JPH0931033A - 医薬有効物質としての６− ジメチルアミノメチル− １− フエニル− シクロヘキサン化合物 - Google Patents

医薬有効物質としての６− ジメチルアミノメチル− １− フエニル− シクロヘキサン化合物

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JPH0931033A JP18085596A JP18085596A JPH0931033A JP H0931033 A JPH0931033 A JP H0931033A JP 18085596 A JP18085596 A JP 18085596A JP 18085596 A JP18085596 A JP 18085596A JP H0931033 A JPH0931033 A JP H0931033A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬有効物質としての６- ジメチルアミノメ
チル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物 【解決手段】 ６- ジメチルアミノメチル -１- フエニ
ル- シクロヘキサン化合物、その製造方法並びにこの化
合物を医薬として使用する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、６- ジメチルアミ
ノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物、その
製造方法並びにこの化合物を医薬として使用する方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】慢性及び非慢性苦痛症状の処置は、医療
に於て極めて重要である。現在、アヘン系ではない別の
良好に作用する苦痛治療に対して世界的に要求がある。
慢性及び非慢性苦痛症状の患者に対応するかつ目的に合
せた処置に対する緊急の治療要求──但しこれは患者に
対して効果があり、十分な苦痛治療を意味する──が侵
害受容（nociception)に対して適用される鎮痛剤の分野
又は基礎研究の 分野に最近見られる多数の自然科学の
研究で明示されている。
【０００３】オピオイドは、一連の副作用、たとえば依
存性、呼吸抑圧、胃腸阻害作用及び便秘を引き起こすに
もかかわらず、これは数年来苦痛治療のために使用され
る。したがってこれは特別の予防措置、たとえば特別な
処方箋下にしか比較的長い期間にわたって又は比較的高
い投薬量で投与することができない（グッドマン(Goodm
an) 、ギルマン(Gilman)、"The Pharmacological Basis
of Therapeutics", Pergaman Press, New York (199
0)。
【０００４】トラマドールハイドロクロライド──（１
ＲＳ，２ＲＳ)-２- 〔（ジメチルアミノ）メチル〕 -１
-(３- メトキシフエニル) シクロヘキサノール、ハイド
ロクロライド──は、中枢性鎮痛剤の中で特殊な立場を
とる。というのはこの有効物質がオピオイドに対する公
知の副作用を有せずに著しい苦痛阻止を引き起こすから
である。(J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 331(199
3)）。トラマドールはラセミ体であり、（＋)-及び
（−)-対掌体の同一量からなる。生体内で有効物質は、
代謝物、ｏ- デスメチル- トラマドールを生じる。この
トラマドールも同様に対掌体混合物として存在する。実
験から、トラマドールの対掌体及びトラマドール代謝物
の対掌体は鎮痛作用に関与することが明らかである (J.
Pharmacol. Exp.Ther. 260, 275(1992)) 。
【０００５】Chem. Pharm. Bull. 32, 2279(1984) か
ら、式
【０００６】
【化１４】
【０００７】（式中ＺはＨ又はＯＨを示す。）の化合物
は知られている。この物質はトラマドールに比して明ら
かに弱い鎮痛作用を有する。
【０００８】
【発明を解決しようとする課題】本発明による課題は、
鎮痛に有効な物質の開発にあり、この物質はオピオイド
の典型的な副作用を生じない強い苦痛の治療に適するこ
とである。更に開発すべき物質は、トラマドールでの治
療の間多くの場合生じる副作用、たとえば悪心及び嘔吐
作用有してはならない。
【０００９】本発明者は、開発すべき物質にある多くの
要求が特定の６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル
- シクロヘキサン化合物によって満たされることを見い
出した。この物質は、トラマドールに比して及び Arzne
im. -Forsch.／Drug Res. 28(IA)107(1978) から公知の
式
【００１０】
【化１５】
【００１１】（式中Ｚ1 はＨ、ＯＨ又はＣｌ、Ｚ2 はＣ
Ｈ3 又はＣＨ3 であるか又はＺ1 はＯＨ、Ｚ2 はＨであ
る。）の化合物に比して明らかに強い際立った鎮痛作用
の点で優れている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】したがって本発明の対象
は、その塩基の形で又は生理学的に相容な酸の塩の形で
式Ｉ
【００１３】
【化１６】
【００１４】｛式中、Ｒ1 はＨ、ＯＨ、Ｃｌ又はＦであ
る；Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は相異し、Ｈ、Ｃ1-4-アル
キル、ベンジル、ＣＦ3 、ＯＨ、ＯＣＨ2-Ｃ6 Ｈ5 、Ｏ
- Ｃ1-4-アルキル、Ｃｌ又はＦを示し、但し基Ｒ2 又は
Ｒ3 の少なくとも１つはＨを示す；Ｒ4 はＨ、ＣＨ3 、
ＰＯ（ＯＣ1-4-アルキル)2、ＣＯ（ＯＣ1-5-アルキ
ル）、ＣＯ- ＮＨ- Ｃ6 Ｈ4-Ｃ1-3-アルキル、ＣＯ- Ｃ
6 Ｈ4-Ｒ5 、ＣＯ- Ｃ1-5-アルキル、ＣＯ- ＣＨＲ6-Ｎ
ＨＲ7 又は置換されていない又は置換されたピリジル-
、チエニル- チアゾリル- 又はフエニル基を示す；Ｒ
5 はオルト- 位でＯＣ（Ｏ）Ｃ1-3-アルキル又はメタ-
又はパラ- 位でＣＨ2-（Ｒ8)2 （式中Ｒ8 はＣ1-4-アル
キルであるか又は基Ｒ8 の双方はＮと一緒になっし４-
モルホリノ- 残基である。）を示す；Ｒ6 及びＲ7 は同
一か又は相異し、Ｈ又はＣ1-6-アルキルを示し、但し基
Ｒ2及びＲ3 の双方がＨであり、Ｒ1 がＨ、ＯＨ又はＣ
ｌを示す場合Ｒ4 はＣＨ3 を示さないか又はＲ1 がＯＨ
を示す場合Ｒ4 はＨを示さない。｝の６- ジメチルアミ
ノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物であ
る。
【００１５】Ｒ1 がＨ、ＯＨ又はＦである、式Ｉの６-
ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン
化合物が好ましい。６- ジメチルアミノメチル -１- フ
エニル- シクロヘキサン化合物が式Ｉａ
【００１６】
【化１７】
【００１７】の立体配置（式中フエニル環とジメチルア
ミノメチル- 基はトランスで相互で位置する。）を有す
る、そのジアステレオマーの形であるのが特に好まし
い。本発明のもう１つの対象は、式Ｉの６- ジメチルア
ミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物（式
中Ｒ1 はＯＨである；Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は相異
し、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、ベンジル、ＣＦ3 、Ｃｌ又は
Ｆを示し、但しＲ2 又はＲ3 の少なくとも１つはＨを示
す；Ｒ4 はＨ、ＣＨ3 又は置換されていない又は置換さ
れたピリジル- 、チエニル- 、チアゾリル- 又はフエニ
ル基を示し、但し基Ｒ2 及びＲ3 の双方はＨを示す場
合、Ｒ4 はＣＨ3 でも、Ｈでもない。）の製造に於て、
式ＩＩ
【００１８】
【化１８】
【００１９】のβ- ジメチルアミノケトンと式ＩＩＩ
【００２０】
【化１９】
【００２１】（式中ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又
はＬｉを示す。）の金属有機化合物とを反応させて、式
Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＯＨを示す。）とすることを特
徴とする、上記式Ｉの化合物を製造する方法である。β
- ジメチルアミノケトンと式ＩＩＩのグリニヤール化合
物との反応又は式ＩＩＩのリチウム有機化合物との反応
は、脂肪族エーテル、たとえばジエチルエーテル及び
（又は）テトラヒドロフラン中で、−７０℃〜＋６０℃
の温度で行うことができる。式ＩＩＩのリチウム有機化
合物は、式ＩＩＩの化合物（式中ＺはＣｌ、Ｂｒ又はＩ
である。）とたとえばｎ- ブチルリチウム／ヘキサン-
溶液との反応によってハロゲン／リチウム交換して得る
ことができる。式ＩＩのβ- ジメチルアミノケトンと金
属有機化合物との反応に際して、式Ｉａの立体配置を有
する６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロ
ヘキサン化合物が得られる。
【００２２】式ＩＩのβ- ジメチルアミノケトンは、式
ＩＶ
【００２３】
【化２０】
【００２４】のケトンからジメチルアミノハイドロクロ
ライドとホルムアルデヒドを氷酢酸中で又はＣ1-4-アル
キルアルコール中で反応させることによってあるいはア
セトニトリル中でアセチルクロライド触媒下にジメチル
アンモニウムメチルクロライドと反応させることによっ
て得られる(Synthesis 1973, 703; Tietze, "Reaktione
n und Synthesen im Organisch- Chemischen Praktiku
m", Thieme-出版、シュツットガルト 1991, 第 189頁)
。アミノメチル化反応で生じるジアステレオマーのβ-
ジメチルアミノケトンは、カラムクロマトグラフィー
分離によっても、有機溶剤、たとえば２- ブタノン及び
（又は）アセトンからそのハイドロクロライドの分別結
晶によってもジアステレオマー不含で得ることができな
い。更に、本発明の対象は、式Ｉの６- ジメチルアミノ
メチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物（式中Ｒ
1 はＯＨを示す；基Ｒ2 又はＲ3 の１つはＨであり、他
方はＯＨ、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル又はＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 を
示す；Ｒ4 はＨ、ＣＨ3 又は置換されていない又は置換
されたピリジル- 、チエニル- 、チアゾリル- 又はフエ
ニル基を示す。) の製造に於て、式Ｖ
【００２５】
【化２１】
【００２６】のスピロ環状アセタール構造を有するβ-
ジメチルアミノケトンと式ＩＩＩ
【００２７】
【化２２】
【００２８】（式中ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又
はＬｉを示す。）の金属有機化合物とを反応させて、式
ＶＩ
【００２９】
【化２３】
【００３０】の化合物とし、得られた化合物をプロトン
触媒による脱アセタール化によって式ＶＩＩＩ
【００３１】
【化２４】
【００３２】のケトン誘導体に変え、次いで得られたケ
トン誘導体を水素化アルカリ金属錯体で還元して、式Ｉ
の化合物（式中基Ｒ2 又はＲ3 の１つはＯＨを示す。）
とし、場合により還元によって得られた式Ｉの化合物を
アルカリ塩に変えた後にＣ1-4-アルキル- 又はベンジル
ハロゲニドと反応させて、式Ｉの化合物（式中Ｒ2 又は
Ｒ3 の１つはＯＣ1-4-アルキル又はＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 を
示す。）とすることを特徴とする、上記式Ｉの化合物を
製造する方法である。
【００３３】式ＩＩＩの化合物の還元を、水素化ホウ素
ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムで、有機溶
剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及
び（又は）Ｃ2-4-アルキアルコール中で実施するのが好
ましい。本発明による方法に従って、化合物（Ｒ2 又は
Ｒ3 はＯＣ1-4-アルキル又はＯＣＨ2 Ｐｈである。）を
得らなければならない場合、還元によって得られた化合
物と水素化アルカリ金属、たとえば水素化ナトリウム及
び（又は）水素化カリウムで対応するアルカリ塩化合物
に変え、次いでＣ1-4-アルキル- 又はベンズハロゲニド
と反応させる。
【００３４】式Ｖのスピロ環状アセタール構造を有する
β- ジメチルアミノケトンは、式ＶＩＩ
【００３５】
【化２５】
【００３６】の９- ジメチルアミノメチル -３，３- ジ
メチル -１，５- ジオキサ- スピロ〔５．５〕ウンデカ
ン -８- オン──これはシクロヘキサン -１，３- ジオ
ンの適切なモノアセタール化によって入手できる──か
らアセトニトリル中でアセチルクロライド触媒下でジメ
チルアンモニウムメチレンクロライドとの反応によって
得られる。(Synthesis 1973, 703 ; Tietze, Eicher,
"Reaktionen undSynthesen im Organisch-Chemischen P
raktikum", Thieme- 出版、シュツットガルト 1991,
第 189頁) 。
【００３７】更に本発明の対象は、式Ｉの６- ジメチル
アミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物
（式中Ｒ1 はＨである；Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は相異
し、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、ベンジル、ＣＦ3 、ＯＣＨ2
Ｃ6 Ｈ5 又はＦを示し、但し基Ｒ2 又はＲ3 の少なくと
も１つはＨを示す；Ｒ4 はＨ、ＣＨ3 又は置換されてい
ない又は置換されたピリジル- 、チエニル- 、チアゾリ
ル- 又はフエニル基を示す。）の製造に於て、式Ｉの化
合物（式中Ｒ1 はＣｌを示す。）と水素化ホウ素亜鉛、
水素化ホウ素シアノ亜鉛又は水素化ホウ素シアノ錫とを
エーテル中であるいは式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＯＨを
示す。）とラネーニッケルとをＣ2-4-アルキルアルコー
ル中で反応させることを特徴とする、上記式Ｉの化合物
を製造する方法である。
【００３８】式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＣｌである。）
と水素化ホウ素との反応を、ジエチルエーテル及び（又
は）テトラヒドロフラン中で０〜３０℃の温度で実施す
るのが好ましい。式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＯＨであ
る。）とラネーニッケルとの反応を、Ｃ2-4-アルキルア
ルコール中で７０〜１００℃の温度で実施するのが好ま
しい（J. Org. Chem. 59, 6895(1994)及び Angrew. Che
m. 95, 568(1983)) 。
【００３９】式Ｉのシクロヘキサン化合物（式中Ｒ1 は
Ｈであり、基Ｒ2 又はＲ3 の一方はＨであり、もう一方
はＣｌであり、Ｒ4 はＨ、ＣＨ3 又は置換されていない
又は置換されたピリジル- 、チエニル- 、チエゾリル-
又はフエニル基である。）は、式Ｉの対応するシクロヘ
キサン化合物（基Ｒ2 又はＲ3 の１つはＨであり、もう
１つはＯＨであり、Ｒ1 及びＲ4 は上述の意味を有す
る。）から公知方法でチオニルクロライド又は塩酸／塩
化亜鉛との反応によって得られる（J. Chem.Src. 1943,
636 ; J. Org. Chem. 17, 1116 (1952)) 。
【００４０】更に本発明の対象は、式Ｉの６- ジメチル
アミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物
（式中Ｒ1 はＨであり、Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は相異
し、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、ベンジル、ＣＦ3 又はＦを示
し、但し基Ｒ2 又はＲ3 の１つはＨであり、Ｒ4 はＣＨ
3 を示す。）の製造に於て、式Ｉの化合物（式中Ｒ1 は
Ｃｌである。）をパラジウム触媒の存在下にＣ1-4-アル
キルアルコール中で水素化することを特徴とする、上記
式Ｉの化合物を製造する方法である。水素化を１〜１０
０バールの圧力及び２０〜８０℃の温度で実施する。
【００４１】式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＨであり、Ｒ2
及びＲ3 は同一か又は相異し、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、ベ
ンジル、ＣＦ3 又はＦを示し、Ｒ4 はＨである。）を、
対応するメトキシフエニル- 化合物から濃臭化水素酸と
の数時間の加熱によって得ることができる（Chem. Rev.
54, 615(1954) ; J. Chem. Soc. 74, 1316(1952))。式
Ｉのシクロヘキサン化合物（式中Ｒ1 はＣｌであり、基
Ｒ2 及びＲ3 のどちらもＯＨを示さない。）は、式Ｉの
化合物（式中Ｒ1 はＯＨである。）を遊離塩基の形でハ
イドロクロライドとしてチオニルクロライドと溶剤の不
在下に０〜２０℃の温度で反応させて得られる。この処
理に際して、塩素置換が立体配置の維持下に進行する。
式Ｉの化合物（Ｒ1 はＣｌ、Ｒ2 又はＲ3 はＯＨであ
る。）は、対応する化合物（Ｒ1 はＣｌ、Ｒ2 又はＲ3
はＯＣＨ3 Ｃ6 Ｈ5 である。）から公知の方法で得られ
る。
【００４２】更に、式Ｉの６- ジメチルアミノメチル -
１- フエニル- シクロヘキサン化合物（式中Ｒ1 はＦで
ある；Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は相異し、Ｈ、Ｃ1-4-ア
ルキル、ベンジル、ＣＦ3 、ＯＣＨ2-Ｃ6 Ｈ5 、Ｃｌ又
はＦを示し、但し基Ｒ2 又はＲ3 の少なくとも１つはＨ
である；Ｒ4 はＣＨ3 又は置換されていない又は置換さ
れたピリジル- 、チエニル- 、チアゾリル- 又はフエニ
ル基を示す。）の製造に於て、式Ｉの化合物（式中Ｒ1
はＯＨである。）とジメチルアミノ三フッ化イオウとを
反応させることを特徴とする、上記式Ｉの化合物を製造
する方法である。反応を有機溶剤、たとえばジクロロメ
タン、１，１，２- トリクロロエタン及び（又は）トル
エン中で−５０℃〜＋３０℃の温度で実施するのが好ま
しい(Org. Reac. 35, 513(1988))。
【００４３】式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＦである；Ｒ2
及びＲ3 は同一か又は相異し、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、ベ
ンジル、ＣＦ3 、ＯＣＨ2-Ｃ6 Ｈ5 、Ｃｌ又はＦを示
し、但し基Ｒ2 又はＲ3 の少なくとも１つはＨである；
Ｒ4 はＣＨ3 である。）は、式Ｉの化合物（式中Ｒ1 は
ＯＨであり、Ｒ4 はトリアルキルシリル基である。）と
ジメチルアミノ三フッ化イオウとを反応させ、次いで水
性鉱酸でシリルエーテル分解して得られる。好ましいト
リアルキルシリル基は、ジメチル -ｔ.-ブチルシリル基
である。
【００４４】式Ｉの６- ジメチルアミノメチル -１- フ
エニル- シクロヘキサン化合物（式中Ｒ1 はＯＨ又は
Ｈ、Ｒ4 はＨ、基Ｒ2 及びＲ3 の双方のどちらもＣｌ、
Ｆ又はＣＦ3 を示さない。）を得る別の可能性は、６-
ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシフエニル)-シ
クロヘキサン化合物の、水素化アンモニウムジイソブチ
ルによる選択的エーテル分解にある。これは芳香族炭化
水素、たとえばトルエン中で６０〜１３０℃の温度で実
施される（Synthesis 1975, 617)。
【００４５】更に式Ｉの６- ジメチルアミノメチル -１
- フエニル- シクロヘキサン化合物（式中Ｒ1 はＯＨ、
Ｈ又はＦであり、Ｒ4 はＨであり、Ｒ2 及びＲ3 は同一
か又は相異し、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、ベンジル、Ｃ
Ｆ3 、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ又はＯ- Ｃ 1-4-アルキルを示
す。）は、対応する６- ジメチルアミノメチル -１-(３
- ベンジルオキシフエニル)-シクロヘキサン化合物から
還元脱ベンジル化によって得ることができる。脱ベンジ
ル化を担体上に担持された白金又はパラジウムの存在下
に、水素の存在下で溶剤、たとえば酢酸及び（又は）Ｃ
1-4-アルキルアルコール中で１−１００バールの圧力で
２０〜１００℃の温度で実施する。
【００４６】式Ｉの６- ジメチルアミノメチル -１- フ
エニル- シクロヘキサン化合物（式中ＯＲ4 はホスフア
ート- 、カルボナート- 、カルバマート- 、カルボキシ
ラート- 、アリールオキシ- 又はヘテロアリールオキシ
基を示す。）は、そのアルカリ塩の形で対応する６- ジ
メチルアミノメチル -１-(３- ヒドロキシフエニル)-シ
クロヘキサン化合物とジアルキルクロロホスフアートの
アルカリ塩と、アルキルクロロホルミアートと、アリー
ル又はヘテロアリールイソシアナートと、カルボン酸ク
ロライド又はアリール- 又はヘテロアリールハロゲニド
との反応によって得ることができる。反応を通常溶剤、
たとえばトルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル
及び（又は）テトラヒドロフラン中で−１５℃〜＋１１
０℃の温度で実施する（Drugs of the Future 16, 443
(1991) ; J. Med. Chem. 30,2008 (1989) 及び32, 2503
(1989) ; J. Org. Chem. 43, 4797 (1978) ;Tetrahedr
on Lett. 1977, 1571 ; J. Pharm. Sci. 57, 774 (196
8)) 。アリール- 又はヘテロアリールハロゲニドとの反
応を、触媒として銅粉末及び（又は）銅-Ｉ- ハロゲニ
ドの存在下に実施する。
【００４７】式Ｉの６- ジメチルアミノメチル -１- フ
エニル- シクロヘキサン化合物（式中ＯＲ4 はα- アミ
ノ酸である。）は、対応する６- ジメチルアミノメチル
-１-(３- ヒドロキシフエニル)-シクロヘキサン化合物
と対応する２- ｔ- ブトキシカルボニルアミノ- カルボ
ン酸とをトリエチルアミンとカップリング試剤、たとえ
ばベンゾトリアゾール -１- イル- オキシ- トリピロリ
ジノホスホニウム- ヘキサフルオロホスフアートの使用
下に、溶剤、たとえばジクロロメタン中で反応させて得
ることができる。
【００４８】本発明による化合物を生理学的に相容な
酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン
酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデ
ル酸、フルール酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び
（又は）アスパラギン酸を用いて公知方法でその塩に変
えることができる。塩形成を溶剤、たとえばジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキルエステ
ル、アセトン及び（又は）２- ブタノン中で実施するの
が好ましい。更に塩酸塩の製造に水性溶液の形でトリメ
チルクロロシランが適する。
【００４９】本発明による化合物はすぐれた鎮痛作用を
有し、毒物学上危険がない。したがって更なる本発明の
対象は、式Ｉの６- ジメチルアミノメチル -１- フエニ
ル- シクロヘキサン化合物を有効物質として医薬中に、
好ましくは鎮痛剤中で有効物質として使用する方法であ
る。本発明の薬剤は、少なくとも１個の６- ジメチルア
ミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物と共
に、賦形剤、増量剤、溶剤、希釈剤、染料及び（又は）
結合剤を含有する。助剤の選択及びその使用量は、薬剤
が経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内又は局
所に、たとえば皮膚、粘膜及び眼の感染に投与しなけれ
ばならないかによる。経口投与に、錠剤、糖衣丸、カプ
セル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の腸管外、外
用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成される
乾燥製剤及びスプレーの形の製剤が適する。デポー製剤
の形で溶解された形で又は場合により主な浸透を促進す
る剤の添加下に硬膏剤の形での式Ｉの本発明による化合
物は、適する経皮適用製剤である。経口又は経皮適用の
製剤形態は、式Ｉの本発明の化合物を徐々に遊離するこ
とができる。
【００５０】患者に投与すべき有効量は、患者の体重、
投与の種類、病気の微候及び重さの度合いに従って変化
する。一般に少なくとも１種の式Ｉの６- ジメチルアミ
ノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物５０〜
５００ｍｇ／ｋｇを投与する。
【００５１】
【実施例】他に明記しない限り、沸騰範囲５０〜７０℃
を有する石油エーテルを使用する。エーテルの記載は、
ジエチルエーテルを示す。カラムクロマトグラフィーの
固定相としてイ−．メルク社（ダルムシュタット）のシ
リカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用す
る。
【００５２】薄層- クロマトグラフィー試験をＨＰＴＬ
Ｃ- 既製プレート、シリカゲル６０Ｆ２５４、イー．メ
ルク社（ダルムシュタット）を用いて実施する。ラセミ
体分離をキラセル（Chiracel) ＯＤカラムで実施する。
すべてのクロマトグラフィー試験に対する展開剤の混合
割合を容量／容量で記載する。
【００５３】ＲＴは室温である。ｍｐは融点である。 〔例１〕 （−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -
１- フルオロ- シクロヘキシル)-ハイドロクロライド
（−１） １．段階： （−)-（１Ｓ，２Ｓ)-１-(３- ベンジルオキソ- フエニ
ル)-２- ジメチルアミノメトキシ- シクロヘキサノー
ル、ハイドロクロライド（−２） （−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -
１- ヒドロキシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイド
ロクロライドかち炭酸水素ナトリウム水溶液／ジクロロ
メタンで塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを
蒸留除去する。塩基１３５ｇ（５４５モル）を乾燥ジメ
チルホルムアミド６７５ｍｌ中に溶解し、５０％水素化
ナトリウム２９．１ｇを数回に分けて加える。ベンゾイ
ルクロライド６９ｍｌ（５９４ｍｍｏｌ）の添加後、３
時間７０℃に加熱する。次いで室温に冷却し、反応混合
物を氷水上に注ぐ。３回酢酸エチル１５０ｍｌで抽出す
る。有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥後、溶剤を
蒸留する。残留物（２０４ｇ）を２- ブタノン１０００
ｍｌ中に取り、トリメチルクロロシラン（６００ｍｍｏ
ｌ）７６ｍｌ及び水１０．９ｍｌを加える。室温でハイ
ドロクロライド（−２）１９０ｇ（理論値の９３％）、
ｍ．ｐ．２０７〜２１０℃が晶出する。 〔α〕RT D ＝−２７．０o （ｃ＝１．０２；メタノー
ル） ２．段階： （−)-（１Ｓ，２Ｓ)-〔２-(３- ベンジルオキシ- フエ
ニル)-２- フルオロ- シクロヘキシルメチル〕- ジメチ
ル- アミン（−３） 乾燥ジクロロメタン４５０ｍｌ中にジエチルアミノ三フ
ッ化イオウ８０．６ｇ（５００ｍｍｏｌ）を有する溶液
に、−４０℃で乾燥ジクロロメタン１，５００ｍｌ中に
溶解された（−２）１４７．７ｇ（４３５ｍｍｏｌ）を
滴下する。添加の終了後、１２０分間この温度で攪拌
し、次いで室温に加熱する。もう１時間室温で攪拌後、
０〜５℃に冷却し、水５００ｍｌで加水分解する。水性
相を２回ジクロロメタン２００ｍｌで抽出する。有機相
の乾燥後、溶剤を蒸留除去する。得られた粗混合物（１
８５ｇ）を４つに分ける。夫々の割合をシリカゲルで充
填されたカラム８×５０ｃｍに加え、酢酸エチル／メタ
ノール＝１：１で溶離する。全体で塩基（−３）１０３
ｇ（理論値の６９％）が淡黄色粘性油状物として得られ
る。 ３．段階： （−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -
１- フルオロ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロ
クロライド（−１） ７．７５ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）（−３）を、乾燥メタ
ノール４０ｍｌ中に溶解し、水素化装置中で活性炭上の
パラジウム２．０ｇ（１０％Ｐｄ）を加える。室温で３
５分間攪拌後、水４３０ｍｌを消費する。触媒を濾過し
て、メタノールを蒸留によって除去する。塩基６．３ｇ
が得られ、これからトリメチルクロロシラン／水で２-
ブタン／アセトン（１／１）中でハイドロクロライド
（−１）４．９ｇ（理論値の７５％）が得られる。 ｍ．ｐ．：１８８−１９０℃ 〔α〕RT D ＝−２９．６o （ｃ＝１．０２；メタノー
ル） 例２ （＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -
１- フルオロ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロ
クロライド（＋１） （＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -
１- ヒドロキシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイド
ロクロライドから出発して、例１に記載した条件下で対
掌体（＋１）が理論値の４８％の収率で得られる。 ｍ．ｐ．：１８８−１９０℃ 〔α〕RT D ＝＋２８．３o （ｃ＝１．００；メタノー
ル） 例３ （＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-〔２- クロロ -２-(３- メトキシ
- フエニル)-シクロヘキシルメチル〕- ジメチルアミ
ン、ハイドロクロライド（＋４） （＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-２- ジメチルアミノメチル -１-
(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイ
ドロクロライド１０ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）に室温でチ
オニルクロライドを加える。次いで過剰のチオニルクロ
ライドの除去のために、２時間窒素を反応混合物を介し
て導入する。チオニルクロライド１０ｍｌを新たに添加
した後、前もって２．５時間以内で過剰のチオニルクロ
ライドを窒素流で新ためて除去して、反応混合物を１２
時間放置する。乾燥後残留物を氷冷された２- ブタノン
５０ｍｌ中に溶解し、攪拌下にジイソプロピルエーテル
５０ｍｌを加え、この際ハイドロクロライドが晶出す
る。完全に終了するために懸濁液を更に２時間氷浴冷却
下に攪拌する。（＋４）５．９ｇ（理論値の５５％）が
得られる。 ｍ．ｐ．：１２０−１２１℃（分解） 〔α〕RT D ＝＋４．７o （ｃ＝０．９１；メタノール） 例４ （−)-（１Ｓ，２Ｓ)-〔２- クロロ -２-(３- メトキシ
- フエニル)-シクロヘキシルメチル〕- ジメチルアミ
ン、ハイドロクロライド（−４） （−)-（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル -１-
(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイ
ドロクロライドから、例３中に記載された条件下に対掌
体（−４）が理論値の５５％の収率で得られる。 ｍ．ｐ．：１２０−１２２℃ 〔α〕RT D ＝−５．２o （ｃ＝０．９３；メタノール） 例５ （＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(１- クロロ -２- ジメチルア
ミノメチル- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロク
ロライド（＋５） （＋)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -
１- ヒドロキシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイド
ロクロライド３．６ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）に室温でチ
オニルクロライド３ｍｌを加える。次いで１時間室温で
攪拌する。次いで過剰チオニルクロライドの除去のため
に、２時間窒素を反応混合物を介して加える。チオニル
クロライド４ｍｌの新たな添加の後、前もって２時間以
内で過剰のチオニルクロライドを窒素流によって除き、
２時間室温で攪拌する。残留物を２- ブタノン７０ｍｌ
中に溶解し、攪拌下にジイソプロピルエーテル５０ｍｌ
を加える。晶出したハイドロクロライドを３回２- ブタ
ノン２５ｍｌでデカンテーションで洗滌する。乾燥後、
（＋５）１．８ｇ（理論値の４６％）が得られる。 ｍ．ｐ．：１４５−１４６℃（分解） 〔α〕RT D ＝＋５．２o （ｃ＝０．９３；メタノール） 例６ （−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(１- クロロ -２- ジメチルア
ミノメチル- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロク
ロライド（−５） （−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -
１- ヒドロキシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイド
ロクロライドを例５中に記載された条件下で対掌体（−
５）が理論値の４８％の収率で得られる。 ｍ．ｐ．：１４６−１４７℃（分解） 〔α〕RT D ＝−７．８o （ｃ＝１．０１；メタノール） 例７ （＋)-（１Ｓ，２Ｒ)-〔２-(３- メトキシ- フエニル)-
シクロヘキシルメチル〕- ジメチルアミン、ハイドロク
ロライド（＋６） 乾燥塩化亜鉛４６ｇを、乾燥エーテル５８０ｍｌ中に溶
解し、次いでエーテル１８００ｍｌ中に水素化ホウ素ナ
トリウム３１ｇを懸濁するために、滴下する。１２時間
の攪拌後、得られた水素化ホウ素亜鉛／塩化ナトリウム
- 懸濁液から５００ｍｌをデカンテーションし、乾燥エ
ーテル２００ｍｌ中の（＋４）１０．２ｇ（３２ｍｍｏ
ｌ）に滴加する。反応混合物を、４８時間室温で攪拌
し、次いで氷浴冷却下に飽和塩化アンモニウム溶液４０
ｍｌを滴加する。相分離後、エーテル相を２回飽和食塩
溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥後、溶剤を
減圧で蒸留する。アミン- ホウ素- 錯体９．６ｇが得ら
れ、これを遊離塩基の単離のために、乾燥メタノール１
００ｍｌ中に溶解する。トリフエニルホスフイン７．５
ｇの添加後、１８時間乾留加熱する。溶剤の蒸留除去
後、残留物を５％塩酸１００ｍｌを加える。次いで塩酸
相を更に２回エーテル５０ｍｌで洗滌する。その後塩酸
相を濃苛性ソーダ溶液で氷浴冷却下にアルカリ性にし、
２回ジクロロメタン５０ｍｌで振出する。一緒にされた
有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥後、溶剤を減圧で
蒸発し、残存する残留物（７．８ｇ）を２- ブタノン中
に取る。トリメチルクロロシラン／水の添加後、ハイド
ロクロライド（＋６）６．９ｇ（理論値の７６％）が晶
出する。 ｍ．ｐ．：２０３−２０４℃（分解） 〔α〕RT D ＝＋６８．０o （ｃ＝１．００；メタノー
ル） 例８ （−)-（１Ｒ，２Ｓ)-〔２-(３- メトキシ- フエニル)-
シクロヘキシルメチル〕- ジメチルアミン、ハイドロク
ロライド（−６） （−４）１０．２ｇ（３２ｍｍｏｌ）から、例７に記載
された条件下で対掌体（−６）を理論値の７５％の収率
で得られる。 ｍ．ｐ．：２０１−２０３℃（分解） 〔α〕RT D ＝−６７．１o （ｃ＝１．０；メタノール） 例９ （＋)-（１Ｓ，２Ｒ)-３-(２- ジメチルアミノメチル-
シクロヘキシル)-フエニル、ハイドロクロライド（＋
７） 例７により得られる（＋６）４．３ｇ（１５ｍｍｏｌ）
に、濃臭化水素酸１００ｍｌを加える。次いで２時間還
流加熱する。室温に冷却後、反応混合物を水流ポンプ減
圧で蒸発する。残留物に、濃炭酸水素ナトリウムを加え
てアルカリ性反応させる。夫々ジクロロメタン５０ｍｌ
で２回抽出後、一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを
介して乾燥する。次いでジクロロメタンを減圧蒸留し、
残留物（４ｇ）を２- ブタノン中に取る。トリメチルク
ロロシラン／水の添加後、ハイドロクロライド（＋７）
３．９６ｇ（理論値の９８％）が晶出する。 ｍ．ｐ．：１７７−１７８℃（分解） 〔α〕RT D ＝＋６７．５o （ｃ＝１．０；水） 例１０ （−)-（１Ｒ，２Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメチル-
シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（−
７） 例８に従って製造された（−６）から出発して対掌体
（−７）が例９に記載された条件下に９５％収率で得ら
れる。 ｍ．ｐ．：１７４−１７６℃（分解） 〔α〕RT D ＝−６６．１o （ｃ＝０．９６；メタノー
ル） 例１１ （−)-（１Ｒ，２Ｓ)-２，２- ジメチル- プロピオン酸
-３-(２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシル)-フ
エニルエステル、ハイドロクロライド（−８） 例１０に従って製造された対掌体（−７）から、ジクロ
ロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基を遊離し、
溶液の乾燥後、蒸留により除去する。得られた塩基１．
７ｇ（７．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド
１０ｍｌ中に溶解し、乾燥ジメチルホルムアミド５ｍｌ
中に水素化ナトリウム（５０％）４００ｍｇを有する懸
濁液に滴下する。次いで更に３０分間５０℃で攪拌す
る。室温に冷却後、２，２- ジメチル- プロピオニルク
ロライド１．０３ｍｌ（８．４ｍｍｏｌ）を滴下し、前
もって反応混合物を氷／水上に注いで更に２時間室温で
攪拌する。水性相を３回エーテル５０ｍｌで抽出する。
一緒にされた有機相を、硫酸ナトリウムを介して乾燥す
る。溶剤を蒸発により除去した後、粗混合物２．３ｇが
得られ、これをシリカゲルが充填されたカラム４×３０
ｃｍに加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝
７／１での溶離は塩基１．７５ｇを生じ、これから２-
ブタノン／ジイソプロピルエーテル中でトリメチルクロ
ロシラン／水を用いてハイドロクロライド（−８）１．
７５ｇ（理論値の７０％）ｍ．ｐ．２１８−２１９℃が
得られる。 〔α〕RT D ＝−３．７o （ｃ＝１．０７；メタノール） 例１２ （−)-（１Ｒ，２Ｓ)-｛２- 〔３-(ｐ- イソプロピル-
フエニル- カルバモイル)-オキシ- フエニル〕- シクロ
ヘキシル- メチル｝- ジメチルアミン、ハイドロクロラ
イド（−９） 例１０に従って製造された対掌体（−７）から、ジクロ
ロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基を遊離し、
溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留により除去する。得
られた塩基２．１ｇ（９．０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン
２０ｍｌ中に溶解し、４- イソプロピルフエニルイソシ
アナート１．６２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加える。室温で
２０時間の。撹拌後、トルエンを蒸留により蒸発する。
残留物（２．５ｇ）を、シリカゲルで充填された５．５
×１５ｃｍカラムに加え、メタノール／酢酸エチル＝１
／１で溶離する。塩基１．９４ｇが得られ、これからｎ
-プロピルアセタート中でトリメチルクロロシラン／水
を用いてハイドロクロライド（−９）１．８ｇ（理論値
の４６％）が得られる。 ｍ．ｐ．：１５６℃ 〔α〕RT D ＝−１６．３o （ｃ＝１．０９；メタノー
ル） 例１３ （−)-（１Ｒ，２Ｓ)-２- アセトキシ- 安息香酸 -３-
(２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシル)-フエニ
ルエステル、ハイドロクロライド（−１０） 例１０に従って製造された対掌体（−７）から、ジクロ
ロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基を遊離し、
溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留により除去する。得
られた塩基０．７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロ
メタン７ｍｌ中に溶解し、乾燥ジクロロメタン３ｍｌ中
に溶解された０．６ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）を加える。
室温で２０時間の攪拌後、反応混合物に炭酸水素ナトリ
ウム２０ｍｌを加え、水性相を２回ジクロロメタン１０
ｍｌで抽出する。有機相を一緒にして、硫酸ナトリウム
を介して乾燥する。溶剤の蒸留による除去後、粗混合物
１．１ｇが得られ、シリカゲルで充填された３×８ｃｍ
カラムに加える。エーテルでの溶離で塩基０．７７ｇが
生じ、これからエーテル中でトリメチルクロロシラン／
水を用いてハイドロクロライド（−１０）０．７７ｇ
（理論値の５４％）が得られる。 ｍ．ｐ．：１７１−１７４℃ 〔α〕RT D ＝−２７．６o （ｃ＝１．１５；メタノー
ル） 例１４ （−)-（１Ｒ，２Ｓ)-炭酸- 〔３-(２- ジメチルアミノ
メチル- シクロヘキシル)-ヘエニル〕- エステル- イソ
ブチルエステル、ハイドロクロライド（−１１） 例１０に従って製造された対掌体（−７）から、ジクロ
ロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基を遊離し、
溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留により除去する。得
られた塩基２．３４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチル
ホルムアミド１１ｍｌ中に溶解し、乾燥ジメチルホルム
アミド５ｍｌ中に水素化ナトリウム（５０％）０．５４
ｇを有する懸濁液に滴下する。次いで室温で３０分間攪
拌する。その後イソブチル- クロロホルミアート１．４
４ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を滴下し、前もって反応混合物
に水４０ｍｌを加え、更に２時間室温で攪拌する。水性
相を３回エーテル５０ｍｌで抽出する。有機相を一緒に
して、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留に
よる除去後、粗混合物３．８ｇが得られ、シリカゲルで
充填された３×１５ｃｍカラムに加える。エーテルでの
溶離で塩基２．１７ｇが生じ、これからエーテル中でト
リメチルクロロシラン／水を用いてハイドロクロライド
（−１１）１．５ｇ（理論値の４１％）が得られる。 〔α〕RT D ＝−３３．７o （ｃ＝１．１６；メタノー
ル） 例１５ （−)-（１Ｒ，２Ｓ)-４- モルホリン -４- イル- メチ
ル- 安息香酸 -３-(２-ジメチルアミノメチル- シクロ
ヘキシル)-フエニルエステル、ジハイドロクロライド
（−１２） 例１０に従って製造された対掌体（−７）から、ジクロ
ロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基を遊離し、
溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留により除去する。得
られた塩基１．９ｇ（８．１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロ
メタン２０ｍｌ中に溶解し、室温で４- モルホリン -４
- イル- メチル- ベンゾイルクロライド、ハイドロクロ
ライド（米国特許第４，６２３，４８６号明細書に従っ
て製造される）２．２ｇ（９．２ｍｍｏｌ）を加える。
室温で２０時間の攪拌後、反応混合物に炭酸水素ナトリ
ウム５０ｍｌを加え、水性相を３回ジクロロメタン１０
ｍｌで抽出する。有機相を一緒にして、硫酸ナトリウム
を介して乾燥する。溶剤の蒸留による除去後、粗混合物
２．９ｇが得られ、シリカゲルで充填された４×２０ｃ
ｍカラムに加える。ジイソプロピルエーテル／メタノー
ル＝１／１での溶離は塩基０．７７ｇを生じ、これから
エーテル中でトリメチルクロロシラン／水を用いてハイ
ドロクロライド（−１２）０．４１ｇ（理論値の１０
％）が得られる。 ｍ．ｐ．：２３４−２３６℃ 〔α〕RT D ＝−２６．８o （ｃ＝１．００；メタノー
ル） 例１６ （＋)-（２Ｓ，３Ｓ)-２- アミノ -３- メチル- ペンタ
ン酸-(１Ｒ，２Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメチル- シ
クロヘキシル)-フエニル- エステル、ジハイドロクロラ
イド（＋１３） １．段階： （−)-（２Ｓ，３Ｓ)-２- ｔ.-ブトキシカルボニルアミ
オ -３- メチル- ペンタン酸-(１Ｒ，２Ｓ)-３-(２- ジ
メチルアミノメチル- シクロヘキシル)-フエニル- エス
テル（−１４） 例１０に従って製造された対掌体（−７）から、ジクロ
ロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基を遊離し、
溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留により除去する。得
られた塩基２．７ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロ
メタン７ｍｌ中に溶解し、室温で順次に（−)-（２Ｓ，
３Ｓ)-２- ｔ.-ブトキシカルボニル- アミノ -３- メチ
ル- ペンタン酸、水和物２．１９ｇ（９．５ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン２．６３ｍｌ（１９ｍｍｏｌ）
及びベンゾトリアゾール -１- イル-オキシ- トリピロ
リジノ- ホスホニウム- ヘキサフルオロホスフアート
４．９４ｇ（９．５ｍｍｏｌ）を加える。室温で２時間
攪拌後、溶剤を蒸留により蒸発し、残留物（１０．１
ｇ）を、シリカゲルで充填された７×４０ｃｍカラムに
加える。メタノール／酢酸エチル＝１／１での溶離は、
塩基（−１４）２．６６ｇが得られる。 ２．段階： （＋)-（２Ｓ，３Ｓ)-２- アミノ -３- メチル- ペンタ
ン酸-(１Ｒ，２Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメチル- シ
クロヘキシル)-フエニル、ジハイドロクロライド（＋１
３） （−１４）２．６６ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロ
ロメタン６０ｍｌ中に溶解し、水０．２３ｍｌ（１３ｍ
ｍｏｌ）及びトリメチルクロロシラン２．５２ｍｌ（１
９．５ｍｍｏｌ）を加える。次いで２０時間室温で攪拌
する。エーテル１００ｍｌの添加後、ハイドロクロライ
ド（＋１３）２．１ｇ（理論値の５６％）が晶出する。 ｍ．ｐ．：１５４℃（分解） 〔α〕RT D ＝＋１６．６o （ｃ＝１．０５；メタノー
ル） 例１７ （−)-（１Ｒ，２Ｓ)-ジメチル- ｛２〔３-(６- メチル
- ピリジン -２- イルオキシ)-フエニル〕- シクロヘキ
シル- メチル｝- アミン、ジハイドロクロライド（−１
５） 例１０に従って製造された対掌体（−７）から、ジクロ
ロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基を遊離し、
溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留により除去する。得
られた塩基２．１ｇ（９．０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチル
ホルムアミド２．０ｍｌ中に溶解し、乾燥ジメチルホル
ムアミド５ｍｌ中に水素化ナトリウム（５０％）４７５
ｍｇを有する懸濁液に滴下する。次いで室温で１０分間
６０℃で攪拌する。この温度で２- クロロ -６- メチル
ピリジン１．５ｍｌ（１３．７ｍｍｏｌ）を滴下する。
銅粉末３０ｍｇ及び塩化銅（Ｉ）３０ｍｇの添加後、前
もって室温に冷却して７時間／４０℃で攪拌する。反応
混合物に水５０ｍｌを加え、水性相を３回エーテル５０
ｍｌで抽出する。有機相を一緒にして苛性ソーダ溶液１
０ｍｌで、次いで水１０ｍｌで洗滌し、硫酸ナトリウム
を介して乾燥する。溶剤の蒸留による除去後、粗混合物
３．２ｇが得られ、これをシリカゲルで充填された５．
５×２０ｃｍカラムに加える。エーテル／濃アンモニア
溶液＝９９．５／０．５での溶離は塩基１．０ｇを生
じ、これから２- ブタノン／酢酸エチル中でトリメチル
クロロシラン／水でジハイドロクロライド（−１５）
１．８９ｇ（理論値の５３％）が得られる。 ｍ．ｐ．：６０℃（半融） 〔α〕RT D ＝−４４．６o （ｃ＝１．０；メタノール） 例１８ （１ＲＳ，３ＳＲ，６ＲＳ)-６- ジメチルアミノメチル
-１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサン -１，
３- ジオール、ハイドロクロライド（１６）及び（１Ｒ
Ｓ，３ＲＳ，６ＲＳ)-６- ジメチルアミノメチル -１-
(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサン -１，３-
ジオール、ハイドロクロライド（１７） １．段階： ９- ジメチルアミノソチル -３，３- ジメチル -１，５
- ジオキサ- スピロ〔５．５〕ウンデカン -８- オン、
ハイドロクロライド（１８） シクロヘキサン -１，３- ジオンと２，２- ジメチル-
プロパン -１，３- ジオールとを溶剤としてトルエン中
で触媒としてｐ- トルエンスルホン酸の使用下に共沸ア
セタール化して得られた３，３- ジメチル -１，５- ジ
オキサ- スピロ〔５．５〕ウンデカン -８- オン１２５
ｇ（６３０ｍｍｏｌ）及びジメチルアンモニウムメチレ
ンクロライド５９ｇ（６３０ｍｍｏｌ）を、乾燥アセト
ニトリル４００ｍｌ中で室温で攪拌する。アセチルクロ
ライド１ｍｌの添加後、３時間室温で更に攪拌し、その
際無色の澄明な溶液が生じる。次いで乾燥エーテル８０
０ｍｌを反応混合物に低下し、ハイドロクロライドが晶
出する。（１８）１５８ｇ（理論値の９８％）が得られ
る。 ２．段階： （８ＲＳ，９ＲＳ)-９- ジメチルアミノメチル -８-(３
- メトキシ- フエニル)-３，３- ジメチル -１，５- ジ
オキソ- スピロ〔５．５〕ウンデカン -８- オン（１
９） 乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌ中にマグネシウムチッ
プ３．８８ｇ（１６０ｍｍｏｌ）に、乾燥テトラヒドロ
フラン１００ｍｌ中に溶解された１- ブロム -３- メト
キシ- ベンゼン２０ｍｌ（１５８ｍｍｏｌ）を滴下する
と、反応混合物が用意に沸騰する。１- ブロム -３- メ
トキシ- ベンゼンの添加の終了後、１時間乾留加熱し、
その後５−１０℃に冷却する。段階１から得られたハイ
ドロクロライド（１８）から、ジクロロメタン／苛性ソ
ーダ溶液で塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタン
を蒸留により除去する。得られた塩基３２．７ｇ（１５
０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に
溶解し、グリニャール溶液に加える。反応混合物を一晩
放置し、次いで新たに５−１０℃に冷却する。２０％塩
化アンモニウム溶液１４０ｍｌの添加によってグリニャ
ール溶液を分解する。反応混合物をエーテル／テトラヒ
ドロフラン＝１／１ ２００ｍｌで希釈し、有機相を分
離し、２回エーテル１００ｍｌで抽出する。一緒にされ
た有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤を蒸
留により除去した後、残留物（４３．６ｇ）を、シリカ
ゲルで充填された８×５０ｃｍに加え、酢酸エチル／メ
タノール＝１／１で抽出する。得られた塩基を、シリカ
ゲルで充填された５×１３ｃｍカラムに新たに加え、ジ
イソプロピルエーテル／メタノール＝１／１で溶離す
る。塩基２２．１ｇ（理論値の４２％）が淡黄色の、粘
性油状物として得られる。 ３．段階： （３ＲＳ，４ＲＳ)-４- ジメチルアミノメチル -３- ヒ
ドロキシ -３-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサ
ン（２０） 段階２からの塩基（１９）６１．８ｇ（１７６ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン８００ｍｌ中に溶解し、０−
５℃に冷却する。この温度で、３０分以内で水性塩酸
（濃塩基／水＝１／５）８００ｍｌを加える。次いで前
もって０−５℃に新ためて冷却して１時間室温で、攪拌
する。この温度で濃苛性ソーダ溶液２００ｍｌを加え
る。次いで反応混合物を３回エーテル２５０ｍｌで抽出
する。一緒にされた有機相を、硫酸ナトリウムを介して
乾燥する。溶剤の蒸留による除去後、残留物（５５ｇ）
をシリカゲルで充填された８×５０ｃｍカラムに加え、
ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７／１で、その
後酢酸エチル／メタノール＝４／１で溶離する。得られ
た塩基（２４．７ｇ）を２- ブタノン１，０００ｍｌ中
に取り、トリメチルクロロシラン／水を加える。ハイド
ロクロライド１６．５ｇ（理論値の２４％）、ｍ．ｐ．
１６１−１６３℃が晶出する。 ４．段階： （１ＲＳ，３ＳＲ，６ＲＳ)-６- ジメチルアミノメチル
-１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサン -１，
３- ジオール、ハイドロクロライド（１６）及び（１Ｒ
Ｓ，３ＲＳ，６ＲＳ)-６- ジメチルアミノメチル -１-
(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサン -１，３-
ジオール、ハイドロクロライド（１７） 段階３に従って製造されたハイドロクロライド（２０）
から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液で塩基を遊離
し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留により除去す
る。得られた塩基２７ｇ（９７ｍｍｏｌ）をイソプロパ
ノール３００ｍｌ中に溶解し、室温で少しづつ水素化ホ
ウ素ナトリウム１．８ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）を加え
る。前もって０−５℃に冷却し、１時間室温で攪拌す
る。この温度で希塩酸（濃塩酸／水＝１／３）６８ｍｌ
を加える。添加の直後に反応混合物を濃苛性ソーダ溶液
でアルカリ性にする。溶剤の蒸留による除去後、残留物
（４０ｇ）を水２００ｍｌ中に取り、３回ジクロロメタ
ン５０ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を、硫酸ナ
トリウムを介して乾燥し、溶剤を蒸留により除去する。
残留物（２９．６ｇ）をシリカゲルで充填された７×４
５ｃｍカラムに加え、先ずメタールで、次いでメタノー
ル／濃アンモニア溶液＝９９．５／０．５で溶離する。
この方法で化合物（１６）の塩基１１．３ｇ及び化合物
（１７）の塩基１３．５ｇが得られる。得られた塩基
を、２- ブタノン中に取り、トリメチルクロロシラン／
水を加え、ハイドロクロライドが晶出する。 （１６）：収率：９．９ｇ（理論値の３２％） ｍ．ｐ．：２６３−２６４℃ （１７）：収率：１３．７ｇ（理論値の４５％） ｍ．ｐ．：１９７−１９８℃ 例１９ （１７）の対掌体： （＋)-（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ)-６- ジメチルアミノメチル
-１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサン -１，
３- ジオール、ハイドロクロライド（＋１７）及び
（−)-（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ)-５- ジメチルアミノメチル
-１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサン -１，
３- ジオール、ハイドロクロライド（−１７） （１７）からジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて
塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧
蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ-カラムで
分離する。得られた対掌体から、２- ブタノン中でトリ
メチルクロロシラン／水との反応によってｍ．ｐ．２３
２−２３３℃のハイドロクロライドが製造される。 （＋１７）：収率：理論値の４２％ 〔α〕RT D ＝＋１４．０o （ｃ＝１．１２；メタノー
ル） （−１７）：収率：理論値の４４％ 〔α〕RT D ＝−１３．５o （ｃ＝０．９９；メタノー
ル） 例２０ （１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ)-６- ジメチルアミノメチル
-１-(３- ヒドロキシ-フエニル)-シクロヘキサン -
１，３- ジオール、ハイドロクロライド（２１） 例１８に従って得られた化合物（１７）から、ジクロロ
メタン／苛性ソーダ溶液で塩基を遊離し、溶液の乾燥
後、ジクロロメタンを蒸留により除去する。塩基８．０
６ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン７０ｍｌ中に
溶解し、徐々に１．２モルトルエン性水素化アルミニウ
ムジイソブチル溶液に滴下する。添加の終了後、８時間
乾留加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物をトル
エン５０ｍｌで希釈する。氷浴冷却下でエタノール１３
ｍｌ及び次いで水１３ｍｌを滴下する。氷浴冷却下に１
時間攪拌した後、反応混合物をアルミニウム塩の濾過に
よって遊離し、その際残留物を３回夫々酢酸５０ｍｌで
洗滌する。その後一緒にされた有機相を乾燥し、溶剤を
蒸留により除去する。塩基からアセトン中で塩酸水溶液
を用いてハイドロクロライド７．３ｇ弐理論値の８４
％）、ｍ．ｐ．２２６−２２８℃が得られる。 例２１ （２１）の対掌体： （＋)-（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ)-６- ジメチルアミノメチル
-１-(３- ヒドロキシ-フエニル)-シクロヘキサン -
１，３- ジオール、ハイドロクロライド（＋２１）及び
（−)-（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ)-６- ジメチルアミノメチル
-１-(３- ヒドロキシ-フエニル)-シクロヘキサン -
１，３- ジオール、ハイドロクロライド（−２１） （２１）からジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶
液を用いて塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメ
タンを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ
- カラムで分離する。得られた対掌体から、アセトン中
で水性塩酸を用いてｍ．ｐ．２１７−２１９℃のハイド
ロクロライドを製造する。 （＋２１）：収率：理論値の４０％ 〔α〕RT D ＝＋１１．３o （ｃ＝１．０４；メタノー
ル） （−２１）：収率：理論値の４０％ 〔α〕RT D ＝１１．１o （ｃ＝１．０２；メタノール） 例２２ （１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ)-５- ベンジルオキシ -２-
ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-
シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（２２） 例１８に従って得られた化合物（１７）から、ジクロロ
メタン／苛性ソーダ溶液で塩基を遊離し、溶液の乾燥
後、ジクロロメタンを蒸留により除去する得られた塩基
４．０ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムア
ミド３０ｍｌ中に溶解し、乾燥ジメチルホルムアミド５
ｍｌ中に水素化ナトリウム（５０％）６９０ｍｇを有す
る懸液に滴下する。次いで２時間室温で攪拌する。５０
℃に加熱後、ベンジルクロライド１．８１ｇ（１４．３
ｍｍｏｌ）を滴下し、更に２時間６５℃で、次いで１５
時間室温で攪拌する。反応混合物を氷／水上に注ぐ。水
性相を３回エーテル５０ｍｌで抽出する。有機相を一緒
にし、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留に
よる除去後、粗混合物（４．６ｇ）が得られ、これをシ
リカゲルで充填された４×３０ｃｍカラムに加える。酢
酸エチル／メタノール＝４／１での溶離は、塩基１．５
ｇが生じ、これから２- ブタノン／ジイソプロピルエー
テル中でトリメチルクロロシラン／水を用いてハイドロ
クロライド（２２）１．３８ｇ（理論値の２４％）、
ｍ．ｐ．１３８−１３９℃が得られる。 例２３ （１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル
-１-(３- メトキシ- フエニル)-５- メチル- シクロヘ
キサノール、ハイドロクロライド（２３） １- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼン９５ｍｌ（７５０
ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン４２５ｍｌ中に
溶解し、−７５℃に冷却する。ヘキサン中に１．６モル
ｎ- ブチルリチウム溶液４６９ｍｌ（７５０ｍｍｏｌ）
を加えた後、１時間−７５℃で攪拌する。次いで（２Ｒ
Ｓ，５ＲＳ)-ジメチルアミノメチル -５- メチル- シク
ロヘキサノン８２ｇ（４８４ｍｍｏｌ）──これは氷酢
酸中で３- メチルシクロヘキサノン、ジメチルアミンハ
イドロクロライド及びパラホルムアルデヒドから製造さ
れ、乾燥テトラヒドロフラン１２０ｍｌ中に溶解されて
いる──を滴下する。２．５時間以内に反応混合物を室
温に加熱する。
【００５４】後処理のために、氷浴冷却下に水２００ｍ
ｌを滴下するが、内部温度は１５℃を越えない。相分離
後、水性相を３回酢酸エチル５０ｍｌで抽出する。一緒
にされた有機相を、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。
溶剤の蒸留による除去の後、残留物（１４８．３ｇ）を
アセトン７００ｍｌ中に溶解し、トリメチルクロロシラ
ン／水を加える。４−５℃で、ハイドロクロライド（２
３）６７ｇ（理論値の４８％）、ｍ．ｐ．１７３−１７
５℃が晶出する。 例２４ （２３）の対掌体： （＋)-（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル
-１-(３- メトキシ- フエニル)-５- メチル- シクロヘ
キサノール、ハイドロクロライド（＋２３）及び（−)-
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ)-２- ジメチルアミノメチル -１-
(３- メトキシ- フエニル)-５- メチル- シクロヘキサ
ノール、ハイドロクロライド（−２３） 対掌体（＋２３）及び（−２３）を例１９に記載した条
件下で製造する。 （＋２３）：収率：理論値の４３％ ｍ．ｐ．：１５１−１５２℃ 〔α〕RT D ＝＋３６．４o （ｃ＝１．０１；メタノール） （−２３）：収率：理論値の４４％ ｍ．ｐ．：１５１−１５３℃ 〔α〕RT D ＝−３７．７o （ｃ＝１．０１；メタノール） 例２５ （＋)-（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメ
チル -１- ヒドロキシ -５- メチル- シクロヘキシル)-
フエノール、ハイドロクロライド（＋２４） 例２０に記載した条件下で、対掌体（＋２４）を例２４
に従って得られたメトキシ化合物（＋２３）から製造す
る。 収率：理論値の８７％ ｍ．ｐ．：２２１−２２３℃ 〔α〕RT D ＝＋３１．０o （ｃ＝１．０９；メタノー
ル） 例２６ （−)-（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ)-３-(２- ジメチルアミノメ
チル -１- ヒドロキシ -５- メチル- シクロヘキシル)-
フエノール、ハイドロクロライド（−２４） 例２０に記載された条件下で対掌体（−２４）を例２４
に従って得られたメトキシ化合物（−２３）から製造す
る。 収率：理論値の８７％ ｍ．ｐ．：２２０−２２２℃ 〔α〕RT D ＝＋３０．１o （ｃ＝１．００；メタノー
ル） 例２７ （１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ)-３-(２- ジメチルアミノメ
チル -１- ヒドロキシ -５- トリ- フルオロメチル- シ
クロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（２
５） １．段階： （１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ)-１-(３- ベンジルオキシフ
エニル)-２- ジメチルアミノメチル- トリル -５- トリ
フルオロメチル- シクロヘキサノール（２６） 乾燥テトラヒドロフラン４０ｍｌ中のマグネシウム粉末
４．０６ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）に、乾燥テトラヒドロ
フラン２００ｍｌ中に溶解された３- ベンジルオキシ -
１- ブロムベンゼン４３．９ｇ（１６７ｍｍｏｌ）を、
反応混合物が用意に沸騰する様に滴加する。３- ベンジ
ルオキシ -１- ブロムベンゼンの添加が終了した後、一
時間乾留加熱し、その後５−１０℃に冷却する。この温
度で、（２ＲＳ，５ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -
５- トリフルオロメチル- シクロヘキサン３０．８ｇ
（１３９ｍｍｏｌ）──これはアセトニトリル中で３-
トリフルオロメチル- シクロヘキサンノンとジメチルア
ミノメチレンクロライドから製造され、乾燥テトラヒド
ロフラン８０ｍｌ中に溶解されている──を加える。反
応混合物を一晩放置し、次いで５−１０℃に新たに冷却
する。２０％塩化アンモニウム溶液１５０ｍｌの添加に
よって、グリニャール溶液を加える。反応混合物をエー
テル２００ｍｌで希釈し、有機相を分離し、水性相を二
回エーテル１００ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相
を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留による
除去の後、残留物（６０．６ｇ）をシリカゲルで充填さ
れた８×５０ｃｍカラムに加え、酢酸エチル／メタノー
ルで溶離する。塩基（２６）２７．８ｇ（理論値の５０
％）が得られる。 ２．段階： （１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ)-３-(２- ジメチルアミノメ
チル -１- ヒドロキシ -５- トリフルオロメチル- シク
ロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（２５） 段階１から得られた（２６）から、（２５）を例１（段
階３）に記載した条件下に６４％収率及びｍ．ｐ．２２
８−２３０℃で得られる。 例２８ （１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ)-３-(２- ジメチルアミノメ
チル -１- ヒドロキシ -５- トリフルオロメチル- シク
ロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（２７） （２ＲＳ，５ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -５- ト
リフルオロメチル- シクロヘキサン──これはアセトニ
トリル中で３- トリフルオロメチル- シクロヘキサノン
及びジメチルアミノメチレンクロライドから製造される
──から出発して、例２７に記載された条件下に化合物
（２５）に対する５- エピマ-(２７）が理論値の２７％
及びｍ．ｐ．２２１−２２３℃で得られる。 例２９ （１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ)-３-(２- ジメチルアミノメ
チル -１- フルオロ -５- トリフルオロメチル- シクロ
ヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（２８） 例２７（段階１）に従って得られた塩基（２６）から例
１、段階２及び３に記載された条件下でハイドロクロラ
イド（２８）が理論値の２４％及びｍ．ｐ．２０４−２
０５℃で得られる。 例３０ （１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ)-３-(２- ジメチルアミノメ
チル -１- フルオロ -５- トリフルオロメチル- シクロ
ヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（２９） 例２７（段階１）に従って得られた塩基（１ＲＳ，２Ｒ
Ｓ，５ＲＳ)-１-(３-ベンジルオキシ- フエニル)-２-
ジメチルアミノメチル -５- トリフルオロメチル- シク
ロヘキサノールから出発して、例２９に記載された条件
下にハイドロクロライド（２９）が理論値の２２％及び
ｍ．ｐ．２０４℃で得られる。 薬理学的試験 マウスのテイル- フリック- テスト(Tail-Flick-Test)
に於ける痛覚麻痺検査本発明による化合物の痛覚麻痺効
果をマウスの熱線（Tail-Flick)-テストでD ’Amour 及
び Smithの方法 (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74-79(194
1)) に従って試べる。これに体重２０〜２４ｇのＮＭＲ
Ｉ- マウスを使用する。動物を個々に特別のオリに入
れ、尾のつけ根に焦点を定められた電灯の熱線（RhemaA
nalgesiemeter Typ 3010)をあてる。電灯の強さを、未
処理の動物で電灯のスイッチを入れてから尾の突発的な
れん縮までの時間（苦痛潜伏期）が３−５秒である様に
調整する。本発明の化合物の投与前に、動物を５分以内
に２回予備試験し、この測定の平均値を予備試験剤値と
して計算する。苦痛測定を静脈内投与２０，４０及び６
０分後に実施する。苦痛潜伏期の増加と共に最大露光時
間を１２秒に減少し、潜伏時間の増加を痛覚麻痺作用と
して予備試験剤値の＞１５０％に評価する。投薬量依存
性の測定のために、本発明の化合物夫々を３−５対数で
増加する投薬量──これは限界- 及び最大有効投薬量夫
々を含む──で投与し、痛覚麻痺された動物の数から L
itchfield 及び Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther. 96,
99-113(1949)) の方法に従ってＥＤ50- 値を測定する。
ＥＤ50- 計算は静脈内物質投与２０分後に、最大有効で
行われる。
【００５５】使用されるすべての本発明の化合物は、優
れた痛覚麻痺作用を示す。その結果を下記表にまとめて
示す。 表：マウスの Tail-flick-test で痛覚麻痺検査 例 本発明の化合物 ＥＤ50（ｍｇ／ｋｇ静脈内） １ （−１） ２．２８ ２ （＋１） ０．６４ ５ （＋５） ２．７８ ７ （＋６） １０．７０ ９ （＋７） １．１３ １０ （−７） ５．９０ １１ （−８） ４．６１ １３ （−１０） ８．７１ １４ （−１１） ５．０１ １８ （１７） ５．５４ １９ （＋１７） ３．９３ ２１ （＋２１） ７．３４ トラマドール − １３．６０
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 Ｃ０７Ｃ 217/58 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 217/58 229/40 9450−4Ｈ 229/40 Ｃ０７Ｄ 213/64 Ｃ０７Ｄ 213/64 277/36 277/36 333/32 333/32 Ｃ０７Ｆ 9/09 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｖ // Ｃ０７Ｄ 319/08 Ｃ０７Ｄ 319/08 (72)発明者 ノルマ・ゼルフエ ドイツ連邦共和国、52078 アーヒエン、 ゲルッツブルーンストラーセ、16 (72)発明者 エルマール・ヨーゼフ・フリードリッヒス ドイツ連邦共和国、52223 シユトルーベ ルク、ツエーントウエーク、24

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 その塩基の形で又は生理学的に相容な酸
    の塩の形で式Ｉ 【化１】 ｛式中、 Ｒ1 はＨ、ＯＨ、Ｃｌ又はＦである；Ｒ2 及びＲ3 は同
    一か又は相異し、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、ベンジル、ＣＦ
    3 、 ＯＨ、ＯＣＨ2-Ｃ6 Ｈ5 、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｃｌ又
    はＦを示し、但し基Ｒ2 またはＲ3 の少なくとも１つは
    Ｈを示す；Ｒ4 はＨ、ＣＨ3 、ＰＯ（ＯＣ1-4-アルキ
    ル)2、ＣＯ（ＯＣ1-5-アルキル）、 ＣＯ- ＮＨ- Ｃ6 Ｈ4-Ｃ1-3-アルキル、ＣＯ- Ｃ6 Ｈ4-
    Ｒ5 、ＣＯ- Ｃ1-5-アルキル、ＣＯ- ＣＨＲ6-ＮＨＲ7
    又は置換されていない又は置換されたピリジル- 、チエ
    ニル- 、チアゾリル- 又はフエニル基を示す；Ｒ5 はオ
    ルト- 位でＯＣ（Ｏ）Ｃ1-3-アルキル又はメタ- 又はパ
    ラ- 位でＣＨ2-Ｎ（Ｒ8)2 （式中Ｒ8 はＣ1-4-アルキル
    であるか又は基Ｒ8 の双方はＮと一緒になって４- モル
    ホリノ- 残基である。）を示す；Ｒ6 及びＲ7 は同一か
    又は相異し、Ｈ又はＣ1-6-アルキルを示し、但し基Ｒ2
    及びＲ3 の双方がＨであり、Ｒ1 がＨ、ＯＨ又はＣｌを
    示す場合Ｒ4 はＣＨ3 を示さないか又はＲ1 がＯＨを示
    す場合Ｒ4 はＨを示さない。｝の６- ジメチルアミノメ
    チル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がＨ、ＯＨ又はＦである、請求項１
    記載の式Ｉの６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル
    - シクロヘキサン化合物。
  3. 【請求項３】 この化合物が式Ｉａ 【化２】 の立体配置を有する、請求項１又は２記載の６- ジメチ
    ルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合
    物。
  4. 【請求項４】 式Ｉ 【化３】 （式中Ｒ1 はＯＨである；Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は相
    異し、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、ベンジル、ＣＦ3 、 Ｃｌ又はＦを示し、但しＲ2 又はＲ3 の少なくとも１つ
    はＨを示す；Ｒ4 はＨ、ＣＨ3 又は置換されていない又
    は置換されたピリジル- 、チエニル- 、チアゾリル- 又
    はフエニル基を示し、但し基Ｒ2 及びＲ3 の双方がＨを
    示す場合、Ｒ4 はＣＨ3 でも、Ｈでもない。）の６- ジ
    メチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化
    合物の製造に於て、式ＩＩ 【化４】 のβ- ジメチルアミノケトンと式ＩＩＩ 【化５】 （式中ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを示
    す。）の金属有機化合物とを反応させて、式Ｉの化合物
    （式中Ｒ1 はＯＨを示す。）とすることを特徴とする、
    上記式Ｉの化合物を製造する方法。
  5. 【請求項５】 式Ｉ 【化６】 （式中Ｒ1 はＯＨを示す；基Ｒ2 又はＲ3 の１つはＨで
    あり、他方はＯＨ、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル又はＯＣＨ2 Ｃ
    6 Ｈ5 を示す；Ｒ4 はＨ、ＣＨ3 又は置換されていない
    又は置換されたピリジル- 、チエニル- 、チアゾリル-
    又はフエニル基を示す。）の６- ジメチルアミノメチル
    -１- フエニル- シクロヘキサン化合物の製造に於て、
    式Ｖ 【化７】 のスピロ環状アセタール構造を有するβ- ジメチルアミ
    ノケトンと式ＩＩＩ 【化８】 （式中Ｚ又はＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを示
    す。）の金属有機化合物とを反応させて、式ＶＩ 【化９】 の化合物とし、得られた化合物をプロトン触媒による脱
    アセタール化によって式ＶＩＩＩ 【化１０】 のケトン誘導体に変え、次いで得られたケトン誘導体を
    水素化アルカリ金属錯体で還元して、式Ｉの化合物（式
    中基Ｒ2 又はＲ3 の１つはＯＨを示す。）とし、場合に
    より還元によって得られた式Ｉの化合物をアルカリ塩に
    変えた後に、Ｃ1- 4-アルキル- 又はベンジルハロゲニド
    と反応させて、式Ｉの化合物（式中Ｒ2 又はＲ3 の１つ
    はＯＣ1-4-アルキル又はＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 を示す。）と
    することを特徴とする、上記式Ｉの化合物を製造する方
    法。
  6. 【請求項６】 式Ｉ 【化１１】 （式中Ｒ1 はＨである；Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は相異
    し、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、ベンジル、ＣＦ3 、 ＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 又はＦを示し、但し基Ｒ2 又はＲ3 の
    少なくとも１つはＨを示す；Ｒ4 はＨ、ＣＨ3 又は置換
    されていない又は置換されたピリジル- 、チアゾリル-
    又はフエニル基を示す。）の６- ジメチルアミノメチル
    -１- フエニル- シクロヘキサン化合物の製造に於て、
    式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＣｌを示す。）と水素化ホウ
    素亜鉛、水素化ホウ素シアノ亜鉛又は水素化ホウ素シア
    ノ錫とをエーテル中であるいは式Ｉの化合物（式中Ｒ1
    はＯＨを示す。）とラネーニッケルとをＣ2-4-アルキル
    アルコール中で反応させることを特徴とする、上記式Ｉ
    の化合物を製造する方法。
  7. 【請求項７】 式Ｉ 【化１２】 （式中、Ｒ1 はＨであり、Ｒ2 およびＲ3 は同一か又は
    相異し、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、ベンジル、ＣＦ3 又はＦ
    を示し、但し基Ｒ2 又はＲ3 の少なくとも１つはＨであ
    り 、Ｒ4 はＣＨ3 を示す。）の６- ジメチルアミノメ
    チル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物の製造に於
    て、式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＣｌである。）をパラジ
    ウム触媒の存在下にＣ1- 4-アルキルアルコール中で水素
    化することを特徴とする、上記式Ｉの化合物を製造する
    方法。
  8. 【請求項８】 式Ｉ 【化１３】 （式中、Ｒ1 はＦである；Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は相
    異し、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、ベンジル、ＣＦ3 、 ＯＣＨ2-Ｃ6 Ｈ5 、Ｃｌ又はＦを示し、但し基Ｒ2 又は
    Ｒ3 の少なくとも１つはＨである；Ｒ4 はＣＨ3 又は置
    換されていない又は置換されたピリジル- 、チエニル-
    、 チアゾリル- 又はフエニル基を示す。）の６- ジメチル
    アミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物の
    製造に於て、式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＯＨである。）
    とジメチルアミノ三フッ化イオウとを反応させることを
    特徴とする、上記式Ｉの化合物を製造する方法。
  9. 【請求項９】 医薬中に有効物質として請求項１に記載
    された式Ｉの６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル
    - シクロヘキサン化合物を使用する方法。
  10. 【請求項１０】 医薬が鎮痛剤である、請求項９記載の
    使用方法。
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