JPH0449237A - ホスホリパーゼａ↓２阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、１．４−ジヒドロピリジン化合物又はその塩
を有効成分として含有するホスホリパーゼＡ２阻害剤に
関する。

（発明の背景） ホスホリパーゼＡ２阻害剖は、ホスホリパーゼＡ２の酵
素活性を阻害することにより生体内細胞膜リン脂質から
のアラキドン酸やリゾリン脂質の生成を抑え、これらの
代謝産物で炎症に関与するプロスタグランジンやロイコ
トリエンなどのメデイエータ−の生成を抑制しようとす
るものである。

これまで知られているホスホリパーゼＡ２阻害剤の中で
最も強力な阻害活性を示すものはステロイド抗炎症剤（
グルココルチコイド）である。しかしながら、グルココ
ルチコイドが重篤な副作用を示すことはよく知られてい
る。

これに対し、インドメタシンなどの非ステロイド系抗炎
症剤はアラキドン酸カスケードのシクロオキシゲナーゼ
を阻害してプロスタグランジンをＥ２の産生を抑制して
抗炎症活性を示すものであるが、プロスタグランジンε
２のもつ胃粘膜保護作用をも損なうため、胃粘膜障害な
どの副作用を伴なうこともよく知られている。

最近のホスホリパーゼＡ２阻害剤の研究によればホスホ
リパーゼＡ２には、その−次構造や基質特異性が異なる
二種の型、すなわちＩ型と■型のホスホリパーゼへ、の
存在が確認され、胃粘膜にあるホスホリパーゼＡ２は、
膵臓のそれと同一であって、■型のホスホリパーゼＡ２
であることが証明されており、かつ炎症に関わっている
酵素はむしろ他の組織に見出される■型のものであると
の考えが強くなっている。

従って、■型のホスホリパーゼＡ２に対する阻害活性を
示すものであれば、胃粘膜障害などの副作用がない抗炎
症剤となりうると考えられる。

これまで、ホスホリパーゼＡ２阻害剤としては種々のも
のが知られており、中でも■型ホスホリパーゼＡ２に対
して阻害活性を示すものもいくつか知られているが、こ
れら従来公知の阻害剤は、経口投与すると効力を失なう
とか、阻害活性が弱いなどいずれかの問題を含んでいる
。

従って、経口投与可能でかつ強力な■型ホスホリパーゼ
阻害剤の開発が切望されている。

一方、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗剤として上布
されているニフェジピンやニソルジピンがホスホリパー
ゼ＾２に対して阻害活性を示すことは公知である［Ｉｎ
ｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、　Ｖｏｌ、１１．　　Ｎｏ、３
．３５３（１９８７）　］　。

本発明者らの研究によれば、これらの薬剤は■型のホス
ホリパーゼＡ２に対する阻害活性が弱く、前記課題を克
服しうるちのではないことが確認された。また、この雑
文にも示されているように、ホスホリパーゼ＾２とカル
シウム拮抗作用とは独立しており、カルシウム拮抗作用
を有する化合物といえとも、ホスホリパーゼ＾２（ＩＩ
型を含めて）阻害活性を有するとは限らないことも確認
された。

（課題を解決するための手段） このような技術水準下に■型ホスホリパーゼＡ２をスク
リーニング系の酵素として用い、これに対する阻害活性
を種々の化合物で検討したところ、下記−数式（１）で
示される化合物が優れたホスホリパーゼＡ２阻害活性を
有することを見い出し本発明を完成した。

（式中の記号は以下の意味を有する。

Ｒ１、低級アルキル基。

Ｒ２：低級アルキル基、ジメトキシメチル基、低級アル
コキシ置換低級アルキル基、 又は式−ＣＨ２−Ｘ−Ａ−Ｒ’　テ示される基。

Ｒ３、アルキル基。

Ｒ４、Ｒ５が水素原子のとき式−Ｘ−Ａ−１’！’で示
される基、Ｒ５が式−Ｘ−Ａ−Ｒ７で示された基のとき
低級アルコキシ基。

Ｒ５＋Ｒ４が低級アルコキシ基のとき式−Ｘ−Ａ−Ｒ’
で示される基、Ｒ４が式−Ｘ−Ａ−Ｒ’で示される基の
とき水素原子。

Ｒ６、ニトロ基、又はアラルキルオキシ基。

Ｘ　：　酸素原子又は硫黄原子 基。

Ｒ８及びＲ９，同−又は異って、水素原子、低級アロ３
−２６４４５９号、６１−２３３６６９号公報等にカル
シウム拮抗作用及びβ−遮断作用（殊に心臓選択性β受
容体（βｌ）遮断作用）を併有し、副作用の少ない虚血
性心疾患、高血圧症、不整脈等の循環器疾患の予防、治
療剤として有用な化合物又はこれらの製造中間体として
有用な化合物として開示されている。

しかし、これらの化合物がホスホリパーゼＡ２阻害剤と
して有用であることは全く示されていない。

また、−ｉ式（１）に含まれる化合物のうち、示される
基。

但し、Ｒ８とＲ９とは窒素原子と一体となり、環を形成
していてもよい。） 上記した化合物の殆んどは公知の化合物であり、例えば
特公平１−２３４６３号、特開昭６２−１４９６５９号
、で示される４−［２−（４−アミノブトキシ）−５−
ニトロフェニル］−２−メチル−６−ブロビルー１．４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　３，５−
ジエチルエステルや後記実施例で製造された化合物は文
献未載の新規化合物である。

本明細書の一般式（１）の定義において、特に断わらな
い限り、「低級Ａなる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖
又は分岐状の炭素鎖を意味する。

従って、「低級アルキル基講としては、具体的には例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、５ｅｃ−メチル基、ｔｅｒ　
ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペン
チル基、ｔｅｒ　ｔ−ペンチル基、■メチルブチル基、
２−メチルブチル基、■、２−ジメチルプロピル基、ヘ
キシル基、イソヘキシル基、１メチルペンチル基、２−
メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジ
メチルブチル基、１．２−ジメチルブチル基、２，２−
ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２．３
−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、■−
エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１．２−１
−リメチルプロビル基、Ｌ２，２−　）リメチルプロピ
ル基、ｌ−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル
−２−メチルプロピル基等が挙げられス また、「低級アルコキシ基」としては、メトキン基、エ
トキシ基、プロポキシ基、イソプロポキン基、ブトキシ
基、イソブトキシ基、５ｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−
ブトキシ基、ヘンチルオキシ（アミルオキシ）基、イソ
ペンチルオキン基、ｔｅｒ　ｔペンチルオキシ基、ネオ
ペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、■、２−ジ
メチルプロポキシ基、ｌエチルプロポキシ基、ヘキシル
オキシ基等が挙げられる。

Ｒ６が示すアラルキルオキシ基はヘンシルオキシ基、フ
ェ矛チルオキシ基、３−フェニルプロポキシ基、４−フ
ェニルブトキシ基、５−フェニルペンチルオキシ基、６
−フエニルヘキジルオキシ基など、アルキル部分が炭素
数１乃至６個の直鎖又は分岐状の芳香環置換低級アルコ
キシ基である。

Ｒ２が示す低級アルコキシ置換低級アルキル基は前記低
級アルキル基の任意の水素原子が前記低級アルコキシ基
で置換した基を意味する。

Ｒ３が示す「アルキル基」としては、「低級アルキル基
」を含み、さらに炭素数が７〜１２個の直鎖又は分岐状
のものを意味する。従って具体的には、ヘプチル基、オ
クチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、■−メチ
ルヘキシル基、■、２−ジメチルオクチル基、３，４−
ジメチルへブチル基、２−エチルオクチル基、２＝メチ
ル−３−エチルノニル基等が挙げられる。

八が示すアルキレン基としては、炭素数が１乃至１０個
のアルキレン基が好適であり、具体的には、メチレン基
、エチレン基、メチルメチレン基ン基、■−メチルトリ
メチレン基、２−メチルトリメチレン基、３−メチルト
リメチレン基、１−エチペンタメチレン基、１−メチル
テトラメチレン基、２−メチルテトラメチレン基、３−
メチルテトラメチレン基、４−メチルテトラメチレン基
、ｌ−ジメチルトリメチレン基、２，２−ジメチルトリ
メチレン基、３．３−ジメチルトリメチレン基、１．３
−ジメチルトリメチレン基、２．３−ジメチルトリメチ
レン基、１．２ジメチルトリメチレン基、１−エチルト
リメチレン基、１，１．２−　）リメチルエチレン基、
ジエチルメチレン基、ヘキサメチレン基、１−メチルペ
ンタメチレン基、１，１−ジメチルテトラメチレン基、
２，２−ジメチルテトラメチレン基、３．３−ジメチル
テトラメチレン基、４，４−ジメチルテトラメチレン基
、１．１３−トリメチルトリメチレン基、Ｌｌ２−）ジ
メチルトリメチレン基、１，１，２．２−テトラメチル
エチレン基、１．１−ジメチル−２−エチルエチレン基
、１．１−ジエチルエチレン基、ヘプタメチレン基、■
−メチルへキサメチレン基、１，１−ジメチルペンタメ
チレン基、２．２−ジメチルペンタメチレン基、３．３
−ジメチルペンタメチレン基、４，４−ジメチルペンタ
メチレン基、５，５−ジメチルペンタメチレン基、Ｌｌ
、４−　トリメチルテトラメチレン基、Ｌｌ２−トリメ
チルテトラメチレン基、Ｌｌ、３−　）ジメチルテトラ
メチレン基、１，１，２．２−テトラメチルトリメチレ
ン基、１゜１．３．３−テトラメチルトリメチレン基、
１，１−ジメチル−２−エチルトリメチレン基、Ｌｌ−
ジメチル−３エチルトリメチレン基、オクタメチレン基
、■−メチルへブタメチレン基、１，１−ジメチルへキ
サメチレン基、ノナメチレン基、■−メチルオクタメチ
レン基、１，１−ジメチルへブタメチレン基、デカメチ
レン基、■−メチルノナメチレン基、１．１−ジメチル
オクタメチレン基等が挙げられる。

Ｒ７が示すハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素
、フッ素原子が含まれる。また、Ｒ６、Ｒ７か一体とな
って形成する環はピペリジン、モルホリン、チオホルホ
リン、ピペラジン、フクルイミトなどの環が挙げられる
。

一般式（１）で示される化合物は不斉炭素原子を有して
おり、光学異性体が存在する。本発明の化合物にはこれ
ら光学異性体の単離されたもの及びその混合物が含まれ
る。

また化合物（１）は塩を形成する。本発明医薬化合物（
１）にはこれらの薬理学的に許容される塩、例えば上記
塩酸塩の他、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等の無機
酸、あるいはギ酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、コハク
酸、マレイン酸、フマール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン
酸、酒石酸、炭酸、サリチル酸、没食子酸、ピクリン酸
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸、
グルタミン酸、アスパラギン酸などの酸性アミノ酸との
酸付加塩やアンモニウム塩が含まれる。

−ａ式（１）で示される化合物は、前記特公平１−２３
４６３号、特開昭６２−１４９６５９号、同６３−２６
４４５９号、同６１−２３３６６９号の各公報に記載さ
れた方法あるいはその方法に準して製造することができ
る。

さらに上記公報に開示された方法の他、化合物（１）は
その基本骨格や基の特徴を考慮して種々の製法によって
合成することが可能である。

代表的な方法としてはＨａｎｔｚｓｃｈの１，４−ジヒ
ドロピリジン合成法の応用が挙げられる。Ｈａｎｔｚｓ
ｃｈの合成法の応用によれば、化合物（１）は下記反応
式で示されるように種々の組合せで合成される。

ＨＯ ／　染ト Ｒ’　　　　０ ＋ り＼ ＯＲ２ （Ｓ２） ＮＨ。

（Ｓ４） （Ｓ３） （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６は前記の
意味を有し、／Ｃ８ ／　＼ ３４．３は、式 ％式％ で示される化合物、 ＣＨＣｏ−Ｒ’ よ〉　／ ４Ｃ＼ ＯＲ２ この反応によれば、Ｒ２が式−ＣＨ，−Ｘ−八−Ｒ７の
とき、もしくはＲ４又はＲ５のどちらかが式−Ｘ−Ａ−
Ｒ７を示すときのＲ７が遊離アミノ基でない化合物を製
造するときに通用するのが望ましく、Ｒ７が遊離アミノ
基であるときは上記Ｈａｎｔｚｓｃｈの合成法により製
造されたハロゲン化合物を原料としてこれにフタルイミ
ドカリウムなどを反応させるか又はＨａｎ　ｔｚｓｃｈ
の合成法によりフタルイミド化合物を合成し、次いでフ
タル酸部分を脱離させることにより製造できる。

例えば、Ｒ５が−Ｘ−Ａ−Ｙ（Ｙはハロゲン原子を意味
する）である化合物を原料としてＲ５が−Ｘ−Ａ−ＮＨ
２である化合物を製造するときは上記Ｈａｎｔｚｓｃｈ
のいずれかの反応を利用して（実施例の方法は（３）に
当る）ハロゲン側鎖をもつ１，４−ジヒドロピリジン化
合物を得、これにフタルイミドカリを反応させ、次いで
ヒドラジンなどを用いて脱保護する。

意味する。） Ｈ （Ｉａ） 先ず、ハロゲン化合物を用いるＨａｎｔｚｓｃｈの合成
は、例えばヘンゼン、トルエン、キシレン、メタノール
、エタノール等の反応によって生ずる水を共沸で除き得
る溶媒を用い、室温乃至加熱下、好ましくは加熱下に共
沸する水を反応系外に除きながら実施すれば良い。反応
時間は、反応に関与する試削の性状によって適宜選択さ
れるが、通常数時間で充分である。ここに得られた化合
物は次いでジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシ
ドのような非プロトン性溶媒中でフタルイミドカリウム
と加熱下、好ましくは１２０〜１３０°Ｃに適当時間加
熱することで、ハロゲン原子をフタルイミド基に変換し
、更にエタノール等の溶媒中ヒドラジンと反応させて脱
保護するＧａｂｒｉｅ１反応によって目的物へと変換す
ることが出来る。

Ｒ２が−ＣＨ２−Ｘ−Ａ−ＹまたはＲ４が−Ｘ−Ａ−Ｙ
テある化合物を原料とするときもほぼ同様に実施できる
。

また、Ｒ１＋及びＲ９が環を形成する化合物は、フタル
イミドカリウムの代りに対応する環アミンを反応させる
などして合成できる。

目的物の単離精製は反応混合物の濃縮、カラムクロマト
グラフィーによる分画、メタノール、クロロホルム、酢
酸エチル等の単独又は混合有機溶媒からの再結晶等の常
法によって実施される。

（発明の効果） 次に本発明の化合物のホスホリパーゼＡ２阻害作用につ
いて実験例をあげて説明する。

ホスホリパーゼへ２阻害活性の測定 ジャーナル　オブ　バイオロジカル　ケミストリー［Ｊ
、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２６１（９）、　４２３
９−４２４６（１９８６）］に記載の方法に準し、以下
の方法で測定した。

１３．５ｍＭ塩化カルシウムと２７０μｇ／ｒｕｎの生
血清アルブミンを含む１３５ｍＭ　トリス塩酸緩衝’１
ｍ　（ｐＨ８，０）１００μ！にウサギ血小板由来ホス
ホリパーゼＡ２２．５μｒを加え水中で３０分間インキ
ュヘーションを行う。

次に本発明の化合物１０μ！、及びトリチウム標識オレ
イン酸でラベルした大腸菌のオートフレイブ標品２５μ
ｆ（約２０万ｃｐｍ）を反応液に加え、６°Ｃで１０分
間反応させる。反応は２規定塩酸５０μｌの添加によっ
て停止させる。反応停止後、２０■／ｄの牛血清アルブ
ミン５０μｌを加えて氷中３０分間放置したのち遠心し
、遠心上清のカウントを測定した。

なお、ホスホリパーゼＡ２阻害活性の測定に基質として
用いたトリチウム標識オレイン酸でラベルした大腸菌の
オートフレイブ標品は以下のようにして調製した。−夜
種培養した大腸菌培養液を１００瀬のトリプトンメディ
ウム（１％ハクトドリプトン０．５％塩化ナトリウム）
に加えて３７°ＣでＯＤｌ、ｏが０．４となるまでイン
キユベーシヨンする。次にＢｒ１ｊ３５（界面活性剤）
を１／］ＯＯｉとトリチウム標識オレイン酸５ｍＣ１を
加え、さらに３７°Ｃで５時間インキュヘーションを続
けた後、１２０°Ｃ２０２０°Ｃ２０分間オートフレイ
ブ４°Ｃに放置する。その後、菌体を０．１％生血清ア
ルブミンと１０ｍＭ塩化カルシウムを含む０．７Ｍ　ト
リス塩酸緩衝液でよく洗浄した後、０．２％アジ化合物
ナトリウムと１０ｍＭ塩化カルシウムを含む０．７Ｍ　
）　ＩＪス塩酸緩衝液に懸濁し、使用時まで４”Ｃで保
存する。この方法で測定した本発明化合物のホスホリパ
ーゼＡ２阻害活性のＩＣ５ｏ値を表に示す。

マウス耳浮腫の抑制作用の測定 雄性ＩＣＲマウス（体重３０−３５ｇ）の両耳に供試サ
ンプルを塗布し、その３０分後に右耳のみに、フォルボ
ール１２−　ミリステイト１３−アセチイト（ＴＰＡ）
１μｇ／ｅａｒを塗布する。４時間後にそれぞれの耳を
切り取り、その重量を測定する。結果を表に示す。

上記の実験結果から明らかな如く、本発明の医薬化合物
は、殊に■型ホスホリパーゼへ２に対して優れた阻害活
性及び抗炎症活性を有し、経口投与で失活せず胃粘膜障
害などの副作用も伴わずに、アラキドン酸及びリゾリン
脂質双方の生合成を抑制することができる強力なホスホ
リパーゼ八２阻害剤として有用である。

従って、本発明ホスホリパーゼＡ２阻害剤は、各種の炎
症に対する抗炎症剤、抗リウマチ剤、喘息、アトピー性
疾患などのアレルギー疾患の治療剤、ホスホリパーゼへ
２が関与しているといわれる虚血性血管障害、潰瘍、敗
血症、膵炎等の治療剤として用いられる。

本発明化合物は、低毒性であることも利点として挙げる
事ができる。例えば実施例４の生成物のＢＤＦ　、マウ
スに腹腔的投与した際のＬ［ｌＳ。は２００ｍｇ／ｋｇ
以上である。

投与方法、投与量 ニカルジピンまたはその塩を含有するホスホリパーゼＡ
２阻害剤は、特ムこ経口投与しても有効であるので経口
投与製剤、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、火剤、経口用散開などにするのが望ましいが、注
射剤、坐剤、軟膏、乳剤、貼付剤、経鼻剤などの非経口
投与製剤や舌下投与製剤とすることを妨げるものではな
く、特にアレルギー性皮膚炎などの皮膚疾患に対しては
局所投与が好ましい。

かかる製剤は、通常用いられる製剤用担体や賦形剤やそ
の他の添加剤を用いて当分野において従来慣用の製剤化
手段によって調製できるが、中でも一日一回投与、二面
投与が可能な特公昭６４−７０４７号公報、特願平２−
６６１９０号明細書に記載の製剤とするのが投与による
患者の負担を軽減し、コンプライアンスを向上させる上
で好適である。

本発明医薬の有効成分の投与量は、適用される患者の症
状、体重、年令や性別等を考慮して適宜決定されるが、
通常成人１日当り、経口で５〜５００■、好ましくは１
０〜２５０ｍｇ１、静注で１〜２００ｍｇ、好ましくは
５〜１００■であり、これを前記の如く、日１〜２回で
、あるいは通常の如く３〜４回に分けて投与する。

（実施例） 以下に本発明化合物の中、新規化合物の製法及び製剤の
調製を実施例として示す。なお実施例１〜６の頭初に目
的化合物の構造式を表記する。

実施例１ ２−（４−クロロブトキシ）−５−二トロヘンズアルデ
ヒド８．９２ｇ、エチル　ブチリルアセテート５．５０
ｇ、ピペリジン０．１４ａ１および酢酸０．４０ｄを乾
燥ベンゼン８０戚に？容解しディーンスターク（Ｄｅａ
ｎ−５ｔａｒｋ）　）ラップを用いて生成する水を反応
系外に除去しながら３時間加熱還流する。冷却後、溶媒
を減圧留去し得られる残留物にエチル　３−アミノクロ
トネート５．８４ｇおよびメタノール３５ｄを加え２２
時間加熱還流する。冷却後析出した結晶を濾取し１０．
２ｇのジエチル　４−　［２−（４−クロロブトキシ）
−５−ニトロフェニル］−２−メチル−６−ｎ−プロピ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシ
レートの粗結晶を得る。本化合物７．０９ｇおよびフタ
ルイミドカリウム２．５８ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド１８ｄに懸濁し、１２０〜１３０°Ｃで２時間加
熱する。反応液を氷水に性別して析出した固体を濾取す
る。固体にエタノール１８０戚およびヒドラジンｌ水和
物（約８０％含有）７．２０ｇを加え１．５時間加熱還
流する。冷却後反応液を減圧濃縮し、残留物をクロロホ
ルムで抽出し、水洗後溶媒を減圧留去する。得られる残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール（９７：３〜８０：２０Ｖ／Ｖ
）で溶出する。メタノールより結晶化し、ジエチル４−
　［２−（４−アミノブトキシ）−５−ニトロフェニル
］２−メチル−６−ブロビルー１．４−ジヒドロピリジ
ン３．５−ジカルボキシレー）２．９４ｇを得た。この
化合物は次の理化学的性状を有する。

（１）融点　１５６．５〜１５７．５°Ｃ（１１）核磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＣｆｉ　３）δ（ｐｐｍ）　；
０．９Ｂ（３Ｈ，ｔ）　　　１．１６（６ｔｌ、　ｔ）
２．８４（２ｔｌ、　ｔ）　　　５．２８（ＩＨ，ｓ）
実施例２ υ ２−（４−ブロモブトキシ）−５−ニトロヘンズアルデ
ヒド９．２４ｇ　、エチル　４−（２−フタルイミドエ
トキシ）アセトアセテート９．７９ｇ　、ピペリジン０
．１Ｍおよび酢酸０．３５−を乾燥ヘンゼン５０１１！
ｌ！に溶解しディーンスターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ
）　）ランプを用いて生成する水を反応系外に除去しな
がら３時間加熱還流する。冷却後、溶媒を減圧留去して
得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ヘンゼンー酢酸エチル（９２：８Ｖ／Ｖ）で７
容出し１３９ｇの非晶質のエチル２−１２−　（４−ブ
ロモブトキシ）−５−ニトロフェニル１　メチレン−４
−（２−フタルイミドエトキシ）アセトアセテートを得
る。本化合物１：Ｊ、８ｇ及びエチル３−アミノクロト
ネート２．９６ｇをメタツル４０Ｉ１１に溶解し１５時
間加熱還流する。冷却後析出した結晶を濾取し、メタノ
ール−クロロホルムの混合溶媒で再結晶することにより
、ジエチル４−　［２−（４−ブロモブトキシ）−５−
ニトロフェニル］２−メチル−６−（２−フタルイミド
エトキシ）メチル１．４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート５．０４ｇを得た。この化合物は次
の理化学的性状を有する。

（１）融点　１７０．５〜１７２”Ｃ （１１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｆｆｉ　３）δ
（ｐｐｍ）　；１．１２（３）１．　ｔ）　　　１．１
６（３８，ｔ）２．４２（３Ｈ，ｓ）　　　４．６６（
２Ｈ，ｓ）５．２４　（ＩＨ，ｓ） 実施例３ Ｈ ５−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモブトキシ）ベン
ズアルデヒド３８．３ｇ、メチルアセトアセテート１２
．２ｇ　。

ピペリジン０．４Ｍおよび酢酸１．４０ｍを乾燥ベンゼ
ン２２０　ｄに溶解しディーンスターク（Ｄｅａｎ−Ｓ
ｔ−ａｒｋ）トラップを用いて生成する水を反応系外に
除去しながら３．５時間加熱還流する。冷却後、溶媒を
減圧留去し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（９８：２Ｖ
／Ｖ）で溶出する事により非晶質中間体４４．１ｇを得
る。本中間体４０．１ｇおよびメチル　３−アミノクロ
トネート９．９９ｇを２−プロパツール２００−に溶解
し９時間加熱還流する。冷却後、反応液を減圧濃縮し得
られる残留物をエーテルから結晶化することにより粗結
晶を得、酢酸エチル−エーテルの混合溶媒から再結晶す
ることにより、ジメチル４−　［５−ヘンシルオキシ−
２−（４−ブロモブトキシ）フェニルｌ−２，６−シメ
チルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５ジカルボキシ
レー）２３．５ｇを得た。この化合物は次の理化学的性
状を有する。

（ｉ）融点　１３６．５〜１３９°Ｃ （１１）核磁気共鳴スペクトル（ｃｎｃ　ｉ　、）δ（
ｐｐｍ）；２．２４（６Ｈ，ｓ）　　　３．５５（６）
１．ｓ）３．９２（２Ｈ，ｔ）　　　４．９５（２Ｈ，
ｓ）５．２３（ＩＨ，ｓ） 実施例４ ２−（４−クロロブトキシ）−５−ニトロヘンズアルデ
ヒド７．６０ｇおよびフタルイミドカリウム５．４６ｇ
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３５戚に懸濁し１２０
°Ｃで３．５時間加熱する。反応液を氷水に注油しクロ
ロホルムで抽出する。飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグ
名ノウムで乾燥後ｌ８媒を減圧留去する。得られる残留
物をメタノールから結晶化することにより　２−（４−
フタルイミドブトキシ）−５−ニトロヘンズアルデヒド
の粗結晶７．７４ｇを得る。本化合物５．３４ｇ、メチ
ルアセトアセテート１．７８ｇ　、ピペリジン０．０６
ｍｊ！および酢酸０．１７−を乾燥ベンゼン５０！ｄに
熔解しディーンスターク（Ｄｅａｎ−５ｔａｒｋ）　）
ランプを用いて生成する水を反応系外に除去しながら２
時間加熱還流する。冷却後反応液を減圧濃縮し得られる
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ヘンゼンー酢酸エチル（９５：　５〜９０：１０Ｖ／Ｖ
）で溶出する。得られる６、４６．の非晶質のメチル　
２−［５ニトロ−２−（４−フタルイミドブトキシ）フ
ェニル］メチレンアセトアセテートおよびメチル　３−
アミノ−４，４−ジメトキシクロトネー）　２．３８ｇ
をメタノール４０緘に溶解し、６２時間加熱還流する。

冷却後溶媒を減圧留去し残留物をクロロホルムで抽出す
る。

■規定塩酸水溶液および飽和炭酸水素ナトＩＪウム水溶
液で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を減圧留去し得られる残留物を酢酸エチルで結晶化
することにより、ジメチル−２−ジメトキシメチル−６
−メチル−４−［５−ニトロ−２−（４−フタルイミド
ブトキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロピリジン−３
５ジカルボキシレート２．７３ｇを得た。この化合物は
次の理化学的性状を有する。

（１）融点　１４４．５〜１４６．５”Ｃ（１１）核磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ！、３）δ（ｐｐｍ）　；
２．３５（３Ｈ，ｓ）　　　３．３５（３Ｈ，ｓ）３．
４３（３１（、ｓ　）　　　３．５６（３Ｈ，ｓ）３．
５８（３Ｈ，ｓ）　　　５．３５（ＩＨ，ｓ）５．９２
（１）１．ｓ） 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。

実施例５ 実施例６ ジメチル　４−　［２−（６−アミノへキシルオキシ）
−５ニトロフェニル］−２，６−シメチルー１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 理化学的性状 （ｉ）融点　１６８〜１７１″Ｃ （ｉｉ）核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（
ｐｐｍ）；２．２４（６）１．ｓ）　　　３．４８（６
Ｈ，ｓ）４．０８（２Ｈ，ｔ）　　　５．２１（１８，
ｓ）■ ジメチル　４−　［２−（８−アミノオクチルオキシ）
−５−ニトロフェニル］−２，６−シメチルー１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 理化学的性状 （ｉ）融点　１７８〜１８１°Ｃ （ｉｉ）核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（
ｐｐｍ）；２．２２（６１（、ｓ）　　　３．４８（６
８，ｓ）４．０８（２Ｈ，ｔ）　　　５．２０（ＩＨ，
ｓ）実施例７（製剤例） 錠剤の処方例を示す。

処方例（錠剤） 実施例１の化合物　　　　　　１００ｇスターチ　　　
　　　　１８５ｇ ラクトース　　　　　　　　　　２５ｇマグネシウムス
テアレート　　　１．５ｇ上上記骨をスクーチペースト
を結合剤として用いて顆粒化し、常法により打錠化し、
１００ｍｇ錠を１．０００錠調製した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　一般式　（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ＾１：低級アルキル基。 Ｒ＾２：低級アルキル基、低級アルコキシ置換低級アル
   キル基、又は式−ＣＨ＿２−Ｘ−Ａ−Ｒ＾７で示される
   基。 Ｒ＾３：アルキル基。 Ｒ＾４：Ｒ＾５が水素原子のとき式−Ｘ−Ａ−Ｒ＾７で
   示される基、Ｒ＾５が式−Ｘ−Ａ−Ｒ＾７で示される基
   のとき低級アルコキシ基。 Ｒ＾５：Ｒ＾４が低級アルコキシ基のとき−Ｘ−Ａ−Ｒ
   ＾７で示される基、Ｒ＾４が式−Ｘ−Ａ−Ｒ＾７で示さ
   れる基のとき水素原子。 Ｒ＾６：ニトロ基、又はアラルキルオキシ基。 Ｘ：酸素原子又は硫黄原子 Ａ：アルキレン基。 Ｒ＾７：ハロゲン原子又は▲数式、化学式、表等があり
   ます▼で示される基。 Ｒ＾８及びＲ＾９：同一又は異って、水素原子、低級ア
   ルキル基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示さ れる基、又は式▲数式、化学式、表等があります▼で示 される基。 但し、Ｒ＾８とＲ＾９とは窒素原子と一体となり、環を
   形成していてもよい。） で示されるジヒドロピリジン化合物又はその塩を有効成
   分として含有するホスホリパーゼＡ＿２阻害剤。 ２、４−［２−（４−アミノブトキシ）−５−ニトロフ
   ェニル］−２−メチル−６−プロピル−１，４−ジヒド
   ロピリジン−３，５−ジカルボン酸３，５−ジエチルエ
   ステル又はその塩