JPH09309843A - ヒアルロン酸含有経肺投与用製剤 - Google Patents
ヒアルロン酸含有経肺投与用製剤Info
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- JPH09309843A JPH09309843A JP8148471A JP14847196A JPH09309843A JP H09309843 A JPH09309843 A JP H09309843A JP 8148471 A JP8148471 A JP 8148471A JP 14847196 A JP14847196 A JP 14847196A JP H09309843 A JPH09309843 A JP H09309843A
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ペプチド系薬物の吸収を高めた製剤の提供。
【解決手段】 ペプチド系薬物とヒアルロン酸との組み
合わせ物を含んでなる経肺投与製剤。
合わせ物を含んでなる経肺投与製剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ペプチド系薬物の
新規な投与剤形に関する。より具体的には、本発明はペ
プチド系薬物とヒアルロン酸との組み合わせ物からなる
医薬製剤に関する。
新規な投与剤形に関する。より具体的には、本発明はペ
プチド系薬物とヒアルロン酸との組み合わせ物からなる
医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】肝臓での初回通過効果の著しい薬物や、
一般に、消化管で分解を受けやすく難吸収性のペプチド
系薬物は、通常、注射投与（静脈内、皮下）されている
のが実情である。しかし、注射投与は、一般に、患者に
苦痛をもたらすとともに、特定の施術者の助けをかりる
必要がある。
一般に、消化管で分解を受けやすく難吸収性のペプチド
系薬物は、通常、注射投与（静脈内、皮下）されている
のが実情である。しかし、注射投与は、一般に、患者に
苦痛をもたらすとともに、特定の施術者の助けをかりる
必要がある。
【０００３】そこで、上記のような特性を有するペプチ
ド系薬物の投与剤形として、粘膜、例えば、鼻粘膜、口
腔粘膜、肺、膣などを介するものが検討されている。そ
して、例えば、経鼻粘膜投与剤形では、薬物の全身性吸
収についてかなりの成果も得られている（例、特開平３
−２４６２３３号公報）。また、吸収面積が広いこと等
から、例えばインスリン粉末の経肺投与も試みられてい
る。さらに、経粘膜投与剤形による薬物の吸収効率を高
めるために、特定の界面活性剤の併用や、薬物溶液のｐ
Ｈの調節（ｐＨの低下が薬物の吸収効率を一般に高め
る）も検討されている。
ド系薬物の投与剤形として、粘膜、例えば、鼻粘膜、口
腔粘膜、肺、膣などを介するものが検討されている。そ
して、例えば、経鼻粘膜投与剤形では、薬物の全身性吸
収についてかなりの成果も得られている（例、特開平３
−２４６２３３号公報）。また、吸収面積が広いこと等
から、例えばインスリン粉末の経肺投与も試みられてい
る。さらに、経粘膜投与剤形による薬物の吸収効率を高
めるために、特定の界面活性剤の併用や、薬物溶液のｐ
Ｈの調節（ｐＨの低下が薬物の吸収効率を一般に高め
る）も検討されている。
【０００４】しかしながら、低いｐＨは薬物の貯蔵安定
性に悪影響を及ぼす場合がある。また、例えば、経肺投
与のように、吸入剤や噴霧剤として投与される場合には
理想的なミストを形成することが困難であることが多
く、薬物の利用効率が低下する等の問題点があった。一
方、上記特開平３−２４６２３３号公報に記載されてい
る経鼻粘膜投与剤形は、上記のような問題点がある程度
解消されているが、対応する注射剤形に比べて、必ずし
も薬物の吸収効率に満足できるものではない。
性に悪影響を及ぼす場合がある。また、例えば、経肺投
与のように、吸入剤や噴霧剤として投与される場合には
理想的なミストを形成することが困難であることが多
く、薬物の利用効率が低下する等の問題点があった。一
方、上記特開平３−２４６２３３号公報に記載されてい
る経鼻粘膜投与剤形は、上記のような問題点がある程度
解消されているが、対応する注射剤形に比べて、必ずし
も薬物の吸収効率に満足できるものではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
目的は、注射剤形に匹敵する薬物吸収挙動を示す剤形の
提供にある。
目的は、注射剤形に匹敵する薬物吸収挙動を示す剤形の
提供にある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】従来から薬物の徐放性高
分子マトリックスとして使用されており（例えば、特開
平２−２１３号、特開平５−９７６９４号および特開平
５−１８６３６２号公報参照）、そして上記特開平３−
２４６２３３号公報に記載されるように、経鼻粘膜投与
剤形の担体としても使用が検討されているヒアルロン酸
を、一定の水性溶液としてペプチド系薬物と組み合わせ
使用した製剤が、経肺投与において、極めて優れた特性
（安定性や高吸収効率）を示すことをここに見い出し
た。
分子マトリックスとして使用されており（例えば、特開
平２−２１３号、特開平５−９７６９４号および特開平
５−１８６３６２号公報参照）、そして上記特開平３−
２４６２３３号公報に記載されるように、経鼻粘膜投与
剤形の担体としても使用が検討されているヒアルロン酸
を、一定の水性溶液としてペプチド系薬物と組み合わせ
使用した製剤が、経肺投与において、極めて優れた特性
（安定性や高吸収効率）を示すことをここに見い出し
た。
【０００７】したがって、本発明によれば、ペプチド系
薬物とヒアルロン酸との組み合わせ物を含んでなる経肺
投与用製剤が提供される。
薬物とヒアルロン酸との組み合わせ物を含んでなる経肺
投与用製剤が提供される。
【０００８】本発明にいうペプチド系薬物は、本発明の
目的に沿う限り、医薬として使用できるいずれのペプチ
ドおよびタンパク質であってもよいが、具体的には、イ
ンスリン、カルシトニン、バソプレツシン、オキシトシ
ンなどのペプチドホルモン、ならびにそれらの類似体が
挙げられる。ここにいう類似体とは、生体内で例示した
ようなホルモンとして活性を示す生体内前駆体や誘導体
が包含される。
目的に沿う限り、医薬として使用できるいずれのペプチ
ドおよびタンパク質であってもよいが、具体的には、イ
ンスリン、カルシトニン、バソプレツシン、オキシトシ
ンなどのペプチドホルモン、ならびにそれらの類似体が
挙げられる。ここにいう類似体とは、生体内で例示した
ようなホルモンとして活性を示す生体内前駆体や誘導体
が包含される。
【０００９】本発明の製剤で、好ましく使用できるペプ
チド系薬物としては、限定されるものでないが、上記の
うち、インスリン類およびカルシトニン類が挙げられ
る。これらの薬物は、本発明の製剤により、特に生体内
吸収効率を高めることができる。なお、「インスリン
類」および「カルシトニン類」の語は、上記のような生
体内でそれぞれの活性を示すことのできる前駆体等を包
含する概念で使用している。しかし、特に好ましく使用
できるペプチド系薬物は、インスリンそれ自体およびカ
ルシトニンそれ自体である。
チド系薬物としては、限定されるものでないが、上記の
うち、インスリン類およびカルシトニン類が挙げられ
る。これらの薬物は、本発明の製剤により、特に生体内
吸収効率を高めることができる。なお、「インスリン
類」および「カルシトニン類」の語は、上記のような生
体内でそれぞれの活性を示すことのできる前駆体等を包
含する概念で使用している。しかし、特に好ましく使用
できるペプチド系薬物は、インスリンそれ自体およびカ
ルシトニンそれ自体である。
【００１０】また本発明の製剤におけるもう一種の必須
成分は、ヒアルロン酸である。ヒアルロン酸は、動物起
源または微生物起源のいずれであってもよいが、分子量
は約８５万を越えるものがよい。具体的には約８５万〜
２２０万の分子量をもつヒアルロン酸が使用できる。
成分は、ヒアルロン酸である。ヒアルロン酸は、動物起
源または微生物起源のいずれであってもよいが、分子量
は約８５万を越えるものがよい。具体的には約８５万〜
２２０万の分子量をもつヒアルロン酸が使用できる。
【００１１】本発明では、上記ペプチド系薬物とヒアル
ロン酸が組み合わされて使用される。かかる組み合わせ
物は、使用時に水性溶液に溶解または懸濁させるための
固体状のものであってもよいが、水性懸濁液または水性
溶液の形態のものが好ましい。本発明によればかかる溶
液状態であって、ｐＨが３.５〜７.５においても、一般
に薬物自体の安定性は高まる。しかし、貯蔵安定性の観
点に立てば、ｐＨは約６.５〜約７.５付近にあるのが好
ましい。
ロン酸が組み合わされて使用される。かかる組み合わせ
物は、使用時に水性溶液に溶解または懸濁させるための
固体状のものであってもよいが、水性懸濁液または水性
溶液の形態のものが好ましい。本発明によればかかる溶
液状態であって、ｐＨが３.５〜７.５においても、一般
に薬物自体の安定性は高まる。しかし、貯蔵安定性の観
点に立てば、ｐＨは約６.５〜約７.５付近にあるのが好
ましい。
【００１２】例えば、インスリンやカルシトニンは、低
ｐＨ値（例えば、４付近）の高分子不含溶液で優れた薬
物吸収を示すが、本発明の製剤によれば、上記ｐＨ約
６.５〜約７.５において、ｐＨ４の高分子不含溶液より
も優れた薬物の生体内吸収が認められる。特に優れた吸
収をもたらすには、ヒアルロン酸の濃度を、総製剤重量
基準で０.０７５〜０.１２５重量％、特に、約０.１重
量％とするのがよい。
ｐＨ値（例えば、４付近）の高分子不含溶液で優れた薬
物吸収を示すが、本発明の製剤によれば、上記ｐＨ約
６.５〜約７.５において、ｐＨ４の高分子不含溶液より
も優れた薬物の生体内吸収が認められる。特に優れた吸
収をもたらすには、ヒアルロン酸の濃度を、総製剤重量
基準で０.０７５〜０.１２５重量％、特に、約０.１重
量％とするのがよい。
【００１３】これらの水性溶液は、本発明の目的に沿う
限り、他の有機物（溶媒、阻害剤等）を含んでいてもよ
いが、通常、必要により緩衝剤を含めた、生理食塩水の
みで調製することが好ましい。水性溶液で使用するヒア
ルロン酸は遊離の酸またはそのアルカリ金属（ナトリウ
ム、カリウム等）の塩形態のいずれであってもよく、必
要により、緩衝剤を用いて、所望のｐＨとなるように調
節することができる。ペプチド系薬物の最適使用量は、
薬物の種類および使用する患者の疾病の状態等により変
動するので限定できないが、溶液としたとき、総製剤重
量基準で、１ｍｇ当り０．０１〜１００ＩＵの活性を示
すように含めるのがよい。
限り、他の有機物（溶媒、阻害剤等）を含んでいてもよ
いが、通常、必要により緩衝剤を含めた、生理食塩水の
みで調製することが好ましい。水性溶液で使用するヒア
ルロン酸は遊離の酸またはそのアルカリ金属（ナトリウ
ム、カリウム等）の塩形態のいずれであってもよく、必
要により、緩衝剤を用いて、所望のｐＨとなるように調
節することができる。ペプチド系薬物の最適使用量は、
薬物の種類および使用する患者の疾病の状態等により変
動するので限定できないが、溶液としたとき、総製剤重
量基準で、１ｍｇ当り０．０１〜１００ＩＵの活性を示
すように含めるのがよい。
【００１４】こうして得られる本発明の溶液製剤は、吸
入器または噴霧器を使用して投与することができる。投
与量および投与回数は、専門医の指示に従って、最適な
投与様式を選ぶことが望ましい。
入器または噴霧器を使用して投与することができる。投
与量および投与回数は、専門医の指示に従って、最適な
投与様式を選ぶことが望ましい。
【００１５】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明をこれらの実施例に限定すること
を意図するものでない。
に説明するが、本発明をこれらの実施例に限定すること
を意図するものでない。
【００１６】調製例１〜５：ヒトインスリン（組み替え
型：２４．０ＩＵ／ｍｇ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎ
ｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ Ｌｔｄ．製）を等張リン酸緩
衝化食塩水（ｐＨ７．０）に溶解し、インスリン溶液と
した。この水溶液にヒアルロン酸ナトリウム（以下ＨＡ
・Ｎａという；分子量：２．１４×１０6、株式会社資
生堂製）を、それぞれ溶解させた。
型：２４．０ＩＵ／ｍｇ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎ
ｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ Ｌｔｄ．製）を等張リン酸緩
衝化食塩水（ｐＨ７．０）に溶解し、インスリン溶液と
した。この水溶液にヒアルロン酸ナトリウム（以下ＨＡ
・Ｎａという；分子量：２．１４×１０6、株式会社資
生堂製）を、それぞれ溶解させた。
【００１７】溶液中のヒトインスリン濃度を、２５ＩＵ
／ｍｌとし、ＨＡの最終濃度（重量％）が、それぞれ、 ０．０５ （製剤１） ０．０７５（製剤２） ０．１ （製剤３） ０．１７５（製剤４） ０．２５ （製剤５） の製剤を得た。
／ｍｌとし、ＨＡの最終濃度（重量％）が、それぞれ、 ０．０５ （製剤１） ０．０７５（製剤２） ０．１ （製剤３） ０．１７５（製剤４） ０．２５ （製剤５） の製剤を得た。
【００１８】調製例６〜１０：等張リン酸緩衝化食塩水
（ｐＨ７．０）に代え、等張クエン酸緩衝液（ｐＨ４．
０）を使用したことを除き、調製例１〜５を繰り返し
た。
（ｐＨ７．０）に代え、等張クエン酸緩衝液（ｐＨ４．
０）を使用したことを除き、調製例１〜５を繰り返し
た。
【００１９】ＨＡの最終濃度（重量％）が、それぞれ ０．０５（製剤６） ０．０７５（製剤７） ０．１（製剤８） ０．１７５（製剤９） ０．２５（製剤１０） の製剤を得た。
【００２０】調製例１１〜１３：等張クエン酸緩衝液の
ｐＨ４．０をｐＨ５．０とし、そしてＨＡの最終濃度
（重量％）を下記のようにしたことを除き、調製例６〜
１０を繰り返した。
ｐＨ４．０をｐＨ５．０とし、そしてＨＡの最終濃度
（重量％）を下記のようにしたことを除き、調製例６〜
１０を繰り返した。
【００２１】ＨＡの最終濃度（重量％）が、それぞれ ０．０５（製剤１１） ０．１ （製剤１２） ０．２５（製剤１３） の製剤を得た。
【００２２】調製例１４および１５：ヒトインスリンを
ヒトカルシトニン（ベックマン社製）に代え、ＨＡの最
終濃度を、それぞれ下記のようにしたことを除き、調製
例１〜５を繰り返した。
ヒトカルシトニン（ベックマン社製）に代え、ＨＡの最
終濃度を、それぞれ下記のようにしたことを除き、調製
例１〜５を繰り返した。
【００２３】ＨＡの最終濃度（重量％）が、それぞれ ０．２５（製剤１４） ０．５ （製剤１５） を得た。
【００２４】経肺吸収実験：Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット
（体重２１０〜３００ｇ）を用い、Ｓｈａｎｋｅｒらの
方法に準じて気道内から各製剤（５ＩＵ／０．２ｍｌ／
ｋｇ体重）を投与した。投与直前及び投与後、大腿静脈
より経時的に採血を行い、血漿中グルコース濃度を測定
した。ヒトインスリンの肺からの吸収性はインスリンの
薬理効果である血漿中グルコース濃度の低下を指標とし
て評価した。なお、血漿中グルコース濃度は市販のアッ
セイキット（グルコースＢ−テストワコー：和光純薬社
製）を使用するグルコースオキシダーゼ法により測定し
た。
（体重２１０〜３００ｇ）を用い、Ｓｈａｎｋｅｒらの
方法に準じて気道内から各製剤（５ＩＵ／０．２ｍｌ／
ｋｇ体重）を投与した。投与直前及び投与後、大腿静脈
より経時的に採血を行い、血漿中グルコース濃度を測定
した。ヒトインスリンの肺からの吸収性はインスリンの
薬理効果である血漿中グルコース濃度の低下を指標とし
て評価した。なお、血漿中グルコース濃度は市販のアッ
セイキット（グルコースＢ−テストワコー：和光純薬社
製）を使用するグルコースオキシダーゼ法により測定し
た。
【００２５】（１）製剤１〜５ならびに対照（ｐＨ７の
緩衝液のみ、０．１重量％ＨＡ緩衝溶液）および比較
（ｐＨ７．０のＨＡ不含緩衝化のインスリン溶液）につ
いて、測定した結果を図１に示す。
緩衝液のみ、０．１重量％ＨＡ緩衝溶液）および比較
（ｐＨ７．０のＨＡ不含緩衝化のインスリン溶液）につ
いて、測定した結果を図１に示す。
【００２６】（２）製剤６〜１０、ならびに対照（ｐＨ
４．０の緩衝液のみ、０．１重量％ＨＡ緩衝溶液）およ
び比較（ｐＨ４．０のＨＡ不含緩衝化インスリン溶液）
について、測定した結果を図２に示す。
４．０の緩衝液のみ、０．１重量％ＨＡ緩衝溶液）およ
び比較（ｐＨ４．０のＨＡ不含緩衝化インスリン溶液）
について、測定した結果を図２に示す。
【００２７】（３）製剤１４および１５、ならびに対照
（０．２５％のＨＡ溶液）について、市販のカルシトニ
ンアッセイキット（カルシウムＣ−テストワコー：和光
純薬社製）を使用して、カルシウム濃度を測定した結果
を図３に示す。
（０．２５％のＨＡ溶液）について、市販のカルシトニ
ンアッセイキット（カルシウムＣ−テストワコー：和光
純薬社製）を使用して、カルシウム濃度を測定した結果
を図３に示す。
【００２８】なお、測定結果は、それぞれ３または４回
の試行の平均値を示し、各測定点の縦線はステューデン
ト（ｓｔｕｄｅｎｔ）Ｔ試験による偏差を示す。
の試行の平均値を示し、各測定点の縦線はステューデン
ト（ｓｔｕｄｅｎｔ）Ｔ試験による偏差を示す。
【００２９】以上の結果より、特にインスリン製剤にお
いては、ＨＡ濃度が０．１重量％のときに、薬物の生体
内吸収が有意に高めうることがわかる。
いては、ＨＡ濃度が０．１重量％のときに、薬物の生体
内吸収が有意に高めうることがわかる。
【００３０】
【発明の効果】本発明によれば、ペプチド系薬物、特に
インスリンの生体内吸収を有意に高めることのできる投
与剤形が提供できるとともに、製剤における薬物の安定
化も図ることができる。
インスリンの生体内吸収を有意に高めることのできる投
与剤形が提供できるとともに、製剤における薬物の安定
化も図ることができる。
【図１】図１は本発明に従う経肺投与製剤を使用した場
合の薬物（インスリン）の生体内吸収レベルを反映する
血漿におけるグルコースレベルを示すグラフである。
合の薬物（インスリン）の生体内吸収レベルを反映する
血漿におけるグルコースレベルを示すグラフである。
【図２】図２は製剤（溶液ｐＨが４．０）の場合の図１
と同様なグルコースレベルを示すグラフである。
と同様なグルコースレベルを示すグラフである。
【図３】図３は本発明に従う製剤（カルシトニン含有）
の生体内吸収レベルを示すグラフである。
の生体内吸収レベルを示すグラフである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/23 Ａ６１Ｋ 47/36 Ｅ 47/36 37/26 37/30
Claims (4)
- 【請求項１】 ペプチド系薬物とヒアルロン酸との組み
合わせ物を含んでなる経肺投与用製剤。 - 【請求項２】 ペプチド系薬物がインスリン類またはカ
ルシトニン類である請求項１記載の経肺投与用製剤。 - 【請求項３】 ヒアルロン酸が約０.０７５〜０.１２５
重量％の水性溶液として使用された請求項１または２記
載の経肺投与用製剤。 - 【請求項４】 ヒアルロン酸が約０.１重量％の水性溶
液として使用され薬物がインスリンである請求項３記載
の経肺投与用製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8148471A JPH09309843A (ja) | 1996-05-21 | 1996-05-21 | ヒアルロン酸含有経肺投与用製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8148471A JPH09309843A (ja) | 1996-05-21 | 1996-05-21 | ヒアルロン酸含有経肺投与用製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09309843A true JPH09309843A (ja) | 1997-12-02 |
Family
ID=15453496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8148471A Withdrawn JPH09309843A (ja) | 1996-05-21 | 1996-05-21 | ヒアルロン酸含有経肺投与用製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09309843A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11513047A (ja) * | 1997-04-01 | 1999-11-09 | 株式会社エルジ化学 | ヒアルロン酸の微細粒子中に封入された薬物の徐放性組成物 |
| JP2002193830A (ja) * | 1998-10-19 | 2002-07-10 | High Chem Co Ltd | 経鼻投与用医薬製剤 |
| DE10064219A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-07-11 | Audit Inst For Medical Service | Neue pharmazeutische Zusammensetzung von wasserlöslichen oder schwer wasserlöslichen Wirkstoffen |
| WO2003068188A1 (en) * | 2002-02-18 | 2003-08-21 | University Of Southampton | Combination therapy for respiratory disorders |
| US6623732B1 (en) | 1998-05-20 | 2003-09-23 | Highchem Company, Ltd. | Pharmaceutical formulation for nasal administration |
-
1996
- 1996-05-21 JP JP8148471A patent/JPH09309843A/ja not_active Withdrawn
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11513047A (ja) * | 1997-04-01 | 1999-11-09 | 株式会社エルジ化学 | ヒアルロン酸の微細粒子中に封入された薬物の徐放性組成物 |
| US6623732B1 (en) | 1998-05-20 | 2003-09-23 | Highchem Company, Ltd. | Pharmaceutical formulation for nasal administration |
| JP2002193830A (ja) * | 1998-10-19 | 2002-07-10 | High Chem Co Ltd | 経鼻投与用医薬製剤 |
| DE10064219A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-07-11 | Audit Inst For Medical Service | Neue pharmazeutische Zusammensetzung von wasserlöslichen oder schwer wasserlöslichen Wirkstoffen |
| DE10064219B4 (de) * | 2000-12-22 | 2006-10-12 | Nasalis Pain Relief International Gmbh | Neue Fentanyl und/oder dessen Derivate enthaltende enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung |
| DE10064219B9 (de) * | 2000-12-22 | 2009-02-12 | Nasalis Pain Relief International Gmbh | Neue Fentanyl und/oder dessen Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung |
| WO2003068188A1 (en) * | 2002-02-18 | 2003-08-21 | University Of Southampton | Combination therapy for respiratory disorders |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20030805 |