JPH09309897A

JPH09309897A - コレステロール低下剤およびアテローム硬化症抑制剤を製造するためのステロイドグリコシドの使用

Info

Publication number: JPH09309897A
Application number: JP9030588A
Authority: JP
Inventors: Michael P Deninno; マイケル・ポール・デニーノ; Peter A Mccarthy; ピーター・アンドリユー・マツカーシー
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1992-06-26
Filing date: 1997-02-14
Publication date: 1997-12-02
Also published as: JPH07504921A; KR950702203A; WO1994000480A1; IL106055A0; EP0796863A2; AU4226593A; CZ331094A3; BG99261A; AP9300539A0; MX9303826A; YU44793A; BR9306619A; SK158394A3; US5629295A; RU94046294A; AP489A; EP0796864A2; OA10121A; EP0796862A2; CA2139104A1

Abstract

(57)【要約】【課題】コレステロール低下剤およびアテローム硬化
症抑制剤の提供。【解決手段】コレステロール低下剤およびアテローム
硬化症抑制剤を製造するための、ある種のスピロスタニ
ルグリコシドの使用。化合物例：（３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−（β
−Ｄ−ガラクトシル）オキシ−１２−ヒドロキシスピロ
スタン。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ステロイドグリコ
シドを哺乳類において特にコレステロール低下剤および
アテローム硬化症抑制剤製造のために使用する方法に関
する。

【０００２】

【従来の技術】コレステロール低下活性を有する公知物
質の多くは、例えばポリスチレンの合成架橋ポリマー誘
導体である。例えば、架橋した、水不溶性の、胆汁酸結
合性のポリスチレンをベースとする樹脂（例えば、Chol
estyramine物質）は、口にするとじゃりじゃりするの
で、あまり快くない。さらに、これらの樹脂ビーズは、
典型的にはｉｎｖｉｖｏでの薬効が低い。すなわち、
これらの物質のコレステロール低下剤として有効な用量
は大量となり、典型的には１日の処方物質が１８〜２４
ｇとなる。コレステロール低下活性を有する他の公知ポ
リマーには、欧州特許公開Ｎｏ．０２１２１４５に記載
された天然物質のキトサンおよびキトサン誘導体があ
る。しかし、これらの物質のコレステロール低下剤とし
て有効な用量もやはり高い。

【０００３】他の公知の高コレステロール血症抑制剤と
しては、「アルファルファサポニン」などの植物抽出
物がある。しかし、これらの植物抽出物は組成が変動
し、有用でない化学物質をかなりの量で含む。組成が変
わるために、基準用量の設定および存在する不純物の予
知が困難である。すなわち、そのような抽出物は、ヒト
への使用にはあまり適さない。さらに、これらの抽出物
の精製はコスト高である。合成による別の純粋な「サポ
ゲニン由来」の化合物、例えばスピロスタン、スピロス
テンまたはステロール由来の化合物から合成される物質
は、重量ベースでムラサキウマゴヤシ抽出物よりも効率
的にコレステロール吸収を抑制するので、適度の用量で
投与することができる。これらの物質の化学組成物は公
知であり、高純度で合成できるので、ヒトを含む温血動
物の使用に適する。

【０００４】しかし、純粋なサポゲニンは、大量に投与
するのでなければ、コレステロール吸収をあまり抑制し
ない。サポゲニンが所望の効果を発揮するのは、他種の
ものと配合した場合のみである。そのようなサポゲニン
化合物の例としては、チゴゲニンおよびジオスゲニンの
化合物、特にそれらのグリコシドが挙げられる。P. K.
Kintia, lu. K. Vasilenko, G. M. Gorianu, V. A. Bo
beiko, I.V. Suetina,N. E. Mashchenko, Kim. Pharm.
Zh., 1981, 15(9), 55 は、３−Ｏ−（β−Ｄ−ガラク
トピラノシル）ヘコゲニンおよびそのコレステロール低
下剤としての用途を開示している。米国特許Ｎｏ．４，
６０２，００３および４，６０２，００５は、ある種の
ステロイドグリコシド、特に３−Ｏ−（β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）チゴゲニンおよび３−Ｏ−（β−Ｄ−セロ
ビオシル）チゴゲニンならびにそれらの高コレステロー
ル血症抑制のための用途を開示している。３−Ｏ−（β
−Ｄ−セロビオシル）チゴゲニンのコレステロール低下
活性は、例えばコレスチルアミンと比較すると、優れて
いる。

【０００５】さらに、下記に記載する他のステロイドグ
リコシドが公開されているが、これらの文献は、コレス
テロール低下活性に関して言及していない。“ Structu
ralFeatures of the Antioxidant and Fungicidal Acti
vity of Steroid Glycosides ”,Dimoglo, A. S.; Chob
an, I. N.; Bersuker, I. B.; Kintya, P. K.; Balasho
va, N. N.; Bioorg．Khim, 11(3), 408-413, 1985は、
ロッコゲニン β−Ｄ−ガラクトピラノシドおよびチゴ
ゲニン β−Ｄ−ラクトシドを開示している。“Prepar
ation and Properties of Some New Steroid β-D-Glu
copyranosides,β-D-Glucopyranosiduronic Acids, and
Derivatives” , Schneider J. J.;Carb. Research, 1
7, 199-207, 1971 は、チゴゲニン β−Ｄ−グルコピ
ランウラノシドを開示している。“Sterol Glycoside w
ith Activity as Prostaglandin Synthetase Inhibito
r”, Pegel, K. H.; Walker, H.; 米国特許４，２６
０，６０３（１９８１年４月７日）は、ヘコゲニン β
−Ｄ−グルコピラノシドを開示している。“Hemolytic
Properties of Synthetic Glycosides”，Segal, R.;Sh
ud, F.; Milo- Goldzweig, I.; J. Pharm. Sci., 67(1
1) 1589-1592, 1978は、チゴゲニン β−Ｄ−マルトシ
ド、チゴゲニン β−Ｌ−フコピラノシド、スミラゲニ
ン β−マルトシドおよびチゴゲニン α−Ｌ−ラムノ
シドを開示している。“Steroid Glycosides from the
Roots of Capsicum Annuum II: The Structure of the
Capsicosides”, Gutsu, E. V.; Kintya, P. K.; Lazur
evskii,G. V.; Khim. Prir. Soedin., (2), 242-246，1
987は、チゴゲニン α−Ｄ−アラバノピラノシドおよ
びチゴゲニン β−Ｄ−ガラクトピラノシドを開示して
いる。“Molluscicidal Saponins from Cornus Florida
L. ”, Hostettmann, K.;Hostettmann-Kaldas, M.; Na
kanishi, K.; Helv. Chim. Acta, 61, 1990-1995,1978
は、スミラゲニン β−Ｄ−ガラクトピラノシドを開示
している。“Steroidal Saponins from Several Specie
s of Liliiflorae Plants ”, Yang, C.;Li, K.; Ding,
Y.; Yunnan Zhiwu Yanjiu Zengkan, Suppl. 3, 13-23,
1990は、（２５Ｓ）−ヘコゲニンセロビオシドを開示
している。“Determination of theAbsolute Configura
tion of a Secondary Hydroxy Group in a Chiral Seco
ndary Alcohol Using Glycosidation shifts in Carbon
13-NMR Spectroscopy ”,Seo, S.; Tomita, Y.; Tori,
K.; Yoshimura, Y.; J. Am. Chem. Soc., 100(11), 33
31-3339, 1978 は、スミラゲニン β−グルコシドおよ
びスミラゲニン α−グルコシドを開示している。“St
eroid Glycosides from Asparagus Officinalis ”，La
zurevskii, G. V.; Goryanu, G. M.; Kintya, P. K.; D
okl. Akad. Nauk. SSSR, 231(6), 1479-81, 1976は、サ
ルササポゲニン β−グルコシドを開示している。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】上述したコレステロー
ル低下化合物は、その分野でかなり貢献しているが、改
善されたコレステロール低下薬剤を求める研究はこの分
野で引き続き行われている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、コレステロー
ル低下剤およびアテローム硬化症抑制剤製造のためのス
テロイドグリコシド、特にスピロスタニルグリコシドの
使用に関する。本発明のスピロスタニルグリコシド化合
物は下記式Ｉを有する。

【０００８】

【化８】

【０００９】上記式Ｉにおいて、Ｑ¹およびＱ²はそれ
ぞれ独立にカルボニル、メチレン、Ｍ¹またはＭ²であ
り；Ｑ³はＭ³、Ｍ⁴、

【００１０】

【化９】

【００１１】または

【００１２】

【化１０】

【００１３】であり；Ｒ¹はβ−Ｄ−グルコピラノシ
ル、β−Ｄ−グルコピラヌロノシル、β−Ｄ−２−アセ
タミド−２−デオキシ−グルコピラノシル、β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル、β−Ｄ−フコピラノシル、β−Ｌ−
フコピラノシル、β−Ｄ−キシロピラノシル、β−Ｌ−
キシロピラノシル、α−Ｄ−アラバノピラノシル、α−
Ｌ−アラバノピラノシル、α−Ｄ−セロビオシル、β−
Ｄ−セロビオシル、β−Ｄ−ラクトシル、β−Ｄ−マル
トシル、β−Ｄ−ゲンチオビオシル、３−Ｏ−β−Ｄ−
ガラクトピラノシル−α−Ｄ−アラバノピラノシルまた
はβ−マルトトリオシルであり；Ｍ¹は

【００１４】

【化１１】

【００１５】であり；Ｍ²は

【００１６】

【化１２】

【００１７】であり；Ｍ³は

【００１８】

【化１３】

【００１９】であり；Ｍ⁴は

【００２０】

【化１４】

【００２１】であるが、ただし、（３β，５α，２５
Ｒ）−３−〔（α−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕スピロ
スタン、（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（β−Ｄ−グ
ルコピラノシル）オキシ〕スピロスタン、（３β，５
α，２５Ｒ）−３−〔（β−Ｄ−セロビオシル）オキ
シ〕スピロスタンまたは（３β，５α，２５Ｒ）−３−
〔（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）オキシ〕スピロスタ
ン−１２−オンは除く。

【００２２】式Ｉの好ましい化合物の第一群は、Ｑ¹お
よびＱ²がメチレンであり；Ｃ₂₅が（Ｒ）であり；Ｑ³
がＭ¹である化合物である。この群の中で特に好ましい
のは、Ｃ₅水素がαであり、Ｒ¹がβ−Ｄ−グルコピラ
ヌロノシル、β−Ｄ−マルトシル、β−Ｄ−ラクトシ
ル、β−Ｄ−ゲンチオビオシルまたはβ−Ｄ−ガラクト
ピラノシルである化合物である。この群の中で特に好ま
しい別の化合物は、Ｃ₅水素がβであり、Ｒ¹がβ−Ｄ
−セロビオシルである化合物である。

【００２３】式Ｉの好ましい化合物の第二群は、Ｑ¹が
カルボニル、Ｍ¹またはＭ²であり；Ｑ²がメチレンで
あり；Ｑ³がＭ³であり；Ｃ₂₅が（Ｒ）であり；Ｃ₅水
素がαである化合物である。この第二群の中で特に好ま
しいのは、Ｑ¹がカルボニルであり、Ｒ¹がβ−Ｄ−セ
ロビオシル、α−Ｄ−セロビオシル、β−Ｄ−グルコピ
ラノシル、β−Ｄ−ガラクトピラノシル、β−Ｄ−ラク
トシル、β−Ｄ−マルトシルまたはβ−Ｄ−マルトトリ
オシルである化合物である。この第二群の中で特に好ま
しいのは、Ｑ¹がＭ¹であり、Ｒ¹がβ−Ｄ−セロビオ
シルである化合物である。この第二群の中で特に好まし
い別の化合物は、Ｑ¹がＭ²であり、Ｒ¹がβ−Ｄ−セ
ロビオシルである化合物である。

【００２４】式Ｉの好ましい化合物の第三群は、Ｑ¹が
メチレンであり；Ｑ²がカルボニル、Ｍ¹またはＭ²で
あり；Ｑ³がＭ³であり；Ｃ₂₅が（Ｒ）であり；Ｃ₅水
素がαである化合物である。この第三群の中で特に好ま
しいのは、Ｑ²がカルボニルであり、Ｒ¹がβ−Ｄ−セ
ロビオシルまたはβ−Ｄ−ラクトシルである化合物であ
る。この第三群の中で特に好ましい別の化合物は、Ｑ²
がＭ¹であり、Ｒ¹がβ−Ｄ−セロビオシルまたはβ−
Ｄ−ガラクトピラノシルである化合物である。

【００２５】式Ｉの好ましい化合物の第四群は、Ｑ¹お
よびＱ²がそれぞれカルボニル、Ｍ¹またはＭ²であ
り；Ｑ³がＭ³であり；Ｃ₅水素がαであり；Ｃ₂₅が
（Ｒ）である化合物である。この第四群の中で特に好ま
しいのは、Ｑ¹がカルボニルであり、Ｑ²がＭ¹であ
り、Ｒ¹がβ−Ｄ−セロビオシルまたはβ−Ｄ−ラクト
シルである化合物である。この群の中で特に好ましい別
の化合物は、Ｑ¹がＭ¹であり、Ｑ²がカルボニルであ
り、Ｒ¹がβ−Ｄ−セロビオシルである化合物である。
この群の中で特に好ましい別の化合物は、Ｑ¹がＭ²で
あり、Ｑ²がカルボニルであり、Ｒ¹がβ−Ｄ−セロビ
オシルである化合物である。

【００２６】本明細書では、式Ｉの化合物を、各々式Ｉ
に示す絶対立体化学を有する単一のエナンチオマーとし
て定義する。

【００２７】他の特徴および利点は、本発明を記載する
明細書および請求の範囲から明らかである。

【００２８】

【発明の実施の形態】

【００２９】

【化１５】

【００３０】

【化１６】

【００３１】

【化１７】

【００３２】

【化１８】

【００３３】反応図式Ｉによれば、Ｑ¹、Ｑ²およびＱ
³が上記で定義した通りである式Ｉの所望の化合物は、
式III の適切なα−過アセチル化化合物または式IVのβ
−過アセチル化化合物（Ｑ¹およびＱ²は上記で定義し
た通りであり、Ｘは結合またはアルキレン−Ｏ−のいず
れかである。）を脱アセチル化することにより合成する
ことができる。

【００３４】典型的には、脱アセチル化は、式III また
は式IVの化合物を、メタノール、テトラヒドロフラン、
ｎ−プロパノールまたはそれらの混合物などの溶媒中、
約４０℃〜約１００℃（典型的には還流温度）の昇温下
および０．５ｐｓｉ〜約５０ｐｓｉ（典型的には大気
圧）の圧力下で、約０．２５〜約２時間、ナトリウムメ
トキシドまたはシアン化カリウムなどの求核塩基と結合
させることにより行われる。さらに、糖がグルコピラヌ
ロノシルである式Ｉの化合物の場合、得られる脱アセチ
ル化化合物は、例えば水酸化ナトリウムにさらすことに
よりさらに加水分解する。また別法として、適切であれ
ば、Ｑ¹またはＱ²のいずれかががカルボニルであるそ
れらの化合物は、カップリングの前に還元を行い、対応
するアルコールを生成するよう還元することができる
（反応図式IVおよびそれに伴う本文の記載）。同様に別
法として、適切であれば、Ｑ¹またはＱ²のいずれかが
ヒドロキシであるそれらの化合物は、カップリングの前
に酸化を行い、対応するカルボニルを生成するよう酸化
することができる。

【００３５】所望の式III の化合物（Ｑ¹およびＱ²は
上記で定義した通りである）は、適切な式IVの化合物
（Ｑ¹およびＱ²は上記で定義した通りである）をアノ
マー化することにより合成できる。立体化学用語のαお
よびβは、糖の結合炭素の立体配置に関する。

【００３６】アノマー化は、典型的には、塩化メチレン
などの無水非プロトン性溶媒中、２０℃〜約４０℃（典
型的には室温）の温度で、少なくとも２４時間（典型的
には数日間）、臭化水素酸などの鉱酸で処理することに
より行われる。しかし、アラバノピラノシル誘導体の場
合は、α−アノマーが以下に記載する糖類−ステロイド
カップリングから直接得られ、β−アノマーが上記工程
により直接得られる（すなわち、命名は逆になる）。

【００３７】反応図式IIによれば、所望の式IVの化合物
（Ｑ¹およびＱ²は上記で定義した通りである。）は、
適切なアセチル化糖ハロゲン化物（例えば、臭化物）と
ステロイドとをカップリングすることにより合成でき
る。特に、糖がβ−Ｄ−マルトシル、β−Ｄ−ゲンチオ
ビオシルまたはβ−Ｄ−２−アセタミド−２−デオキシ
−グルコピラノシル以外である式IVの化合物の場合は、
適切な式Ｖの化合物（Ｑ¹およびＱ²は上記で定義した
通りであり、Ｘは結合またはアルキレン−Ｏ−であ
る。）および過アセチル化糖ハロゲン化物をフッ化亜鉛
を促進剤としてカップリングさせ、糖がβ−Ｄ−マルト
シル、β−Ｄ−ゲンチオビオシルまたはβ−Ｄ−２−ア
セタミド−２−デオキシ−グルコピラノシルである式IV
の化合物の場合は、適切な式VIの化合物（例えば、式Ｖ
の化合物のトリメチルシリルエーテル（Ｑ¹およびＱ²
は上記で定義した通りであり、Ｘは結合またはアルキレ
ン−Ｏ−である。））および過アセチル化糖ハロゲン化
物を臭化水銀およびシアン化水銀を促進剤としてカップ
リングさせる。

【００３８】一般に、フッ化亜鉛を促進剤とする式Ｖの
化合物と過アセチル化糖臭化物とのカップリングは、非
プロトン性の無水不活性溶媒（例えば、アセトニトリ
ル）中、約２０℃〜約１００℃の温度で、約０．５〜約
１２時間行う。典型的には、約０．５〜約４当量（式Ｖ
の化合物に対して）のフッ化亜鉛を使用し、約０．５〜
約３当量のアセチル化糖臭化物を使用する。好ましく
は、酸触媒によりカップリングを行い、反応中に生じる
ハロゲン化水素酸を酸触媒として使用するのが特に好ま
しい。所望の化合物は、０．５〜５０ｐｓｉの圧力下で
合成されるが、典型的には、大気圧を使用する。好まし
い単離法では、瀘過した粗反応混合物（例えば、生成物
のアセトニトリル溶液）に約２５〜７５％の水および残
りのアルコール（例えば、メタノール）を添加すること
によりグリコシドを沈澱させる。水性メタノール／アセ
トニトリルから生成物を沈澱させる方法は、抽出による
単離よりも必要処理が少なく、純度の高い物質が得られ
る。

【００３９】一般に、臭化水銀およびシアン化水銀を促
進剤とする式VIの化合物とアセチル化糖臭化物とのカッ
プリングは、塩化メチレンなどの非プロトン性の無水溶
媒中、約２０℃〜約１００℃の温度で、約０．５〜約６
時間行う。典型的には、約０．５〜約４当量（式VIの化
合物に対して）の臭化水銀およびシアン化水銀を使用
し、約０．５〜約３当量の過アセチル化糖臭化物（例え
ば、β−Ｄ−マルトシル、β−Ｄ−ゲンチオビオシルま
たはβ−Ｄ−２−アセタミド−２−デオキシ−グルコピ
ラノシル）を使用する。所望の化合物は、０．５〜５０
ｐｓｉの圧力下で合成されるが、典型的には、大気圧を
使用する。単離は、上記でフッ化亜鉛を促進剤とする式
Ｖの化合物のカップリングの場合に記載した方法と同様
にして行うのが好ましい。

【００４０】所望の式VIの化合物（Ｑ¹およびＱ²は上
記で定義した通りであり、Ｘは結合またはアルキレン−
Ｏ−である。）は、適切な式Ｖの化合物（Ｑ¹およびＱ
²は上記で定義した通りであり、Ｘは結合またはアルキ
レン−Ｏ−である。）をシリル化することにより合成で
きる。

【００４１】一般には、式Ｖの化合物、トリエチルアミ
ンなどの塩基および活性化トリアルキルシリル化合物
（例えば、スルホン酸トリメチルシリルトリフルオロメ
タンまたは塩化トリメチルシリル）を、塩化メチレンな
どの非プロトン性無水溶媒中、約１０℃以下の温度で、
約０．５時間〜約２時間反応させる。

【００４２】反応図式III によれば、所望の式Ｖの化合
物（Ｑ¹およびＱ²は上記で定義した通りであり、Ｘは
アルキレン−Ｏ−である。）は、適切な式VII の化合物
（Ｑ¹およびＱ²は上記で定義した通りである。）を還
元することにより合成される。

【００４３】一般に、還元は、式VII の化合物を、テト
ラヒドロフランなどの無水溶媒中、約１０℃以下の温度
で、約０．５時間〜約３時間、水素化リチウムアルミニ
ウムと反応させることにより行う。

【００４４】所望の式VII の化合物（Ｑ¹およびＱ²は
上記で定義した通りである。）は、適切な式VIIIの化合
物（Ｑ¹およびＱ²は上記で定義した通りである。）を
酢酸ロジウム二量体の存在下でジアゾ酢酸エチルとカッ
プリングすることにより合成できる。すなわち、式VIII
の化合物およびジアゾ酢酸エチルは、塩化メチレンなど
の非プロトン性溶媒中、酢酸ロジウム二量体の存在下、
室温で、約０．５時間〜約３時間反応させる。

【００４５】上記反応図式における出発物質（例えば、
ジアゾ酢酸エチル、過アセチル化糖ハロゲン化物）は、
容易に入手でき、あるいは、当業者であれば、有機合成
の常法により容易に合成できる。

【００４６】さらに、上記ステロイドの合成の参考とし
て、下記に種々の式VIIIの化合物の合成を記載する。表
１に、式VIIIのステロイド化合物（Ｑ¹はメチレンであ
り、Ｑ²ならびにＣ₅水素およびＣ₂₅炭素の立体化学は
下記で定義する通りである。）の合成に関する参考文献
を記載する。

【００４７】

【表１】

【００４８】表１で記載した上記式VIIIの化合物から、
出発物質として使用される種々のステロイド（すなわ
ち、別のＣ₃立体化学ならびにＣ₁₁およびＣ₁₂の酸素化
および異なるエピマー）を合成するための参考文献に関
して下記に記載する。一般に、異なる酸素化ステロイド
の合成は、Ｃ₃、Ｃ₅およびＣ₂₅の立体化学に無関係で
ある。すなわち、Ｑ¹およびＱ²が各々メチレンである
か、Ｑ¹がメチレンでＱ²がカルボニルである場合にＣ
₃、Ｃ₅およびＣ₂₅の適切な立体化学が得られると、そ
れらの化合物からＱ¹およびＱ²が種々に酸素化された
化合物が合成される。

【００４９】ここに記載する合成法のいくつかは、遠隔
官能基（すなわち、Ｑ¹、Ｑ²およびＱ³）の保護を必
要とする。これらの保護基の必要性は、遠隔官能基の性
質および合成法の条件に応じて変わる。この必要性は、
当業者であれば容易に決定される。保護基およびそれら
の使用に関する一般的記載については、T. W. Greene,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wile
y & Sons, New York,1981を参照。

【００５０】式VIIIの化合物（Ｑ¹はメチレンであり、
Ｑ²はメチレンまたはカルボニルであり、Ｃ₃水酸基は
βである。）は、下記の二つの方法により対応する式VI
IIの化合物（Ｃ₃水酸基はαである。）に変換すること
ができる。これらの合成法は、Ｃ₂₅の立体化学とは無関
係に使用できる。

【００５１】Ｑ²がカルボニルである場合、そのカルボ
ニルは、ステロイドを、Engel andRakhit, Can. J. Che
m, 40, 2153, 1962の方法に従って、エチレングリコー
ルおよび酸触媒と反応させることにより、ケタール（例
えば、エチレンケタール）として保護される。Ｃ₅水素
がαである場合、Ｃ₃水酸基は、塩化メチレン中、室温
で、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）を使用して
ケトンに酸化される。次いで、そのＣ₃ケトンは、Gond
os and Orr, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 21, 1239,
1982に従って、テトラヒドロフラン中、低温で、Ｋ−se
lectride還元剤などの立体的に妨害された還元剤により
還元されてＣ₃−α−アルコールになる。適切であるな
らば、Ｑ²保護基を、アセトンなどの適当な溶媒中で塩
酸などの酸により脱離する。

【００５２】Ｃ₅水素がβである化合物の場合は、Ｃ₅
水素がαである場合に使用した方法と同じ方法を使用す
るが、Ｃ₃ケトンの還元は、エタノール中で水素化ホウ
素ナトリウムを使用して行い、Ｃ₃−α−アルコールを
得る。

【００５３】反応図式IVは、Ｑ¹がメチレンであり、Ｑ
²がカルボニルである式VIIIの化合物からＱ¹およびＱ
²が上記で定義した通りである式VIIIの化合物を得るた
めの反応経路を示す。

【００５４】一般に、これらの化合物の製造法は、L.
F. Fieser and M. Fieser, Steroids, Reinhold Pub. C
orp., New York, 1959 およびそこでの参考文献に見る
ことができるが、下記の記載（反応図式IVの説明記載）
が特に参照される。

【００５５】反応図式IVの方法１に従って簡単に述べる
と、出発物質は、J. Chem. Soc., 1956, 4344 に記載の
方法に従ってアセチル化および臭素化が行われる。次い
で、この中間体が、 Helv. Act. Chim., 1953, 36, 124
1 に記載の方法と同様の方法で、水素化リチウムアルミ
ニウムにより還元され、酸化銀により処理される。その
結果得られるβ−１１，１２−エポキシドは、J. Chem.
Soc., 1956, 4330 に記載の方法により、トリクロロ酢
酸で開環され、けん化され、亜鉛および酢酸で還元され
て、方法１に示す物質になる。

【００５６】方法２では、出発物質が、J. Chem. Soc.,
1956, 430に記載の方法により選択的にアセチル化され
る。得られた物質は、Org. Syn., 1976, 55, 84 に記載
の方法により、三酸化クロムおよびピリジンで酸化され
る。その結果得られる物質は、Synthesis, 1973, 790に
記載の方法により、水、メタノールおよびＴＨＦ中、シ
アン化カリウムでけん化されて方法２に示す物質にな
る。

【００５７】方法３では、出発物質が、 J. Am. Chem.
Soc., 1954, 76, 4013に記載の方法と同様の方法で、対
応するトルエンスルホニルヒドラゾンに変換され、次い
で、ナトリウムメトキシドにより処理される。得られる
１１−エン物質は、Tetrahedron Letters, 1976, 1973
に記載の方法に従って、四酸化オスミウムおよびＮ−メ
チルモルホリン−Ｎ−オキシドにより酸化されて方法３
に示す物質になる。

【００５８】方法４では、出発物質が、米国特許Ｎｏ．
３，１７８，４１８に記載の方法によりモノ臭素化され
る。この中間体をJ. Chem. Soc., 1956, 4330 に記載の
方法により加水分解すると、方法４に示す物質になる。

【００５９】方法５および６では、出発物質が、J. Am.
Chem. Soc., 1954, 76, 4013 に記載の方法により、水
素化リチウムアルミニウムで還元される。方法５および
６に示す二つの物質は、クロマトグラフィーにより分離
される。

【００６０】方法７では、出発物質が、J. Am. Chem. S
oc., 1951, 73, 1777 に記載の方法により、水素化リチ
ウムアルミニウムで還元されて、方法７に示す物質にな
る。

【００６１】方法８では、出発物質が、J. Am. Chem. S
oc., 1953, 75, 1282 に記載の方法により、リチウムお
よびアンモニアで還元されて、方法８に示す物質にな
る。

【００６２】方法９では、出発物質が、J. Am. Chem. S
oc., 1955, 77, 1632 に記載の方法によりアセチル化さ
れて酢酸エステルの混合物となり、この混合物から３，
１１−二酢酸エステルが単離される。次いで、保護され
ていない１２−アルコールが、Org. Syn., 1976, 55, 8
4 に記載の方法により、三酸化クロムおよびピリジンで
酸化される。酢酸エステルのけん化により、方法９に示
す物質が得られる。

【００６３】方法１０では、出発物質が、J. Chem. So
c., 1956, 4330 に記載の方法によりジアセチル化され
る。その二酢酸エステルは、J. Chem. Soc., 1956, 433
4 に記載の方法により、カルシウムおよびアンモニアで
還元されて、方法１０に示す物質になる。

【００６４】方法１１では、出発物質が、J. Am. Chem.
Soc., 1953, 75, 1282 に記載の方法により、リチウム
およびアンモニアで還元されて、方法１１に示す物質に
なる。

【００６５】方法１２では、出発物質が、J. Am. Chem.
Soc., 1951, 73, 1777 に記載の方法により、水素化リ
チウムアルミニウムで還元されて、方法１２に示す物質
になる。

【００６６】方法１３では、出発物質が、J. Am. Chem.
Soc., 1972, 94, 6190 に記載の方法により、ｔ−ブチ
ルジメチルクロロシランおよびイミダゾールで選択的に
３−アルコールが保護される。生成物は、Org. Syn., 1
976, 55, 84 に記載の方法により、三酸化クロムおよび
ピリジンで酸化される。次いで、その３−アルコール
は、J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 6190 に記載の方法
により、アセトニトリル中、フッ化水素酸で脱シリル化
されて、方法１３に示す物質になる。

【００６７】方法１４では、出発物質が、J. Am. Chem.
Soc., 1972, 94, 6190 に記載の方法により、ｔ−ブチ
ルジメチルクロロシランおよびイミダゾールで選択的に
３−アルコールが保護される。得られる中間体は、J. A
m. Chem. Soc., 1951, 73, 1777 に記載の方法により、
水素化リチウムアルミニウムで還元される。その結果得
られる中間体は、Tetrahedron Letters, 1981, 22, 345
5 に記載の方法により、トリメチルシリルトリフレート
および２，６−ルチジンで、選択的に１２−アルコール
がアセチル化され、１１−アルコールがシリル化され、
次いで、水素化リチウムアルミニウムおよび塩化アンモ
ニウム水溶液で１２−アルコールが脱アセチル化され
る。１２−アルコールは、Org. Syn., 1976, 55, 84 に
記載の方法により、塩化メチレン中、三酸化クロムおよ
びピリジンで酸化され、次いで、J.Am. Chem. Soc., 19
72, 94, 6190 に記載の方法により、アセトニトリル
中、フッ化水素酸で脱シリル化されて、方法１４に示す
物質になる。

【００６８】このようにしてに得られた、不斉炭素原子
を有する式Ｉの化合物は、物理化学的性質の相違に基づ
いて、自体公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよ
び／または分別結晶により、ジアステレオマーに分離す
ることができる。

【００６９】糖がβ−Ｄ−グルコピラヌロノシルである
本発明の化合物は酸性であり、塩基と塩を形成する。そ
のような塩基の塩は全て本発明の範囲内であり、それら
は常法により合成できる。例えば、適切な水性、非水性
または部分的に水性な媒体中で、酸物質と塩基物質と
を、通常は化学量論比で接触させることにより簡単に合
成できる。塩は適宜、瀘過するか、非溶媒沈澱後に瀘過
するか、溶媒蒸発により、あるいは、水溶液の場合は凍
結乾燥により回収される。

【００７０】さらに、本発明化合物の多くは、水和物と
して単離してもよい。

【００７１】

【発明の効果】本発明化合物はコレステロールの吸収を
阻害する効力があり、従って、本発明の全化合物は、哺
乳類、特にヒトにおいて、高コレステロール血症抑制剤
としての治療用途に適用される。高コレステロール血症
は、全身性の心臓血管障害、大脳血管障害または抹消血
管障害の進行と密接に関連するので、これらの化合物
は、アテローム硬化症、特に動脈硬化の進行を二次的に
防ぐものである。

【００７２】これらの化合物の高コレステロール血症抑
制活性は、標準方法に基づく方法により示すことができ
る。例えば、コレステロールの腸吸収抑制におけるこれ
らの化合物のｉｎｖｉｖｏ活性は、Melchoir and Har
well (J. Lipid Res., 1985,26, 306-315) の方法によ
り測定することができる。

【００７３】活性は、ゴールデンシリアンハムスターに
おいて、コレステロール吸収を低下させるコレステロー
ル低下剤の量をコントロールと比較することにより求め
ることができる。雄のゴールデンシリアンハムスター
に、コレステロールを含まない餌（コントロールの動
物）または１％のコレステロールおよび０．５％のコリ
ン酸を含む餌を４日間与えた。次の日、１８時間絶食さ
せた後、０．２５％のメチルセルロース、０．６％のト
ゥイーン８０および１０％のエタノールを含む水１．５
ｍｌ（コントロールの動物）または、さらに所望の濃度
のテスト化合物を含むものを経口ボーラス投与する。ボ
ーラス投与後直ちに、１％の〔³Ｈ〕コレステロール
（２．０μＣｉ／動物；２１０ｄｐｍ／ｎｍｏｌ）およ
び０．５％のコリン酸を含むハムスター用液体餌をさら
に１．５ｍｌ、経口ボーラス投与し、さらに２４時間絶
食させる。この２回目の絶食の終わりに動物を屠殺し、
肝臓を切除してけん化し、一部分を過酸化水素の添加に
より脱色して、放射能の評価を行う。肝臓の全放射能
は、測定した肝臓の重量に基づいて計算する。コレステ
ロール吸収度は、ボーラス投与の２４時間後に肝臓に存
在する放射能を、経口ボーラスとして投与された全放射
能の割合（％）として表す。

【００７４】化合物のアテローム硬化症抑制効果は、ウ
サギ大動脈において脂質の付着を低下させる物質の量に
よって求めることができる。雄のニュージーランド白ウ
サギに、０．４％のコレステロールおよび５％のピーナ
ツ油を含む餌を１週間与える（一日に１回給餌）。１週
間後、所望の濃度のテスト化合物をウサギに毎日投与す
る。８．５週間後、薬剤による処理を中止し、コレステ
ロールを含む餌をさらに２週間動物に与えた後、コレス
テロールを含まない餌に切り換えて５週間与える。動物
を屠殺し、大動脈を胸郭弓から腸骨の側枝まで取り出
す。大動脈の外膜を洗浄し、縦に切り開いた後、Holman
ら (Lab. Invet. 1958, 7, 42-27) の記載に従って、ス
ダンIVで染色する。染色された表面積の割合（％）を O
ptimas Image Analyzing System (Image Processing Sy
stems)を使用するデンシトメトリーにより定量する。コ
ントロールのウサギと比較した薬剤処理群の染色表面積
の割合の減少により、脂質の付着低下が示される。

【００７５】本発明化合物の投与は、化合物を腸の内腔
に運ぶどんな方法でもよい。これらの方法としては、経
口投与、十二指腸内投与などがある。

【００７６】投与されるステロイドグリコシドの量は、
もちろん、治療を受ける患者、病状、投与法および処方
医師の判断に依存する。しかし、効果的な用量は、０．
７１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは２〜５０ｍｇ
／ｋｇ／日、最も好ましくは２〜７ｍｇ／ｋｇ／日であ
る。平均７０ｋｇのヒトの場合、この用量は、０．０５
〜１４ｇ／日、好ましくは０．１４〜３．５ｇ／日、最
も好ましくは０．１４〜０．５ｇ／日となる。

【００７７】経口投与が好ましく、この場合、薬剤組成
物は、溶液、懸濁物、錠剤、ピル、カプセル、粉末、徐
放性組成物などの形状にすることができる。

【００７８】薬剤組成物は、目的の投与法に応じて、固
体、半固体または液体の投与形態（例えば、錠剤、ピ
ル、カプセル、粉末、液体、懸濁物など）で、好ましく
は正味用量の単独投与に適する単位投与形態にすること
ができる。薬剤組成物は、通常の薬剤担体または賦形剤
および活性成分としての本発明化合物を含む。さらに、
他の薬物または薬剤、担体、アジュバントなどを含むこ
ともできる。

【００７９】本発明に係る薬剤組成物は、０．１％〜９
５％の化合物、好ましくは１％〜７０％の化合物を含む
ことができる。いずれにせよ、投与すべき組成物は、本
発明の化合物を、治療を受ける患者の徴候、すなわち、
高コレステロール血症またはアテローム硬化症を軽減す
るのに有効な量で含む。

【００８０】固体の薬剤組成物の場合、通常の無毒性固
体担体しては、例えば、薬剤的純度のマンニトール、乳
糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナト
リウム、タルク、セルロース、グルコース、ショ糖、炭
酸マグネシウムなどが挙げられる。

【００８１】薬剤的に投与可能な液体の組成物は、本発
明の化合物を溶解または分散または他の方法で調製し、
所望により、担体（例えば、水、生理的食塩水、デキス
トロース水溶液、グリセロール、エタノールなど）中で
薬剤アジュバントと混合して溶液または懸濁物を形成す
ることにより作ることができる。

【００８２】特定の量の活性成分を有する種々の薬剤組
成物の製造法は公知であり、あるいは、当業者であれば
明らかである。例えば、Remington's Pharmaceutical S
ciences., Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15
th Edition (1975) を参照。

【００８３】

【実施例】

実施例１（３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−（β−Ｄ−ガラ
クトシル）オキシ〕−１２−ヒドロキシスピロスタンケトンの還元（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（β−Ｄ−ガラクトシ
ル）オキシ〕−スピロスタン−１２−オン（１．３３
ｇ，２．２４ミリモル；実施例３に記載の方法に従って
（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（テトラアセチル−β
−Ｄ−ガラクトシル）オキシ〕−スピロスタン−１２−
オン（製造例Ｂ２）の脱アセチル化により製造）、エタ
ノール（１３０ｍｌ）およびクロロホルム（２６０ｍ
ｌ）の溶液（室温）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．
５１ｇ，１３．４ミリモル）およびエタノール（５０ｍ
ｌ）の溶液を添加した。４時間攪拌した後、メタノール
（２００ｍｌ）を添加し、再び攪拌を２時間続けた。反
応混合物を真空濃縮して３．３８ｇの粗生成物を得た。
メタノール（８０ｍｌ）および水（８ｍｌ）の混合物か
ら再結晶を行い、冷メタノール（２０ｍｌ）で洗浄して
乾燥すると、１．３３ｇ（定量的収量）の標記化合物が
得られた。ＭＳ：５９５（Ｍ＋Ｈ）；融点：＞２００
℃；高分解能ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｅ）：計算値（Ｃ₃₃Ｈ
₅₅Ｏ₉として）：５９５．３８４６；実験値：５９５．
３８６１実施例２（３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−〔（β−Ｄ−セ
ロビオシル）オキシ〕−１２−ヒドロキシスピロスタン標記化合物は、実施例１の方法と同様にして適切な出発
物質から合成した。

【００８４】融点：＞２００℃；ＭＳ：７５７（Ｍ＋
Ｈ），７７９（Ｍ＋Ｎａ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ｍ／
ｅ）：計算値（Ｃ₃₉Ｈ₆₄Ｏ₁₄Ｎａとして）：７７９．４
１９４；実験値：７７９．４２５０実施例３（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（β−Ｄ−セロビオシ
ル）オキシ〕スピロスタン−１１−オン脱アセチル化（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセチル−β
−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕スピロスタン−１１−オ
ン（６．５７ｇ，６．２６ミリモル）、ナトリウムメト
キシド（６８ｍｇ，１．２５ミリモル）、メタノール
（３５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）の
混合物を１時間加熱還流した後、室温で１２時間攪拌し
た。３０分以内に白色沈澱が生じた。最終懸濁物を真空
濃縮すると、６．０ｇの粗生成物が得られた。この物質
をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：クロロホル
ム、次いで８：２のクロロホルム：メタノール）により
精製すると、２．７１ｇ（５７％収率）の標記化合物が
得られた。

【００８５】¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：５．２
２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｍ，３Ｈ），
４．６４（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１
Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４
（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．
６８−２．９４（ｍ，１５Ｈ），２．３４（ｍ，２
Ｈ），２．０８−０．８１（ｍ，２３Ｈ），０．９２
（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），
０．７２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），０．５９（ｓ，３
Ｈ）；ＤＥＰＴ¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２１
０．４（ｓ），１０８．８（ｓ），１０３．６（ｄ），
１００．６（ｄ），８１．１（ｄ），８０．６（ｄ），
７７．２（ｄ），７６．９（ｄ），７６．５（ｄ），７
５．５（ｄ），７５．１（ｄ），７３．７（ｄ），７
３．６（ｄ），７０．５（ｄ），６６．４（ｔ），６
３．５（ｄ），６１．５（ｔ），６０．９（ｔ），５
０．５（ｄ），５７．１（ｔ），５４．７（ｄ），４
４．３（ｓ），４４．１（ｄ），４１．７（ｄ），３
６．８（ｄ），３５．６（ｔ），３５．２（ｓ），３
４．０（ｔ），３２．６（ｔ），３１．３（ｓ），３
０．２（ｄ），２９．２（ｔ），２８．９（ｔ），２
８．２（ｔ），１７．５（ｑ），１７．３（ｑ），１
４．８（ｑ），１２．３（ｑ）；ＩＲ（ＫＢｒ）；３４
０７（ｓ），１７００（ｍ）ｃｍ^-1：高分解能ＦＡＢＭ
Ｓ（ｍ／ｅ）：計算値（Ｃ₃₉Ｈ₆₂Ｏ₁₄Ｎａとして）：７
７７．４０３７；実験値：７７７．４１０８；元素分
析：計算値（Ｃ₃₉Ｈ₆₂Ｏ₁₄・２Ｈ₂Ｏとして）：Ｃ，５
９．２２；Ｈ，８．４１；実験値：Ｃ，５９．４８；
Ｈ，８．４８；融点：＞３００℃ 上記の標記化合物の一水和物結晶形は次のようにして合
成した。

【００８６】上記方法に従って合成した２０ｇの粗生成
物、６００ｍｌのｎ−プロパノールおよび４００ｍｌの
水の混合物を攪拌し、加熱還流した。得られた溶液に
２．０ｇのケイソウ土を入れた。なおも還流しながら、
不溶物を瀘別した。瀘液を全体積が６００ｍｌになるま
で大気圧で蒸留して室温に冷却した。得られた懸濁物を
１時間粒状にして、生成物を瀘取した。上記再結晶によ
り得られた、未乾燥の再結晶化ケーキを５００ｍｌのメ
タノールに懸濁した。この懸濁物を１６時間加熱還流
し、室温に冷却して４８時間粒状にし、瀘過により単離
した。真空乾燥すると、実施例３の標記化合物の一水和
物結晶が１６．１ｇ（８１％収率）得られた。

【００８７】実施例４〜４３下記化合物を、上記方法と同様にして、適切な出発物質
から合成した。

【００８８】

【化１９】

【００８９】

【化２０】

【００９０】

【化２１】

【００９１】

【化２２】

【００９２】

【化２３】

【００９３】

【化２４】

【００９４】実施例４４（３β，５α，１１β，２５Ｒ）−３−〔（β−Ｄ−セ
ロビオシル）オキシ〕−１１−ヒドロキシスピロスタン
−１２−オン脱アセチル化 Synthesis, 1973, 790に記載の方法に基づいて、（３
β，５α，１１β，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセチル
−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕スピロスタン−１１
−オール−１２−オン（２４０ｍｇ，０．２２５ミリモ
ル）をメタノール（２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラ
ン（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、シアン化カリ
ウム（１４６ｍｇ，２．２５ミリモル）の水（０．１ｍ
ｌ）およびメタノール（５ｍｌ）における溶液を添加し
た。得られた混合物を８０℃に４時間加熱した。冷却
後、混合物を濃縮乾固してフラッシュクロマトグラフィ
ー（溶離液は９：１のクロロホルム：メタノール）によ
り精製すると、標記化合物が得られた。融点：２４５〜
２４７℃；ＭＳ（ｍ／ｅ）：７７１（Ｐ＋１），７９３
（Ｐ＋Ｎａ）；元素分析：計算値（Ｃ₃₉Ｈ₆₂Ｏ₁₅・３Ｈ
₂Ｏとして）：Ｃ，５６．７０；Ｈ，８．３１；実験
値：Ｃ，５６．９７；Ｈ，７．８０製造例Ａ１（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセチル−α
−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕スピロスタン−１１−オ
ンアノマー化臭化水素酸（３０％酢酸溶液１．２ｍｌ）を（３β，５
α，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセチル−β−Ｄ−セロ
ビオシル）オキシ〕スピロスタン−１１−オン（２．０
ｇ）の塩化メチレン（３５ｍｌ）溶液（室温）に添加
し、得られた混合物を室温で９４時間攪拌した。飽和重
炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）をゆっくり添加する
ことにより反応を停止した。有機層を分離し、硫酸マグ
ネシウムで脱水して真空乾燥すると、１．６３７ｇの黒
色固体が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（溶
離液は１：１のヘキサン：酢酸エチル）を繰り返すこと
により精製すると、６５１ｍｇ（３３％収率）の標記化
合物が得られた。

【００９５】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．４１
（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（複合，３
Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９
（ｄｄ，Ｊ＝４および１０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（複
合，３Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝４および１３Ｈｚ，
１Ｈ），３．９９（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｍ，２
Ｈ），３．４０（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），
２．２２（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０
７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），２．００
（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，
３Ｈ），２．００〜０．８０（ｍ，２２Ｈ），１．０２
（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），
０．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｓ，３
Ｈ）；ＤＥＰＴ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２１０．
０（ｓ），１７０．５（ｓ），１７０．３（ｓ），１７
０．２（ｓ），１６９．６（ｓ），１６９．３（ｓ），
１６９．１（ｓ），１０９．２（ｓ），１００．９
（ｄ），９４．３（ｄ），８０．６（ｄ），７８．０
（ｄ），７７．０（ｄ），７３．１（ｄ），７１．９
（ｄ），７１．８（ｄ），７１．２（ｄ），６９．６
（ｄ），６８．１（ｄ），６７．８（ｄ），６６．９
（ｔ），６４．４（ｄ），６２．０（ｔ），６１．５
（ｔ），６０．７（ｄ），５７．６（ｔ），５５．７
（ｄ），４５．０（ｄ），４４．３（ｓ），４１．８
（ｄ），３６．９（ｄ），３５．５（ｔ），３５．４
（ｔ），３５．１（ｓ），３２．７（ｔ），３１．３
（ｔ），３１．２（ｔ），３０．２（ｄ），２８．７
（ｔ），２８．０（ｔ），２７．４（ｔ），２０．９
（ｑ），２０．７（ｑ），２０．６（ｑ），２０．５
（ｑ），１７．１（ｑ），１７．０（ｑ），１４．２
（ｑ），１２．１（ｑ）；ＩＲ（ＫＢｒ）；１７５１
（ｓ），１７０６（ｍ）ｃｍ^-1：ＭＳ（ｍ／ｅ）：１０
４９（Ｍ＋Ｈ），１０７１（Ｍ＋Ｎａ）；元素分析：計
算値（Ｃ₅₃Ｈ₇₆Ｏ₂₁・Ｈ₂Ｏとして）：Ｃ，５９．６
５；Ｈ，７．３７；実験値：Ｃ，５９．６６；Ｈ，７．
００；融点：２４８〜２４９℃ 製造例Ｂ１（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセチル−β
−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕スピロスタン−１１- オ
ンフッ化亜鉛を触媒とする遊離スピロスタンのカップリン
グ（３β，５α，２５Ｒ）−３−ヒドロキシスピロスタン
−１１−オン（３．０ｇ，６．９７ミリモル）および無
水フッ化亜鉛（２．８８ｇ，２７．９ミリモル）の無水
アセトニトリル（１７５ｍｌ）における懸濁物を、７５
ｍｌのアセトニトリルを留去することにより脱水した。
その懸濁物を冷却して臭化ヘプタアセチル−β−Ｄ−セ
ロビオシル（９．７５ｇ，１３．９ミリモル）を添加
し、得られた懸濁物を６５℃に３時間加熱した。室温に
冷却後、塩化メチレン（１５０ｍｌ）を添加し、懸濁物
を１０分間攪拌して瀘過した。瀘液を真空濃縮すると、
１０ｇの粗生成物が得られた。この物質を８：２のクロ
ロホルム：メタノールに溶解し、シリカゲルに予備吸着
させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１：１
の酢酸エチル：ヘキサン、次いで純粋な酢酸エチル）に
より精製すると、６．８１ｇ（９３％収率）の標記物質
が得られた。

【００９６】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．１１
（複合，２Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），
４．９０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（複合，４Ｈ），４．３４
（ｄｄ，Ｊ＝４．５および１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．
０４（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝
１１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），
３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２
２（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０６
（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｓ，
６Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），２．００〜１．００
（ｍ，２２Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．９２
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）；ＤＥＰＴ¹³ＣＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃）δ：２０９．９（ｓ），１７０．５
（ｓ），１７０．３（ｓ），１７０．２（ｓ），１６
９．９（ｓ），１６９．８（ｓ），１６９．５（ｓ），
１６９．３（ｓ），１６９．０（ｓ），１０９．２
（ｓ），１００．８（ｄ），９９．４（ｄ），９０．０
（ｓ），８０．６（ｄ），７９．４（ｄ），７６．６
（ｄ），７５．３（ｓ），７２．９（ｄ），７２．６
（ｄ），７２．５（ｄ），７１．９（ｄ），７１．８
（ｄ），７１．６（ｄ），６７．８（ｓ），６６．９
（ｔ），６４．４（ｄ），６２．１（ｔ），６１．５
（ｔ），６０．８（ｓ），６０．７（ｄ），５７．６
（ｔ），５５．７（ｄ），４４．８（ｄ），４４．３
（ｓ），４１．８（ｄ），３６．９（ｄ），３５．６
（ｔ），３５．２（ｓ），３４．１（ｔ），３２．７
（ｔ），３１．３（ｔ），３１．２（ｔ），３０．２
（ｄ），２９．０（ｔ），２８．７（ｔ），２８．０
（ｔ），２０．９（ｑ），２０．７（ｑ），２０．６
（ｑ），２０．５（ｑ），２０．５（ｑ），１７．１
（ｑ），１７．０（ｑ），１４．２（ｑ），１２．０
（ｑ）；ＩＲ（ＫＢｒ）；１７５６（ｓ），１７０６
（ｍ）ｃｍ^-1：ＭＳ（ｍ／ｅ）：１０４９（Ｍ＋Ｈ）；
元素分析：計算値（Ｃ₅₃Ｈ₇₆Ｏ₂₁・Ｈ₂Ｏとして）：
Ｃ，５９．６５；Ｈ，７．３７；実験値：Ｃ，５９．８
６；Ｈ，７．２５；融点：２１０〜２１２℃ 同様に、上記の一般方法を使用して、適切な出発物質か
ら下記化合物（製造例Ｂ２〜Ｂ３９）を製造した。

【００９７】製造例Ｂ２（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（テトラアセチル−β
−Ｄ−ガラクトシル）オキシ〕スピロスタン−１２- オ
ン製造例Ｂ３（３α，５α，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセチル−β
−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕スピロスタン製造例Ｂ４（３β，５β，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセチル−β
−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕スピロスタン製造例Ｂ５（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（トリアセチル−β−
Ｄ−グルクロノシル）オキシ〕スピロスタンメチルエ
ステル製造例Ｂ６（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（テトラアセチル−β
−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ〕スピロスタン−１２
- オン製造例Ｂ７（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（テトラアセチル−β
−Ｄ−ガラクトピラノシル）オキシ〕スピロスタン−１
１- オン製造例Ｂ８（３β，５α，２５Ｓ）−３−〔（ヘプタアセチル−β
−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕スピロスタン製造例Ｂ９（３β，５α，２５Ｒ）−３−（〔（ヘプタアセチル−
β−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕エトキシ）スピロスタ
ン製造例Ｂ１０（３β，５α，２５Ｒ）−３−（〔（テトラアセチル−
β−Ｄ−ガラクトピラノシル）オキシ〕エトキシ）スピ
ロスタン製造例Ｂ１１（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセチル−β
−Ｄ−ラクトシル）オキシ〕スピロスタン製造例Ｂ１２（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセチル−β
−Ｄ−ラクトシル）オキシ〕スピロスタン−１２−オン製造例Ｂ１３（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（トリアセチル−α−
Ｌ−アラバノピラノシル）オキシ〕スピロスタン製造例Ｂ１４（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（トリアセチル−α−
Ｄ−アラバノピラノシル）オキシ〕スピロスタン製造例Ｂ１５（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（トリアセチル−β−
Ｌ−キシロピラノシル）オキシ〕スピロスタン製造例Ｂ１６（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（トリアセチル−β−
Ｌ−フコピラノシル）オキシ〕スピロスタン製造例Ｂ１７（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（トリアセチル−β−
Ｄ−キシロピラノシル）オキシ〕スピロスタン製造例Ｂ１８（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（トリアセチル−β−
Ｄ−フコピラノシル）オキシ〕スピロスタン製造例Ｂ１９（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（テトラアセチル−β
−Ｄ−ガラクトピラノシル）オキシ〕スピロスタン製造例Ｂ２０（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（ヘキサアセチル−３
−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−α−Ｄ−アラバノ
ピラノシル）オキシ〕スピロスタン製造例Ｂ２１（３β，５α，２５Ｓ）−３−〔（テトラアセチル−β
−Ｄ−ガラクトピラノシル）オキシ〕スピロスタン製造例Ｂ２２（３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセ
チル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕−１２−ヒドロ
キシスピロスタン−１１−オン製造例Ｂ２３（３β，５α，１１α，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセ
チル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕−１１−ヒドロ
キシスピロスタン製造例Ｂ２４（３β，５α，１１β，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセ
チル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕−１１−ヒドロ
キシスピロスタン製造例Ｂ２５（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（テトラアセチル−β
−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ〕スピロスタン−１１
−オン製造例Ｂ２６（３β，５α，１１β，１２β，２５Ｒ）−３−〔（ヘ
プタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕−１
１，１２−ジ（ヒドロキシ）スピロスタン製造例Ｂ２７（３β，５α，１１α，１２β，２５Ｒ）−３−〔（ヘ
プタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕−１
１，１２−ジ（ヒドロキシ）スピロスタン製造例Ｂ２８（３β，５α，１２α，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセ
チル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕−１２−ヒドロ
キシスピロスタン製造例Ｂ２９（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセチル−β
−Ｄ−ラクトシル）オキシ〕スピロスタン−１１−オン製造例Ｂ３０（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセチル−β
−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕スピロスタン−１２−オ
ン製造例Ｂ３１（３β，５α，１１α，１２α，２５Ｒ）−３−〔（ヘ
プタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕−１
１，１２−ジヒドロキシスピロスタン製造例Ｂ３２（３β，５α，１１α，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセ
チル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕−１１−ヒドロ
キシスピロスタン−１２−オン製造例Ｂ３３（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセチル−β
−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕スピロスタン−１１，１
２−ジオン製造例Ｂ３４（３β，５α，１１β，１２α，２５Ｒ）−３−〔（ヘ
プタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕−１
１，１２−ジ（ヒドロキシ）スピロスタン製造例Ｂ３５（３β，５α，１２α，２５Ｒ）−３−〔（β−Ｄ−セ
ロビオシル）オキシ〕−１２−ヒドロキシスピロスタン
−１１−オン製造例Ｂ３６（３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセ
チル−β−Ｄ−ラクトシル）オキシ〕−１２−ヒドロキ
シスピロスタン−１１−オン製造例Ｂ３７（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（ドデカアセチル−β
−Ｄ−マルトトリオシル）オキシ〕スピロスタン−１１
−オン製造例Ｂ３８（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセチル−β
−Ｄ−マルトシル）オキシ〕スピロスタン−１１−オン製造例Ｂ３９（３β，５α，１１β，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセ
チル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕−１１−ヒドロ
キシスピロスタン−１２−オン製造例Ｃ１（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセチル−β
−Ｄ−ラクトシル）オキシ〕スピロスタン臭化水銀／シアン化水銀を触媒とするシリル化スピロス
タンのカップリング粉末の４Ａ分子ふるい（１ｇ）をトリメチルシリルチゴ
ゲニン（１．１７ｇ，２．４ミリモル）およびアセトブ
ロモラクトース（３．３６ｇ，４．８ミリモル）のＣＨ
₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）およびＣＨ₃ＣＮ（５ｍｌ）にお
ける溶液に室温で添加した。１５分攪拌した後、Ｈｇ
（ＣＮ）₂（２．４ｇ，９．６ミリモル）およびＨｇＢ
ｒ₂（３．４ｇ，９．６ミリモル）を添加し、混合物を
室温で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）で希釈し、瀘過した。瀘液を１ＮのＨＣｌ（３×３
０ｍｌ）およびブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、脱
水（Ｎａ₂ＳＯ₄）・瀘過・真空濃縮した。生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（１０→２０％のＥｔＯＡ
ｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製すると、４００ｍｇの物
質が無色固体として得られた。ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）
⁺ ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：５．３５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝４．５，４．５Ｈｚ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝６．０，５．０Ｈｚ），４．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．５，１．０Ｈｚ），４．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．０，４．５Ｈｚ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ），４．４（ｍ，３Ｈ），４．１（ｍ，３Ｈ），
３．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．８（ｔ，
１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．５（ｍ，３Ｈ），３．３
５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．１５（ｓ，３
Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，１２
Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．０〜０．５（ｍ，２７
Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），０．８
２（ｓ，３Ｈ），０．８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈ
ｚ），０．７３（ｓ，３Ｈ）同様に、上記の一般方法を使用して、適切な出発物質か
ら下記化合物（製造例Ｃ２〜Ｃ４）を製造した。

【００９８】製造例Ｃ２（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセチル−β
−Ｄ−マルトシル）オキシ〕スピロスタン製造例Ｃ３（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（トリアセチル−β−
Ｄ−２−アセタミド−２−デオキシグルコピラノシル）
オキシ〕スピロスタン製造例Ｃ４（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（ヘプタアセチル−β
−Ｄ−ゲンチオビオシル）オキシ〕スピロスタン製造例Ｄ１（３β，５α，２５Ｒ）−３−トリメチルシリルオキシ
スピロスタンスピロスタンのシリル化トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（４ｍ
ｌ，２２．１ミリモル）をチゴゲニン（６ｇ，１４．４
ミリモル）およびトリエチルアミン（６ｍｌ，４５ミリ
モル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）溶液に０℃で滴下し
た。１時間後、混合物をエーテル（１００ｍｌ）で希釈
して飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２×５０ｍｌ）およびブ
ライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）・瀘過・真空濃縮した。メタノールを添加すると
沈澱が生じ、それを瀘過してメタノールで洗浄すると、
６．２ｇの物質が無色の固体として得られた。

【００９９】融点：１９７〜１９８℃；ＭＳ：４８９
（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ：４．３５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），
３．５（ｍ，２Ｈ），３．４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ），２．０〜０．５（ｍ，２７Ｈ），１．０（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），０．８５（ｓ，３Ｈ），０．８
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），０．７５（ｓ，３
Ｈ），０．１（ｓ，９Ｈ）製造例Ｅ１（３β，５α，２５Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）スピロスタンＬＡＨ還元水素化リチウムアルミニウム（０．２８５ｇ，７．５ミ
リモル）をチゴゲニン−Ｏ−酢酸エチルエステル
（２．５ｇ，４．９８ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）
溶液に０℃で添加した。１時間後、Ｈ₂Ｏ（０．２８５
ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（０．２８５ｍｌ）およびＨ₂
Ｏ（０．８５ｍｌ）を順次添加することにより反応を停
止した。混合物をエーテル（２５ｍｌ）で希釈し、Ｍｇ
ＳＯ₄で脱水して瀘過・真空濃縮すると、２．１ｇの物
質が無色の固体として得られた。融点：２０７〜２０８
℃；ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：４．４
（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．７（ｍ，２Ｈ），
３．６（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．４
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．３（ｍ，１Ｈ），
２．０〜０．５（ｍ，２８Ｈ），１．０（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝４．０Ｈｚ），０．８５（ｓ，３Ｈ），０．８（ｄ，
３Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），０．７５（ｓ，３Ｈ）製造例Ｆ１（（３β，５α，２５Ｒ）−スピロスタン−３−イル）
−Ｏ−酢酸エチルエステル〔Ｒｈ（ＯＡｃ） ₂〕 ₂を触媒とするカップリング３０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解したジアゾ酢酸エチル
（５．５ｍｌ，０．０４８モル）を、１時間かけて、チ
ゴゲニン（１０ｇ，０．０２４モル）および酢酸ロジウ
ム二量体（２５０ｍｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍｌ）
溶液に室温で滴下した。添加中に気体が発生し、添加が
完了すると、混合物をさらに１時間攪拌した。混合物を
ヘキサン（１００ｍｌ）で希釈し、シリカゲルのプラグ
により瀘過した。瀘液を真空濃縮し、残渣にメタノール
を添加すると沈澱が生じ、それを瀘過してメタノールで
洗浄し、乾燥すると、６．０ｇの物質が無色の固体とし
て得られた。融点：１１９〜１２０℃；ＭＳ：５０３
（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：４．３５
（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．２（ｍ，２Ｈ），
４．１（ｓ，２Ｈ），３．４（ｍ，３Ｈ），２．０〜
０．５（ｍ，３０Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．
０Ｈｚ），０．８（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝４．０Ｈｚ），０．７２（ｓ，３Ｈ）製造例Ｇ１（３β，５α，１１β，１２α，２５Ｒ）−スピロスタ
ン−３，１１，１２−トリオール（３β，５α，１１α，２５Ｒ）−１１，２３−ジブロ
モ−３−アセトキシスピロスタン−１２−オン：標記化
合物を、J. Chem. Soc., 1956, 4344 に記載の方法に従
って、（３β，５α，２５Ｒ）−３−アセトキシスピロ
スタン−１２−オンから合成した。

【０１００】（３β，５α，１１α，１２β，２５Ｒ）
−１１，２３−ジブロモスピロスタン−３，１２−ジオ
ール：（３β，５α，１１α，２５Ｒ）−１１，２３−
ジブロモ−３−アセトキシスピロスタン−１２−オン
（２０．００ｇ，トルエンとともに共沸脱水）をＴＨＦ
（６００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。水素化
リチウムアルミニウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液９６．０
ｍｌ）をゆっくり添加し、得られた混合物を−７８℃で
２時間、０℃で０．５時間攪拌した。その混合物を、カ
ニューレを使用して、攪拌中の３Ｍの塩化アンモニウム
水溶液（２００ｍｌ）に注意しながら移した。有機層を
分離し、固体残渣のＴＨＦ洗液と合わせて濃縮すると、
標記化合物が得られた。

【０１０１】（３β，５α，１１β，１２β，２５Ｒ）
−２３−ブロモ−１１，１２−エポキシスピロスタン−
３−オール：下記の方法は、Helv. Act. Chim., 1953,
36, 1241に記載の方法の変形である。（３β，５α，１
１α，１２β，２５Ｒ）−１１，２３−ジブロモスピロ
スタン−３，１２−ジオール（１８．０８ｇ）をピリジ
ン（５００ｍｌ）に室温で溶解し、酸化銀（７０．０
ｇ）で処理した。得られた混合物を暗所で７１時間攪拌
した。混合物を瀘過し、固体をエーテル、次いでクロロ
ホルムで洗浄した。これらの洗液を瀘液と合わせ、濃縮
した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー
（１：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製すると、標記
化合物と（３β，５α，２５Ｒ）−２３−ブロモスピロ
スタン−３−オール−１２−オンとの１：１混合物が１
２．２ｇ得られた。さらにクロマトグラフィー（７：３
のヘキサン：酢酸エチル）にかけると、純粋な標記化合
物が得られる。

【０１０２】（３β，５α，１１β，１２α，２５Ｒ）
−２３−ブロモ−１２−（トリクロロアセトキシ）スピ
ロスタン−３，１１−ジオール：J. Chem. Soc., 1956,
4330に記載の方法を使用して、（３β，５α，１１
β，１２β，２５Ｒ）−２３−ブロモ−１１，１２−エ
ポキシスピロスタン−３−オールを、トルエン中、室温
で３日間、トリクロロ酢酸により処理すると、標記化合
物が得られた。

【０１０３】（３β，５α，１１β，１２α，２５Ｒ）
−２３−ブロモ−スピロスタン−３，１１，１２−トリ
オール： J. Chem. Soc., 1956, 4330に記載の方法を使
用して、（３β，５α，１１β，１２α，２５Ｒ）−２
３−ブロモ−１２−（トリクロロアセトキシ）スピロス
タン−３，１１−ジオールを、水およびエタノール中で
水酸化ナトリウムによりけん化すると、標記化合物が得
られた。

【０１０４】（３β，５α，１１β，１２α，２５Ｒ）
−スピロスタン−３，１１，１２−トリオール：J. Che
m. Soc., 1956, 4330 に記載の方法を使用して、（３
β，５α，１１β，１２α，２５Ｒ）−２３−ブロモ−
１２−（トリクロロアセトキシ）スピロスタン−３，１
１−ジオールを亜鉛および酢酸により還元すると、標記
化合物が得られた。

【０１０５】製造例Ｇ２（３β，５α，１２α，２５Ｒ）スピロスタン−３，１
２−ジオール−１１−オン（３β，５α，１１β，１２α，２５Ｒ）−３，１２−
ジ（アセトキシ）スピロスタン−１１−オール：J. Che
m. Soc., 1956, 4330 に記載の方法を使用して、（３
β，５α，１１β，１２α，２５Ｒ）スピロスタン−
３，１１，１２−トリオール（製造例Ｇ１）を無水酢酸
およびピリジンにより選択的にアセチル化すると、標記
化合物が得られた。

【０１０６】（３β，５α，１２α，２５Ｒ）−３，１
２−ジ（アセトキシ）スピロスタン−１１−オン：Org.
Syn., 1976, 55, 84 に記載の方法を使用して、（３
β，５α，１１β，１２α，２５Ｒ）−３，１２−ジ
（アセトキシ）スピロスタン−１１−オールを塩化メチ
レン中、三酸化クロムおよびピリジンにより酸化する
と、標記化合物が得られた。

【０１０７】（３β，５α，１２α，２５Ｒ）−スピロ
スタン−３，１２−ジオール−１１−オン：Syn., 197
3, 790 に記載の方法を使用して、（３β，５α，１２
α，２５Ｒ）−３，１２−ジ（アセトキシ）スピロスタ
ン−１１−オンを、水、メタノールおよびＴＨＦ中でシ
アン化カリウムによりけん化すると、標記化合物が得ら
れた。

【０１０８】製造例Ｇ３（３β，５α，１１β，２５Ｒ）スピロスタン−３，１
１−ジオール（３β，５α，１１β，２５Ｒ）スピロスタン−３，１
１−ジオール：（３β，５α，２５Ｒ）スピロスタン−
３−オール−１１−オン（Aldrich Chemical Company,
Milwaukee, WI または Steraloids Inc., Wilton, N.
H. または製造例Ｇ１３参照）を、J. Am. Chem. Soc.,
1951, 73, 1777 に記載の方法に従って、ＴＨＦ中、室
温で水素化リチウムアルミニウムにより還元して、標記
化合物に変換した。

【０１０９】製造例Ｇ４（３β，５α，１１α，２５Ｒ）スピロスタン−３，１
１−ジオール（３β，５α，１１α，２５Ｒ）スピロスタン−３，１
１−ジオール：（３β，５α，２５Ｒ）スピロスタン−
３−オール−１１−オン（Aldrich Chemical Company,
Milwaukee, WI または Steraloids Inc., Wilton, N.
H. または製造例Ｇ１３参照）を、J. Am. Chem. Soc.,
1953, 75, 1282 に記載の方法に従ってリチウムおよび
アンモニアにより還元して、標記化合物に変換した。

【０１１０】製造例Ｇ５（３β，５α，１１β，１２β，２５Ｒ）スピロスタン
−３，１１，１２−トリオール（３β，５α，１１β，１２β，２５Ｒ）スピロスタン
−３，１１，１２−トリオール：（３β，５α，１２
β，２５Ｒ）−３，１２−ジ（アセトキシ）スピロスタ
ン−１１−オン（Steraloids Inc. 製または製造例Ｇ１
３参照）を、J. Am.Chem. Soc., 1951, 73, 1777 に記
載の方法に従って、ＴＨＦ中、室温で水素化リチウムア
ルミニウムにより還元して、標記化合物に変換した。

【０１１１】製造例Ｇ６（３β，５α，１１α，１２β，２５Ｒ）スピロスタン
−３，１１，１２−トリオール（３β，５α，１２β，２５Ｒ）スピロスタン−３，１
２−ジオール−１１−オン：（３β，５α，１２β，２
５Ｒ）−３，１２−ジ（アセトキシ）スピロスタン−１
１−オン（Steraloids Inc. 製または製造例Ｇ１３参
照）を、水、メタノールおよびＴＨＦ中で炭酸カリウム
によりけん化すると、標記化合物が得られた。

【０１１２】（３β，５α，１１α，１２β，２５Ｒ）
スピロスタン−３，１１，１２−トリオール：（３β，
５α，１２β，２５Ｒ）スピロスタン−３，１２−ジオ
ール−１１−オンを、 J. Am. Chem. Soc., 1953, 75,
1282 に記載の方法に従ってリチウムおよびアンモニア
により還元して、標記化合物に変換した。

【０１１３】製造例Ｇ７（３β，５α，１２α，２５Ｒ）スピロスタン−３，１
２−ジオール（３β，５α，１２α，２５Ｒ）スピロスタン−３，１
２−ジオール：J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 4013 に
記載の方法を使用して、（３β，５α，２５Ｒ）スピロ
スタン−３−オール−１２−オンをエーテル中、水素化
リチウムアルミニウムにより還元するとＣ−１２アルコ
ールの混合物が得られ、それから標記化合物を単離し
た。

【０１１４】製造例Ｇ８（３β，５α，２５Ｒ）スピロスタン−３−オール−１
１，１２−ジオン（３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）スピロスタン−１２−オール−１
１−オン：J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 6190に記載
の方法を使用して、（３β，５α，１２β，２５Ｒ）ス
ピロスタン−３，１２−ジオール−１１−オン（製造例
Ｇ６を参照）を、ＤＭＦ中、ｔ−ブチルジメチルクロロ
シランおよびイミダゾールでシリル化すると、標記化合
物が得られた。

【０１１５】（３β，５α，２５Ｒ）−３−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）スピロスタン−１１，１２−
ジオン：Org. Syn., 1976,55, 84に記載の方法を使用し
て、（３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）スピロスタン−１２−オール
−１１−オンを塩化メチレン中、三酸化クロムおよびピ
リジンで酸化すると、標記化合物が得られた。

【０１１６】（３β，５α，２５Ｒ）スピロスタン−３
−オール−１１，１２−ジオン：J. Am. Chem. Soc., 1
972, 94, 6190 に記載の方法を使用して、（３β，５
α，２５Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）スピロスタン−１１，１２−ジオンをアセトニトリ
ル中、フッ化水素酸で脱シリル化すると、標記化合物が
得られた。

【０１１７】製造例Ｇ９（３β，５α，１１β，２５Ｒ）−スピロスタン−３，
１１−ジオール−１２−オン（３β，５α，１１β，１２β，２５Ｒ）−３−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）スピロスタン−１１，１
２−ジオール：（３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）スピロスタン−１
２−オール−１１−オン（製造例Ｇ８参照）を、J. Am.
Chem. Soc., 1951, 73, 1777 に記載の方法に従って、
ＴＨＦ中、室温で水素化リチウムアルミニウムにより還
元して、標記化合物に変換した。

【０１１８】（３β，５α，１１β，１２β，２５Ｒ）
−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１２−ア
セトキシスピロスタン−１１−オール：（３β，５α，
１１β，１２β，２５Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）スピロスタン−１１，１２−ジオール
を、塩化メチレン中、無水酢酸、ピリジンおよびジメチ
ルアミノピリジンで選択的にアセチル化して、標記化合
物を得た。

【０１１９】（３β，５α，１１β，１２β，２５Ｒ）
−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１１−
（トリメチルシリルオキシ）−１２−アセトキシスピロ
スタン：（３β，５α，１１β，１２β，２５Ｒ）−３
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１２−アセト
キシスピロスタン−１１−オールを、Tetrahedron Lett
ers, 1981, 22, 3455 に記載した方法に従って、塩化メ
チレン中、トリメチルシリルトリフレートおよび２，６
−ルチジンによりシリル化した。

【０１２０】（３β，５α，１１β，１２β，２５Ｒ）
−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１１−
（トリメチルシリルオキシ）スピロスタン−１２−オー
ル：（３β，５α，１１β，１２β，２５Ｒ）−３−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１１−（トリメ
チルシリルオキシ）−１２−アセトキシスピロスタン
を、ＴＨＦ中で水素化リチウムアルミニウムにより処理
し、次いで塩化アンモニウム水溶液を注意しながら添加
することにより脱アセチル化した。得られた標記化合物
は、シリカゲル上で１１位のシリル基が１２位に移動す
るので、未精製のまま使用しなければならなかった。

【０１２１】（３β，５α，１１β，２５Ｒ）−３−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１１−（トリメ
チルシリルオキシ）スピロスタン−１２−オン：（３
β，５α，１１β，１２β，２５Ｒ）−３−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−１１−（トリメチルシリル
オキシ）スピロスタン−１２−オールを、Org. Syn., 1
976,55, 84 に記載の方法に従って、塩化メチレン中、
三酸化クロムおよびピリジンで酸化して、標記化合物を
得た。（３β，５α，１１β，２５Ｒ）−スピロスタン
−３，１１−ジオール−１２−オン：（３β，５α，１
１β，２５Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−１１−（トリメチルシリルオキシ）スピロスタン
−１２−オンを、J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 6190
に記載の方法に従って、アセトニトリル中、フッ化水素
酸で脱シリル化することにより標記化合物を合成した。
標記化合物は、塩基にさらすと（３β，５α，１２β，
２５Ｒ）−スピロスタン−３，１２−ジオール−１１−
オンに転位するので、注意して取り扱わなければならな
い。

【０１２２】製造例Ｇ１０（３β，５α，１１α，２５Ｒ）−スピロスタン−３，
１１−ジオール−１２−オン（３β，５α，１１α，１２β，２５Ｒ）−３，１１−
ジ（アセトキシ）スピロスタン−１２−オール：（３
β，５α，１１α，１２β，２５Ｒ）−スピロスタン−
３，１１，１２−トリオール（製造例Ｇ６参照）を、J.
Am. Chem. Soc., 1955, 77, 1632 に記載の方法に従っ
てアセチル化すると酢酸塩の混合物が得られ、それから
標記化合物を単離することができた。

【０１２３】（３β，５α，１１α，２５Ｒ）−３，１
１−ジ（アセトキシ）スピロスタン−１２−オン：（３
β，５α，１１α，１２β，２５Ｒ）−３，１１−ジ
（アセトキシ）スピロスタン−１２−オールを、Org. S
yn., 1976, 55, 84 に記載の方法に従って、塩化メチレ
ン中、三酸化クロムおよびピリジンで酸化すると、標記
化合物が得られた。

【０１２４】（３β，５α，１１α，２５Ｒ）−３，１
１−ジオール−１２−オン：（３β，５α，１１α，２
５Ｒ）−３，１１−ジ（アセトキシ）スピロスタン−１
２−オンをメタノールおよびＴＨＦ中、ナトリウムメト
キシドでけん化すると、標記化合物が得られた。

【０１２５】製造例Ｇ１１（３β，５α，１１α，１２α，２５Ｒ）スピロスタン
−３，１１，１２−トリオール（３β，５α，２５Ｒ）スピロスタン−３−オール−１
２−トシルヒドラゾン：（３β，５α，２５Ｒ）スピロ
スタン−３−オール−１２−オン（８．００ｇ）を氷酢
酸（２００ｍｌ）に溶解し、５０℃に温めた。パラトル
エンスルホニルヒドラジド（６．９２８ｇ）を添加し、
溶液を５０℃で３０分間攪拌した。室温でさらに２時間
攪拌した後、水（２００ｍｌ）を添加した。得られた固
体を集めて水（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水、還流アセ
トン（３００ｍｌ）による摩砕、熱瀘過および乾燥を行
うと、３．９０３ｇの標記化合物が得られた。

【０１２６】（３β，５α，２５Ｒ）スピロスト−１１
−エン−３−オール：（３β，５α，２５Ｒ）スピロス
タン−３−オール−１２−トシルヒドラゾン（９．１０
０ｇ）およびナトリウムメトキシド（８．３７９ｇ）の
ＤＭＦ（２００ｍｌ）における混合物を１５０℃に３５
分間加熱した後、室温に冷却した。次いで、その混合物
を氷水（１２００ｍｌ）に注入し、得られた懸濁物を瀘
過した。固体を集めて水（１００ｍｌ）で洗浄し、風乾
して塩化メチレン（７００ｍｌ）に溶解した。この溶液
を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し
て濃縮すると、白色固体が得られた。フラッシュクロマ
トグラフィーにかけると、２．３８４ｇの標記化合物
（融点：１７９〜１８１℃；文献値：１８８〜１９２
℃：J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 4013 ）が単離され
た。

【０１２７】（３β，５α，１１α，１２α，２５Ｒ）
スピロスタン−３，１１，１２−トリオール：（３β，
５α，２５Ｒ）スピロスト−１１−エン−３−オール
を、Tetrahedron Letters, 1976, 1973 に記載の方法に
従って、水、ｔ−ブタノールおよびアセトン中、四酸化
オスミウムおよびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
により酸化して、標記化合物を得た。

【０１２８】製造例Ｇ１２（３β，５α，１２β，２５Ｒ）スピロスタン−３，１
２−ジオール−１１−オン（３β，５α，１１β，２５Ｒ）−１１−ブロモスピロ
スタン−３−オール−１２−オン：ガラスの内張りをし
た反応器に５０ガロンのメタノールを充填し、次いで、
液面下に塩化水素ガスを吹き込んで７．７ｋｇ（５．０
当量）を充填した。この操作が完了したら、反応器に、
１８．８ｋｇ（４２．２モル）の（３β，５α，２５
Ｒ）スピロスタン−３−オール−１２−オン、５０ガロ
ンのメタノールおよび１０ガロンの塩化メチレンを充填
した。この混合物を１０℃に冷却し、内部温度を約１０
℃に維持しながら、８．４ｋｇの臭素（５２．７モル、
１．２５当量）／１０ガロンの塩化メチレンの溶液を２
時間かけて添加した。添加が完了したら、反応物を室温
に温め、２時間攪拌した。このとき、ＴＬＣは反応が完
了していることを示した。

【０１２９】反応物を５０ガロンの水で希釈し、１０分
攪拌した。層を分離した後、水層を３０ガロンの塩化メ
チレンで２回抽出した。３個の有機抽出物を一緒にして
３０ガロンの水で２回、３０ガロンの飽和ブラインで１
回洗浄し、次いで、７．０ｋｇの硫酸マグネシウムを使
用して脱水した。脱水剤を３０インチのＬａｐｐにより
瀘別した後、３ガロンの塩化メチレンで２回洗浄した。
瀘液および洗液を一緒にして大気圧下で蒸留し、全体積
を７ガロンにした。１０ガロンのメタノールを２回加
え、蒸留を続けた。最終体積が１０ガロン未満になった
ら、混合物を室温に冷却した。得られた懸濁物を２時間
粒状にし、３０インチのＬａｐｐで瀘過し、瀘過ケーキ
を３ガロンのメタノールで２回洗浄した。瀘過ケーキを
４５〜５０℃で真空脱水すると、１２．６ｋｇ（５８．
６％収率）の標記化合物が得られた。

【０１３０】（３β，５α，１２β，２５Ｒ）スピロス
タン−３，１２−ジオール−１１−オン：ガラスの内張
りをした反応器に１２．４ｋｇの（３β，５α，１１
β，２５Ｒ）−１１−ブロモスピロスタン−３−オール
−１２−オン（２４．３４モル）、３３ガロンのｔ−ブ
タノール、３３ガロンの水および７．５ｋｇ（１８９モ
ル、７．７５当量）の水酸化ナトリウムペレットを充填
した。反応物を１．５時間加熱還流し、還流温度で４．
５時間保持し（内部温度は８３℃）た後、室温に冷却し
た。このとき、ＴＬＣは反応が完了していることを示し
た。

【０１３１】反応物を蒸留してｔ−ブタノールを除去し
た。これは、真空蒸留および大気圧蒸留の両方で行っ
た。濃縮中に３２．５ガロンの水を２回加えた。ｔ−ブ
タノールが除去されたら、水性懸濁物を室温に冷却し、
２時間粒状にした。懸濁物を３０インチのＬａｐｐで瀘
過し、３ガロンの水で２回洗浄し、瀘過ケーキを６０℃
で風乾した。こうして、１１．１ｋｇの標記化合物が得
られた。

【０１３２】製造例Ｇ１３（３β，５α，２５Ｒ）スピロスタン−３−オール−１
１−オン（３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３，１２−ジアセト
キシスピロスタン−１１−オン：ガラスの内張りをした
反応器に２６ガロンのピリジン、２６ガロンの無水酢酸
および１１．０ｋｇの（３β，５α，１２β，２５Ｒ）
スピロスタン−３，１２−ジオール−１１−オン（製造
例Ｇ１２）を充填した。この混合物を２時間還流し（内
部温度は１２８℃）、室温に冷却した。反応物を真空蒸
留して全体積を１５ガロンにした（蒸留中の内部温度は
約４５℃）。懸濁物を２５ガロンの酢酸で希釈し、さら
に真空蒸留して全体積を１５ガロンにした（終点での内
部温度は約８０℃）。混合物を８７ガロンの水で希釈し
て室温に冷却した。５時間粒状にした後、３０インチの
Ｌａｐｐで瀘過して３ガロンの水で２回洗浄することに
より標記化合物を単離した。瀘過ケーキを６０℃、真空
下で乾燥すると１２．２ｋｇ（９３．３％）が得られ
た。

【０１３３】（３β，５α，２５Ｒ）スピロスタン−３
−オール−１１−オン：ステンレス製の反応器を、内部
コイルに液体窒素を通すことにより−８０℃に冷却し
た。反応器にアンモニアを添加して、５４．５ｋｇ（８
０ｌ，３，２００モル，１７０当量）を充填した。

【０１３４】アンモニアの充填を開始すると同時に、ガ
ラスの内張りをした反応器に１０．０ｋｇの（３β，５
α，１２β，２５Ｒ）−３，１２−ジアセトキシスピロ
スタン−１１−オン（１８．８４モル）および４０ガロ
ンのＴＨＦを充填した。この溶液を大気圧下で蒸留し、
全体積を２６ガロンにした。

【０１３５】アンモニアの充填が完了したら、内部温度
を−５０℃に保持しながら、２．８ｋｇのカルシウム屑
（６９．０グラム原子、３．７当量）を３０分かけて添
加した。この添加が完了したら、（３β，５α，１２
β，２５Ｒ）−３，１２−ジアセトキシスピロスタン−
１１−オンのＴＨＦ溶液を２０分かけて添加し（添加終
了時の内部温度は−３５℃）、次いで、１．０ガロンの
ＴＨＦですすいだ。反応混合物を−３５℃〜−４０℃で
３０分攪拌した。反応物を−３５℃〜−４０℃にしなが
ら、３．３３ｌのブロモベンゼン（４．９８ｋｇ，３
１．７モル，１．６８当量）、次いで３．３３ｌの水を
添加した。

【０１３６】この添加の後、反応器からのアンモニアの
蒸留を開始した。この蒸留の際は、水スクラバーに接続
した。アンモニアが全て除去されたら、反応物（このと
きの温度は２４℃）をガラスの内張りをした反応器に移
し、４ガロンのＴＨＦですすいだ。溶液および洗液を一
緒にして真空蒸留し、濃い油状物とした。これに３５ガ
ロンのメタノールおよび３．３ｋｇ（５９モル）の水酸
化カリウムペレットを添加した。この混合物を１時間加
熱還流して、冷却した後、１０ｌの酢酸および４４ガロ
ンの水を充填した。この懸濁物をさらに室温に冷却し、
１時間粒状にした。３０インチのＬａｐｐで瀘過した
後、５ガロンの水／メタノール（３：１）で洗浄する
と、標記化合物が単離された。５５℃で真空乾燥する
と、７．０５ｋｇ（８６．９％）が得られた。

【０１３７】製造例Ｇ：物理的データ製造例Ｇに記載した全ての（３β，５α，２５Ｒ）スピ
ロスタン−３−オールに対して満足すべきＭＳおよびＩ
Ｒデータが得られた（表２参照）。種々のジオールおよ
びトリオール物質が、プロトンＮＭＲにより区別できた
（表３参照）。

【０１３８】

【表２】

【０１３９】１：ＩＲデータは、この化合物がＣＨＣｌ
₃中でエノールケトン形に容易に互変異することを示唆
する。

【０１４０】

【表３】

【０１４１】２：試料は全てＣＤＣｌ₃中で測定した
が、１１β−オール−１２−オンはＤＭＳＯ−ｄ₆中で
測定した。Ｈ₁₆、Ｈ₃、Ｈ_26eqおよびＨ_26axのピークも
＞２ｐｐｍで認められた。これらは、ＣＤＣｌ₃中で
は、それぞれ４．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９および７Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．５６（六重線，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），
３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６および２Ｈｚ，１
Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）で認められ
た。

【０１４２】なお、理解されるように、本発明は、本明
細書に記載して示す特定の態様に限定されるものではな
く、請求の範囲で定義する精神および新規概念から逸脱
するものでなければ、種々の変更および改良を行うこと
ができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ピーター・アンドリユー・マツカーシーアメリカ合衆国、コネテイカツト・06379、ポーカチユツク、ノース・アンギラ・ロード・235

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】コレステロール低下剤およびアテローム
硬化症抑制剤を製造するための、下記式Ｉのスピロスタ
ニルグリコシド：【化１】［式中、Ｑ¹およびＱ²はそれぞれ独立にカルボニル、
メチレン、Ｍ¹またはＭ²であり；Ｑ³はＭ³、Ｍ⁴、【化２】または【化３】であり；Ｒ¹はβ−Ｄ−グルコピラノシル、β−Ｄ−グ
ルコピラヌロノシル、β−Ｄ−２−アセタミド−２−デ
オキシ−グルコピラノシル、β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル、β−Ｄ−フコピラノシル、β−Ｌ−フコピラノシ
ル、β−Ｄ−キシロピラノシル、β−Ｌ−キシロピラノ
シル、α−Ｄ−アラバノピラノシル、α−Ｌ−アラバノ
ピラノシル、α−Ｄ−セロビオシル、β−Ｄ−セロビオ
シル、β−Ｄ−ラクトシル、β−Ｄ−マルトシル、β−
Ｄ−ゲンチオビオシル、３−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル−α−Ｄ−アラバノピラノシルまたはβ−Ｄ−マ
ルトトリオシルであり；Ｍ¹は【化４】であり；Ｍ²は【化５】であり；Ｍ³は【化６】であり；Ｍ⁴は【化７】であるが、ただし、（３β，５α，２５Ｒ）−３−
〔（α−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕スピロスタン、
（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）オキシ〕スピロスタン、（３β，５α，２５
Ｒ）−３−〔（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ〕スピロ
スタンまたは（３β，５α，２５Ｒ）−３−〔（β−Ｄ
−ガラクトピラノシル）オキシ〕スピロスタン−１２−
オンは除く］の使用。
【請求項２】Ｑ¹およびＱ²がそれぞれメチレンであ
り；Ｃ₂₅が（Ｒ）であり；Ｑ³がＭ³であることを特徴
とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】Ｃ₅水素がβであり、Ｒ¹がβ−Ｄ−セ
ロビオシルであることを特徴とする請求項２に記載の使
用。
【請求項４】Ｃ₅水素がαであり、Ｒ¹がβ−Ｄ−グ
ルコピラヌロノシルであることを特徴とする請求項２に
記載の使用。
【請求項５】Ｃ₅水素がαであり、Ｒ¹がβ−Ｄ−マ
ルトシルであることを特徴とする請求項２に記載の使
用。
【請求項６】Ｃ₅水素がαであり、Ｒ¹がβ−Ｄ−ラ
クトシルであることを特徴とする請求項２に記載の使
用。
【請求項７】Ｃ₅水素がαであり、Ｒ¹がβ−Ｄ−ゲ
ンチオビオシルであることを特徴とする請求項２に記載
の使用。
【請求項８】Ｃ₅水素がαであり、Ｒ¹がβ−Ｄ−ガ
ラクトピラノシルであることを特徴とする請求項２に記
載の使用。
【請求項９】Ｑ¹がカルボニル、Ｍ¹またはＭ²であ
り；Ｑ²がメチレンであり；Ｑ³がＭ³であり；Ｃ₂₅が
（Ｒ）であり；Ｃ₅水素がαであることを特徴とする請
求項１に記載の使用。
【請求項１０】Ｑ¹がカルボニルであり、Ｒ¹がβ−
Ｄ−セロビオシルであることを特徴とする請求項９に記
載の使用。
【請求項１１】Ｑ¹がカルボニルであり、Ｒ¹がβ−
Ｄ−ガラクトピラノシルであることを特徴とする請求項
９に記載の使用。
【請求項１２】Ｑ¹がカルボニルであり、Ｒ¹がα−
Ｄ−セロビオシルであることを特徴とする請求項９に記
載の使用。
【請求項１３】Ｑ¹がカルボニルであり、Ｒ¹がβ−
Ｄ−グルコピラノシルであることを特徴とする請求項９
に記載の使用。
【請求項１４】Ｑ¹がカルボニルであり、Ｒ¹がβ−
Ｄ−マルトシルであることを特徴とする請求項９に記載
の使用。
【請求項１５】Ｑ¹がカルボニルであり、Ｒ¹がβ−
Ｄ−マルトトリオシルであることを特徴とする請求項９
に記載の使用。
【請求項１６】Ｑ¹がカルボニルであり、Ｒ¹がβ−
Ｄ−ラクトシルであることを特徴とする請求項９に記載
の使用。
【請求項１７】Ｑ¹がＭ¹であり、Ｒ¹がβ−Ｄ−セ
ロビオシルであることを特徴とする請求項９に記載の使
用。
【請求項１８】Ｑ¹がＭ²であり、Ｒ¹がβ−Ｄ−セ
ロビオシルであることを特徴とする請求項９に記載の使
用。
【請求項１９】Ｑ¹がメチレンであり；Ｑ²がカルボ
ニル、Ｍ¹またはＭ²であり；Ｑ³がＭ³であり；Ｃ₂₅
が（Ｒ）であり；Ｃ₅水素がαであることを特徴とする
請求項１に記載の使用。
【請求項２０】Ｑ²がカルボニルであり、Ｒ¹がβ−
Ｄ−セロビオシルであることを特徴とする請求項１９に
記載の使用。
【請求項２１】Ｑ²がカルボニルであり、Ｒ¹がβ−
Ｄ−ラクトシルであることを特徴とする請求項１９に記
載の使用。
【請求項２２】Ｑ²がＭ¹であり、Ｒ¹がβ−Ｄ−セ
ロビオシルであることを特徴とする請求項１９に記載の
使用。
【請求項２３】Ｑ²がＭ¹であり、Ｒ¹がβ−Ｄ−ガ
ラクトピラノシルであることを特徴とする請求項１９に
記載の使用。
【請求項２４】Ｑ¹およびＱ²がそれぞれカルボニ
ル、Ｍ¹またはＭ²であり；Ｑ³がＭ³であり；Ｃ₂₅が
（Ｒ）であり；Ｃ₅水素がαであることを特徴とする請
求項１に記載の使用。
【請求項２５】Ｑ¹およびＱ²がそれぞれカルボニル
であり、Ｒ¹がβ−Ｄ−セロビオシルであることを特徴
とする請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】Ｑ¹がカルボニルであり、Ｑ²がＭ¹
であり、Ｒ¹がβ−Ｄ−セロビオシルであることを特徴
とする請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】Ｑ¹がカルボニルであり、Ｑ²がＭ¹
であり、Ｒ¹がβ−Ｄ−ラクトシルであることを特徴と
する請求項２４に記載の使用。
【請求項２８】Ｑ¹がＭ¹であり、Ｑ²がカルボニル
であり、Ｒ¹がβ−Ｄ−セロビオシルであることを特徴
とする請求項２４に記載の使用。
【請求項２９】Ｑ¹がＭ²であり、Ｑ²がカルボニル
であり、Ｒ¹がβ−Ｄ−セロビオシルであることを特徴
とする請求項２４に記載の使用。