JPH09309827A

JPH09309827A - 抗真菌外用剤

Info

Publication number: JPH09309827A
Application number: JP14972296A
Authority: JP
Inventors: Hideaki Sasagawa; 英明笹川; Toshiro Majima; 敏郎馬島; Mitsuharu Owaku; 光治大和久; Tadaoki Kawashima; 忠興川島
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 1996-05-22
Filing date: 1996-05-22
Publication date: 1997-12-02

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】損傷皮膚に於ける一次刺激性を低下させた、
ビフォナゾールを有効成分とする抗真菌皮膚外用剤を提
供する。【課題の解決手段】脂肪酸と分岐アルコールとのエス
テルとポリオキシエチレン脂肪酸とグリセリルモノ脂肪
酸エステルとビフォナゾールとを抗真菌皮膚外用剤に配
合する。本発明の抗真菌皮膚外用剤は損傷皮膚に於ける
一次刺激が低い。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗真菌外用剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】ビフォナゾールは皮膚表在性真菌に対し
て有効な抗真菌作用を有する抗真菌剤である。現在、こ
れを有効成分とする抗真菌外用剤が市販され、水虫など
の皮膚表在性真菌症の治療に用いられている。しかしな
がら、水虫など、皮膚が真菌によって損傷された疾患に
外用剤として用いる場合、通常の場合と異なって皮膚外
用剤基剤そのものにも極めて高い安全性が要求されてお
り、通常の皮膚に於いて極めて安全性の高いとされてい
るビフォナゾール外用剤についても、損傷皮膚に於いて
強い一次刺激を呈する場合があり、剤形的に、更に損傷
皮膚における一次刺激を低下し、且つ、皮膚貯留性を高
めることが望まれていた。

【０００３】一方、ビフォナゾールを有効成分とする皮
膚外用剤に於いて、脂肪酸と分岐アルコールとのエステ
ルとポリオキシエチレン脂肪酸とグリセリルモノ脂肪酸
エステルとの組み合わせが、ビフォナゾールの皮膚貯留
性を向上させ、且つ、損傷皮膚に対する一次刺激を抑制
せしめることは全く知られていなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明はこの様な状況
下行われたものであり、損傷皮膚における一次刺激性を
低下させた、ビフォナゾールを有効成分とする、抗真菌
皮膚外用剤を提供することを課題とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】この様な状況に鑑みて、
本発明者等は損傷皮膚に対する皮膚一次刺激性を低下さ
せる皮膚外用剤を求めて鋭意研究を重ねた結果、脂肪酸
と分岐アルコールとのエステルとポリオキシエチレン脂
肪酸とグリセリルモノ脂肪酸エステルとの組み合わせ
が、損傷皮膚に於けるビフォナゾールの皮膚一次刺激性
を低下させる作用に優れることを見いだし発明を完成さ
せた。以下、発明の実施の形態を中心に本発明について
詳細に説明する。

【０００６】

【発明の実施の形態】

（１）本発明で用いる脂肪酸と分岐アルコールとのエス
テル本発明で主たる油性成分である、脂肪酸と分岐アルコー
ルとのエステルはエステル系の常温で液体のものが好ま
しく、この様な脂肪酸と分岐アルコールとのエステルと
しては、例えば、オレイン酸オクチルドデシル、ミリス
チン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソステアリル
等が挙げられ、この中ではミリスチン酸オクチルドデシ
ルが最も好ましい。これら脂肪酸と分岐アルコールとの
エステルは、皮膚外用剤に於いて、ビフォナゾールの損
傷皮膚に対する刺激を抑制し且つ皮膚に於ける貯留性を
向上させる役割を有する。本発明の外用剤に於ける脂肪
酸と分岐アルコールとのエステルの好ましい含有量は、
８〜２０重量％であり、より好ましくは９〜１７重量％
であり、更に好ましくは１０〜１５重量％である。尚、
本発明に於いて、脂肪酸と分岐アルコールとのエステル
としては、唯一種のものを用いても良いし、二種以上を
組み合わせて用いても良い。組み合わせで最も好ましい
ものは、ミリスチン酸オクチルドデシルを単独で用いる
ことである。

【０００７】（２）本発明で用いるポリオキシエチレン
脂肪酸本発明で用いるポリオキシエチレン脂肪酸は、親水性非
イオン界面活性剤であり、例えば、ポリオキシエチレン
オレイン酸エステル、ポリオキシエチレンステアリン酸
エステル、ポリオキシエチレンラウリン酸エステル等が
好ましく例示できる。又、ポリオキシエチレンの平均付
加モル数は１０〜５０が好ましく、１５〜４５がより好
ましく、２０〜４５が更に好ましい。これらのポリオキ
シエチレン脂肪酸は唯一種を用いても良いし、二種以上
を組み合わせて用いても良い。二種以上を組み合わせて
用いる場合には、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）を１
２〜１８程度の調整するのが好ましい。本発明の外用剤
に於けるポリオキシエチレン脂肪酸の好ましい含有量
は、１〜４重量％であり、より好ましくは１．５〜３重
量％であり、更に好ましくは１．５〜２．５重量％であ
る。

【０００８】（３）本発明で用いるグリセリルモノ脂肪
酸エステル本発明で用いるグリセリルモノ脂肪酸エステルは、親油
性活性剤として系を安定化するとともに、ビフォナゾー
ルの損傷皮膚に於ける刺激発現を抑制する作用を有す
る。グリセリルモノ脂肪酸エステルとしては、例えば、
グリセリルモノミリステート、グリセリルモノステアレ
ート、グリセリルモノオレート等が例示できる。これら
の内最も好ましいものはグリセリルモノステアレートで
ある。これらグリセリルモノ脂肪酸エステルは唯一種を
用いても良いし、二種以上を組み合わせて用いても良
い。最も好ましい組み合わせはグリセリルモノステアレ
ートを単独で用いることである。本発明の皮膚外用剤に
於けるグリセリルモノ脂肪酸エステルの好ましい含有量
は、１〜３重量％であり、１〜２．５重量％がより好ま
しく、１〜２重量％が更に好ましい。

【０００９】（４）本発明の皮膚外用剤本発明の外用剤は、ビフォナゾールと脂肪酸と分岐アル
コールとのエステルとポリオキシエチレン脂肪酸とグリ
セリルモノ脂肪酸エステルとを含有することを特徴とす
る。ここで、非イオン界面活性剤である、ポリオキシエ
チレン脂肪酸とグリセリルモノ脂肪酸エステルの好まし
い含有量であるが、これは、乳化及びそれの安定化の面
から、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）で９〜１３にな
るように配合するのが好ましい。又、ビフォナゾールの
含有量は、通常用いられている含有量であれば良く、即
ち、１％程度が好ましい。本発明の皮膚外用剤では、こ
れらの成分以外に通常皮膚外用剤で用いられる製剤化の
ための各種任意成分を含有することが出来る。この様な
任意成分としては、ワセリンやマイクロクリスタリンワ
ックス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等の
エステル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド
類、セタノール、オレイルアルコール等の高級アルコー
ル類、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、グリセリ
ンや１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、エ
タノール、カーボポール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸
収剤、抗酸化剤、色素、粉体類等等が例示できる。これ
らの任意成分の配合量は、本発明の皮膚外用剤の効果が
損なわれない範囲に止めなければならない。又、脂肪酸
石鹸等の界面活性剤も本発明の外用剤の効果を損なわな
い範囲に於いて含有することが出来る。又、本発明の皮
膚外用剤には液体の高級アルコールはできるだけ含有量
を少なくすることが望ましい。これは、液体の高級アル
コールの皮膚への一次刺激が高いためである。本発明の
皮膚外用剤は通常の方法に従って製造することが出来
る。本発明の皮膚外用剤の適用量であるが、皮膚に均一
にのばせる量を取り、患部に一日一回均一に塗布すれば
よい。又、後記実施例に示す様に、本発明の皮膚外用剤
は損傷皮膚に於いても安全性に優れるため、水虫などの
真菌症によってビランした皮膚にも安心して塗布するこ
とが出来る。

【００１０】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明について詳細に
説明するが、本発明がこれら実施例にのみ何等限定を受
けないことは言うまでもない。

【００１１】実施例１下記の表１に示す処方に従って、皮膚外用剤を作成し
た。即ち、イ、ロをそれぞれ加熱溶解し、イにロを徐々
に加え乳化し、攪拌冷却し外用剤を得た。更にこのもの
について、ハートレー系白色種モルモット（雄性、３０
０〜３５０ｇ）１群６匹を用いて、損傷皮膚に於ける一
次刺激性を検討した。損傷は、ガムテープによる３回の
ストリッピングを用い、一次刺激の評価は、２４時間ク
ローズドパッチし、その皮膚反応をドレーズの基準に従
って判定することによって行った。即ち、−（評点
０）：無反応、±（評点０．５）：擬陽性反応、＋（評
点１）：明らかな紅斑、＋＋（評点２）：浮腫を伴った
反応である。この結果も表１に示す。又、比較例として
は、ミリスチン酸オクチルドデシルを炭化水素である流
動パラフィンに代えたもの（比較例１）、液状の高級ア
ルコールであるオクチルドデカノールに代えたもの（比
較例２）、トリグリセライドであるオリーブ油に代えた
もの（比較例３）の損傷皮膚での一次刺激も表１に示
す。この結果より、本発明の皮膚外用剤が損傷皮膚に於
いて一次刺激が低いことが判る。尚、実施例１の非イオ
ン界面活性剤のＨＬＢは９．９であった。

【００１２】

【表１】

【００１３】実施例２実施例１と同様に下記の表２に示す処方に従って、皮膚
外用剤を作成した。即ち、イ、ロをそれぞれ加熱溶解
し、イにロを徐々に加え乳化し、攪拌冷却し外用剤を得
た。更にこのものについて、ハートレー系白色種モルモ
ット（雄性、３００〜３５０ｇ）１群６匹を用いて、損
傷皮膚に於ける一次刺激性を検討した。損傷は、ガムテ
ープによる３回のストリッピングを用い、一次刺激の評
価は、２４時間クローズドパッチし、その皮膚反応をド
レーズの基準に従って判定することによって行った。即
ち、−（評点０）：無反応、±（評点０．５）：擬陽性
反応、＋（評点１）：明らかな紅斑、＋＋（評点２）：
浮腫を伴った反応である。この結果も表１に示す。又、
比較例としては、オレイン酸オクチルドデシルをオレイ
ルオレートに代えたもの（比較例４）、グリセリルトリ
イソステアレートに代えたもの（比較例５）、オレイル
アルコールに代えたもの（比較例６）の損傷皮膚での一
次刺激も表２に示す。この結果より、本発明の皮膚外用
剤が損傷皮膚に於けいて一次刺激が低いことが判る。実
施例２の非イオン界面活性剤のＨＬＢは９．９であっ
た。

【００１４】

【表２】

【００１５】実施例３〜６下記の表３に示す処方に従って、非イオン界面活性剤の
ＨＬＢを変えて皮膚外用剤を作成した。即ち、イ、ロを
それぞれ加熱溶解し、イにロを徐々に加え乳化し、攪拌
冷却し外用剤を得た。更にこのものについて、ハートレ
ー系白色種モルモット（雄性、３００〜３５０ｇ）１群
６匹を用いて、損傷皮膚に於ける一次刺激性を検討し
た。損傷は、ガムテープによる３回のストリッピングを
用い、一次刺激の評価は、２４時間クローズドパッチ
し、その皮膚反応をドレーズの基準に従って判定するこ
とによって行った。即ち、−（評点０）：無反応、±
（評点０．５）：擬陽性反応、＋（評点１）：明らかな
紅斑、＋＋（評点２）：浮腫を伴った反応である。この
結果も表３に示す。これより、本発明の皮膚外用剤に於
いて、非イオン界面活性剤のＨＬＢは９〜１３が好まし
いことが判る。

【００１６】

【表３】

【００１７】実施例７下記の表４に示す処方に従って、皮膚外用剤を作成し
た。即ち、イ、ロをそれぞれ加熱溶解し、イにロを徐々
に加え乳化し、攪拌冷却し外用剤を得た。更にこのもの
について、ハートレー系白色種モルモット（雄性、３０
０〜３５０ｇ）１群６匹を用いて、損傷皮膚に於ける一
次刺激性を検討した。損傷は、ガムテープによる３回の
ストリッピングを用い、一次刺激の評価は、２４時間ク
ローズドパッチし、その皮膚反応をドレーズの基準に従
って判定することによって行った。即ち、−（評点
０）：無反応、±（評点０．５）：擬陽性反応、＋（評
点１）：明らかな紅斑、＋＋（評点２）：浮腫を伴った
反応である。この結果も表４に示す。又、比較例として
は、非イオン界面活性剤であるポリオキシエチレン（２
５）ステアリン酸をポリオキシエチレン（２０）ソルビ
タンモノオレートに代えたもの（比較例７）、非イオン
界面活性剤であるグリセリルモノステアレートをソルビ
タンモノステアレートに代えたもの（比較例８）、非イ
オン界面活性剤であるポリオキシエチレン（２５）ステ
アリン酸をポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノ
オレートに、且つ、グリセリルモノステアレートをソル
ビタンモノステアレートに代えたもの（比較例９）の損
傷皮膚での一次刺激も表４に示す。この結果より、本発
明の皮膚外用剤が損傷皮膚に於けいて一次刺激が低いこ
とが判る。実施例７の非イオン界面活性剤のＨＬＢは
９．９であった。

【００１８】

【表４】

【００１９】実施例９イン・ビボでの抗真菌作用実施例１の本発明の抗真菌皮膚外用剤について、イン・
ビボでの抗真菌作用を調べた。即ち、トリコフィトン・
メンタグロフィテスＴＩＭＭ１１８９株を改変サブロ
ー寒天培地（ペプトン０．２％、グルコース０．１
％、燐酸２水素１カリウム０．１％、硫酸マグネシ
ウム０．１％、寒天１．５％）に接種し２７℃で２
週間斜面培養した。０．１％ツィーン８０添加生理食塩
水で斜面部を覆い振盪により分生子を遊離させ、菌糸塊
をガーゼで除去後、分生子が４×１０⁷個／ｍｌの濃度
になるように調整し、接種菌液とした。ハートレー系白
色種モルモット（雌性、４週齢、２００〜３００ｇ）の
背部をバリカンで除毛し、ガムテープで３回ストリッピ
ングし、ここに１感染部位あたり１×１０⁶個の分生子
になるように接種液を塗布した。菌接種後５日目に発赤
を確認し、実施例１のクリームを１日１回０．３ｇの投
与を開始した。この塗布は１４日間連続して行った。こ
の結果、何れの動物も治癒し、発赤や脱毛等は認められ
なかった。本発明の抗真菌外用剤は治療効果に優れるこ
とが判る。これは、本発明の抗真菌外用剤がビフォナゾ
ールを皮膚内に貯留させる作用に優れるためであると思
われる。

【００２０】

【発明の効果】本発明によれば、ビフォナゾール外用剤
の損傷皮膚に於ける一次刺激を低下できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者川島忠興神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社戸塚研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ビフォナゾールと脂肪酸と分岐アルコー
ルとのエステルとポリオキシエチレン脂肪酸とグリセリ
ルモノ脂肪酸エステルとを含有することを特徴とする抗
真菌外用剤。
【請求項２】ポリオキシエチレン脂肪酸とグリセリル
モノ脂肪酸エステルの含有比が、親水性親油性バランス
（ＨＬＢ）で９〜１３になるように設定されていること
を特徴とする、請求項１記載の抗真菌外用剤。
【請求項３】ポリオキシエチレン脂肪酸とグリセリル
モノ脂肪酸エステルの含有率の和が３〜４重量％である
ことを特徴とする、請求項１又は２記載の抗真菌外用
剤。