JPH09309878A - ピリジン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗潰瘍作用及びヘリコバクター・ピロリに対
する抗菌作用を有する化合物を提供する。 【解決手段】 下記一般式化１で示されるピリジン誘導
体及びその塩、抗潰瘍剤、抗菌剤。 【化１】 （化１中、Ｗは下記化２又は化３で示される基を意味す
る。 【化２】 （化２中、Ｒ₁はアルケニルオキシ基、ｎは１又は２を
意味する。） 【化３】 （化３中、Ｒaは低級アルキル基、Ｒbはハロゲン原子を
意味する。） Ｒ₂、Ｒ₃は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、又はハロゲン化アルキル基を意味する。Ｙは−Ｓ
−、−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−の何れかで示される基を
表す。ｍは０〜２の整数、ｐは０又は１を意味する。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はピリジン誘導体、特
にヘリコバクターピロリに対する抗菌作用ないし抗潰瘍
作用を有するピリジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】人間における潰瘍の発生原因としては各
種の説が考えられている。特にストレス、及びリウマチ
疾患などの治療のための非ステロイド性抗炎症剤の服用
などが潰瘍の発生に密接に関連していることが解明され
ており、これらは胃や十二指腸への過剰な酸分泌を誘発
することが大きな原因といわれている。このため、酸分
泌を抑制することで、潰瘍の発生予防及び治療を行うこ
とが重要である。一方、胃に常在する桿菌であるヘリコ
バクター・ピロリは、これが持つ強いウレアーゼ活性に
よりアンモニアを発生し、潰瘍を誘発するとともに、粘
液や粘膜内にしつこく生存するために潰瘍再発の最大の
要因と考えられるようになってきた。従って、この菌を
殺菌することができれば、潰瘍の再発を防止できると考
えられている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来より各種潰瘍治療
薬が開発されているが、ストレス性潰瘍の発生防止効果
あるいはヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を持
つ薬剤は少ない。本発明は前記従来技術の課題に鑑みな
されたものであり、その目的は潰瘍の発生防止効果に優
れたピリジン誘導体及びそれを主成分とするヘリコバク
ター・ピロリに対する抗菌剤、抗潰瘍剤を提供すること
にある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者らが鋭意検討を行った結果、特定のピリジン
誘導体が、ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌性ない
し酸分泌抑制を主作用機序として各種潰瘍に有効である
ことを見いだし、本発明を完成するにいたった。すなわ
ち、本発明にかかるピリジン誘導体及びその塩は、下記
一般式化７で示されることを特徴とする。

【０００５】

【化７】 （化７中、Ｗは下記化８又は化９で示される基を意味す
る。

【化８】 （化８中、Ｒ₁はアルケニルオキシ基、ｎは１又は２を
意味する。）

【化９】 （化９中、Ｒaは低級アルキル基、Ｒbはハロゲン原子を
意味する。） Ｒ₂、Ｒ₃は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、又はハロゲン化アルキル基を意味する。Ｙは−Ｓ
−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−の何れかで示される基を表
す。ｍは０〜２の整数、ｐは０又は１を意味する。）

【０００６】また、本発明にかかる化合物において、下
記一般式化１０で示されるピリジン誘導体及びその塩で
あることが好適である。

【化１０】 （化１０中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｎ、ｍは前記化７と同様
である。） また、前記化１０において、Ｒ₂及びＲ₃が水素原子であ
ることが好適である。また、前記化７又は化１０におい
て、ｎが１であり、且つＲ₁がパラ位に結合しているこ
とが好適である。また、前記化７又は化１０において、
ｎが２であることが好適である。

【０００７】また、本発明にかかる化合物において、下
記一般式化１１で示されるピリジン誘導体及びその塩で
あることが好適である。

【化１１】 （化１１中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｙ、ｍは前記化７と同様
である。） また、前記化１１において、Ｙが−ＮＨ−で示される基
であることが好適である。また、前記化１１において、
Ｒ₁がパラ位に結合していることが好適である。また、
本発明にかかる化合物において、Ｒ₁がプレニルオキシ
基又はゲラニルオキシ基であることが好適である。

【０００８】また、本発明にかかる化合物において、下
記一般式化１２で示されるピリジン誘導体及びその塩で
あることが好適である。

【化１２】 （化１２中、Ｒa、Ｒbは前記化９と同様である。） また、前記化１２において、Ｒaがイソブチル基、Ｒbが
フッ素原子であることが好適である。

【０００９】また、本発明にかかる抗潰瘍剤は、前記ピ
リジン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成
分とすることを特徴とする。また、本発明にかかるヘリ
コバクター・ピロリに対する抗菌剤は、前記ピリジン誘
導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とする
ことを特徴とする。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明化合物において、Ｒ₁に見
られる「アルケニルオキシ基」のアルケニル基とは二重
結合が１つ以上含まれる炭素数２〜２０の直鎖又は分岐
状のアルケニル基を意味し、アルケニルオキシ基とは水
酸基の水素原子がこのようなアルケニル基によって置換
された基を意味する。本発明においては効果の点から見
て分岐アルケニルオキシ基が好ましい。分岐アルケニル
オキシ基としては、プレニルオキシ基、ゲラニルオキシ
基、ネリルオキシ基、ファルネシルオキシ基等が例示で
きるが、特に好ましくはプレニルオキシ基又はゲラニル
オキシ基である。なお、二重結合の立体配置については
シス(cis)、トランス(trans)の２種類存在するが、アル
ケニルオキシ基中の各々の二重結合はこの何れであって
もよい。本発明において、ｎは１又は２を意味するが、
ｎが１の場合には、Ｒ₁はアミド基に対してパラ位に結
合していることが好ましい。

【００１１】Ｒ₂、Ｒ₃は同一又は異なって水素原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロゲン化アル
キル基であるが、好ましくは水素原子である。Ｒ₂、Ｒ₃
に見られる低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖もし
くは分岐状のアルキル基で、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、
１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルな
どを挙げることができるが、特に好ましくはメチル基で
ある。

【００１２】また、Ｒ₂及びＲ₃に見られる低級アルコキ
シ基とは、前記の低級アルキル基から誘導されるアルコ
キシ基を意味するが、特に好ましくはメトキシ基であ
る。また、Ｒ₂、Ｒ₃見られるハロゲン化アルキル基と
は、前記低級アルキル基がハロゲン化されたものを意味
するが、このような低級アルキル基として特に好ましく
はメチル基である。また、ハロゲン原子としてはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、
前記アルキル基にはハロゲン原子は複数結合していても
良い。ハロゲン化アルキル基として好ましいものとして
はトリフルオロメチル基が挙げられる。Ｙは−Ｓ−、−
ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−の何れかで示される基を意味する
が、好ましくは−ＮＨ−である。

【００１３】Ｒaに見られる低級アルキル基としては、
前記低級アルキル基の定義の通りであるが、好ましくは
分岐状アルキル基であり、特に好ましくはイソブチル基
である。また、Ｒbに見られるハロゲン原子としては、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げ
られるが、特に好ましくはフッ素原子である。

【００１４】本発明にかかるピリジン誘導体及びその薬
理学的に許容される塩は、抗潰瘍作用、酸分泌抑制作
用、ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を有し、
しかも安全性にも優れている。従って各種潰瘍の治療・
予防剤として有用である。

【００１５】本発明化合物に類似の公知化合物として
は、例えば特開平5-213877号公報(EP530,444)やUS4,91
6,145に血小板活性化因子拮抗作用を有するピリジン誘
導体が、US 4,743,610には心筋保護作用等を有するピリ
ジン誘導体が、US 5,340,827にはホスホジエステラーゼ
IV阻害作用を有するピリジン誘導体が開示されている
が、何れも本発明の薬理学的効果には関連がない。ま
た、本発明のピリジン誘導体は前記化７の基本骨格にお
いて、Ｗが前記化８のように１〜２個のアルケニルオキ
シ基を有するフェニル基、あるいは前記化９のようにハ
ロゲン置換ベンジルオキシ基と低級アルキル基を併有す
るフェニル基であることを特徴とするものであり、構造
的に見てもこのようなピリジン誘導体はこれまで知られ
ておらず、よって本発明にかかるピリジン誘導体は全く
新規な化合物である。

【００１６】以下、本発明化合物の一般的な製法を説明
するが、特にこれに限定されるものではない 前記化７で示される本発明化合物（I）は、図１に示す
反応式Ａによって製造することができる。反応式Ａにお
いて、カルボン酸（II）とアミン（III）から、混合酸
無水物法、酸塩化物法、ＤＣＣ法、ＣＤＩ法あるいはア
ジド法等の公知のアミド結合形成反応を用いることによ
り、本発明化合物であるピリジン誘導体(I)が得られ
る。なお、反応式Ａ中、Ｗ、Ｒ₂、Ｒ₃、ｍ、ｐ、Ｙは前
記化７の定義のとおりである。

【００１７】混合酸無水物法の場合には、活性化剤とし
て例えば、ジフェニルホスフィニッククロライド、エチ
ルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、ピ
バロイルクロライド等を用いて、カルボン酸 (II) をそ
の対応する酸無水物へと変換した後、アミン (III) と
反応させる。添加剤として例えば、有機塩基であるトリ
エチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が用
いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド等のアミド類等が用いられる。反応温
度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれ
ば良いが、通常−１５℃から溶媒の還流温度の範囲で行
われる。

【００１８】酸塩化物法の場合には、活性化剤として例
えば、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル等を用い
て、カルボン酸 (II) をその対応する酸塩化物へと変換
した後、アミン (III) と反応させる。添加剤として例
えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ
−メチルモルホリン等が用いられる。溶媒として例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の
アミド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用す
る原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃か
ら溶媒の還流温度の範囲で行われる。

【００１９】ＤＣＣ法の場合には、縮合剤として例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（ＷＳＣＩ）等が用いられる。溶媒として
例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の
アミド類等が用いられる。本反応は必要に応じて１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）やＮ−ヒドロ
キシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）を添加して行っても良
い。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて
変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範
囲で行われる。

【００２０】ＣＤＩ法の場合には、活性化剤として例え
ば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等を用いてカ
ルボン酸 (II) をその対応するＮ−アシル誘導体へと変
換した後、アミン (III) と反応させる。添加剤として
例えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ−メチルモルホリン等や、無機塩基である水素化ナト
リウム、水素化カリウム等が用いられる。溶媒として例
えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の
アミド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用す
る原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃か
ら溶媒の還流温度の範囲で行われる。

【００２１】アジド法の場合には、活性化剤として例え
ば、ジフェニルホスホリルアジド等を用いてカルボン酸
(II) をその対応するアジドへと変換した後、アミン
(III)と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基で
あるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類等が用いられ
る。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて
変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範
囲で行われる。

【００２２】具体的には、例えば混合酸無水物法の活性
化剤として、ジフェニルホスフィニッククロライド、ピ
バロイルクロライド等を用い、添加剤としてはトリエチ
ルアミンを用いてクロロホルムまたはジメチルホルムア
ミド等の溶媒中にて、−１５℃から室温の範囲で反応を
行なうことにより目的を達する。反応式Ａの原料化合物
であるカルボン酸（II）のうち、Ｗが前記化８で示され
る基である化合物は例えば図２の反応式Ｂのようにして
合成することができる。

【００２３】反応式Ｂ中、ｎは１または２の整数を表
す。また、Ｒ₆はカルボキシル保護基を表し、以後の反
応において問題を起こさない限りメチル基、エチル基、
第３ブチル基等の低級アルキル基、フェナシル基あるい
はトリクロロエチル基等を用いることができる。また、
Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ₅はメチル基又はプレニル
基を表す。反応式Ｂにおいて、アルケニルハライド
（V）を、塩基存在下でヒドロキシ化合物（IV）と反応
させ、ついで加水分解することによりカルボン酸（II-
a）を合成することができる。

【００２４】本反応の一段階めは塩基の存在下に行うこ
とができ、ナトリウムアミド、トリエチルアミン、水素
化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、酸化
バリウム、酸化銀などが用いられる。また、触媒量のヨ
ウ化カリウムを加えることもできる。溶媒としては例え
ば、メタノール、エタノール、ブタノールなどのアルコ
ール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなど
の芳香族化合物、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルス
ルホキシド、アセトンなどのケトン類などが使用され
る。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて
変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範
囲で行われる。

【００２５】具体的には例えば化合物（IV）をテトラヒ
ドロフラン、N,N'−ジメチルホルムアミド等に溶解し、
塩基として水素化ナトリウム等を加えて攪拌した後、ア
ルケニルハライド（V）を加えて室温から溶媒の還流温
度の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。

【００２６】また、２段階めの反応では、エステル化合
物（VI）を酸あるいは塩基の存在下で加水分解すること
により、カルボン酸（II-a）を合成することができる。
酸としては塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸など、塩
基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウ
ムｔ−ブトキシドなどが用いられる。溶媒としてはギ
酸、酢酸などのカルボン酸類、メタノール、エタノール
などのアルコール類、水あるいはこれらの混合溶媒など
が使用される。反応温度、反応時間は使用する原料化合
物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還
流温度の範囲で行われる。

【００２７】具体的には、例えばエステル化合物（VI）
をメタノール、エタノールなどのアルコール類に溶解
し、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム水溶液を
加え、室温から還流温度で反応を行うことにより目的を
達する。また、反応式Ａの原料化合物であるアミン(II
I)は例えば図３〜図７の反応式Ｃ〜反応式Ｇのようにし
て合成することができる。まず、反応式Ｃにおいて、ガ
ブリエル法すなわちハロゲン化化合物（VII）にフタル
イミドを反応させ、それを加水分解することにより１級
アミン（III）を合成することができる。なお、反応式
Ｃ中、Ｙ、Ｒ₂、Ｒ₃、ｍ及びｐは上記化７の定義のとお
りである。また、Ｘはハロゲン原子を表す。

【００２８】反応式Ｃの第一段階めにおいては、溶媒と
して例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等
のアミド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用
する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃
から溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例
えばハロゲン化合物（VII）をジメチルホルムアミドな
どに溶解し、フタルイミドカリウムを加え、室温から溶
媒の還流温度で反応を行うことにより目的を達する。

【００２９】反応式Ｃの第二段階めにおいては、通常の
酸またはアルカリによる加水分解、もしくはヒドラジン
を用いることができる。ヒドラジンによる反応の場合に
は溶媒として例えば、メタノール、エタノールなどのア
ルコール類などが用いられる。反応温度、反応時間は使
用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０
℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。

【００３０】次に、反応式Ａの原料化合物（III）にお
いてＹ＝−Ｓ−または−ＮＨ−、ｐ＝１、ｍ＝２の化合
物(III-a)は例えば図４〜図５の反応式Ｄ〜Ｅのように
して合成することができる。反応式Ｄにおいて置換ピリ
ジン化合物（IX）にハロゲノエチルフタルイミドを反応
させ、それを加水分解することによりアミン（III-a）
を合成することができる。なお、反応式Ｄ中、Ａは−Ｓ
−または−ＮＨ−を表し、Ｒ₂、Ｒ₃は上記化７の定義の
とおりである。また、Ｘはハロゲン原子を表す。

【００３１】本反応の一段階めにおいて、反応は塩基の
存在下に行うことができ、ナトリウムアミド、トリエチ
ルアミン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸
カリウム、酸化バリウム、酸化銀などが用いられる。ま
た、触媒量のヨウ化カリウムを加えることもできる。溶
媒としては例えば、メタノール、エタノール、ブタノー
ルなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ピリジンなどの芳香族化合物、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類、ジメチルスルホキシド、アセトンなどのケトン類
などが使用される。反応温度、反応時間は使用する原料
化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒
の還流温度の範囲で行われる。

【００３２】具体的には例えば化合物（IX）をテトラヒ
ドロフラン、N,N'−ジメチルホルムアミド等に溶解し、
塩基として水素化ナトリウム等を加えて攪拌した後、ハ
ライド（X）を加えて室温から溶媒の還流温度の範囲で
反応を行なうことにより目的を達する。本反応における
第２段階めの加水分解反応では反応式Ｃの第２段階めに
おける反応条件と同様の条件下で反応を実施することが
できる。

【００３３】次に、図５に示す反応式Ｅのようにシアノ
化合物（XII）を置換ピリジン化合物（IX）と反応さ
せ、ついでシアノ基を還元することによりアミン（III-
a）を合成することもできる。なお、反応式Ｅ中、Ａは
−Ｓ−または−ＮＨ−を表し、Ｒ₂、Ｒ₃は上記化７の定
義のとおりである。また、Ｂはハロゲン原子またはヒド
ロキシル基を表す。

【００３４】本反応の一段階めにおいて、Ｂがハロゲン
の場合は反応式Ｄの第１段階めにおける反応条件と同様
の条件下で反応を実施することができる。Ｂがヒドロキ
シ基の場合は、触媒としてラネーニッケル、銅塩、ルテ
ニウム、水酸化カリウムなどが用いられる。溶媒として
は例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンな
どの芳香族化合物、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル類、水などが使用され
る。また、化合物（XII）自身を溶媒として用いること
もできる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に
応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温
度の範囲で行われる。

【００３５】具体的には例えば、化合物（IX）を水酸化
カリウム存在下、化合物（XII）とともに水中で溶媒の
還流温度で反応を行なうことにより目的を達する。本反
応の第２段階めのシアノ基の還元においては公知の方法
が用いられ、例えばBirch還元法、金属水素錯化合物に
よる還元法、ラネーニッケルを用いる方法などを使用す
ることができる。Birch還元の場合は、触媒として主に
ナトリウムやリチウムなどを用い、液体アンモニアとメ
タノール、エタノールなどのアルコールとの混合溶媒中
で反応を行うことができる。金属水素錯化合物を用いる
場合は、試薬として水素化アルミニウムリチウムや水素
化アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが使用で
きる。溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタ
ノール、ブタノールなどのアルコール類などが使用され
る。水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合は触媒として
ラネーニッケル、塩化アルミニウムや塩化コバルトなど
を使用することができる。ラネーニッケルを用いる場合
は、アンモニア飽和メタノールを溶媒として加圧下、水
素添加を行なうことにより目的を達する。いずれの反応
においても反応温度、反応時間は使用する原料化合物に
応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温
度の範囲で行われる。

【００３６】具体的には、例えば水素化アルミニウムリ
チウムなどを、氷冷下テトラヒドロフラン中に懸濁さ
せ、そこへ化合物（XIII）を滴下し、０℃から溶媒の還
流温度の範囲で反応を行なう。次いで水、あるいは水酸
化ナトリウム水溶液などで処理することにより目的を達
する。

【００３７】また、反応式Ａの原料化合物（III）にお
いてＹ＝−ＮＨ−、ｐ＝１、ｍ＝２の化合物(III-b)
は、例えば図６〜図７の反応式Ｆ〜反応式Ｇのようにし
て合成することができる。まず、反応式Ｆにおいて、ピ
リジン化合物（IX）の置換基をハロゲンに変換し、そこ
へエチレンジアミンを反応させることにより、エチレン
ジアミン化合物（III-b）を合成することができる。な
お、反応式Ｆ中、Ｒ₂、Ｒ₃は上記化７の定義のとおりで
あり、Ｘはハロゲンを意味する。また、Ａは−Ｏ−又は
−ＮＨ−を表す。

【００３８】反応式Ｆの第１段階めにおいて、Ａが−Ｏ
−の場合は用いる試薬として例えば、ハロゲン化リン、
ハロゲン化フォスフォリル、トリフェニルフォスフィン
ハロゲニドなどが用いられる。Ａが−ＮＨ−の場合には
Sandmeyer反応、Gattermann反応などジアゾ化合物を経
てハロゲン化する方法などを用いることができる。触媒
として例えば、銅塩、銅粉、塩化銅、臭化銅、硫酸銅な
どを用いることができ、硫酸、塩酸、臭化水素酸などの
共存下反応を行うことができる。また、アミンのジアゾ
化は塩酸などの共存下、亜硝酸ナトリウムなどを用いて
行うことができる。溶媒としては例えば、メタノール、
エタノール、ブタノールなどのアルコール類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族化合
物、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシド、アセトン
などのケトン類、酢酸、リン酸、水などが使用される。
いずれの反応においても反応温度、反応時間は使用する
原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から
溶媒の還流温度の範囲で行われる。

【００３９】具体的には例えば、化合物（IX）を臭化水
素酸存在下、臭素とともに水中で−１０℃から０℃の範
囲で反応を行ない、さらにそれらを亜硝酸ナトリウムと
ともに水中で０℃から溶媒の還流温度で反応を行なうこ
とにより目的を達する。反応式Ｆの第２段階めにおいて
は、反応式Ｄの第１段階めにおける反応条件と同様の条
件下で反応を実施することができる。

【００４０】次に、図７の反応式Ｇにおいて、アミド化
合物（XV）のケトン基を還元することによりエチレンジ
アミン化合物（III-b）を合成することができる。な
お、反応式Ｇ中、Ｒ₂、Ｒ₃は上記化７の定義のとおりで
ある。反応式Ｇにおいて還元試薬として例えば、水素化
アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、水素化ホ
ウ素ナトリウムとテトラフルオロホウ素トリエチルオキ
ソニウムなどを用いることができる。溶媒として例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭
化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなど
の芳香族化合物、メタノール、エタノール、ブタノール
などのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル類などが用いられ
る。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて
変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範
囲で行われる。

【００４１】具体的には、例えば水素化アルミニウムリ
チウムなどを氷冷下テトラヒドロフラン中に懸濁させ、
そこへ化合物（XV）を滴下し、０℃から溶媒の還流温度
の範囲で反応を行なう。次いで水、あるいは水酸化ナト
リウム水溶液などで処理することにより目的を達する。

【００４２】上記反応式Ｄ〜Ｅの原料化合物（IX）にお
いて、Ａ＝−Ｓ−であるチオール化合物（XVII）は図８
の反応式Ｈのようにアミノピリジン（IX-a）をジチオ炭
酸-Ｏ-エチルカリウムと反応させ、その後加水分解する
ことにより合成することができる。なお、反応式Ｈ中、
Ｒ₂、Ｒ₃は上記定義のとおりである。反応式Ｈの第１段
階めの反応は酸性条件下で行なうことができ、亜硝酸ナ
トリウムなどが用いられる。具体的には、例えば化合物
（IX-a）を酸性下、水中に溶解し、そこへ亜硝酸ナトリ
ウム水溶液を加え０℃から溶媒の還流温度の範囲で反応
を行なうことにより目的を達する。

【００４３】反応式Ｈの第２段階めの加水分解反応にお
いては、反応式Ｂの第２段階めにおける反応条件と同様
の条件下で反応を実施することができる。また、前記反
応式Ｃの原料化合物（VII）においてＹ＝−ＣＯＮＨ
−、ｐ＝１、ｍ＝１のハロゲン化合物（XIX）は、図９
の反応式Ｉのように置換ピリジン化合物（IX）を化合物
（XVIII）と反応させることにより合成することができ
る。なお、反応式Ｉ中、Ａは−ＮＨ−を表し、Ｒ₂、Ｒ₃
は上記化７の定義のとおりである。また、Ｄはハロゲン
原子または−ＯＣＯＣＨ₂Ｃｌを表す。

【００４４】反応式Ｉにおいては、添加剤として例え
ば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−
メチルモルホリン等が用いられる。溶媒として例えば、
ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミ
ド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原
料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶
媒の還流温度の範囲で行われる。

【００４５】具体的には、例えば置換ピリジン化合物
（IX）、トリエチルアミンをベンゼンなどに溶解し、ハ
ロゲン化合物（XVIII）を滴下し、室温から還流温度で
反応を行うことにより目的を達する。また、前記反応式
Ｄ〜Ｆ、Ｉの原料化合物（IX）においてＡ＝−ＮＨ−、
Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝低級アルコキシ基であるアルコキシ置換
アミノピリジン化合物（XXIV）は、例えば図１０の反応
式Ｊのようにヒドロキシピリジン化合物（XX）をアルキ
ル化し、次いでニトロ基の導入、還元を順次行うことに
より合成することができる。なお、反応式Ｊ中、Ｘ₁は
ハロゲン原子または水素原子を表し、Ｘはハロゲン原子
を表す。また、Ｒ₆は低級アルキル基を表す。

【００４６】本反応における第一段階めのアルキル化反
応では、反応式Ｂの第１段階めの反応条件と同様の条件
下で反応を実施することができる。第２段階めの反応
は、ニトロ化剤として硝酸と硫酸を組み合わせた混酸を
用いる方法やニトロニウムテトラフルオロボラートなど
のニトロニウム塩、五酸化二窒素による合成法などを用
いることができる。ニトロニウムテトラフルオロボラー
トによる合成の場合は三フッ化ホウ素、塩化アルミニウ
ム、オルトリン酸などのFriedel-Crafts型試薬の存在下
で反応を行うことができる。混酸や五酸化二窒素を用い
る場合は溶媒としてジクロロメタン、クロロホルムなど
のハロゲン化炭化水素などが用いられる。いずれの場合
においても反応温度、反応時間は使用する原料化合物に
応じて変化させれば良いが、通常−１０℃から溶媒の還
流温度の範囲で行われる。

【００４７】具体的には例えば、置換ピリジン化合物
（XXII）をジクロロメタンなどに溶解し、発煙硝酸及び
硫酸を加えて０℃から溶媒の還流温度で反応を行うこと
により目的を達する。

【００４８】本反応の第３段階めのニトロ基、及びハロ
ゲンの還元反応においては公知の方法が用いられ、例え
ば接触水素添加法や、Ｘ₁が水素の場合はBirch還元法、
Benkeser還元法などを用いることができる。Birch還元
の場合には、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムな
どの金属を用い、溶媒としては液体アンモニアを用い
て、プロトン源としてメタノール、エタノール、ｔ-ブ
タノールなどを共存させて反応を行う。反応時間、反応
温度は使用する原料化合物に応じて変化させれば良い
が、通常−78℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
Benkeser還元の場合は、溶媒として例えばメチルアミ
ン、エチルアミンまたはエチレンジアミンを用い、−78
℃から溶媒の還流温度の範囲で反応を行うことにより目
的を達する。接触還元条件下で行う場合、触媒として例
えばパラジウム、白金、ニッケル、ロジウム、ルテニウ
ム等を使用することができる。

【００４９】具体的には例えば化合物（XXIII）をエタ
ノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等に溶解し、
パラジウム-炭素を加えて水素ガス雰囲気下、室温から
溶媒の還流温度の範囲で反応を行うことにより目的を達
する。

【００５０】一方、反応式Ａの原料化合物であるカルボ
ン酸 (II) のうち、Ｗが前記化９で示される基である化
合物（II-b）は例えば図１１に示す反応式Ｋによって製
造することができる。なお、反応式Ｋにおいて、Ｒa、
Ｒbは前記化９の定義の通りであり、Ｘはハロゲン原子
を表す。また、Ｒ₇はカルボキシル保護基を表し、以後
の反応において問題を起こさない限り、メチル基、エチ
ル基、第三ブチル基等の低級アルキル基、フェナシル基
あるいはトリクロロエチル基等を用いることができる。

【００５１】反応式Ｋの第一段階において、化合物(XX
V)と置換ベンジルハライド(XXVI)を塩基存在下で反応さ
せることにより、化合物(XXVII)が得られる。本反応に
おける塩基として例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩
基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が用いら
れる。具体的には、例えば塩基として炭酸カリウムを用
い、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒
中にて、室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なう
ことにより目的を達する。

【００５２】反応式Ｋの第二段階において、化合物(XXV
II)を脱保護反応に付すことにより、カルボン酸(II-b)
が得られる。本脱保護反応は保護基Ｒ₇の種類により公
知の各種の方法が用いられる。例えばＲ₇がメチル基、
エチル基の場合には公知のエステル加水分解によって脱
保護される。具体的には、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等の無機塩基を用い、水、メタノール、エ
タノール等の溶媒中にて、室温から溶媒の還流温度の範
囲で反応を行なうことにより目的を達する。

【００５３】なお、反応式Ｋの原料化合物(XXV)は商業
上入手可能であるかまたは公知の方法を用いて製造する
ことができる。例えば、化合物(XXV-a)は図１２に示す
反応式Ｌによって製造することができる。なお、反応式
Ｌにおいて、 Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃、Ｚ₄、Ｚ₅は水素原子ま
たは低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を表す。ま
た、Ｒ₇は前記反応式Ｋの定義の通りである。

【００５４】反応式Ｌの第一段階において、化合物(XXV
III)とハライド(XXIX)を塩基存在下で反応させることに
より、化合物(XXX)が得られる。本反応おける塩基とし
て例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルア
ミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。具体的に
は、例えば塩基として炭酸カリウムを用い、アセトン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて、室温
から溶媒の還流温度の範囲で反応を行うことにより目的
を達する。

【００５５】反応式Ｌの第二段階において、化合物(XX
X)をクライゼン転移反応に付すことにより、化合物(XXX
I)が得られる。本反応は、高沸点溶媒中または溶媒の非
存在下、常圧または加圧下で行う。高沸点溶媒として、
例えばフェニルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンな
どが用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化
合物に応じて変化させれば良いが、通常１００℃から２
００℃の範囲で行われる。

【００５６】反応式Ｌの第三段階において、化合物(XXX
I)に水素添加することにより、化合物 (XXV-a)が得られ
る。本反応を接触還元条件下で行う場合、触媒として例
えば、パラジウム、白金、ニッケル、ロジウム、ルテニ
ウム等を使用することができる。具体的には、例えばパ
ラジウム−炭素を用い、水素ガス雰囲気下、エタノー
ル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で室温
から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目
的を達する。

【００５７】なお、上記の各反応式において用いられて
いる原料化合物で、特に記述していない化合物は商業上
入手可能であるか、あるいは公知の方法を用いて容易に
合成することができる。また、本発明のピリジン誘導体
(I)の酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、ク
エン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハ
ク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙
げられる。これらの塩は通常の方法により容易に製造す
ることができる。

【００５８】本発明にかかるピリジン誘導体は、強力な
抗ストレス性潰瘍作用や優れた胃酸分泌抑制作用を有
し、さらに潰瘍再発の原因とされるヘリコバクター・ピ
ロリに対する抗菌作用を有するものもある。また、安全
性も高いため、人または動物の消化性潰瘍の治療・予防
剤として有用である。このように、胃酸分泌抑制作用及
びヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を共に有す
る化合物は従来殆ど認められておらず、本発明化合物が
潰瘍の予防、治療のみならず、再発防止にも有効である
ことが示される。

【００５９】本発明化合物を消化性潰瘍の治療・予防剤
として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、
また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投
与してもよい。投与量は症状の程度、個人差、年齢、潰
瘍の種類などにより下記範囲外の量を投与することもあ
り得るが、勿論それぞれの特定の場合における個々の状
況に適合するように調節しなければならない。通常成人
１日あたり約０．０１〜２００mg/kg、好ましくは０．
０５〜５０mg/kg、さらに好ましくは０．１〜１０mg/kg
を１日１〜数回に分けて投与する。

【００６０】製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常
法により製造するが、必要により薬理学的、製剤学的に
許容しうる添加物を加えてもよい。すなわち、経口用固
形製剤を調製する場合には、主薬に賦形剤、さらに必要
に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤
等を加えた後、常法により錠剤、被服錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤などとする。

【００６１】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、
二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニル
アルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、
メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチ
ン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、
崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶
セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ク
エン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢
剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油など
が、着色剤としては医薬品に添加することが許されてい
るものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、
芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。こ
れらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要
により適宜コーティングすることが可能である。

【００６２】注射剤を調製する場合には、必要により主
薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添
加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とす
る。以下、具体例を挙げて本発明をさらに詳細に説明す
る。なお、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。まず、各実施例の抗潰瘍剤としての評価に用い
た試験方法について説明する。

【００６３】ＷＩＳ：水浸拘束ストレス潰瘍抑制試験 ＜意義＞ストレスによる潰瘍発生の抑制度を検証する。

【００６４】＜方法＞６〜７週齢Ｃｒｊ：ＳＤ系雄性ラ
ットまたはＳｌｃ：ＳＤ系雄性ラットを一晩絶食し（摂
水は自由）、一群あたり５〜８匹として０．３％カルボ
キシメチルセルロースナトリウムまたは０．０５％Twee
n80水溶液に溶解または懸濁した被験薬物（100mg/10ml/
kg）を経口投与した。なお、対照には基剤のみを投与し
た。１０分後にラットをストレスケージに入れ、２１℃
の恒温水槽内に剣状突起まで浸した。水浸開始より７時
間後にラットを水槽より引き上げ、直ちにエーテルまた
は炭酸ガスで屠殺して胃を摘出した。５％中性ホルマリ
ン緩衝液１０mlを胃内に注入し、そのまま１％中性ホル
マリン緩衝液中に３０分以上浸して固定したのち、胃の
大彎に沿って切開し腺胃部に発生している糜爛の長さを
解剖顕微鏡下で測定した。胃一つあたりの糜爛の長さの
総和を潰瘍係数とした。 ＜判定基準＞被験薬物１００mg/kg投与時の効果を、潰
瘍発生抑制率（％）として表した。 潰瘍発生抑制率(%)=(1-(被験薬物群の潰瘍係数/対照群
の潰瘍係数))×100

【００６５】ＶＯＬ，ＴＡＯ：酸分泌抑制試験（ｉｎ
ｖｉｖｏ） ＜意義＞Ｉｎ ｖｉｖｏでの酸分泌抑制効果を確認す
る。

【００６６】＜方法＞７週令のＣｒｊ：Ｄｏｎｒｙｕ系
雄性ラットを一晩絶食（摂水は自由）として一群８−１
０匹とし、ウレタン麻酔下（１．２５g/kg）で用いた。
０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液
または０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液に溶解または懸
濁した被験薬物（１００ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇ）を経口
投与し、その３０分後に正中切開して幽門を結紮した。
閉腹して３０分後に生理食塩水に溶解したヒスタミン３
０ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、その３時間後に炭酸ガスで
層殺した。胃を直ちに摘出して貯留した胃液を回収し、
胃液量を測定した。胃液は０．１Ｎ ＮａＯＨで滴定し
て総酸排出量を算出した。 ＜判定基準＞被験薬物１００ｍｇ／ｋｇ投与時の効果
を、胃液量（ＶＯＬ）・総酸排出量（ＴＡＯ）につい
て、おのおのの抑制率（％）で表した。 各抑制率（％）＝（１−（被験薬物の値／対照群の
値））×１００

【００６７】ＣＡＰ：酸分泌抑制試験（ｉｎ ｖｉｔｒ
ｏ） ＜意義＞細胞レベルでの酸分泌抑制能を検討する。また
作用機序の検討に用いることができる。

【００６８】＜方法＞まず遊離胃底腺膜標本を作製し
た。雄性日本白色種家兎（２．５−３Ｋｇ）をネンブタ
ール^TMで麻酔死させ、正中切開して直ちに胃を摘出し、
幽門・噴門部を切除して大彎部に沿って切開して２枚に
分けた。粘膜面に付着している胃内容物を氷冷ＰＢＳ
（−）で洗い流したのち、氷冷ＰＢＳ（−）中で丁寧に
洗い去った。胃壁を粘膜面を上にしてコルク板上に広
げ、滅菌ガーゼで餌・粘液を完全に除去した。スパチラ
で粘膜を剥離し、氷冷ＰＢＳ（−）に集めた。ＰＢＳ
（−）で２回洗浄後、はさみで２〜３mm³に細切した。
さらに栄養液で２回洗浄した。栄養液の組成は、ＮａＣ
ｌ １３２．４ｍＭ，ＫＣｌ ５．４ｍＭ，Ｎａ₂ＨＰ
Ｏ₄・１２Ｈ₂Ｏ ５ｍＭ，ＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ １
ｍＭ，ＭｇＳＯ₄ １．２ｍＭ，ＣａＣｌ₂ １ｍＭ，Ｈ
ＥＰＥＳ ２５ｍＭ，ｇｌｕｃｏｓｅ ２ｍｇ／ｍｌ，
ＢＳＡ １ｍｇ／ｍｌである。

【００６９】コラゲナーゼ １ｍｇ／ｍｌを含む栄養液
７０ｍｌに細切した粘膜片を分散させ、三角フラスコに
入れて３７℃で４０〜６０分間スターラーで激しく撹拌
した。この間、１００％Ｏ₂を栄養液表面に吹き付けて
おき、またｐＨを適宜測定して、低下していたら直ちに
アルカリでｐＨ７．４に調整した。反応液に栄養液を加
えて約２００ｍｌとし、メッシュで濾過して５０ｍｌの
遠沈管に分注し、１５分間静置して胃底腺を沈殿させ
た。上清をアスピレーターで除去・栄養液に分散・静
置、を繰り返して胃底腺を３回洗浄した。この時、ピペ
ッティングではなく、遠沈管２本に交互に繰り返し注ぎ
入れるかたちで分散させた。顕微鏡下で細胞数をカウン
トし、１．６×１０⁶ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整した。

【００７０】次に［¹⁴Ｃ］−アミノピリンの取り込み実
験を行なった。エッペンドルフチューブを秤量したの
ち、上述した栄養液に溶解したヒスタミン１０μｌ（最
終濃度１０^-5Ｍ）、ＤＭＳＯに溶解した被験薬物１０μ
ｌ（最終濃度１０^-5Ｍ）、栄養液で希釈した［¹⁴Ｃ］−
アミノピリン１０μｌ（最終濃度０．０５μＣｉ／ｍ
ｌ）を入れ、上で調製した遊離胃底腺分散液９７０μｌ
を加え、３７℃で４０分間１２５回／分で振盪させた。
３０秒間遠心し、上清２００μｌをミニバイアルにと
り、残りはアスピレーターで除去した。沈澱はチューブ
の蓋を開けた状態で８０℃の乾燥機に一晩入れて完全に
乾固させたのち、蓋を閉めて室温に戻して秤量した。次
いで１Ｎ ＫＯＨ １００μｌを加え、蓋をして６０℃
で１−２時間処理して溶解し、ミニバイアルに移した。
上清または沈澱の入ったミニバイアルにアトムライト^TM
４ｍｌを加え、液体シンチレーションカウンターで放射
活性を測定した。なお、２０ｍＭ ＮａＳＣＮを加えて
水素イオン濃度勾配をキャンセルさせたものを用いて沈
澱の放射活性の補正を行なったのち、沈澱に特異的にト
ラップされたアミノピリンの集積率を算出した。なお、
本実験はｄｕｐｌｉｃａｔｅで実施した。

【００７１】ここで、原理について簡単に説明する。遊
離胃底腺では酸は分泌小管から腺腔にかけての空間に蓄
積する。アミノピリンは弱塩基（ｐＫａ＝５．０）で中
性溶液中では非イオン型で細胞膜を自由に通過し、酸性
溶液中ではイオン化して電荷のため細胞膜を通過できな
くなることから、遊離胃底腺の閉じられた酸性空間にア
ミノピリンが蓄積する性質を利用している。アミノピリ
ンの集積率（Ｒ）は以下の式で算出される。 Ｒ＝（（補正した沈澱の放射活性）／（上清の放射活
性））×（２００／（沈澱のｍｇ乾燥重量）） ＜判定基準＞最終濃度１０^-5Ｍにおける被験薬物の効果
は、酸分泌抑制率（％）で表した。 酸分泌抑制率（％）＝（１−（被験薬物のＲ／対照群の
Ｒ））×１００

【００７２】ＡＨＰ：ヘリコバクター・ピロリに対する
抗菌性試験 ＜意義＞潰瘍の発生及び再燃・再発に深く関与するとい
われているヘリコバクター・ピロリ（微好気性のグラム
陰性菌；以下、ＨＰ）に対する最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）を測定し、抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する
化合物を見出す。

【００７３】＜方法＞ＭＩＣは寒天希釈法にて測定し
た。すなわち、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒ
ｉ ＮＣＴＣ１１６３７株の凍結菌株（−８０℃）を市
販の５％羊血液加トリブチケースソイ寒天培地で復元さ
せ、さらに同培地で継代し、３日間前培養した。なお、
培養条件は、３７℃，５％Ｏ₂・１０％ＣＯ₂・８５％Ｎ
₂で行った。

【００７４】次に被験薬物の１０００μｇ／ｍｌ溶液を
２５％以下のＤＭＳＯ溶液にて調製し、これを滅菌精製
水で各種濃度になるよう希釈を行い、各濃度の溶液各々
１００μｌを２４ウエルプレートにとり、５％馬血液加
ブルセラ寒天培地９００μｌを加えて混合し固化させ、
ＭＩＣ測定用培地を調製した。前培養で生育したコロニ
ーは適当量とり、Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒ
ｏｔｈに、肉眼で濁りが確認できる程度まで懸濁し、約
１０⁷ｃｆｕ／ｍｌの菌懸濁原液とした。この菌懸濁原
液をＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈで１０
²希釈し、接種用菌液（１０⁵ｃｆｕ／ｍｌ）とした。菌
の接種は、接種用菌液１０μｌ（約１０³ｃｆｕ）を分
注器にてＭＩＣ測定用培地上に滴下して行った。菌を接
種したＭＩＣ測定用培地は、前培養と同条件下で７日間
培養し、培養終了後に菌の生育の無有を判定した。

【００７５】＜判定基準＞ＨＰのコロニーを認めない
か、認めても数個（５個以内）の被験薬物の最小濃度を
ＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）として表した。

【００７６】ＰＤ：胃粘膜障害性試験 ＜意義＞実験潰瘍モデルで有効であった化合物の作用機
序の可能性として、適合性細胞保護作用（弱い粘膜壊死
物質が胃粘膜の内因性プロスタグランジン量を増加させ
ることにより、見かけ上、抗潰瘍効果を示すこと）も考
えられる。この場合、被験薬物は粘膜障害性を有してお
り、抗潰瘍剤としては不適当である。そこで、胃粘膜の
健常性を反映する胃粘膜電位差（ＰＤ）を測定すること
により、被験薬物が胃粘膜障害性を持たないことを確認
する（胃粘膜レベルでの毒性）。

【００７７】＜方法＞７〜８週齢のＣｒｊ：ＳＤ系雄性
ラットを一晩絶食し（摂水は自由）、ウレタン（１．２
５g/kg、i.p.)麻酔下でコルク板に仰臥位にて固定して正
中切開し、前胃部に小切開を加えて３７℃に加温した生
理食塩水で胃内を洗浄した。前胃部より大彎に沿って血
管を傷つけないように胃を切開した。コルク板をジャッ
キに乗せて高さを調節後、ex vivoチャンバーに胃を装
着した。このチャンバー内に表出させた胃粘膜面積は
２．５cm²である。チャンバー内をマイクロチューブポ
ンプを用いて３７℃に加温した生理食塩水で灌流し、３
Ｍ−ＫＣｌを含む寒天ブリッジにてチャンバー内と腹腔
内の電位差をＰＤメーターで測定した。なお、直腸温を
経時的に測定して体温を管理した。ＰＤが十分安定した
後、生理食塩水の灌流を止め、０．５％カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム水溶液又は０．０５％Ｔｗｅｅ
ｎ８０水溶液に溶解または懸濁させた被験薬物１００mg
/10ml/kgをチャンバー内に投与し、６０分間ＰＤを記録
した。なお、対照には基剤のみを投与した。

【００７８】＜判定基準＞被験薬物１００ｍｇ／ｋｇ投
薬後６０分間のＰＤ変化を総合的に勘案し、陽性対照を
参考にして、５段階に分類して表した。 ５：対照と同じで、全く障害性を認めない。 ４：わずかにＰＤの低下傾向があり、若干の粘膜障害性
の可能性が示唆されるが、問題ない。 ３：ＰＤの軽度低下があり、軽度の粘膜障害性がある可
能性が認められるがほとんど問題ない。 ２：ＰＤの中等度低下があり、粘膜障害性を認める。 １：ＰＤの重度低下があり、顕著な粘膜障害性を認め
る。

【００７９】ＡＴ：単回投与毒性予備試験 ＜方法＞５週齢のＳｌｃ：ＩＣＲ系雄性マウスを一群３
〜５匹で用いた。試験当日朝９時より４〜５時間絶食
（摂水は自由）し、０．５％カルボキシメチルセルロー
スナトリウム水溶液に溶解または懸濁した被験薬物２０
００mg/１０ml/kgを経口投与した。なお、対照には基剤
のみを投与した。投与後１５分、３０分、１時間、２時
間、３時間の各時点で行動・症状観察を行い、一週間後
まで毎日経過観察した。体重は、絶食前・絶食後毎日同
じ時刻に測定した。死亡例については直ちに剖検し、臓
器の肉眼的観察を行った。生存例についても、投与一週
間後にエーテルまたは炭酸ガスで屠殺し、臓器の肉眼的
観察を行った。

【００８０】＜判定基準＞被験薬物２０００mg/kg単回
投与時の毒性を５段階に分類して表した。 ５：死亡率０％、行動・臓器とも全く毒性を認めない。 ４：死亡率０％、臓器には毒性を認めないが、行動ない
し体重増加に若干の毒性を認める。 ３：死亡例がある（全例死亡ではない）が臓器には毒性
を認めない。 ２：死亡例の有無に関わらず、臓器に毒性を認める。 １：全例死亡。

【００８１】ＭＴＴ：細胞障害・保護作用試験 ＜意義＞細胞レベルでの毒性がないことを確認する。細
胞レベルでの毒性があるものも、抗潰瘍剤としては不適
当である。また、他の細胞レベルの試験における被験薬
物の作用が毒性によるものではないことを確認すること
ができる。

【００８２】＜方法＞雄性日本白色種家兎（２．５〜３
kg）をネンブタール^TMで麻酔死させ、直ちに胃を摘出し
た。胃大彎を切開して胃内容物を除去し、粘膜表面をＨ
ＢＳＳ（Hanks'balanced salt solution)で洗浄したの
ち、氷冷したＨＢＳＳ中で実験室へ運搬した。幽門前庭
部を取り除き、胃体部粘膜をスパチラではがし、ＢＭＥ
（Basal Medium Eagle）中で２〜３mm³に細切した後、
ディスパーゼ２８０U/ml及びコラゲナーゼ３０〜５０U/
ml（メディウム：ＢＭＥ６０ml）にて３７℃で１５分間
１２０〜１３０回／分振盪した。なお、コラゲナーゼ濃
度はロットが変わるごとに、細胞の状態を見て適宜変更
した。１mMＥＤＴＡ含有ＥＢＳＳ（Earle's Balanced S
alt Solution）で２回洗浄した後、１mMＥＤＴＡ含有Ｍ
ＥＭ（Minimum Essential Medium）で５分間３７℃で振
盪した。次に、前述と同濃度のディスパーゼ・コラゲナ
ーゼで１５分振盪させて上清を除去し、さらに５０〜６
０分間、３７℃・１２０〜１３０回／分振盪した。その
後、ＨＢＳＳで２回洗浄した後、２％Ｕｌｔｒｏｃｅｒ
Ｇ^TMを含むＨａｍ Ｆ１２にて１×１０⁶Cells/mlと
し、９６穴プレートに２００μlづつ分注した。３７℃
・５％ＣＯ₂・９５％airで３日間インキュベートしてコ
ンフルエントに達した状態で、ＭＴＴアッセイに用い
た。

【００８３】被験薬物は１０^-2ＭとなるようにＤＭＳＯ
に溶解し、最終濃度１０^-4Ｍとなるように２％Ｕｌｔｒ
ｏｃｅｒ Ｇ^TM含有ＨＢＳＳで希釈した。８well/群と
し、メディウム１００μlと交換後直ちにＭＴＴ試薬１
０μlを加えた。３７℃・５％ＣＯ₂・９５％airで４時
間インキュベート後、遠心して上清を捨て、１００％エ
タノール１００μlを加えてＭＴＴホルマザンを溶解
し、マイクロプレートリーダーで吸光度（ＯＤ５７０−
６３０）を測定した。これは生細胞のミトコンドリアの
みによってＭＴＴがＭＴＴホルマザンに変化し、色が変
わる現象を利用した方法である。 ＜判定基準＞最終濃度１０^-4Ｍにおける被験薬物の細胞
障害作用または細胞保護作用を細胞障害率（％）として
表した。 細胞障害率(%)=（1-(被験薬物群の吸光度／対照群の吸
光度））×100 従って、数字が小さい方が好ましい。

【００８４】以上の効果試験及び安全性試験に基づき、
本発明の実施例にかかる化合物の効果及び安全性を調べ
た。

【００８５】化合物群１ 本化合物群は、前記化１０に示す構造を有するものであ
る。この化合物群１に相当するピリジン誘導体として、
下記の実施例１〜６の化合物を試験した。効果試験、安
全性試験の結果を表１に示す。 ［実施例１］

【化１３】 ［実施例２］

【化１４】 ［実施例３］

【化１５】 ［実施例４］

【化１６】 ［実施例５］

【化１７】 ［実施例６］

【化１８】

【００８６】

【表１】 ──────────────────────────────────── 抗潰瘍試験 安全性 実施例 WIS VOL TAO CAP PD AT MTT ──────────────────────────────────── １ 50 4 8 97 5 5 8 ──────────────────────────────────── ２ 77 17 25 99 3 5 7 ──────────────────────────────────── ３ 61 99 3 5 16 ──────────────────────────────────── ４ 39 44 5 6 ──────────────────────────────────── ５ 35 99 -17 ──────────────────────────────────── ６ 48 100 5 -94 ────────────────────────────────────

【００８７】上記実施例１〜６より明らかなように、前
記化１０に示す一般式を有する化合物は優れた抗潰瘍作
用及び酸分泌抑制作用を有していることが理解される。
また、これらの化合物は、安全性においても優れるもの
であった。なお、本化合物群においてはｍは０〜２と変
化させることができ、Ｒ₁に関しては、実施例５〜６に
示すように低級アルケニルオキシ基をベンゼン環上に２
つ導入した場合にも効果が維持される。

【００８８】化合物群２ 本化合物群２にかかるピリジン誘導体は、前記化１１に
示す構造を有するものである。化合物群２に相当するピ
リジン誘導体として、下記の実施例７〜１３の化合物に
ついて試験を行った。結果を表２に示す。 ［実施例７］

【化１９】 ［実施例８］

【化２０】 ［実施例９］

【化２１】 ［実施例１０］

【化２２】 ［実施例１１］

【化２３】 ［実施例１２］

【化２４】 ［実施例１３］

【化２５】

【００８９】

【表２】 ──────────────────────────────────── 抗潰瘍試験 安全性 実施例 WIS VOL TAO CAP PD AT MTT ──────────────────────────────────── ７ 81 100 3 48 ──────────────────────────────────── ８ 55 7 -7 97 5 5 -45 ──────────────────────────────────── ９ 42 77 8 ──────────────────────────────────── １０ 55 101 3 4 65 ──────────────────────────────────── １１ 61 55 4 5 -34 ──────────────────────────────────── １２ 37 -5 -10 5 5 -14 ──────────────────────────────────── １３ 33 31 5 5 -36 ────────────────────────────────────

【００９０】上記実施例７〜１０のように、本化合物群
２のピリジン誘導体においてＹが−ＮＨ−の場合には高
い抗潰瘍性、酸分泌抑制作用、安全性が得られ、また、
実施例１１〜１３のようにＹを−Ｓ−又は−ＣＯＮＨ−
とした場合にも十分な効果が得られる。なお、本化合物
群２においてはｍ、Ｒ₂、Ｒ₃の自由度が高く、ｍは０〜
２の整数、Ｒ₂、Ｒ₃は水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基とすることができ
る。

【００９１】化合物群３ 本化合物群３にかかるピリジン誘導体は、前記化１２に
示す基本骨格を有する化合物である。この化合物群３に
相当するピリジン誘導体として、下記の実施例１４〜１
５の化合物を試験した。 ［実施例１４］

【化２６】 ［実施例１５］

【化２７】

【表３】 ──────────────────────────────────── 抗潰瘍試験 抗HP試験 安全性 実施例 WIS CAP AHP AT ──────────────────────────────────── １４ 91 97.0 6.25〜12.5 4 ──────────────────────────────────── １５ 86 95.1 6.25〜12.5 ────────────────────────────────────

【００９２】上記表３から解るように、本化合物群３の
化合物は抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用とともにヘリコバ
クター・ピロリに対する抗菌作用も併有する。

【００９３】

【実施例】以下、前記各実施例にかかる化合物の製造方
法について説明する。まず、後述する実施例の製造にお
いて用いる原料化合物の合成方法を、以下に参考例１〜
１０として示す。

【００９４】参考例1 4-ゲラニルオキシ安息香酸の合成 4-ヒドロキシ安息香酸エチル16.6g、ゲラニルブロマイ
ド23.9g、炭酸カリウム27.6gをアセトン200ml中で1時間
攪拌還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣
をエタノール150mlに溶解して水酸化ナトリウム3.90g、
水50mlを加え、1時間攪拌還流した。減圧濃縮後、塩酸
を加えて液性を酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた
固体を再結晶（n-ヘキサン-酢酸エチル）することによ
り、標題化合物22.3gを得た。

【００９５】参考例2 2,5-ジゲラニルオキシ安息香酸の合成 2,5-ジヒドロキシ安息香酸11.7g、濃硫酸10mlをエタノ
ール150ml中で6時間攪拌還流した。減圧濃縮後、水を加
え、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽
出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた固体をアセトン150mlに溶解してゲラニルブロ
マイド32.6g、炭酸カリウム37.8gを加え、室温で72時間
攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエ
タノール90mlに溶解して水酸化ナトリウム5.60g、水30m
lを加え、2時間攪拌還流した。減圧濃縮後、塩酸を加え
て液性を酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題
化合物31.4gを得た。

【００９６】参考例3 2,5-ジプレニルオキシ安息香酸の合成 2,5-ジヒドロキシ安息香酸10.1g、濃硫酸10mlをエタノ
ール150ml中で23時間攪拌還流した。減圧濃縮後、水を
加えて炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで
抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。得られた固体をアセトン40mlに溶解してプレニルブ
ロマイド7.21g、炭酸カリウム12.1gを加え、室温で23時
間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣
をエタノール70mlに溶解して水酸化カリウム3.08g、水7
mlを加え、5時間攪拌還流した。減圧濃縮後、塩酸を加
えて液性を酸性とした後、クロロホルムで抽出した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸
= 60:1）で精製することにより、標題化合物5.76gを得
た。

【００９７】参考例4 3-(2-アミノエチルアミノ)ピリジンの合成 3-アミノピリジン1.88g、ヒドロキシアセトニトリル2.4
9gを水20ml中で1.5時間攪拌還流した。酢酸エチルで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣のテトラヒドロフラン溶液30mlを、氷冷下で水素化リ
チウムアルミニウム1.13gのテトラヒドロフラン懸濁液4
0mlに滴下、室温で30分間攪拌した。反応液に少量の水
を加えて、析出物を濾去した。濾液を減圧濃縮すること
により、標題化合物2.24gを得た。

【００９８】参考例5 2-(2-アミノエチルアミノ)-5-メトキシピリジンの合成 2-ブロモ-5-ヒドロキシピリジン92.5g、ヨウ化メタン8
1.2g、炭酸カリウム221gをジメチルホルムアミド470ml
中、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロ
ホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣のクロロホルム溶液315mlに発煙硝酸3
15ml、硫酸157mlを加え、60℃で3日間攪拌した。反応液
に水を加え、炭酸水素ナトリウムで中和した後、クロロ
ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮した。得られた固体を再結晶（エタノール）した。
結晶のエタノール溶液10.0Lにパラジウム炭素10.0g、水
酸化ナトリウム10.3gを加え、水素雰囲気下、室温で4時
間攪拌した。濾過後、減圧濃縮した。残渣を臭化水素酸
224mlに溶解して氷冷下で臭素62.0gを滴下後、1時間攪
拌した。反応溶液に氷冷下で亜硝酸ナトリウム26.6gの
水溶液58mlを滴下後、1.5時間攪拌した。反応溶液に氷
冷下で水酸化ナトリウム182gの水溶液150mlを滴下後、
室温で15時間攪拌した。イソプロピルエーテルで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：
酢酸エチル = 5:1）で精製した。得られたオイルをキシ
レン150mlに溶解してエチレンジアミン38.4gを加え、24
時間攪拌還流した。反応溶液を減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で
精製することにより、標題化合物10.9gを得た。

【００９９】参考例6 5-(2-アミノエチルアミノ)-2-メトキシピリジンの合成 5-アミノ-2-メトキシピリジン3.18g、無水クロロ酢酸6.
56g、トリエチルアミン7.09mlをベンゼン55ml中で氷冷
下、1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣のジメチルホルムアミド溶液20mlにフタルイミ
ドカリウム5.21gを加え、3時間攪拌還流した。反応液に
大量の水を加え、析出した結晶を濾取した。結晶のエタ
ノール溶液120mlにヒドラジン・一水和物2.56mlを加
え、2時間攪拌還流した。減圧濃縮後、水を加え、水酸
化ナトリウムで液性をアルカリ性とした後、酢酸エチル
で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣のテトラヒドロフラン溶液40mlを、氷冷下で水
素化リチウムアルミニウム2.63gのテトラヒドロフラン
懸濁液40mlに滴下、室温で2時間攪拌した。反応液に少
量の水を加えた後、析出物を濾去した。濾液を減圧濃縮
することにより、標題化合物2.12gを得た。

【０１００】参考例7 2-(2-アミノエチルアミノ)-4,6-ジメチルピリジンの合
成 2-アミノ-4,6-ジメチルピリジン1.69g、無水クロロ酢酸
3.54g、トリエチルアミン3.83mlをベンゼン30ml中で氷
冷下、1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣のジメチルホルムアミド溶液23mlにフタルイミ
ドカリウム2.82gを加え、3時間攪拌還流した。大量の水
を加え、析出した結晶を濾取した。結晶のエタノール溶
液50mlにヒドラジン・一水和物1.34mlを加え、3時間攪
拌還流した。減圧濃縮後、水を加えて水酸化ナトリウム
で液性をアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣のテ
トラヒドロフラン溶液45mlを、氷冷下で水素化リチウム
アルミニウム0.64gのテトラヒドロフラン懸濁液45mlに
滴下、室温で1時間攪拌した。反応液に少量の水を加え
た後、析出物を濾去した。濾液を減圧濃縮することによ
り、標題化合物1.90gを得た。

【０１０１】参考例8 2-(2-アミノエチルチオ)-5-メトキシピリジンの合成 2-ブロモ-5-ヒドロキシピリジン42.8g、ヨウ化メタン3
7.5g、炭酸カリウム102gをジメチルホルムアミド218ml
中、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロ
ホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣のクロロホルム溶液146mlに発煙硝酸1
46ml、硫酸73mlを加え、60℃で3日間攪拌した。反応液
に水を加え、炭酸水素ナトリウムで中和した後、クロロ
ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮した。得られた固体を再結晶（エタノール）した。
結晶のエタノール溶液4.62lにパラジウム炭素4.62g、水
酸化ナトリウム4.75gを加え、水素雰囲気下、室温で4時
間攪拌した。濾過後、減圧濃縮した。残渣の水溶液13ml
に氷冷下で濃塩酸25ml、亜硝酸ナトリウム7.52gの水溶
液19ml、ジチオ炭酸O-エチルカリウム20.1gの水溶液42m
l、触媒量の塩化ニッケルを加え、70℃で2時間攪拌し
た。反応液を炭酸ナトリウムで中和した後、塩化メチレ
ンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
した。残渣のエタノール溶液170mlに水酸化カリウム21.
7gを加え、3時間攪拌還流した。不溶物を濾去した後、
減圧濃縮した。水を加えて塩化メチレンで抽出した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣のジ
メチルアセトアミド溶液150mlにN-(2-ブロモエチル)フ
タルイミド31.8g、炭酸カリウム11.8g、ヨウ化カリウム
20.9gを加え、120℃で24時間攪拌した。反応液に水を加
え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム）で精製した。得られたオイ
ルをメタノール270mlに溶解してヒドラジン・一水和物
4.07mlを加え、4時間攪拌還流した。減圧濃縮後、水を
加えてイソプロピルエーテルで抽出した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：ア
ンモニアメタノール溶液 = 10:1:0.1）で精製すること
により、標題化合物2.03gを得た。

【０１０２】参考例9 2-(アミノアセチルアミノ)ピリジンの合成 2-アミノピリジン6.00g、無水クロロ酢酸16.4gをベンゼ
ン80ml中で、40℃にて2時間攪拌した。反応液に水を加
えて炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽
出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣のジメチルホルムアミド溶液50mlにフタルイミドカ
リウム13.0gを加え、3時間攪拌還流した。大量の水を加
え、析出した結晶を濾取した。結晶のエタノール溶液15
0mlにヒドラジン・一水和物6.19mlを加え、2時間攪拌還
流した。減圧濃縮後、水を加えて水酸化ナトリウムで液
性をアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標
題化合物5.31gを得た。

【０１０３】参考例10 4-(4-フルオロベンジルオキシ)-3-イソブチル安息香酸
の合成 4-ヒドロキシ-3-イソブチル安息香酸エチル25.6ｇ、炭
酸カリウム31.8ｇ、4-フルオロベンジルブロマイド26.1
ｇをアセトン150ml中で4時間攪拌還流した。反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮して
得られた残さに水50ml、水酸化カリウム12.9ｇ、エタノ
ール100mlを加え、２時間攪拌還流した。反応液に水を
加え塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を10％塩酸及び水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。得られた固体を再結晶（n-ヘキサン
-エタノール）することにより、標題化合物30.8gを得
た。

【０１０４】以下に本発明化合物の実施例１〜１５の製
造方法を示す。実施例1 2-［2-(4-ゲラニルオキシベンゾイルアミノ）エチル］
ピリジン 4-ゲラニルオキシ安息香酸1.37gをクロロホルム30ml、
トリエチルアミン1.53ml に溶解し、氷冷下ジフェニル
ホスフィニッククロライド1.05mlを加えた。30分間攪拌
後、 2-(2-アミノエチル)ピリジン0.67gを加え室温で1.
5時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール = 40:1）で精製した。
得られた固体を再結晶（n-ヘキサン-酢酸エチル）する
ことにより、標題化合物1.39gを得た。 融点 67.0-69.0℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ：8.57(1H, s), 7.72(2H, d, J=8.8H
z), 7.64-7.61(1H, m), 7.35(1H, s), 7.26-7.15(2H,
m), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 5.47(1H, t, J=6.6Hz), 5.
08(1H, t, J=6.6Hz), 4.57(2H,d, J=6.6Hz), 3.86-3.83
(2H, m), 3.09(2H,t, J=6.1Hz), 2.12-2.10(4H, m), 1.
74(3H, s), 1.67(3H, s), 1.60(3H, s).

【０１０５】実施例2 4-［2-(4-ゲラニルオキシベンゾイルアミノ）エチル］
ピリジン 4-ゲラニルオキシ安息香酸1.92gをクロロホルム50ml、
トリエチルアミン1.96ml に溶解し、氷冷下ジフェニル
ホスフィニッククロライド1.33mlを加えた。30分間攪拌
後、 4-(2-アミノエチル)ピリジン0.94gを加え室温で2
時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール = 30:1）で精製した。
得られた固体を再結晶（n-ヘキサン-酢酸エチル）する
ことにより、標題化合物2.26gを得た。 融点 85.2-86.1℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ：8.52(2H, d, J=5.9Hz), 7.66(2H,
d, J=8.8Hz), 7.16(2H, d, J=5.9Hz), 6.91(2H, d, J=
8.8Hz), 6.19(1H, bs), 5.40-5.48(1H, m), 5.04-5.13
(1H, m), 4.57(2H, d, J=6.4Hz), 3.72(2H, q, J=6.8H
z), 2.94(2H, t, J=6.8Hz), 2.03-2.17(4H, m), 1.74(3
H, s), 1.67(3H, s), 1.60(3H, s).

【０１０６】実施例3 4-(4-ゲラニルオキシベンゾイルアミノメチル）ピリジ
ン 4-ゲラニルオキシ安息香酸2.47gをクロロホルム50ml、
トリエチルアミン2.49ml に溶解し、氷冷下ジフェニル
ホスフィニッククロライド1.72mlを加えた。30分間攪拌
後、 4-(アミノメチル)ピリジン0.97gを加え室温で4時
間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール = 20:1）で精製した。得
られた固体を再結晶（n-ヘキサン-酢酸エチル）するこ
とにより、標題化合物3.10gを得た。 融点 108.3-109.5℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ：8.51(2H, d, J=5.9Hz), 7.78(2H,
d, J=8.8Hz), 7.21(2H, d, J=5.9Hz), 6.92(2H, d, J=
8.8Hz), 6.78-7.03(1H, m), 5.47(1H, t, J=6.4Hz), 5.
09(1H, t, J=6.4Hz), 4.60(2H, d, J=5.9Hz), 4.58(2H,
d, J=6.4Hz), 1.95-2.26(4H, m), 1.74(3H, s), 1.68
(3H, s), 1.60(3H, s).

【０１０７】実施例4 3-(4-ゲラニルオキシベンゾイルアミノ）ピリジン水素
化ナトリウム0.74g、3-アミノピリジン0.87gをテトラヒ
ドロフラン30ml中、氷冷下1時間攪拌した。4-ゲラニル
オキシ安息香酸2.54g、N,N'-カルボニルジイミダゾール
1.65gをテトラヒドロフラン10ml中、30分間室温で攪拌
した。これを先の反応液に加え、20分間室温で攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール =20:1）で精製した。得られた固体を再
結晶（n-ヘキサン-酢酸エチル）することにより、標題
化合物1.05gを得た。 融点 101.8-102.8℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ：8.65(1H, d, J=2.5Hz), 8.35(1H, d
d, J=1.5, 4.4Hz), 8.29(1H, ddd, J=1.5, 2.5, 8.3H
z), 8.08(1H, s), 7.85(2H, d, J=8.8Hz), 7.30(1H, d
d, J=4.4, 8.3Hz), 6.97(2H, d, J=8.8Hz), 5.48(1H,
t, J=6.4Hz), 5.09(1H, t, J=5.9Hz), 4.60(2H, d, J=
6.4Hz), 2.01-2.25(4H, m), 1.76(3H, s), 1.68(3H,
s), 1.61(3H, s).

【０１０８】実施例5 4-［2-(2,5-ジゲラニルオキシベンゾイルアミノ）エチ
ル］ピリジン 2,5-ジゲラニルオキシ安息香酸2.40gをクロロホルム40m
l、トリエチルアミン1.58ml に溶解し、氷冷下ジフェニ
ルホスフィニッククロライド1.08mlを加えた。30分間攪
拌後、 4-(2-アミノエチル)ピリジン0.69gを加え室温で
1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール = 50:1）で精製した。
得られた固体を再結晶（n-ヘキサン-酢酸エチル）する
ことにより、標題化合物1.90gを得た。 融点 59.1-60.6℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ：8.52(2H, dd, J=1.5, 4.4Hz), 8.24
-8.34(1H, m), 7.79(1H,d, J=3.4Hz), 7.16(2H, dd, J=
1.5, 4.4Hz), 6.99(1H, dd, J=3.4, 8.8Hz), 6.88(1H,
d, J=8.8Hz), 5.43-5.53(1H, m), 5.25-5.35 (1H, m),
5.02-5.14(2H, m), 4.55(2H, d, J=6.8Hz), 4.52(2H,
d, J=6.4Hz), 3.73 (2H, q, J=6.8Hz), 2.92(2H, t, J=
6.8Hz), 1.99-2.17(8H, m), 1.74(3H, s), 1.68(9H,
s), 1.60(6H,s).

【０１０９】実施例6 4-［2-(2,5-ジプレニルオキシベンゾイルアミノ）エチ
ル］ピリジン 2,5-ジプレニルオキシ安息香酸1.99gをクロロホルム38m
l、トリエチルアミン1.91ml に溶解し、氷冷下ジフェニ
ルホスフィニッククロライド1.31mlを加えた。30分間攪
拌後、 4-(2-アミノエチル)ピリジン0.85gを加え室温で
1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール = 50:1）で精製した。
得られた固体を再結晶（n-ヘキサン-酢酸エチル）する
ことにより、標題化合物2.11gを得た。 融点 92.7-93.5℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ：8.53(2H, d, J=4.4Hz), 8.23-8.32
(1H, m), 7.79(1H, d, J=3.4Hz), 7.17(2H, d, J= 4.4H
z), 6.99(1H, dd, J=3.4, 9.3Hz), 6.87(1H, d, J=9.3H
z), 5.44-5.54(1H, m), 5.20-5.30 (1H, m), 4.53(2H,
d, J=6.8Hz), 4.49(2H, d, J=6.8Hz), 3.74(2H, q, J=
6.8Hz), 2.92(2H, t, J= 6.8Hz), 1.79(3H,s), 1.76(3
H, s), 1.74(3H, s), 1.68(3H, s).

【０１１０】実施例7 3-［2-(4-ゲラニルオキシベンゾイルアミノ）エチルア
ミノ］ピリジン 4-ゲラニルオキシ安息香酸3.57gをクロロホルム60ml、
トリエチルアミン3.60ml に溶解し、氷冷下ジフェニル
ホスフィニッククロライド2.48mlを加えた。30分間攪拌
後、 3-(2-アミノエチルアミノ)ピリジン2.24gを加え室
温で3時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール = 15:1）で精製
した。得られた固体を再結晶（n-ヘキサン-酢酸エチ
ル）することにより、標題化合物2.41gを得た。 融点 88.5-89.2℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ：8.02(1H, s), 7.94(1H, d, J=4.4H
z), 7.73(2H, d, J=8.3Hz), 7.07(1H, dd, J=4.4, 8.3H
z), 6.79-7.04(3H, m), 6.62(1H, bt), 5.47(1H,t, J=
6.4Hz), 5.08(1H, t, J=6.4Hz), 4.57(2H, d, J=6.4H
z), 4.03-4.78(1H, bs), 3.70(2H, q, J=5.9Hz), 3.37
(2H, t, J=5.9Hz), 1.95-2.27(4H, m), 1.74(3H, s),
1.67(3H, s), 1.60(3H, s).

【０１１１】実施例8 2-［2-(4-ゲラニルオキシベンゾイルアミノ）エチルア
ミノ］-5-メトキシピリジン 4-ゲラニルオキシ安息香酸1.92gをクロロホルム50ml、
トリエチルアミン1.95ml に溶解し、氷冷下ジフェニル
ホスフィニッククロライド1.34mlを加えた。1時間攪拌
後、 2-(2-アミノエチルアミノ)-5-メトキシピリジン1.
17gを加え室温で8時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 20:
1）で精製した。得られた固体を再結晶（n-ヘキサン-酢
酸エチル）することにより、標題化合物2.22gを得た。 融点 70.8-71.7℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ：7.80(1H, d, J=2.9Hz), 7.75(1H,
m), 7.73(2H, d, J=8.8Hz), 7.09(1H, dd, J=2.9, 9.3H
z), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 6.43(1H, d, J=9.3Hz), 5.
47(1H, t, J=6.4Hz), 5.09(1H, t, J=6.8Hz), 4.57-4.8
3(1H, bs), 4.57(2H, d, J=6.4Hz), 3.78(3H, s), 3.47
-3.72(4H, m), 2.03-2.19(4H, m), 1.74(3H, s), 1.68
(3H, s), 1.60(3H, s).

【０１１２】実施例9 3-［2-(4-ゲラニルオキシベンゾイルアミノ）エチルア
ミノ］-6-メトキシピリジン 4-ゲラニルオキシ安息香酸3.48gをクロロホルム50ml、
トリエチルアミン3.52ml に溶解し、氷冷下ジフェニル
ホスフィニッククロライド2.42mlを加えた。1時間攪拌
後、 3-(2-アミノエチルアミノ)-6-メトキシピリジン2.
12gを加え室温で3時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 20:
1）で精製した。得られた固体を再結晶（n-ヘキサン-酢
酸エチル）することにより、標題化合物1.39gを得た。 融点 97.9-99.3℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ：7.71(2H, d, J=8.8Hz), 7.59(1H,
d, J=2.9Hz), 7.01(1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 6.91(2H,
d, J=8.8Hz), 6.61(1H, d, J=8.8Hz), 6.46(1H, t, J=
5.9Hz), 5.47(1H, t, J=6.4Hz), 5.07(1H, t, J=6.8H
z), 4.57(2H, d, J=6.4Hz), 3.86(3H, s), 3.69(2H, q,
J=5.9Hz), 3.33(2H, t, J=5.9Hz), 2.02-2.20(4H, m),
1.74(3H, s), 1.67(3H, s), 1.60(3H, s).

【０１１３】実施例10 2,4-ジメチル-6-［2-(4-ゲラニルオキシベンゾイルアミ
ノ）エチルアミノ］ピリジン 4-ゲラニルオキシ安息香酸2.30gをクロロホルム50ml、
トリエチルアミン2.33ml に溶解し、氷冷下ジフェニル
ホスフィニッククロライド1.48mlを加えた。45分間攪拌
後、 2-(2-アミノエチルアミノ)-4,6-ジメチルピリジン
1.90gを加え室温で3時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 20:
1）で精製することにより、標題化合物2.79gを得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ：7.97(1H, bs), 7.69(2H, d, J=8.8H
z), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 6.27(1H, s), 6.06(1H,
s), 5.46(1H, t, J=6.4Hz), 5.16-5.42(1H, bs), 5.08
(1H, t, J=6.4Hz), 4.53(2H, d, J=6.4Hz), 3.38-3.78
(4H, m), 2.32(3H, s), 2.13(3H, s), 1.98-2.27(4H,
m), 1.73(3H, s), 1.67(3H, s), 1.60(3H, s).

【０１１４】実施例11 2-［2-(4-ゲラニルオキシベンゾイルアミノ）エチルチ
オ］-5-メトキシピリジン 4-ゲラニルオキシ安息香酸1.92gをクロロホルム40ml、
トリエチルアミン1.96ml に溶解し、氷冷下ジフェニル
ホスフィニッククロライド1.34mlを加えた。1時間攪拌
後、 2-(2-アミノエチルチオ)-5-メトキシピリジン1.29
gを加え室温で17時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 20:
1）で精製した。得られた固体を再結晶（n-ヘキサン-酢
酸エチル）することにより、標題化合物2.84gを得た。 融点 82.6-83.4℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ：7.79(1H, d, J=2.9Hz), 7.74(2H,
d, J=8.8Hz), 7.23(1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 7.04(1H,
m), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 6.72(1H, d, J=8.8Hz), 5.
47(1H, t, J=6.4Hz), 5.08(1H, t, J=6.4Hz), 4.57(2H,
d, J=6.4Hz), 4.47(2H, t, J=4.9Hz), 3.82(2H, q, J=
4.9Hz), 3.82(3H, s), 2.04-2.20(4H, m),1.74(3H, s),
1.67(3H, s), 1.60(3H, s).

【０１１５】実施例12 2-［2-(4-ゲラニルオキシベンゾイルアミノ）エチルチ
オ］-5-トリフルオロメチルピリジン 4-ゲラニルオキシ安息香酸6.17gをクロロホルム80ml、
トリエチルアミン6.24ml に溶解し、氷冷下ジフェニル
ホスフィニッククロライド4.29mlを加えた。1時間攪拌
後、 2-(2-アミノエチルチオ)-5-(トリフルオロメチル)
ピリジン5.00gを加え室温で4時間攪拌した。反応液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル = 20:1）で精製した。得られた固体を再結晶（n-ヘ
キサン-酢酸エチル）することにより、標題化合物9.02g
を得た。 融点 96.7-97.5℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ：8.66(1H, s), 7.69(1H, d, J=8.3H
z), 7.66(2H, d, J=8.8Hz), 7.35(1H, d, J=8.3Hz), 7.
04(1H, t, J=5.9Hz), 6.89(2H, d, J=8.8Hz), 5.47(1H,
t, J=6.8Hz), 5.09(1H, t, J=6.6Hz), 4.57(2H, d, J=
6.8Hz), 3.80(2H,q, J=5.9Hz), 3.49(2H, t, J=5.9Hz),
2.03-2.20(4H, m), 1.74(3H, s), 1.68(3H, s), 1.60
(3H, s).

【０１１６】実施例13 2-［2-(4-ゲラニルオキシベンゾイルアミノ）アセチル
アミノ］ピリジン 4-ゲラニルオキシ安息香酸1.81gをクロロホルム40ml、
トリエチルアミン1.84ml に溶解し、氷冷下ジフェニル
ホスフィニッククロライド1.26mlを加えた。30分間攪拌
後、 2-(アミノアセチルアミノ)ピリジン1.00gを加え室
温で2時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール = 20:1）で精製
した。得られた固体を再結晶（n-ヘキサン-酢酸エチ
ル）することにより、標題化合物1.84gを得た。 融点 105.2-106.2℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ：9.01(1H, s), 8.30(1H, d, J=4.9H
z), 8.18(1H, d, J=7.8Hz), 7.84(2H, d, J=8.8Hz), 7.
72(1H, dd, J=7.4, 7.8Hz), 7.06(1H, dd, J=4.9,7.4H
z), 7.02-7.15(1H, m), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 5.48(1
H, t, J=6.8Hz), 5.09(1H, t, J=6.3Hz), 4.58(2H, d,
J=6.8Hz), 4.36(2H, d, J=4.9Hz), 2.02-2.24(4H, m),
1.75(3H, s), 1.68(3H, s), 1.61(3H, s).

【０１１７】実施例14 4-［2-［4-(4-フルオロベンジルオキシ)-3-イソブチル
ベンゾイルアミノ］エチル］ピリジン 4-(4-フルオロベンジルオキシ）-3-イソブチル安息香酸
1.51gをクロロホルム50ml、トリエチルアミン1.38ml に
溶解し、氷冷下ジフェニルホスフィニッククロライド0.
95mlを加えた。30分間攪拌後、 4-(2-アミノエチル)ピ
リジン0.61gを加え室温で2時間攪拌した。反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル = 20:1）で精製した。得られた固体を再結晶（n-ヘ
キサン-酢酸エチル）することにより、白色結晶である
標題化合物1.74gを得た。 融点 111.8-112.3℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ：8,51(2H, d, J=5.9Hz), 7.54-7.50
(2H, m), 7.38(2H, dd, J=5.4, 8.3Hz), 7.16(2H, d, J
=5.4Hz), 7.08(2H, t, J=8.3Hz), 6.87(2H, d, J=8.3H
z), 6.23(1H, t, J=5.4Hz), 5.06(2H, s), 3.71(2H, q,
J=6.8Hz), 2.94(2H, t, J=6.8Hz), 2.53(2H, d, J=6.8
Hz), 1.98-1.82(1H, m), 0.87(6H, d, J=6.4Hz).

【０１１８】実施例15 4-［2-［4-(4-フルオロベンジルオキシ)-3-イソブチル
ベンゾイルアミノ］エチル］ピリジン 塩酸塩 実施例１４で得られた化合物1.49gをジエチルエーテル4
0mlとテトラフドロフラン5mlの混液に溶解し、1N-塩化
水素エーテル溶液10mlを加えた。５分間室温で撹拌した
後、析出した結晶を濾取し、白色結晶である標題化合物
1.54gを得た。 融点 166.2-169.5℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ：8,51(2H, d, J=5.4Hz), 7.83(2H,
d, J=5.4Hz), 7.73(1H, d, J=8.3Hz), 7.69-7.62(2H,
m), 7.38-7.34(2H, m), 7.05(2H, t, J=8.8Hz), 6.85(1
H, d, J=8.8Hz), 5.03(2H, s), 3.81(2H, q, J=5.4Hz),
3.27(2H, t, J=5.9Hz), 2.50(2H, d, J=7.3Hz), 1.98-
1.82(1H, m), 0.85(6H, d, J=6.8Hz).

【０１１９】

【発明の効果】以上説明したように本発明にかかるピリ
ジン誘導体は、優れた抗潰瘍効果、ヘリコバクター・ピ
ロリに対する抗菌作用と、高い安全性を有する。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明にかかるピリジン誘導体の製造行程の一
例を示す説明図である。

【図２】本発明にかかるピリジン誘導体の原料化合物の
製造行程の一例を示す説明図である。

【図３】本発明にかかるピリジン誘導体の原料化合物の
製造行程の一例を示す説明図である。

【図４】本発明にかかるピリジン誘導体の原料化合物の
製造行程の一例を示す説明図である。

【図５】本発明にかかるピリジン誘導体の原料化合物の
製造行程の一例を示す説明図である。

【図６】本発明にかかるピリジン誘導体の原料化合物の
製造行程の一例を示す説明図である。

【図７】本発明にかかるピリジン誘導体の原料化合物の
製造行程の一例を示す説明図である。

【図８】本発明にかかるピリジン誘導体の原料化合物の
製造行程の一例を示す説明図である。

【図９】本発明にかかるピリジン誘導体の原料化合物の
製造行程の一例を示す説明図である。

【図１０】本発明にかかるピリジン誘導体の原料化合物
の製造行程の一例を示す説明図である。

【図１１】本発明にかかるピリジン誘導体の原料化合物
の製造行程の一例を示す説明図である。

【図１２】本発明にかかるピリジン誘導体の原料化合物
の製造行程の一例を示す説明図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/76 Ｃ０７Ｄ 213/76 (72)発明者 福西 宏忠 神奈川県横浜市港北区新羽町1050 株式会 社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者 小島 称央 東京都中央区銀座７−５−５ 株式会社資 生堂内

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式化１で示されるピリジン誘導
   体及びその塩。 【化１】 （化１中、Ｗは下記化２又は化３で示される基を意味す
   る。 【化２】 （化２中、Ｒ₁はアルケニルオキシ基、ｎは１又は２を
   意味する。） 【化３】 （化３中、Ｒaは低級アルキル基、Ｒbはハロゲン原子を
   意味する。） Ｒ₂、Ｒ₃は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、又はハロゲン化アルキル基を意味する。Ｙは−Ｓ
   −、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−の何れかで示される基を表
   す。ｍは０〜２の整数、ｐは０又は１を意味する。）
2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物において、下記一
   般式化４で示されることを特徴とするピリジン誘導体及
   びその塩。 【化４】 （化４中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｎ、ｍは前記化１と同様で
   ある。）
3. 【請求項３】 請求項２記載の化合物において、Ｒ₂及
   びＲ₃が水素原子であることを特徴とするピリジン誘導
   体及びその塩。
4. 【請求項４】 請求項１〜３の何れかに記載の化合物に
   おいて、ｎが１であり、且つＲ₁がパラ位に結合してい
   ることを特徴とするピリジン誘導体及びその塩。
5. 【請求項５】 請求項１〜３の何れかに記載の化合物に
   おいて、ｎが２であることを特徴とするピリジン誘導体
   及びその塩。
6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物において、下記一
   般式化５で示されることを特徴とするピリジン誘導体及
   びその塩。 【化５】 （化５中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｙ、ｍは前記化１と同様で
   ある。）
7. 【請求項７】 請求項６記載の化合物において、Ｙが−
   ＮＨ−で示される基であることを特徴とするピリジン誘
   導体及びその塩。
8. 【請求項８】 請求項６又は７記載の化合物において、
   Ｒ₁がパラ位に結合していることを特徴とするピリジン
   誘導体及びその塩。
9. 【請求項９】 請求項１〜８の何れかに記載の化合物に
   おいて、Ｒ₁がプレニルオキシ基又はゲラニルオキシ基
   であることを特徴とするピリジン誘導体及びその塩。
10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物において、下記
    一般式化６で示されることを特徴とするピリジン誘導体
    及びその塩。 【化６】 （化６中、Ｒa、Ｒbは前記化３と同様である。）
11. 【請求項１１】 請求項１０記載の化合物において、Ｒ
    aがイソブチル基、 Ｒbがフッ素原子であることを特徴とするピリジン誘導
    体及びその塩。
12. 【請求項１２】 請求項１〜１１の何れかに記載のピリ
    ジン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分
    とする抗潰瘍剤。
13. 【請求項１３】 請求項１〜１１の何れかに記載のピリ
    ジン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分
    とするヘリコバクター・ピロリに対する抗菌剤。