JPH0931058A - ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（２）の４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブ
タン酸エステルにアルカリ金属アミドを反応させて式
（１）の４−ヒドロキシ−２−ピロリドンを製造する。 【化１】 【化２】 （Ｘ：ハロゲン原子、Ｒ：炭素数１〜４のアルキル基） 【効果】 副生物が殆んど無く高収率、短工程で経済的
に４−ハロゲノ−２−ピロリドンが得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬、農薬等の合成
中間体として有用な４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの
製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】４−ヒドロキシ−２−ピロリドンは医
薬、農薬等の合成中間体として用いられており、その製
法については次のような方法が知られている。すなわ
ち、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルとア
ンモニアとから合成する方法（特開昭５７−１８３７５
６号公報、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４１，５６０７
（１９８５）、特開昭６１−１７６５６４号公報）、４
−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルとベンジル
アミンとから合成する方法（特開平１−４５３６０号公
報）、シクロブタノン誘導体と光学活性α−メチルベン
ジルアミンとから合成する方法（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
Ｃｏｍｍ．，２１，６９３（１９９１））、３，４−エ
ポキシブタン酸アミドと光学活性α−メチルベンジルア
ミンとから合成する方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ（ｓ），１９９０，３７６）、４−アミノ−３−ヒ
ドロキシブタン酸（以下ＧＡＢＯＢという）を加熱脱水
して合成する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ，２１，２４４３（１９８０）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９，１５８９（１９５４））、光学活性ＧＡＢ
ＯＢとヘキサメチルジシラザンとから合成する方法（Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７８，６１４）、光学活性４−
ヒドロキシプロリンから合成する方法（特開昭６３−２
５０３５２号公報）、４−ブロモクロトン酸エステルか
ら合成する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４，２７
９８（１９７９））等が挙げられる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の合成法は工業的に次のような問題点がある。すなわち
４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルとアンモ
ニアとから合成する方法は多数の副生成物が生じ、高収
率が達成し難い。ベンジルアミンやα−メチルベンジル
アミンを用いる方法はピロリドン骨格形成後、脱ベンジ
ル基や脱メチルベンジル基の工程が必要で、しかもこれ
らの工程は低温でアンモニア中において金属アルカリを
用いる等、非常に操作が煩雑である。ＧＡＢＯＢを加熱
脱水して合成する方法は収率が低いうえに、光学活性体
を用いた場合はラセミ化が起る。光学活性ＧＡＢＯＢと
ヘキサメチルジシラザンとから合成する方法は収率は高
いもののヘキサメチルジシラザンが高価なうえ、ピロリ
ドン骨格形成後、脱シリル基工程が必要である。光学活
性４−ヒドロキシプロリンから合成する方法や４−ブロ
モクロトン酸エステルから合成する方法は工程が長く実
用的でない。したがって、より効率的な４−ヒドロキシ
−２−ピロリドンの合成方法の開発が求められていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の問題
点を解決するために鋭意検討した結果、高収率で副生成
物がほとんどなく、短工程でしかも安価に４−ヒドロキ
シ−２−ピロリドンを合成する新たな方法を見出し本発
明を完成したものである。

【０００５】本発明はすなわち、式（２）で表される４
−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステルにアルカ
リ金属アミドを反応させて、式（３）、式（４）の中間
体を経て式（１）で表される４−ヒドロキシ−２−ピロ
リドンを製造する方法に関する。反応経路は下記のごと
くである。

【０００６】

【化３】

【０００７】

【化４】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒは炭素数１〜４の
アルキル基を表す。）

【０００８】

【化５】

【０００９】原料として用いる式（２）の４−ハロゲノ
−３−ヒドロキシブタン酸エステルとしては４−クロロ
−３−ヒドロキシブタン酸メチル、４−クロロ−３−ヒ
ドロキシブタン酸エチル、４−クロロ−３−ヒドロキシ
ブタン酸イソプロピル、４−クロロ−３−ヒドロキシブ
タン酸ブチル、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸ｔ
−ブチル、４−ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸メチ
ル、４−ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸エチル、４−
ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸イソプロピル、４−ブ
ロモ−３−ヒドロキシブタン酸ブチル、４−ブロモ−３
−ヒドロキシブタン酸ｔ−ブチル等が挙げられる。これ
らの化合物の生成法はいくつか提案されているが、例え
ば、エピクロロヒドリン、一酸化炭素及びアルコールを
反応させる方法（特開昭５７−１８３７４９号公報）や
ジケテン、ハロゲン及びアルコールから得られるγ−ハ
ロ−アセト酢酸エステルを還元する方法（特開昭５８−
１５７７４７号公報）によれば容易に得られる。又原料
として光学活性な４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン
酸エステルが必要な場合は特開昭５７−１８３７４９号
公報に記載の方法で原料に光学活性なエピクロロヒドリ
ンを用いることによって得ることができる。

【００１０】式１で表される４−ヒドロキシ−２−ピロ
リドンは次のようにして製造することができる。即ち、
式２で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸
エステルを溶媒中でアルカリ金属アミドと反応させると
３，４−エポキシブタン酸エステル（式３）、及び４−
アミノ−３−ヒドロキシブタン酸エステル（式４）と推
定される中間体を経て４−ヒドロキシ−２−ピロリドン
が容易に得られる。

【００１１】使用する溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキ
サメチルホスホルアミドなどの非プロトン性極性溶媒、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオ
キサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリ
グライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等
のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルムなどの塩素系溶媒、トルエン、キシレンな
どの芳香族系溶媒ならびにこれらの混合溶媒などが挙げ
られる。

【００１２】使用するアルカリ金属アミドとしてはナト
リウムアミドやリチウムアミドが好ましく用いられる。
アルカリ金属アミドの使用量は４−ハロゲノ−３−ヒド
ロキシブタン酸エステルに対して２〜５モル、好ましく
は２〜３モルである。過剰に使用しても収率に影響はな
いが経済的に不利である。反応温度は室温から溶媒の還
流温度までである。温度が低すぎると反応速度が有意に
低下し実用的でない。このようにして得られた４−ヒド
ロキシ−２−ピロリドンは通常の精製法、例えば再結晶
によって高純度、高収率で単離できる。

【００１３】原料として用いる４−ハロゲノ−３−ヒド
ロキシブタン酸エステルとして光学活性な４−ハロゲノ
−３−ヒドロキシブタン酸エステルを用いる場合は光学
活性な４−ヒドロキシ−２−ピロリドンを合成すること
ができる。例えばＳ体の４−クロロ−３−ヒドロキシブ
タン酸エステルを使用すればＳ体の４−ヒドロキシ−２
−ピロリドンが得られる。Ｒ体の場合も同様である。光
学純度の高いエステルを用いると、反応中顕著なラセミ
化反応は起らず高光学純度のピロリドンを合成すること
ができる。

【００１４】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。

【００１５】実施例１ Ｒ−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル１０．
０ｇ（６０．１ｍｍｏｌ，光学純度９８．３％ｅ．
ｅ．）、エーテル１００ｍＬの混合物にナトリウムアミ
ド４．９ｇ（１２６．２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１
０時間撹拌した。反応終了後、濃縮を行い、得られた粗
生成物をアセトン−水より再結晶し、無色結晶性固体の
Ｒ−４−ヒドロキシ−２−ピロリドン４．２ｇ（４１．
９ｍｏｌ，収率７０％，光学純度９８．１％ｅ．ｅ．、
比旋光度［α］²² _D ＝５７．４°（Ｃ＝１．０，Ｈ
₂ Ｏ））を得た。

【００１６】実施例２ Ｓ−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸メチル１０．
０ｇ（６５．６ｍｍｏｌ，光学純度９８．３％ｅ．
ｅ．）、トルエン１００ｍＬの混合物にナトリウムアミ
ド５．４ｇ（１３７．８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で７
時間撹拌した。反応終了後、濃縮を行い、次いで、実施
例１と同様に処理を行ないＳ−４−ヒドロキシ−２−ピ
ロリドン５．０ｇ（４９．２ｍｏｌ，収率７５％、光学
純度９８．１％ｅ．ｅ．、比旋光度［α］²² _D ＝−５
７．５°（Ｃ＝１．０，Ｈ₂ Ｏ））を得た。

【００１７】実施例３ Ｒ−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸メチル１０．
０ｇ（６５．６ｍｍｏｌ，光学純度９８．５％ｅ．
ｅ．）、テトラヒドロフラン１００ｍＬの混合物にナト
リウムアミド５．４ｇ（１３７．８ｍｍｏｌ）を加え、
４０℃で６時間撹拌した。反応終了後、濃縮を行い、次
いで、実施例１と同様に処理を行ないＲ−４−ヒドロキ
シ−２−ピロリドン４．８ｇ（４７．２ｍｏｌ，収率７
２％、光学純度９８．２％ｅ．ｅ．、比旋光度［α］²²
_D ＝５７．５°（Ｃ＝１．０，Ｈ₂ Ｏ））を得た。

【００１８】実施例４ Ｒ−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸メチル１０．
０ｇ（６５．６ｍｍｏｌ，光学純度９９．１％ｅ．
ｅ．）、塩化メチレン１００ｍＬの混合物にリチウムア
ミド３．２ｇ（１３７．８ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で
８時間撹拌した。反応終了後、濃縮を行い、次いで、実
施例１と同様に処理を行ないＲ−４−ヒドロキシ−２−
ピロリドン３．８ｇ（３８．０ｍｏｌ，収率５８％、光
学純度９８．５％ｅ．ｅ．、比旋光度［α］²² _D ＝５
７．７°（Ｃ＝１．０，Ｈ₂ Ｏ））を得た。

【００１９】

【発明の効果】本発明によれば４−ヒドロキシ−２−ピ
ロリドンを副生物を殆んど生成することなく短工程、高
収率で、かつ経済的に有利に製造することができる。ま
た光学純度の高い原料エステルを用いれば顕著なラセミ
化反応を起すことなく高光学純度の４−ヒドロキシ−２
−ピロリドンが得られる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（２）で表される４−ハロゲノ−３−
   ヒドロキシブタン酸エステル（式中、Ｘはハロゲン原子
   を表し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表す。）とア
   ルカリ金属アミドとを反応させることを特徴とする式
   （１）で表される４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製
   造法。 【化１】 【化２】
2. 【請求項２】 ４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸
   エステルが光学活性体であり、製造される４−ヒドロキ
   シ−２−ピロリドンが光学活性体である請求項１に記載
   の４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法。
3. 【請求項３】 ハロゲン原子が塩素原子又は臭素原子で
   ある請求項１又は２に記載の４−ヒドロキシ−２−ピロ
   リドンの製法。
4. 【請求項４】 アルキル基がメチル基又はエチル基であ
   る請求項１〜３のいずれかに記載の４−ヒドロキシ−２
   −ピロリドンの製法。
5. 【請求項５】 アルカリ金属アミドがナトリウムアミド
   又はリチウムアミドである請求項１〜４のいずれかに記
   載の４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法。