JPH09309826A - 糸球体疾患の予防および治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 メサンギウム細胞の増殖抑制作用および細胞
外基質の産生亢進抑制作用を有し、糸球体疾患の予防及
び治療剤として有用な医薬品組成物を提供する。 【解決手段】 【化１】 〔Ａ，Ｂは一方が 【化２】 （Ｒ^１はＨ，ハロゲン，水酸基，アルキル，アルコキシ
等、Ｒ^２，Ｒ^３はＨ，ハロゲン，アルキル，アルコキシ
等、Ｒ^４，Ｒ^５はＨ，アルキル）、他方がカルバモイ
ル〕で表わされるイミダゾール誘導体またはそれらの薬
理学的に許容される塩を有効成分として含有することを
特徴とする糸球体疾患の予防及び治療剤。例えば、糸球
体腎炎、糖尿病性腎炎、糸球体硬化症等の予防および治
療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は糸球体疾患の予防お
よび治療剤として有用な医薬品組成物に関するものであ
る。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は、メサン
ギウム細胞の増殖抑制作用および細胞外基質の産生亢進
抑制作用を有し、一般式

【０００３】

【化３】

【０００４】〔式中のＡおよびＢは、どちらか一方が一
般式

【０００５】

【化４】

【０００６】（式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロア
ルキルアルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アシル
基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基または低級
アルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じ
でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアル
キルアルコキシ基またはアラルキルオキシ基であり、Ｒ
^４およびＲ^５は同じでも異なっていてもよく、それぞれ
水素原子または炭素数１〜３のアルキル基である）で表
される基であり、他方がカルバモイル基である〕で表さ
れるイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容
される塩を有効成分として含有することを特徴とする糸
球体疾患の予防および治療剤に関するものである。

【０００７】当該糸球体疾患としては、メサンギウム細
胞の増殖および／または細胞外基質の産生亢進が関わっ
て発生するメサンギウム領域の拡大がその発症原因の一
つとして関与している各種糸球体疾患、例えば、糸球体
腎炎、糖尿病性腎症、糸球体硬化症などを挙げることが
できる。

【０００８】

【従来の技術】糸球体の基本構築のひとつであるメサン
ギウム領域は、メサンギウム細胞とメサンギウム基質に
より構成されている。このメンサギウム領域は、糸球体
係蹄構造を維持する支持組織、糸球体機能の生理的調節
等の様々な機能を担っている。

【０００９】糸球体腎炎、糖尿病性腎症をはじめ種々の
糸球体疾患において、メサンギウム細胞の増殖と細胞外
基質の増生が認められており、例えば、糸球体腎炎の発
症や進展にはメサンギウム細胞の増殖が最も重要な役割
を演じており、糸球体硬化はメサンギウム細胞の増殖お
よび細胞外基質の蓄積が大きく関与するものと考えられ
ている。

【００１０】現在、このような疾患には、抗血小板剤、
抗凝固剤、抗線溶剤、副腎皮質ステロイド剤等が使用さ
れているが、効果上必ずしも満足できるものではない。
それ故、当該糸球体疾患に対して優れた効果を示す新規
な薬剤の開発が大いに切望されている。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、メサ
ンギウム細胞の増殖および細胞外基質の産生亢進を抑制
する新規な糸球体疾患の予防および治療剤を提供するこ
とである。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは，メサンギ
ウム細胞の増殖および細胞外基質の産生亢進に対して抑
制効果を示す化合物を見いだすべ鋭意研究した結果、前
記一般式（Ｉ）で表されるある種のイミダゾール誘導体
がメサンギウム細胞の増殖および細胞外基質の産生亢進
を顕著に抑制する作用を有することを見出し、糸球体疾
患の予防および治療剤として極めて有用であるという知
見を得、本発明を成すに至った。

【００１３】すなわち、本発明は、一般式

【００１４】

【化５】

【００１５】〔式中のＡおよびＢは、どちらか一方が一
般式

【００１６】

【化６】

【００１７】（式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロア
ルキルアルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アシル
基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基または低級
アルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じ
でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアル
キルアルコキシ基またはアラルキルオキシ基であり、Ｒ
^４およびＲ^５は同じでも異なっていてもよく、それぞれ
水素原子または炭素数１〜３のアルキル基である）で表
される基であり、他方がカルバモイル基である〕で表さ
れるイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容
される塩を有効成分として含有する糸球体疾患の予防お
よび治療剤に関するものである。

【００１８】

【発明の実施の形態】前記一般式（Ｉ）で表される化合
物において、低級アルキル基とは、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチ
ル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペ
ンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または
枝分かれ状のアルキル基をいい、低級アルコキシ基と
は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブト
キシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イ
ソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ
−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜
６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。ア
ラルキル基とは、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭
化水素基で置換された前記低級アルキル基をいい、シク
ロアルキル基とは３〜７員環の環状アルキル基をいい、
シクロアルキルアルコキシ基とは前記シクロアルキル基
で置換された低級アルコキシ基をいう。また、ハロゲン
原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
をいい、低級アシル基とは、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基等の直鎖状または枝分かれ状のアルキル
基を有する炭素数２〜７のアルキルカルボニル基をい
う。

【００１９】前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例
えば、以下のようにして製造することができる。すなわ
ち、一般式

【００２０】

【化７】

【００２１】（式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ
^５は前記と同じ意味をもつ）で表されるケイ皮酸誘導体
またはその酸ハライド、活性エステル等の反応性官能的
誘導体と、一般式

【００２２】

【化８】

【００２３】（式中のＰおよびＱは、どちらか一方がア
ミノ基であり、他方がカルバモイル基である）で表され
るアミノイミダゾール誘導体とを、不活性溶媒中、塩基
の存在下、脱水剤または縮合剤の存在下または非存在下
に反応させることにより製造することができる。

【００２４】前記製造方法において原料物質として用い
られる前記一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される
化合物は、市販品として購入するか、文献記載の公知の
方法またはそれと類似の方法により製造することができ
る。

【００２５】例えば、前記一般式（ＩＩ）の化合物は、
一般式

【００２６】

【化９】

【００２７】（式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前
記と同じ意味をもつ）で表されるカルボニル化合物と、
一般式

【００２８】

【化１０】

【００２９】（式中のＲ^５は前記と同じ意味をもつ）で
表されるマロン酸誘導体とを、不活性溶媒中、塩基の存
在下に反応させるか、前記一般式（ＩＶ）で表されるカ
ルボニル化合物と、一般式

【００３０】

【化１１】

【００３１】（式中のＲ^６およびＲ^７は同じでも異なっ
ていてもよく、それぞれ低級アルキル基であり、Ｒ^５は
前記と同じ意味をもつ）で表されるリン化合物とを、不
活性溶媒中、塩基の存在下に反応させた後、エステルを
加水分解することにより製造することができる。

【００３２】前記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール
誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩と
することができる。このような塩としては、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸と
の酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、
クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ
酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩お
よびナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩を挙
げることができる。

【００３３】上記方法で製造される前記一般式（Ｉ）で
表されるイミダゾール誘導体およびそれらの薬理学的に
許容される塩は、必要に応じ、慣用の分離手段である分
別再結晶法、カラムクロマトグラフィーを用いた精製方
法、溶媒抽出法等により容易に単離精製することができ
る。

【００３４】また、前記一般式（Ｉ）で表される化合物
には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される
溶媒との溶媒和物も含まれる。

【００３５】前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、不
飽和結合を有するため２つの幾何異性体が存在するが、
本発明においてはシス体（Ｚ体）の化合物またはトラン
ス体（Ｅ体）の化合物のいずれの化合物を使用してもよ
い。

【００３６】前記一般式（Ｉ）で表される化合物のう
ち、不斉炭素原子を有する化合物にはＲ配置およびＳ配
置の２つの光学異性体が存在するが、本発明においては
いずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異
性体の混合物であっても構わない。

【００３７】前記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール
誘導体は、メサンギウム細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ
のメサンギウム細胞増殖抑制作用確認試験において、メ
サンギウム細胞の増殖を阻害する顕著な活性を示した。

【００３８】また、前記一般式（Ｉ）で表されるイミダ
ゾール誘導体は、メサンギウム細胞を用いたｉｎ ｖｉ
ｔｒｏの細胞外基質産生亢進抑制作用確認試験におい
て、細胞外基質の産生を阻害する顕著な活性を示した。

【００３９】このように、前記一般式（Ｉ）で表される
イミダゾール誘導体は、メサンギウム細胞において優れ
た増殖抑制効果および細胞外基質の産生抑制効果を有す
るものであり、糸球体疾患の予防および治療剤として非
常に有用な化合物である。従って、前記一般式（Ｉ）で
表されるイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に
許容される塩を有効成分として用いることにより、糸球
体疾患の予防および治療剤として有用な医薬品組成物を
製造することができる。

【００４０】前記一般式（Ｉ）で表される化合物は安全
性の高い化合物であり、例えば、マウスを用いた急性毒
性試験において、（Ｅ）−５（４）−（３，４，５−ト
リメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾール−４
（５）−カルボキサミド塩酸塩は２０００ｍｇ／ｋｇの
単回投与においても死亡例は認められず、特に異常も観
察されなかった。

【００４１】本発明の医薬品組成物を実際の治療に用い
る場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。こ
のような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、
ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤あるいは注射剤な
どを挙げることができる。

【００４２】これらの医薬品組成物は、その剤型に応じ
調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、
結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、
湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの
医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従
い調剤することにより製造することができる。

【００４３】例えば、散剤は前記一般式（Ｉ）で表され
るイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容さ
れる塩に、必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤等を加え
よく混和して散剤とする。

【００４４】錠剤は、前記一般式（Ｉ）で表されるイミ
ダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩
に、必要に応じ、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢
剤等を加え常法に従い打錠して錠剤とする。錠剤はまた
必要に応じ、コーティングを施し、フィルムコート錠、
糖衣錠、腸溶性皮錠等にすることができる。

【００４５】カプセル剤は、例えば、前記一般式（Ｉ）
で表されるイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的
に許容される塩に、必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤
等を加えよく混和した後、適当なカプセルに充填してカ
プセル剤とする。また、常法により顆粒あるいは細粒と
した後充填してもよい。

【００４６】本発明の医薬品組成物を実際の治療に用い
る場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表され
るイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容さ
れる塩の投与量は患者の体重、年齢、性別、疾患の程度
等により適宜決定されるが経口投与の場合成人１日当た
り概ね０．１〜１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場
合は、成人１日当たり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲
で、一回または数回に分けて適宜投与することができ
る。

【００４７】また、有効成分である前記一般式（Ｉ）で
表されるイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に
許容される塩の投与量は、治療する疾患の種類、患者の
症状および治療効果の相違により、適宜増減することが
できる。

【００４８】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例、実施例および
処方例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に
限定されるものではない。

【００４９】参考例１ （Ｅ）−３−エトキシケイ皮酸 （Ｅ）−３−ヒドロキシケイ皮酸（５００ｍｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６ｍｌ）に炭酸カリウ
ム（１．１６ｇ）とヨウ化エチル（１．３１ｇ）を加
え、６０℃で３時間加熱した。反応液に水を加え酢酸エ
チルで抽出した。有機層を１規定塩酸、１規定水酸化ナ
トリウム水溶液、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去し結晶を得た。結晶をエタ
ノール（６ｍｌ）に溶解し２規定水酸化ナトリウム水溶
液（３ｍｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。減圧下
に溶媒を留去し、残渣を水に溶かし水層をエーテルで洗
浄した。水層を２規定塩酸を用いて酸性にし、析出物を
ろ取した。析出物を水で洗浄後、減圧乾燥し、（Ｅ）−
３−エトキシケイ皮酸（３７５ｍｇ）を得た。

【００５０】

【００５１】参考例２ （Ｅ）−３，４，５−トリメトキシケイ皮酸クロリド （Ｅ）−３，４，５−トリメトキシケイ皮酸（１０．０
ｇ）及び塩化チオニル（６．１ｍｌ）のトルエン（１０
０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１
ｍｌ）を加え、８０℃で３時間加熱撹拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加えた。不溶物を濾取
し、減圧下に乾燥して、（Ｅ）−３，４，５−トリメト
キシケイ皮酸クロリド（１０．３ｇ）を得た。

【００５２】

【００５３】参考例３ 参考例２と同様の方法で以下の化合物を合成した。 （Ｅ）−３−クロロケイ皮酸クロリド

【００５４】

【００５５】（Ｅ）−３，５−ジメトキシケイ皮酸クロ
リド

【００５６】

【００５７】（Ｅ）−３−エトキシケイ皮酸クロリド

【００５８】

【００５９】（Ｅ）−４−メトキシケイ皮酸クロリド

【００６０】

【００６１】（Ｅ）−３−メトキシケイ皮酸クロリド

【００６２】

【００６３】（Ｅ）−２−メトキシケイ皮酸クロリド

【００６４】

【００６５】実施例１ （Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド（化合物１） （Ｅ）−３，４，５−トリメトキシケイ皮酸クロリド
（４００ｍｇ）及び５（４）−アミノイミダゾール−４
（５）−カルボキサミド（５１０ｍｇ）にピリジン（１
０ｍｌ）を加え１２５℃で４時間加熱した。反応液を減
圧濃縮し、残渣に水を加え不溶物を濾取し、水およびエ
ーテルで洗浄後減圧下に乾燥して、（Ｅ）−５（４）−
（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミ
ダゾール−４（５）−カルボキサミド（４８０ｍｇ）を
得た。

【００６６】

【００６７】実施例２ 実施例１と同様の方法で以下の化合物を合成した。 （Ｅ）−５（４）−（３，４−ジメトキシシンナモイル
アミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミド（化
合物２）

【００６８】

【００６９】（Ｅ）−５（４）−（４−エトキシ−３−
メトキシシンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）
−カルボキサミド（化合物３）

【００７０】

【００７１】（Ｅ）−５（４）−（３−クロロシンナモ
イルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミド
（化合物４）

【００７２】

【００７３】（Ｅ）−５（４）−（３，５−ジメトキシ
シンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボ
キサミド（化合物５）

【００７４】

【００７５】（Ｅ）−５（４）−（３−エトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド（化合物６）

【００７６】

【００７７】（Ｅ）−５（４）−（４−メトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド（化合物７）

【００７８】

【００７９】（Ｅ）−５（４）−（３−メトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド（化合物８）

【００８０】

【００８１】（Ｅ）−５（４）−（２−メトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド（化合物９）

【００８２】

【００８３】実施例３ （Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１０） （Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド（４７０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）とエタノー
ル（５ｍｌ）の混合液に１規定塩酸（４．２ｍｌ）を加
え室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣
をエーテルで洗浄後減圧下に乾燥して、（Ｅ）−５
（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミ
ノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミド塩酸塩
（４７０ｍｇ）を得た。

【００８４】

【００８５】実施例４ 実施例３と同様の方法で以下の化合物を合成した。 （Ｅ）−５（４）−（３，４−ジメトキシシンナモイル
アミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミド塩酸
塩（化合物１１）

【００８６】

【００８７】（Ｅ）−５（４）−（４−エトキシ−３−
メトキシシンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）
−カルボキサミド塩酸塩（化合物１２）

【００８８】

【００８９】（Ｅ）−５（４）−（３，５−ジメトキシ
シンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボ
キサミド塩酸塩（化合物１３）

【００９０】

【００９１】（Ｅ）−５（４）−（３−エトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１４）

【００９２】

【００９３】（Ｅ）−５（４）−（４−メトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１５）

【００９４】

【００９５】（Ｅ）−５（４）−（３−メトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１６）

【００９６】

【００９７】（Ｅ）−５（４）−（２−メトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１７）

【００９８】

【００９９】参考例４ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２
−プロペン酸 ３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（３．３ｇ）とメ
チルマロン酸（４．７ｇ）にピペリジン（３．９ｍｌ）
とピリジン（２５ｍｌ）を加え、１００℃で１４時間加
熱した。減圧下に濃縮し、残渣を氷冷下に塩酸溶液に注
いだ。析出結晶を濾取し、水洗後、減圧下６５℃で乾燥
し、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル
−２−プロペン酸（３．０５ｇ）を得た。

【０１００】

【０１０１】参考例５ 参考例４と同様の方法で以下の化合物を合成した。 ２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−２−プロペン酸

【０１０２】

【０１０３】参考例６ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２
−プロペノイルクロリド ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２
−プロペン酸（２．０ｇ）にトルエン（１５ｍｌ）、塩
化チオニル（１．３ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１滴）を加え、８０℃で７０分間加熱した。反
応液を減圧下に濃縮後トルエンを加え、再び減圧下に濃
縮し、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチ
ル−２−プロペノイルクロリド（２．２１ｇ）を得た。

【０１０４】

【０１０５】実施例５ （Ｅ）−５（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−メチル−２−プロペノイルアミノ〕イミダゾ
ール−４（５）−カルボキサミド（化合物１８） ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２
−プロペノイルクロリド（５００ｍｇ）と５（４）−ア
ミノイミダゾール−４（５）−カルボキサミド塩酸塩
（３４０ｍｇ）にピリジン（５ｍｌ）を加え１２５℃で
２時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮後、水を加え析
出物を濾取し、水及びエーテルで洗浄後、減圧下４０℃
で乾燥し、（Ｅ）−５（４）−〔３−（３，４−ジメト
キシフェニル）−２−メチル−２−プロペノイルアミ
ノ〕イミダゾール−４（５）−カルボキサミド（６１０
ｍｇ）を得た。

【０１０６】

【０１０７】実施例６ （Ｅ）−５（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−メチル−２−プロペノイルアミノ〕イミダゾ
ール−４（５）−カルボキサミド塩酸塩（化合物１９） （Ｅ）−５（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−メチル−２−プロペノイルアミノ〕イミダゾ
ール−４（５）−カルボキサミド（５８０ｍｇ）にメタ
ノール（５ｍｌ）と２規定塩酸（３．１ｍｌ）を加え、
２時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、（Ｅ）−５
（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−
メチル−２−プロペノイルアミノ〕イミダゾール−４
（５）−カルボキサミド塩酸塩（６２６ｍｇ）を得た。

【０１０８】

【０１０９】参考例７ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ブテン酸 ６０％水素化ナトリウム（５００ｍｇ）にアルゴン気流
中、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加えた。氷
冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル（２．６ｇ）のテト
ラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液及び３，４−ジメトキシ
アセトフェノン（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５
ｍｌ）溶液を順次加え、５０℃で３時間加熱した。反応
液を氷冷後、塩化アンモニウム水溶液を加え濃縮した。
残渣に水を加え塩化メチレンで抽出、水洗後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣にメタ
ノール（３０ｍｌ）と２規定水酸化ナトリウム水溶液
（１６．５ｍｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。減
圧下に濃縮し、残渣に水を加え、水層をエーテルで洗浄
した後、水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下に濃縮し、３−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−２−ブテン酸（１．１ｇ）を得た。

【０１１０】

【０１１１】参考例８ 参考例７と同様の方法で以下の化合物を合成した。 ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ブテ
ン酸

【０１１２】

【０１１３】参考例９ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ブテノイル
クロリド ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ブテン酸
（１．０７ｇ）にトルエン（１０ｍｌ）、塩化チオニル
（０．７ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
滴）を加え、８０℃で１００分間加熱した。反応液を減
圧下に濃縮後トルエンを加え、再び減圧下に濃縮して、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ブテノイル
クロリド（１．２７ｇ）を得た。

【０１１４】

【０１１５】参考例１０ 参考例９と同様の方法で以下の化合物を合成した。 ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ブテ
ノイルクロリド

【０１１６】

【０１１７】２−メチル−３−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−２−プロペノイルクロリド

【０１１８】

【０１１９】実施例７ （Ｅ）−５（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−ブテノイルアミノ〕イミダゾール−４（５）
−カルボキサミド（化合物２０） ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ブテノイル
クロリド（５００ｍｇ）と５（４）−アミノイミダゾー
ル−４（５）−カルボキサミド塩酸塩（３４０ｍｇ）に
ピリジン（５ｍｌ）を加え１２５℃で５時間加熱した。
反応液を減圧下に濃縮後、水を加え析出物を濾取し、水
及びエーテルで洗浄後、減圧下４０゜Ｃで乾燥し、
（Ｅ）−５（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−ブテノイルアミノ〕イミダゾール−４（５）
−カルボキサミド（４８０ｍｇ）を得た。

【０１２０】

【０１２１】］実施例８ 実施例７と同様の方法で以下の化合物を合成した。 （Ｅ）−５（４）−〔３−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）−２−ブテノイルアミノ〕イミダゾール−４
（５）−カルボキサミド（化合物２１）

【０１２２】

【０１２３】（Ｅ）−５（４）−〔２−メチル−３−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペノ
イルアミノ〕イミダゾール−４（５）−カルボキサミド
（化合物２２）

【０１２４】

【０１２５】実施例９ （Ｅ）−５（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−ブテノイルアミノ〕イミダゾール−４（５）
−カルボキサミド塩酸塩（化合物２３） （Ｅ）−５（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−ブテノイルアミノ〕イミダゾール−４（５）
−カルボキサミド（４６０ｍｇ）にメタノール（１０ｍ
ｌ）と２規定塩酸（３．１ｍｌ）を加え、３時間撹拌し
た。反応液を減圧下に濃縮し、（Ｅ）−５（４）−〔３
−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ブテノイルア
ミノ〕イミダゾール−４（５）−カルボキサミド塩酸塩
（５２０ｍｇ）を得た。

【０１２６】

【０１２７】実施例１０ 実施例９と同様の方法で以下の化合物を合成した。 （Ｅ）−５（４）−〔３−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）−２−ブテノイルアミノ〕イミダゾール−４
（５）−カルボキサミド塩酸塩（化合物２４）

【０１２８】

【０１２９】（Ｅ）−５（４）−〔２−メチル−３−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペノ
イルアミノ〕イミダゾール−４（５）−カルボキサミド
塩酸塩（化合物２５）

【０１３０】

【０１３１】実施例１１ 培養腎糸球体メサンギウム細胞増殖抑制作用確認試験 培養ラット腎糸球体メサンギウム細胞を１５％牛胎児血
清含有ＰＲＭＩ１６４０培地に懸濁し、９６穴の多穴培
養皿に２万細胞毎平方センチメートルの細胞密度で植え
込み、培養皿上に単層を形成する細胞密度となるまで培
養した後、培養液を０．５％牛胎児血清含有ＰＲＭＩ１
６４０培地に交換し、さらに２日間培養することで細胞
の成長を休止期に止めた。

【０１３２】続いて２ｎＭの血小板由来増殖因子ＢＢ二
量体（ＰＤＧＦ−ＢＢ）及び被験化合物を含む０．５％
牛胎児血清含有ＰＲＭＩ１６４０培地に交換して、０．
２５μＣｉ／ｗｅｌｌの^３Ｈ−Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅを添
加し、その後の２４時間にＤＮＡ分画に取り込まれた^３
Ｈ−Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅの放射能を測定した。なお、被
験化合物を含まない対照群と、無刺激群（ＰＤＧＦ−Ｂ
Ｂおよび被験化合物を共に含まないＰＲＭＩ１６４０培
地を加えた群）との放射能の取り込み量の差を１００％
の刺激値とし、これを５０％まで抑制する被験化合物の
添加濃度を測定値から計算により求め、ＩＣ_５０値（μ
Ｍ）とした。

【０１３３】以下の表１に各種被験化合物のＩＣ_５０値
を示す。

【０１３４】

【表１】

【０１３５】実施例１２ 培養腎糸球体メサンギウム細胞での細胞外基質産生亢進
抑制作用確認試験 １）細胞培養及び刺激条件 培養ヒト腎糸球体メサンギウム細胞（ｃｌｏｎｅｔｉｃ
ｓ社）を５％牛胎児血清含有変法ＭＣＤＢ−１３１培地
（ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ社）に懸濁し、９６穴の多穴培養
皿に１８０００細胞毎平方センチメートルの細胞密度に
植え込み、培養皿上に単層を形成する細胞密度直前まで
培養した。その後培養液を無血清の変法ＭＣＤＢ−１３
１培地に交換し、１日間培養した。続いて１０ｎｇ／ｍ
ｌのヒトＴＧＦ−β１（フナコシ）、８μｇ／ｍｌＬ−
アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩ｎ水和物
（和光純薬）及び被験化合物を含有するダルベッコ変法
イーグル培地に交換し、１日間培養した。

【０１３６】２）細胞外基質産生量の測定 ＴＧＦ−β１で１日間刺激した細胞培養上清を分離し、
上清中のプロコラーゲンタイプＩ Ｃ−ペプチドをプロ
コラーゲンタイプＩ Ｃ−ペプチド測定キット（タカ
ラ）を用いて酵素免疫測定法により定量し、細胞外基質
産生の指標とした。被験化合物を含まない対照群と無刺
激群（ＴＧＦ−β１および被験化合物を共に含まない培
地を加えた群）とのプロコラーゲンタイプＩ Ｃ−ペプ
チド産生量の差を１００％の刺激値とし、これを５０％
まで抑制する被験化合物の添加濃度を測定値から計算に
より求め、ＩＣ_５０値（μＭ）とした。

【０１３７】以下の表２に被験化合物のＩＣ_５０値を示
す。

【０１３８】

【表２】

【０１３９】実施例１２ 急性毒性試験 雄性７週齢ＩＣＲ系マウスを１群５匹とし、４時間絶食
後、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムに
懸濁した（Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメトキ
シシンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カル
ボキサミド塩酸塩を１００、３００、１０００、２００
０ｍｇ／ｋｇ経口投与し、死亡例の有無を検討したとこ
ろ、２０００ｍｇ／ｋｇ投与群においても死亡例は認め
られず、特に顕著な異常も発生しなかった。

【０１４０】処方例１ 細粒 主薬 １００ｍｇ 乳糖 ６００ｍｇ トウモロコシ澱粉 ２６５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｍｇ ステアリン酸カルシウム ５ｍｇ （合計１０００ｍｇ）

【０１４１】処方例２

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 布袋 之彦 長野県南安曇郡穂高町大字有明2105−387 コーポ山地205号

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中のＡおよびＢは、どちらか一方が一般式 【化２】 （式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアルコ
   キシ基、アラルキルオキシ基、低級アシル基、モノまた
   はジ低級アルキル置換アミノ基または低級アルコキシカ
   ルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じでも異なって
   いてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアルコキ
   シ基またはアラルキルオキシ基であり、Ｒ^４およびＲ^５
   は同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子また
   は炭素数１〜３のアルキル基である）で表される基であ
   り、他方がカルバモイル基である〕で表されるイミダゾ
   ール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有
   効成分として含有することを特徴とする糸球体疾患の予
   防および治療剤。