９８（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），３．５７
（ｓ，６Ｈ），３．３３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．
１５−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．４７
（ｍ，５Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．８８−１．
７４（ｍ，６Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１
６７．５，１６７．４，１５５．５，１４８．１，１４
５．６，１４５．２，１４０．５，１３４．８，１２
８．５，１２８．２，１２６．６，１２６．３，１１
９．７，１１６．５，１１５．５，１０１．４，５４．
５，５２．６，５０．６，３６．９，３１．２，２５．
８，１８．２； 元素分析：Ｃ32Ｈ40Ｎ4 Ｏ5 ・１．０Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ・
１．６Ｈ2 Ｏ： 計算値 ：Ｃ，６１．２８；Ｈ，６．７４；Ｎ，７．９
４． 実測値 ：Ｃ，６１．６８；Ｈ，６．５７；Ｎ，７．５
４．
【０１４９】実施例５６：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［［［３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジノ−１−イル）プロピル］アミノ］カルボニル］アミ
ノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジン
ジカルボン酸ジメチルエステルフマル酸塩 この化合物を５３％の収率で薄い黄色固体として単離し
た（方法Ｂ）。 融点：２３８〜２４２℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．８５（ｓ，１
Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），
７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），６．６１（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．８３（ｓ，１Ｈ），３．３
４（ｍ，１０Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．２０
（ｍ，７Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１６７．５，１６６．０，１５
５．５，１４８．２，１４５．６，１４０．１，１３
４．０，１２８．２，１２６．９，１２４．５，１２
０．０，１１６．６，１１５．６，１０１．４，６７．
８，５６．０，５３．９，５０．７，４８．５，３６．
４，３５．２，２４．９，１８．６，１８．２； ＨＲＭＳ：Ｃ32Ｈ41Ｎ4 Ｃ6 （Ｍ＋Ｈ）： 計算値 ：５７７．３０２６． 実測値 ：５７７．３０１９．
【０１５０】実施例５７：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［［［３−［４−シアノ−４−フェニルピペリジン
−１−イル］プロピル］アミノ］カルボニル］アミノ］
フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸ジメチルエステルフマル酸塩 この化合物を５３％の収率で白色固体として得た（方法
Ｂ）。 融点：２０５〜２１０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．８６（ｓ，１
Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．３３
（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．
０９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），６．６６−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．６０
（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８４
（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），３．１１−３．
０７（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，３Ｈ），
２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．２４（ｓ，
６Ｈ），２．１６−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．６６−
１．６１（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δ１６７．５，１６６．３，１５５．３，１４
８．１，１４５．６，１４０．４，１４０．１，１３
４．２，１２９．１，１２８．２，１２８．１，１２
５．６，１２２．１，１１９．８，１１６．４，１１
５．５，１０１．４，５５．１，５０．７，５０．３，
４１．７，３７．４，３５．１，２６．７，１８．２； 元素分析：Ｃ33Ｈ39Ｎ5 Ｏ5 ・１．０Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ・
０．４Ｈ2 Ｏ： 計算値 ：Ｃ，６２．６８；Ｈ，６．２３；Ｎ，９．８
８． 実測値 ：Ｃ，６２．２９；Ｈ，６．１６；Ｎ，９．６
３．
【０１５１】実施例５８：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［［［３−［４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペ
リジン−１−イル］プロピル］アミノ］カルボニル］ア
ミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸ジメチルエステルフマル酸塩 この化合物を１６％の収率で灰色がかった白色固体とし
て単離した（方法Ｂ）。 融点：１４２〜１４８℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．８８（ｓ，１
Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），
７．０５（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｍ，８Ｈ），４．８
３（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），３．２６
（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，
２Ｈ），２．５０（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６
Ｈ），１．７６（ｍ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6 ）δ１６７．５，１５７．５，１５５．５，１４
８．１，１４６．７，１４５．６，１４０．４，１３
４．８，１２９．４，１２８．２，１１９．７，１１
７．２，１１６．５，１１５．５，１１３．５，１１
３．２，１０１．４，５４．６，５２．７，５０．７，
３１．３，２５．８，１８．２； 元素分析：Ｃ32Ｈ40Ｎ4 Ｏ6 ・１．０Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ・
１．４Ｈ2 Ｏ： 計算値 ：Ｃ，６０．２２；Ｈ，６．５７；Ｎ，７．８
０． 実測値 ：Ｃ，５９．８４；Ｈ，６．４３；Ｎ，７．５
７． ＨＲＭＳ：Ｃ32Ｈ41Ｎ4 Ｏ6 （Ｍ＋Ｈ）： 計算値 ：５７７．３０２６． 実測値 ：５７７．３０１３．
【０１５２】実施例５９：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［［［３−［４−ナフタレン−１−イルピペリジン
−１−イル］プロピル］アミノ］カルボニル］アミノ］
フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸ジメチルエステルフマル酸塩 この化合物を２５％の収率で白色固体として単離した
（方法Ｂ）。 融点：２１４〜２１８℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．８８（ｓ，１
Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．９３−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７
９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．２７（ｍ，
４Ｈ），７．１２−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．６７−
６．６４（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），４．８
５（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），３．４７−
３．３０（ｍ，．２Ｈ），３．１５（ｂｒ ｓ，２
Ｈ），２．８３−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．６７
（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．０３−１．
９７（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．７６（ｍ，３Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１６７．５，１５
５．５，１４８．１，１４５．６，１４０．９，１４
０．５，１３４．８，１３３．５，１３０．８，１２
８．８，１２８．２，１２６．７，１２６．１，１２
５．７，１２５．６，１２２．９，１２２．４，１１
９．７，１１６．５，１１５．５，１０１．４，５４．
５，５２．７，５０．６，３６．９，３５．２，３０．
９，２５．７，１８．２； 元素分析：Ｃ36Ｈ42Ｎ4 Ｏ5 ・１．０Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ・
１．０Ｈ2 Ｏ： 計算値 ：Ｃ，６４．５０；Ｈ，６．５０；Ｎ，７．５
２． 実測値 ：Ｃ，６４．２４；Ｈ，６．３３；Ｎ，７．３
１．
【０１５３】実施例６０：４−［３−［［［［３−［４
−（１，１’−ビフェニル−３−イル）ピペリジン−１
−イル］プロピル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェ
ニル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５
−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル この化合物を６％の収率で灰色がかった白色固体として
単離した（方法Ｂ）。 融点：１０８〜１１２℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．８５（ｓ，１
Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），
７．４０（ｍ，６Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．
０５（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．５４
（ｓ，６Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，
２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝７Ｈｚ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．９８（ｍ，
２Ｈ），１．６７（ｍ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）δ１６７．５，１５５．２，１４８．１，１
４７．１，１４５．６，１４０．３，１２８．９，１２
８．９，１２８．２，１２７．３，１２６．８，１２
５．８，１２５．３，１２４．５，１１９．７，１１
６．４，１１５．４，１０１．４，５５．８，５３．
９，５０．７，４２．１，３３．１，２７．２，１８．
２； 元素分析：Ｃ38Ｈ44Ｎ4 Ｏ5 ・０．８Ｈ2 Ｏ： 計算値 ：Ｃ，７０．０９；Ｈ，７．０６；Ｎ，８．６
０． 実測値 ：Ｃ，６９．７６；Ｈ，７．１１；Ｎ，８．６
２．
【０１５４】実施例６１：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［［［３−（４−（フェニルメチル）−ピペリジン
−１−イル］プロピル］アミノ］カルボニル］アミノ］
フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸ジメチルエステルフマル酸塩 この化合物を５８％の収率で黄褐色固体として単離した
（方法Ｂ）。 融点：２２３〜２２７℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．８９（ｓ，１
Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．２９−６．９８
（ｍ，８Ｈ），６．６８−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．
５４（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），３．５４
（ｓ，６Ｈ），３．２２−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．
０９−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ），２．５１−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．２
４（ｓ，６Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，４Ｈ），
１．４１−１．１３（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6 ）δ１６７．５，１６７．５，１５５．６，
１４８．１，１４５．７，１４０．５，１３９．９，１
３４．９，１２９．１，１２８．３，１２８．２，１２
５．９，１１９．７，１１６．５，１１５．５，１０
１．４，５４．２，５１．９，５０．７，４１．６，３
６．８，３５．７，２９．７，２９．４，２５．３，１
８．４； 元素分析：Ｃ33Ｈ42Ｎ4 Ｏ5 ・１．０Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ・
０．５Ｈ2 Ｏ： 計算値 ：Ｃ，６３．５０；Ｈ，６．７７；Ｎ，８．０
１． 実測値 ：Ｃ，６３．１４；Ｈ，６．７４；Ｎ，７．７
６．
【０１５５】実施例６２：４−［３−［［［［３−（４
−シクロヘキシル−１−ピペリジニル）プロピル）アミ
ノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸
ジメチルエステル塩酸塩 この化合物を６％の収率で白色固体として単離した（方
法Ｂ）。 融点：１９８〜２００℃（分解）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１０．０５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１
Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０
９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５
４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．８３（ｓ，１
Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），３．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝１２．０Ｈｚ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９９
（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，
６Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，８
Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ），
０．９０（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δ１６７．５，１５５．５，１４８．１，１４
５．７，１４０．３，１２８．２，１１９．８，１１
６．５，１１５．４，１０１．３，５４．０，５２．
１，５０．６，４１．４，３８．４，３６．４，２９．
４，２６．１，２６．０，２４．６，１８．２． 元素分析：Ｃ32Ｈ46Ｎ4 Ｏ5 ・１．０ＨＣｌ・１．５Ｈ
2 Ｏ： 計算値 ：Ｃ，６０．９９；Ｈ，８．００；Ｎ，８．８
９． 実測値 ：Ｃ，６０．７１；Ｈ，７．７４；Ｎ，８．７
９．
【０１５６】実施例６３：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［［［３−［４−ヒドロキシ−４−（２−フェノキ
シフェニル）−１−ピペリジニル］プロピル］アミノ］
カルボニル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−
３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル塩酸塩 この化合物を２３％の収率で白色固体として単離した
（方法Ｂ）。 融点：１４５〜１５５℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ９．６９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１
Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３
９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１１（ｍ，８
Ｈ），６．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．
５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．
８２（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），３．２８
（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．２３（ｓ，６Ｈ），
１．８０（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δ１６７．４，１５６．６，１５５．５，１５
４．２，１４８．１，１４５．７，１４０．２，１３
０．０，１２８．８，１２８．２，１２７．５，１２
３．６，１２３．０，１１９．７，１１８．６，１１
６．４，１１５．４，１０１．３，６８．０，５０．
６，４８．１，３８．４，３６．４，３２．７，２４．
６，１８．２．元素分析：Ｃ38Ｈ44Ｎ4 Ｏ7 ・ＨＣｌ・
２Ｈ2 Ｏ： 計算値 ：Ｃ，６１．５７；Ｈ，６．６６；Ｎ，７．５
６． 実測値 ：Ｃ，６１．５１；Ｈ，６．５７；Ｎ，７．３
２．
【０１５７】実施例６４：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［［［３−［１，２，３，６−テトラヒドロ−４−
（３−メトキシフェニル）ピリジン−１−イル］プロピ
ル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−２，６
−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエ
ステル この化合物を１６％の収率でオレンジ色の固体として単
離した（方法Ｂ）。 融点：９５〜１００℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．８６（ｓ，１
Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，６Ｈ），
６．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．００（ｍ，２Ｈ），４．８３
（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，
３Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），３．１０（ｍ，２
Ｈ），２．４８（ｍ，１１Ｈ），２．２４（ｓ，３
Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ）； ＨＲＭＳ：Ｃ33Ｈ41Ｎ4 Ｏ6 （Ｍ＋Ｈ）： 計算値 ：５８９．３０２６． 実測値 ：５８９．３０３３．
【０１５８】実施例６５：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［［［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−
フェニルピリジン−１−イル）プロピル］アミノ］カル
ボニル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，
５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステルフマル酸塩 この化合物を４２％の収率で黄色固体として単離した
（方法Ｂ）。 融点：１３０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．３６−７．２０
（ｍ，６Ｈ），７．０６−６．９１（ｍ，５Ｈ），６．
３０（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．６２
（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，
６Ｈ），３．２６−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０９−
３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，２
Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．２３
（ｓ，６Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１６８．１，１５６．
５，１４８．６，１４４．８，１４０．５，１３８．
９，１３４．９，１２８．７，１２８．３，１２７．
１，１２４．８，１２２．８，１２１．４，１１９．
９，１１８．７，１０３．３，５３．１，５０．９，５
０．１，３９．２，２７．７，２６．９，１９．３； 元素分析：Ｃ32Ｈ38Ｎ4 Ｏ5 ・０．４Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ： 計算値 ：Ｃ，６６．６９；Ｈ，６．６０；Ｎ，９．２
６． 実測値 ：Ｃ，６６．２９；Ｈ，６．３６；Ｎ，９．７
０． ＨＲＭＳ：Ｃ32Ｈ39Ｎ4 Ｏ5 （Ｍ＋Ｈ）： 計算値 ：５５９．２９２１． 実測値 ：５５９．２９０８．
【０１５９】実施例６６：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［［［３−［１，２，３，６−テトラヒドロ−４−
（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン］プロピル］アミ
ノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチ
ル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル この化合物を３９％の収率でオレンジ色の固体として単
離した（方法Ｂ）。 融点：２３２℃。
【０１６０】実施例６７：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［［３−［１，２，３，６−テトラヒドロ−４−
（１−ナフタレニル）−１−ピリジニル］プロピル］ア
ミノ］カルボニル］アミノ］フェニル−２，６−ジメチ
ル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステルフ
マル酸塩 この化合物を２４％の収率で黄褐色固体として単離した
（方法Ｂ）。 融点：２２５℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．９１（ｓ，１
Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０１
（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．
８８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４７
（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．
１５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），６．７０−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６１
（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７４
（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．５７−３．
５３（ｍ，８Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．１１
（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．０６−１．
８３（ｍ，２Ｈ）； 元素分析：Ｃ36Ｈ40Ｎ4 Ｏ5 ・１．０Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ・
１．３Ｈ2 Ｏ・０．１ Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ： 計算値 ：Ｃ，６４．７９；Ｈ，５．９６；Ｎ，７．２
６． 実測値 ：Ｃ，６４．５３；Ｈ，６．２６；Ｎ，７．０
６． ＨＲＭＳ：Ｃ36Ｈ41Ｎ4 Ｏ5 （Ｍ＋Ｈ）： 計算値 ：６０９．３０７７． 実測値 ：６０９．３０６７．
【０１６１】実施例６８：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［［［３−（４−フェニル）−１−ピペリジニル）
プロピル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−
２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸エチ
ルメチルエステル塩酸塩 この化合物を４８％の収率で黄褐色固体として単離した
（方法Ａ）。 融点：８８−９２℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．９４（ｓ，１
Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ），
７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
６．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），
３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．２
１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，６Ｈ），２．７５
（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，
３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，３
Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
【０１６２】実施例６９：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［［［３−［（４−フェニルメチル）−１−ピペリ
ジニル］プロピル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェ
ニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸エチルメチルエステルフマル酸塩 この化合物を５７％の収率で白色固体として単離した
（方法Ａ）。 融点：２２８−２３０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．８９（ｓ，１
Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１４
（ｍ，６Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，
１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６５（ｍ，２Ｈ），６．
５７（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．０４−
３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．４
０−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．０９（ｍ，
２Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６９
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．５２−２．４７
（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），
１．８０−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．５１−１．３９
（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；13
Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１６７．５，１６７．
０，１６６．９，１５５．６，１４８．３，１４５．
６，１４５．２，１４０．３，１３９．６，１３４．
５，１２８．９，１２８．３，１２８．０，１２５．
９，１１９．９，１１６．６，１１５．４，１０１．
７，１０１．３，５８．９，５３．８，５１．４，５
０．６，４１．３，３６．５，３５．１，２８．７，２
４．９，１８．２，１４．３； ＨＲＭＳ：Ｃ34Ｈ45Ｎ4 Ｏ5 （Ｍ＋Ｈ）： 計算値 ：５８９．３３９０． 実測値 ：５８９．３３７８．
【０１６３】実施例７０：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［［［３−［４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ
フェニル）−ピペリジン−１−イル］プロピル］アミ
ノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチ
ル−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルメチルエステ
ル塩酸塩 この化合物を５３％の収率で薄い黄色固体として単離し
た（方法Ｂ）。 融点：２１０−２１５℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ９．９８（ｂｒｓ，１
Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．１２
（ｍ，４Ｈ），７．０７−６．８５（ｍ，４Ｈ），６．
６３（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．０６−
３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５
７（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，６Ｈ，２．
９８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５２−２．５０（ｍ，２
Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，６Ｈ），２．１５−
２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．１
８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ）δ１６８．３，１６７．９，１５７．７，１５６．
７，１４８．８，１５４．２，１４４．９，１３９．
０，１３１．８，１２９．３，１２８．２，１２５．
５，１２２．５，１２１．４，１１８．５，１１７．
１，１１１．４，１０３．４，１０３．０，６８．９，
５９．８，５５．５，５４．５，５０．９，４８．９，
３９．２，３６．２，３３．３，１９．４，１４．３； 元素分析：Ｃ34Ｈ44Ｎ4 Ｏ7 ・１．０ＨＣｌ・１．０Ｈ
2 Ｏ： 計算値 ：Ｃ，６０．４８；Ｈ，７．０２；Ｎ，８．３
０． 実測値 ：Ｃ，６０．８７；Ｈ，７．２３；Ｎ，８．０
５．
【０１６４】実施例７１：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［［［３−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ
フェニル）ピペリジン−１−イル］プロピル］アミノ］
カルボニル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−
３，５−ピリジンジカルボン酸エチルメチルエステルフ
マル酸塩 この化合物を５％の収率で部分的に精製した（方法
Ｂ）。 融点：２１０−２１４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．８５（ｓ，１
Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２０
（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０３−６．
９８（ｍ，３Ｈ），６．８１−６．７８（ｍ，１Ｈ），
６．６７−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，４
Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．９１
（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，
３Ｈ），３．２６−２．９７（ｍ，８Ｈ），２．２４−
２．１９（ｍ，８Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，４
Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１６７．５，
１６７．３，１６７．０，１５９．１，１５５．５，１
５０．１，１４８．３，１４５．６，１４５．２，１４
０．４，１３４．８，１２９．１，１２８．１，１１
９．９，１１６．８，１１６．７，１１５．５，１１
１．９，１１０．７，１０１．８，１０１．３，６８．
４，５９．０，５４．９，５０．６，４８．２，３５．
４，２５．１，１８．３，１４．３； ＨＲＭＳ：Ｃ34Ｈ45Ｎ4 Ｏ7 （Ｍ＋Ｈ）： 計算値 ：６２１．３２８８． 実測値 ：６２１．３３０４．
【０１６５】実施例７２：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［［［２−［４−（３−メトキシフェニル）−１−
ピペリジニル］エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］
フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸ジメチルエステル塩酸塩 この化合物を７７％の収率でクリーム色の固体として得
た。 融点：１１５−１２０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１０．１４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１
Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），
７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８２
（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），６．６２（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），
３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５
６（ｓ，６Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１７
（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，
１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．９８（ｍ，４
Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１６７．４，
１５９．４，１５５．５，１４８．１，１４５．８，１
４５．６，１４０．０，１２９．６，１２８．２，１２
０．０，１１８．６，１１６．７，１１５．６，１１
２．６，１１１．７，１０１．３，５６．３，５４．
９，５２．４，５０．６，３８．４，３４．２，２９．
８，１８．２． 元素分析：Ｃ32Ｈ40Ｎ4 Ｏ6 ・０．６Ｈ2 Ｏ・０．２５
ＣＨ2 Ｃｌ2 ： 計算値 ：Ｃ，６０．０４；Ｈ，６．６７；Ｎ，８．６
８． 実測値 ：Ｃ，５９．８７；Ｈ，６．２７；Ｎ，８．４
０．
【０１６６】実施例７３：１，４−ジヒドロ−４−［３
−［［［［４−［４−（３−メトキシフェニル）−１−
ピペリジニル］ブチル］アミノ］カルボニル］アミノ］
フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸ジメチルエステル塩酸塩 この化合物を５３％の収率で白色固体として得た。 融点：１２５−１３０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１０．２９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１
Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），
７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８２
（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），６．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．８
５（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５６
（ｓ，６Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，
４Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１
Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），
１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１６７．４，１５９．４，
１５５．４，１４８．１，１４５．９，１４５．６，１
４０．４，１２９．６，１２８．２，１１９．６，１１
８．６，１１６．３，１１５．３，１１２．６，１１
１．７，５５．６，５４．９，５１．９，５０．６，３
８．７，３８．３，２９．７，２７．１，２０．７，１
９．１，１８．２． 元素分析：Ｃ34Ｈ44Ｎ4 Ｏ6 ・ＨＣｌ・０．７５Ｈ
2 Ｏ： 計算値 ：Ｃ，６２．３８；Ｈ，７．１６；Ｎ，８．５
６． 実測値 ：Ｃ，６２．５１；Ｈ，６．８２；Ｎ，８．２
０．
【０１６７】実施例７４：第四級塩の形成 １−［３−［［［［１，４−ジヒドロ−３，５−ビス
（メトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−４−ピリ
ジニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロ
ピル］−４−（３−メトキシフェニル）−１−メチルピ
ペリジニウムイオジド。実施例５０の式１の塩基（７４
３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、加剰量のヨー化メチル
（５．７９ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦの２５
ｍＬの溶液を３日間室温で攪拌した。Ｅｔ2 Ｏ（５０ｍ
Ｌ）の添加後に、この固体を濾過によって集め、水性ｉ
−ＰｒＯＨで再結晶させて第四級生成物の５４５ｍｇ
（０．７４５ｍｍｏｌ、５９％収率）黄色固体として得
た。 融点：２２２〜２２４℃（気体の発生と共に）1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ８．８４（ｓ，１
Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），
７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０７
（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），
６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．１７（ｂ
ｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．８４（ｓ，１
Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），
３．５２（ｍ，２Ｈ），（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，
２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１
Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），
ａｎｄ １．９１（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏｄ6 ）δ１６７．５，１５９．５，１５５．３，１４
８．１，１４５．５，１４５．４，１４０．１，１２
９．５，１２９．２，１２０．０，１１９．２，１１
６．６，１１５．６，１１２．８，１１１．９，１０
１．４，６５．６，６０．１，５５．１，５０．７，４
３．７，３８．９，３８．５，３６．５，２６．７，２
２．８，ａｎｄ １８．２． 元素分析：Ｃ34Ｈ44Ｎ4 Ｏ6 ・Ｉ： 計算値 ：Ｃ，５５．８２；Ｈ，６．０６；Ｎ，７．６
６． 実測値 ：Ｃ，５５．４９；Ｈ，６．３５；Ｎ，７．４
７．
【０１６８】３．ＢがＮＲ1 である。 実施例７５：１，４−ジヒドロ−４−［３−［［［［３
−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニ
ル］プロピル］メチルアミノ］カルボニル］アミノ］フ
ェニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカル
ボン酸ジメチルエステル塩酸塩
【０１６９】
【化３４】
【０１７０】一般的カップリング方法 ＣＨ2 Ｃｌ2 （５００ｍＬ）中のイソシアナート１（１
０ｍｍｏｌ）及び適当なアミン２（１２ｍｍｏｌ）の溶
液を室温で３時間攪拌した。真空下での濃縮後、この残
留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ：ＭｅＯＨ：ＣＨ
2 Ｃｌ2 ）によって精製した。この物質をＥｔＯＡｃに
吸収させ、そしてＥｔ2 Ｏ中の１ＮＨＣｌの等モル量を
滴下して塩を形成した。追加量のＥｔ2 Ｏを引き続いて
加え、生じた沈殿物を濾過によって集め、一晩乾燥させ
て塩酸塩を得た。この方法で、下記の化合物を４３％の
収率で白色固体として得た。 融点：＞１３０℃（分解）1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１０．５８（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１
Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ），６．７９（ｍ，３Ｈ），６．７０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．８５（ｓ，１
Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，８Ｈ），
３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９
５（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２４
（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｍ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１６７．５，１５９．４，１５
５．７，１４７．９，１４６．０，１４５．７，１４
０．２，１２９．７，１２７．７，１２０．８，１１
９．２，１１８．７，１１８．４，１１２．７，１１
１．８，１０１．４，５５．０，５３．７，５２．０，
５０．７，４５．４，３８．８，３８．５，３４．４，
２９．８，２２．０，１５．２． 元素分析：Ｃ34Ｈ44Ｎ4 Ｏ6 ・ＨＣｌ・Ｈ2 Ｏ： 計算値 ：Ｃ，６１．９５；Ｈ，７．１９；Ｎ，８．５
０． 実測値 ：Ｃ，６２．１８；Ｈ，７．２６；Ｎ，８．４
４．
【０１７１】４．ＢはＯである。 実施例７６：１，４−ジヒドロ−４−［３−［［［［３
−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジンニ
ル］プロピル］カルボニル］アミノ］フェニル］−２，
６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
エステル塩酸塩
【０１７２】
【化３５】
【０１７３】一般的なカップリング方法 ＣＨ2 Ｃｌ2 （５００ｍＬ）中のイソシアナート１（１
０ｍｍｏｌ）及び適当なアルコール３（１２ｍｍｏｌ）
の溶液を室温で３時間攪拌した。真空下での濃縮後に、
この残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ：ＭｅＯ
Ｈ：ＣＨ2 Ｃｌ2）で精製した。この物質をＥｔＯＡｃ
に吸収させ、そしてＥｔ2 Ｏ中の１ＮＨＣｌの等モル量
を滴下し、塩を形成させた。その後に追加のＥｔ2 Ｏを
加え、生じた沈殿を濾過によって集め、一晩乾燥させ、
塩酸塩を得た。この方法で次の化合物を６４％の収率で
白色固体として得た。 融点：１２０〜１３２℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１０．６９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１
Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），６．７９（ｍ，４Ｈ），４．８６
（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），
３．５５（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０
１（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２６
（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，
２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１６７．
８，１５９．９，１５３．６，１４８．６，１４６．
２，１３９．２，１３０．０，１２８．７，１２１．
５，１１９．０，１１７．５，１１６．２，１１３．
０，１１２．１，１０１．６，６１．８，５５．３，５
３．７，５２．４，５１．０，３８．７，３０．１，２
３．７，１８．６． 元素分析：Ｃ33Ｈ41Ｎ3 Ｏ7 ・ＨＣｌ・Ｈ2 Ｏ： 計算値 ：Ｃ，６１．３４；Ｈ，６．８６；Ｎ，６．５
０． 実測値 ：Ｃ，６１．２９；Ｈ，６．８５；Ｎ，６．３
９．
【０１７４】以上の記載から明らかなように、所望の式
１の生成物は原料のイソシアナート、アミン又はアルコ
ールの適当な選択によって製造し得る。有機合成に係る
当業者には必要な試薬をどのように選択し且つ反応させ
所望の式１の生成物を製造するかは上記記載から明らか
になるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/455 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/455 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 413/14 ２１１ Ｃ０７Ｄ 413/14 ２１１ //(Ｃ０７Ｄ 413/14 211:08 211:90 271:06） (Ｃ０７Ｄ 413/14 211:44 211:90 271:06） (Ｃ０７Ｄ 413/14 211:62 211:90 271:06） (Ｃ０７Ｄ 413/14 211:70 211:90 271:06） (72)発明者 マーク ブルース アメリカ合衆国コネチカット州 06492 ウォーリングフォード タンクウッド ロ ード 76 (72)発明者 グラハム ジョンソン アメリカ合衆国コネチカット州 06443 マジソン ブライドル パス レーン 57 (72)発明者 カレン レボールエク アメリカ合衆国コネチカット州 06422 ダーハム ピー オー ボックス 584 (72)発明者 チャールス ピー スローン アメリカ合衆国コネチカット州 06492 ウォーリングフォード ワード ストリー ト 419

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は、低級アルキル基であり；Ｒ2 およびＲ
    3 は、独立して、シアノ基及び低級アルキル基から選ば
    れたものであり、Ｒ4 は、−ＣＯ2 Ｒ1 、シアノ基及び 【化２】 から選ばれたものであり、Ｒ5 は、水素、ハロゲン、ヒ
    ドロキシ、低級アルキル、低級アルケニルオキシ及び低
    級アルコキシから選ばれたものであり、Ｂは、−ＮＨ
    −、−ＮＲ1 −、−Ｏ−又は共有結合であり、ｎは、２
    から５の数から選ばれた整数であり、そしてＺは、次式
    で示される基： 【化３】 Ｒ6 は水素、ヒドロキシまたはシアノであり、そしてＲ
    7 はＣ3-7 シクロアルキル、 【化４】 及び 【化５】 但しｍは０又は１から４の整数であり、そしてＲ8 及び
    Ｒ9 は独立して水素、低級アルキル、Ｃ3-7 シクロアル
    キル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級ア
    ルキニルオキシ、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、
    ＮＨ2 、ＮＨＣＯＲ1 、ＣＯ2 Ｒ1 、ＮＯ2 及びトリフ
    ルオロメチルから選ばれたものである）で示される化合
    物、および薬理学的に許容されるそれらの酸付加塩又は
    それらの水和物。
  2. 【請求項２】 Ｂが−ＮＨ−又は−ＮＲ1 −である請求
    項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｂが共有結合である請求項１記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｂが−Ｏ−である請求項１記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 Ｒ7 が 【化６】 である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ｎが３である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｚが１，４−ジヒドロ−［３−［［［３
    −［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニ
    ル］プロピル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニ
    ル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン
    酸ジメチルエステル；１，４−ジヒドロ−４−［３−
    ［［［［３−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフ
    ェニル）ピペリジン−１−イル］プロピル］アミノ］カ
    ルボニル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−
    ３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル；１，
    ４−ジヒドロ−４−［［［［３−［４−（２−メトキシ
    フェニル）ピペリジン−１−イル］プロピル］アミノ］
    カルボニル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−
    ３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル；１，
    ４−ジヒドロ−４−［３−［［［［３−（４−フェニル
    ピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ］カルボニ
    ル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−
    ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル；１，４−ジヒ
    ドロ−４−［３−［［［［３−（４−ヒドロキシ−４−
    フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ］カ
    ルボニル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−
    ３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル；１，
    ４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−
    ［［［［３−［４−［３−（２−プロピニルオキシ）フ
    ェニル］−１−［ピペリジニル］プロピル］アミノ］カ
    ルボニル］アミノ］フェニル］−３，５−ピリジンジカ
    ルボン酸ジメチルエステル；１，４−ジヒドロ−４−
    ［３−［［［［３−［４−シアノ−４−フェニルピペリ
    ジン−１−イル］プロピル］アミノ］カルボニル］アミ
    ノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジン
    ジカルボン酸ジメチルエステル；１，４−ジヒドロ−４
    −［３−［［［［３−［４−（３−ヒドロキシフェニ
    ル）ピペリジン−１−イル］プロピル］アミノ］カルボ
    ニル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，５
    −ピリジンジカルボン酸，ジメチルエステル；１，４−
    ジヒドロ−４−［３−［［［［３−［４−ナフタレン−
    １−イルピペリジン−１−イル］−プロピル］アミノ］
    カルボニル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−
    ３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル；４−
    ［３−［［［［３−［４−（１，１’−ビフェニル−３
    −イル）ピペリジン−１−イル］プロピル］アミノ］カ
    ルボニル］アミノ］フェニル］−１，４−ジヒドロ−
    ２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメ
    チルエステル；１，４−ジヒドロ−４−［３−
    ［［［［３−［４−（フェニルメチル）−ピペリジン−
    １−イル］プロピル］アミノ］カルボニル］アミノ］フ
    ェニル−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボ
    ン酸ジメチルエステル；４−［３−［［［［３−（４−
    シクロヘキシル−１−ピペリジニル）プロピル］アミ
    ノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−１，４−ジヒド
    ロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸
    ジメチルエステル；１，４−ジヒドロ−４−［３−
    ［［［［３−［４−ヒドロキシ−４−（２−フェノキシ
    フェニル）−１−ピペリジニル］プロピル］アミノ］カ
    ルボニル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−
    ３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル；１，
    ４−ジヒドロ−４−［３−［［［［３−（４−フェニル
    −１−ピペリジニル）プロピル］アミノ］カルボニル］
    アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリ
    ジンジカルボン酸，エチルメチルエステル；１，４−ジ
    ヒドロ−４−［３−［［［［３−［（４−フェニルメチ
    ル）−１−ピペリジニル］プロピル］カルボニル］アミ
    ノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジン
    ジカルボン酸エチルメチルエステル；１，４−ジヒドロ
    −４−［３−［［［３−［４−ヒドロキシ−４−（２−
    メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イル］プロピ
    ル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−２，６
    −ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルメチ
    ルエステル；１，４−ジヒドロ−４−［３−［［［［３
    −［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−
    ピペリジン−１−イル］プロピル］アミノ］カルボニ
    ル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−
    ピリジンジカルボン酸エチルメチルエステル；１，４−
    ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［［［［３−
    （４−［３−（２−プロポキシ）フェニル］−１−ピペ
    リジニル］−プロピル］アミノ］カルボニル］アミノ］
    フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエ
    ステル；１，４−ジヒドロ−４−［３−［［［［２−
    ［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］
    エチル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−
    ２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメ
    チルエステル塩酸塩；１，４−ジヒドロ−４−［３−
    ［［［［４−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピ
    ペリジニル］ブチル］アミノ］カルボニル］アミノ］フ
    ェニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカル
    ボン酸ジメチルエステル塩酸塩；又は１，４−ジヒドロ
    −４−［３−［［［［３−［４−（３−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペリジニル］プロピル］メチルアミノ］カ
    ルボニル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−
    ３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル塩酸塩
    から選ばれる 【化７】 である請求項２記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｚが１，４−ジヒドロ−４−［３−
    ［［［［３−［１，２，３，６−テトラヒドロ−４−
    （３−メトキシフェニル）ピリジン−１−イル］プロピ
    ル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−２，６
    −ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエ
    ステル；１，４−ジヒドロ−４−［３−［［［［３−
    （１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジ
    ン−１−イル）プロピル］アミノ］カルボニル］アミ
    ノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジン
    ジカルボン酸ジメチルエステル；１，４−ジヒドロ−４
    −［３−［［［［３−［１，２，３，６−テトラヒドロ
    −４−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン］プロピ
    ル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−２，６
    −ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエ
    ステル；又は１，４−ジヒドロ−４−［３−［［［［３
    −［１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（１−ナフタ
    レニル）−１−ピリジニル］プロピル］アミノ］カルボ
    ニル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，５
    −ピリジンジカルボン酸ジメチルエステルから選ばれる 【化８】 である。
  9. 【請求項９】 化合物が１，４−ジヒドロ−４−［３−
    ［［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−
    オキソ−１−プロピル］アミノ］フェニル］−２，６−
    ジメチル−３，５−ピリジンカルボン酸ジメチルエステ
    ル；１，４−ジヒドロ−４−［３−［［４−（４−フェ
    ニルピペリジン−１−イル）−１−オキソ−１−ブチ
    ル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−
    ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル；１，４−ジヒ
    ドロ−４−［３−［［５−（４−フェニルピペリジン−
    １−イル）−１−オキソ−１−ペンチル］アミノ］フェ
    ニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボ
    ン酸ジメチルエステル；１，４−ジヒドロ−４−［３−
    ［［６−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−
    オキソ−１−ヘキシル］アミノ］フェニル］−２，６−
    ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエス
    テル；１，４−ジヒドロ−４−［３−［［５−（４−ヒ
    ドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−
    オキソ−１−ペンチル］アミノ］フェニル］−２，６−
    ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエス
    テル；１，４−ジヒドロ−４−［３−［［５−（４−シ
    アノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−オキ
    ソ−ペンチル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル
    −３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル；又
    は１，４−ジヒドロ−４−［３−［［［４−［４−（３
    −メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］カ
    ルボニル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−
    ３，５−ピリジンジカルボン酸，ジメチルエステルであ
    る請求項３の化合物。
  10. 【請求項１０】 化合物が１，４−ジヒドロ−４−［３
    −［［［［３−［４−（３−メトキシフェニル）−１−
    ピペリジニル］プロピル］カルボニル］アミノ］フェニ
    ル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン
    酸ジメチルエステル塩酸塩である請求項４記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】 化合物が１，４−ジヒドロ−４−［３
    −［［［［３−［４−（３−メトキシフェニル）ピペリ
    ジン−１−イル］プロピル］アミノ］カルボニル］アミ
    ノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジン
    ジカルボン酸ジメチルエステル；１，４−ジヒドロ−４
    −［３−［［［［３−［４−（２−メトキシフェニル）
    ピペリジン−１−イル］プロピル］アミノ］カルボニ
    ル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，５−
    ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル；１，４−ジヒ
    ドロ−４−［３−［［［［３−［４−（３−ヒドロキシ
    フェニル）ピペリジン−１−イル］プロピル］アミノ］
    カルボニル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−
    ３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル；１，
    ４−ジヒドロ−４−［３−［［［［３−［４−ナフタレ
    ニルピペリジン−１−イル］プロピル］アミノ］カルボ
    ニル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，５
    −ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル又は４−［３
    −［［［［３−（４−シクロヘキシル−１−ピペリジニ
    ル）プロピル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニ
    ル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−
    ピリジンジカルボン酸ジメチルエステルから選ばれる請
    求項７記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 化合物が１，４−ジヒドロ−４−［３
    −［［［［３−［１，２，３，６−テトラヒドロ−４−
    （３−メトキシフェニル）ピリジン−１−イル］プロピ
    ル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−２，６
    −ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエ
    ステル；又は１，４−ジヒドロ−４−［３−［［［３−
    ［１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（１−ナフタレ
    ニル）ピリジン−１−イル］プロピル］アミノ］カルボ
    ニル］アミノ］フェニル］−２，６−ジメチル−３，５
    −ピリジンジカルボン酸ジメチルエステルから選ばれる
    請求項８記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｚが 【化９】 １−［３−［［［［１，４−ジヒドロ−３，５−ビス
    （メトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−４−ピリ
    ジニル］フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロ
    ピル］−４−（３−メトキシフェニル）−１−メチルピ
    ペリジニウムイオジドである請求項２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項１の化合物を有効成分とする体
    重減退を促進し摂食障害を治療するための治療剤。
  15. 【請求項１５】 製薬上許容し得る担体と食欲減退有効
    投与量の請求項１の化合物とを含む請求項１４記載の治
    療剤。
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