JPH0931074A - ２’，３’−ジデオキシ−２−チオピリミジンヌクレオシドの製造方法及び抗ヘルペスウイルス剤 - Google Patents

２’，３’−ジデオキシ−２−チオピリミジンヌクレオシドの製造方法及び抗ヘルペスウイルス剤

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JPH0931074A
JPH0931074A JP7202901A JP20290195A JPH0931074A JP H0931074 A JPH0931074 A JP H0931074A JP 7202901 A JP7202901 A JP 7202901A JP 20290195 A JP20290195 A JP 20290195A JP H0931074 A JPH0931074 A JP H0931074A
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thiopyrimidine
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JP7202901A
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Minero Saneyoshi
峯郎 実吉
Toshiyuki Wakayama
敏之 若山
Toshiyuki Nagata
敏幸 永田
Masao Yoshida
▲祇▼生 吉田
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Toagosei Co Ltd
Original Assignee
Toagosei Co Ltd
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Abstract

(57)【要約】 【課題】２’，３’−ジデオキシ−２−チオピリミジン
ヌクレオシドの効率的な製造方法、及び該化合物を有効
成分とする抗ウイルス剤の提供。 【解決手段】５位の水酸基が保護された２，３−ジデオ
キシペントフラノシド誘導体とビス（トリオルガノシリ
ル）−２−チオピリミジンとをルイス酸の存在下に反応
させ、５’位の水酸基が保護された２’，３’−ジデオ
キシ−２−チオピリミジンヌクレオシドを製造し、該化
合物の５’位の保護基を脱保護して、下記化合物（Ｉ）
を製造する。 【化１】 〔式（Ｉ）において、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル
基を表し、Ｘは水酸基又はアミノ基を表す。〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２’，３’−ジデオキ
シ−２−チオピリミジンヌクレオシドの製造方法及び特
定の２’，３’−ジデオキシ−２−チオピリミジンヌク
レオシドを有効成分とする抗ヘルペスウイルス剤に関す
るものであり、医薬の分野で有用なものである。
【０００２】
【従来の技術】近年、ウイルス感染症の病原ウイルスに
関する研究が進むにつれ、種々の抗ウイルス剤の開発が
盛んに行われている。例えば、抗ヘルペスウイルス剤と
してイドクスウリジン及びアシクロビル等が、抗ＨＩＶ
剤としてアジドチミジン、ジデオキシイノシン及びジデ
オキシシチジン等が知られている。一方、Bhalchandra
V.Joshi らの文献(Nucleosides & Nucleotides, 14, 20
9(1995).)には、２’，３’−ジデオキシ−２−チオピ
リミジンヌクレオシドはＨＩＶに対してほとんど効果を
示さないことが報告されている。さらに、ここで開示さ
れている２’，３’−ジデオキシ−２−チオピリミジン
ヌクレオシドの製造方法は、２’，３’−ジデオキシ−
２−チオウリジンの製造においては出発物質から５工程
を必要とし、さらに２’，３’−ジデオキシ−２−チオ
シチジンの製造においては出発物質から７工程を必要と
するように、工程が長いため目的物の収率が低下すると
いう問題を有するものであった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、２’，
３’−ジデオキシ−２−チオピリミジンヌクレオシドの
効率的で新規な製造方法を確立すると共に、該化合物の
他のウイルスに対する治療薬としての有効性について鋭
意検討を行ったのである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決するためには、特定の２工程からなる製造方法が
有効であり、又特定の２’，３’−ジデオキシ−２−チ
オピリミジンヌクレオシドが優れた抗ヘルペスウイルス
作用を有し、ヘルペスウイルス病の治療薬として有用で
あることを見いだし、本発明を完成した。すなわち、本
発明の第１発明は、下記の第１工程及び第２工程よりな
る下記一般式（Ｉ）で表される２’，３’−ジデオキシ
−２−チオピリミジンヌクレオシドの製造方法である。 第１工程；下記一般式(II)で表される２，３−ジデオキ
シペントフラノシド誘導体と一般式(III) で表されるビ
ス（トリオルガノシリル）−２−チオピリミジンをルイ
ス酸の存在下に反応させ、一般式(IV)で表される２’，
３’−ジデオキシ−２−チオピリミジンヌクレオシドを
製造する。
【０００５】
【化４】
【０００６】〔式（１）の各化合物において、Ｒ1 は水
素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ2 は水酸基の保護
基を表し、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 はアルキル基又はアリー
ル基を表し、それぞれは同一であっても異なっていても
よく、Ｘは水酸基又はアミノ基を表し、ＹはＮＨ又は酸
素原子を表し、並びにＺは脱離基を表す。〕 第２工程；一般式(IV)で表される化合物の糖部の５’位
のＲ2 基を脱保護し、一般式（Ｉ）で表される２’，
３’−ジデオキシ−２−チオピリミジンヌクレオシドを
製造する。
【０００７】
【化５】
【０００８】〔式（２）の各化合物において、Ｒ1 は水
素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ2 は水酸基の保護
基を表し、Ｘは水酸基又はアミノ基を表す。〕 第２発明は、下記一般式（Ｉ’）で表される２’，３’
−ジデオキシ−２−チオ−５−アルキルウリジンを有効
成分とする抗ヘルペスウイルス剤である。
【０００９】
【化６】
【００１０】〔式（Ｉ’）において、Ｒ3 は低級アルキ
ル基を表す。〕 以下、本発明を詳細に説明する。
【００１１】◎製造方法 まず、第１発明の２工程からなる２’，３’−ジデオキ
シ−２−チオピリミジンヌクレオシドの新規で、効率的
な製造方法について詳細に説明する。
【００１２】○２’，３’−ジデオキシ−２−チオピリ
ミジンヌクレオシド 第１発明の製造方法における目的物の２’，３’−ジデ
オキシ−２−チオピリミジンヌクレオシドは、前記一般
式（Ｉ）で表されるものである。一般式（Ｉ）におい
て、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基である。低級ア
ルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペ
ンチル基及びヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基
が挙げられる。又、Ｘは水酸基又はアミノ基を表す。Ｘ
が水酸基である場合、一般式（Ｉ）で表される化合物の
構造は、通常の条件では下記（Ｉ’’）で表されるもの
であるが、本明細書においては、この場合も便宜上一般
式（Ｉ）で表す。
【００１３】
【化７】
【００１４】２’，３’−ジデオキシ−２−チオピリミ
ジンヌクレオシドの代表例としては、例えば、２’，
３’−ジデオキシ−２−チオシチジン（Ｘ＝アミノ基、
Ｒ1 ＝水素原子）、２’，３’−ジデオキシ−２−チオ
−５−メチルシチジン（Ｘ＝アミノ基、Ｒ1 ＝メチル
基）、２’，３’−ジデオキシ−２−チオ−５−エチル
シチジン（Ｘ＝アミノ基、Ｒ1 ＝エチル基）、２’，
３’−ジデオキシ−２−チオ−５−プロピルシチジン
（Ｘ＝アミノ基、Ｒ1 ＝プロピル基）、２’，３’−ジ
デオキシ−２−チオウリジン（Ｘ＝水酸基、Ｒ1 ＝水素
原子）、３’−デオキシ−２−チオチミジン（Ｘ＝水酸
基、Ｒ1 ＝メチル基）、２’，３’−ジデオキシ−２−
チオ−５−エチルウリジン（Ｘ＝水酸基、Ｒ1 ＝エチル
基）及び２’，３’−ジデオキシ−２−チオ−５−プロ
ピルウリジン（Ｘ＝水酸基、Ｒ1 ＝プロピル基）等が挙
げられる。本発明は、これらの化合物の中でも、一般式
（Ｉ）中のＸが水酸基、Ｒ1 が低級アルキル基である化
合物、即ち第２発明として有用な２’，３’−ジデオキ
シ−２−チオ−５−アルキルウリジンの製造に有用であ
る。
【００１５】○第１工程 本工程は、上記式（１）で示される、一般式(II)で表さ
れる２，３−ジデオキシペントフラノシド誘導体と一般
式(III) で表されるビス（トリオルガノシリル）−２−
チオピリミジンをルイス酸の存在下カップリング反応さ
せ、一般式(IV)で表される５’位の水酸基が保護された
２’，３’−ジデオキシ−２−チオピリミジンヌクレオ
シドを製造する工程である。本工程における原料化合物
である２，３−ジデオキシペントフラノシド誘導体は、
上記一般式(II)で表されるものである。式(II)におい
て、Ｒ2 は水酸基の保護基を表し、Ｚは脱離基を表す。
Ｒ2 は、カップリング反応の障害にならないものであれ
ば特に限定されず、具体例としてはアセチル基、プロピ
オニル基、ピバロイル基及びベンゾイル基等のアシル
基、ベンジル基及びトリチル基等のアリールアルキル
基、エトキシカルボニルオキシ基等のアルキルカルボニ
ルオキシ基、フェノキシカルボニルオキシ基等のアリー
ルカルボニルオキシ基、並びにトリメチルシリル基、ｔ
−ブチルジメチルシリル基及びｔ−ブチルジフェニルシ
リル基等のトリオルガノシリル基等の通常の水酸基の保
護基を挙げることができる。Ｚの脱離基としては、脱離
能を有する基であればよく、具体的には塩素原子及び臭
素原子等のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基及び
プロポオキシ等のアルキルオキシ基、フェノキシ基等の
アリールオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオ
キシ基、ピバロイルオキシ基及びベンゾイルオキシ基等
のアシロキシ基、エトキシカルボニルオキシ基等のアル
キルカルボニルオキシ基、並びにフェノキシカルボニル
オキシ基等のアリールカルボニルオキシ基等が挙げら
れ、これらの保護基がフェニル基を有する場合には、そ
の置換基としてアルキル基、ハロゲン原子及びアルコキ
シル基等を有するもの等もある。本原料化合物は公知の
方法〔例えば、J.Org.Chem.,53,4780-4789(1988). 〕に
準じて製造することができる。
【００１６】又、本工程における他方の原料化合物であ
るビス（トリオルガノシリル）−２−チオピリミジン
は、上記一般式(III) で表されるものである。一般式(I
II) において、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を表
し、ＹはＮＨ又は酸素原子を表す。Ｒ1 の低級アルキル
基としては、前記式（Ｉ）と同様のものが挙げられる。
又、一般式(III) におけるＲ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、アル
キル基又はアリール基であり、それぞれは同一であって
も異なっていてもよい。アルキル基の具体例としてはメ
チル基、ｔ−ブチル基等が挙げられ、アリール基の具体
例としてはフェニル基等が挙げられる。一般式(III) に
おいて、「Ｒ3 Ｒ4 Ｒ5 Ｓｉ−」で表されるトリオルガ
ノシリル基は、水酸基、アミノ基又はチオール基の保護
基として通常用いられるものであればよく、具体的に
は、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基
及びフェニルジメチルシリル基等があり、カップリング
反応の後、弱塩基水溶液の処理で容易に加水分解するこ
とができる点でトリメチルシリル基が好ましい。該化合
物は公知の方法で製造することができ、例えば、Ｒ3 、
Ｒ4 及びＲ5 がメチル基である化合物は公知の方法〔例
えば、Chem.Pharm.Bull., 12,352-356(1964). 〕を応用
して、２−チオピリミジンと１，１，１，３，３，３−
ヘキサメチルシラザンとの反応で調製することができ
る。
【００１７】一般式(II)で表される２，３−ジデオキシ
ペントフラノシド誘導体と一般式(III) で表されるビス
（トリオルガノシリル）−２−チオピリミジンとの反応
は、通常はそれぞれを当モルで、ルイス酸の存在下に反
応させる。ルイス酸としては、四塩化スズ、四塩化チタ
ン、エチルアルミニウムクロリド、ジエチルアルミニウ
ムクロリド及びトリメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネート等が挙げられる。ルイス酸の量としては、
２，３−ジデオキシペントフラノシド誘導体に対して
０．５等量以上が好ましく、より好ましくは１等量以上
である。反応は、非プロトン性有機溶剤中で行うことが
好ましい。非プロトン性有機溶剤としては、例えば、ジ
クロロメタン、クロロホルム、１，１−ジクロロエタ
ン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロ
エタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、エーテ
ル、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル及びニトロ
メタン等が挙げられる。反応温度は、−７８℃から５０
℃の範囲で行うことができ、好ましくは−４０℃から室
温である。このカップリング反応の反応時間は、反応温
度、並びに使用するルイス酸の種類及び量によって異な
るが、通常、１〜１５時間で完結する。反応終了後、反
応生成物を水で処理することにより、生成物中の「Ｒ3
Ｒ4 Ｒ5 Ｓｉ−」基が加水分解し、目的物の式(IV)の化
合物が得られる。この場合、反応液をピリジン水溶液や
炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基性化合物を含有する
水溶液で処理することが、「Ｒ3 Ｒ4 Ｒ5 Ｓｉ−」基の
加水分解を容易にすると共に、反応液中のルイス酸を同
時に除去できる点で好ましい。塩基性化合物の水溶液の
処理の後、生成物の一般式(IV)で表される化合物は、常
法より反応混合物から単離することができる。例えば、
有機溶媒抽出等の後処理を行った後、必要に応じてクロ
マトグラフィにより精製を行う方法等が挙げられる。
【００１８】○第２工程 本工程は、上記式（２）で示される、一般式(IV)で表さ
れる化合物の糖部５’位のＲ2 基を脱保護し、一般式
（Ｉ）で表される２’，３’−ジデオキシ−２−チオピ
リミジンヌクレオシドを製造する工程である。本工程
は、Ｒ2 基の種類に応じて、酸性加水分解、アルカリ性
加水分解又はフッ化アンモニウム処理等の通常の脱保護
処理を適宜選択して行うことができる。例えば、保護基
がトリチル基、メトキシトリチル基及びジメトキシトリ
チル基のアリールアルキル基である場合には、塩酸や硫
酸等の無機系酸性物質、又は酢酸、クロロ酢酸、ジクロ
ロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸及びトルエンスルホン酸等の有機酸を使用し
て、酸性加水分解により脱保護を行うことができる。保
護基がアセチル基やベンゾイル基等のアシル基である場
合には、アンモニア、アミン及びアルコキシド等を用い
た通常のアルカリ加水分解で脱保護を行うことができ
る。又保護基がt-ブチルジメチルシリル基のようなオル
ガノシリル基である場合には、テトラブチルアンモニウ
ムフロリド等のフッ化アンモニウム塩により脱保護を行
うことができる。以上挙げた、無機系酸性物質、有機
酸、アンモニア、アミン、アルコキシド及びフッ化アン
モニウム塩等の割合は、反応条件を勘案して、脱保護で
使用される通常の量を使用すればよい。反応温度は、通
常は室温で十分反応が進行し、反応時間を短縮する目的
で加熱することもできる。反応時間は、反応温度、Ｒ2
基の種類並びに選択する脱保護方法によって異なるが、
通常、１〜２０時間で完結する。反応終了後、目的物の
一般式（Ｉ）で表される化合物は、常法より反応混合物
から単離することができる。例えば、反応液中の溶媒を
減圧下で除去し、残査をカラムクトマトグラフィ及び高
速液体クロマトグラフィにより精製を行う方法等が挙げ
られる。
【００１９】◎抗ヘルペスウイルス剤 既に述べたように、Bhalchandra V.Joshi らの文献(Nuc
leosides & Nucleotides, 14, 209 (1995).)には、
２’，３’−ジデオキシ−２−チオピリミジンヌクレオ
シドはＨＩＶに対してほとんど効果を示さないことが報
告されている。しかしながら、本発明者らは、該ヌクレ
オシド類に属する２’，３’−ジデオキシ−２−チオ−
５−アルキルウリジンが、単純ヘルペスウイルス−１型
（ＨＳＶ−１）に対して強力な抗ヘルペスウイルス活性
を有していることを見いだしたのである。
【００２０】本発明の抗ヘルペスウイルス剤の有効成分
である２’，３’−ジデオキシ−２−チオ−５−アルキ
ルウリジンは、前記一般式（Ｉ’）で表されるものであ
る。一般式（Ｉ’）において、Ｒ3 は低級アルキル基で
あり、低級アルキル基の具体例としては、前記式（Ｉ）
のＲ1 で挙げたものと同様のものが挙げられる。この化
合物の代表例としては、例えば、３’−デオキシ−２−
チオチミジン（Ｒ2 ＝メチル基）、２’，３’−ジデオ
キシ−２−チオ−５−エチルウリジン（Ｒ2 ＝エチル
基）及び２’，３’−ジデオキシ−２−チオ−５−プロ
ピルウリジン（Ｒ2 ＝プロピル基）等が挙げられる。こ
れらの中でも、特に３’−デオキシ−２−チオチミジン
は、ヘルペスウイルス科に属する単純ヘルペス−１型
（ＨＳＶ−１）に対して強力な抗ウイルス活性を有して
いるため好ましい。
【００２１】本発明の抗ヘルペスウイルス剤は、任意の
適切な経路で、ヒトを含む動物の治療のために投与され
る。経路としては、経口、直腸、鼻腔、局所（口内、舌
下及び経皮等）、膣内、並びに非経口（皮下、筋肉、静
脈及び皮内等）等が挙げられる。本発明の抗ヘルペスウ
イルス剤は、目的に経路により、経口投与、非経口投与
及び局所塗布等の種々の方法により使用でき、それぞれ
に応じて以下の形態で使用される。 ○経口投与 本発明の抗ヘルペスウイルス剤を水溶液、水性懸濁液、
錠剤、大丸薬、顆粒、ペレット又はペースト等にして投
与する。 ○非経口投与 本発明の抗ヘルペスウイルス剤を無菌溶液又は無菌懸濁
液等として、皮下、筋肉内又は静脈内に注射等により行
う。 ○局所塗布 本発明の抗ヘルペスウイルス剤をクリーム、膏薬又はス
プレー等として皮膚に塗布する。 ○膣内投与 本発明の抗ヘルペスウイルス剤をペッサリー、クリーム
又は泡として投与する。本発明の抗ヘルペスウイルス剤
の経路、形態及び使用量は、患者の症状、体重、年齢及
び性別、感染の性質並びに選択した有効成分によって適
宜選択すればよい。
【００２２】
【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明をより具体的に
説明する。 ◎ 実施例１ ３'-デオキシ−２−チオチミジンの合成 ○２−（トリメチルシリルチオ）−４−（トリメチルシ
リロキシ）−５−メチルピリミジンの合成 ５−メチル−２−チオウラシル1.04g と１，１，１，
３，３，３−ヘキサメチルジシラザン15mlを10mgの硫酸
アンモニウム存在下で１時間加熱還流した。反応溶液を
室温に戻し、減圧下で過剰の１，１，１，３，３，３−
ヘキサメチルジシラザンを留去した。残査に無水トルエ
ンを加え、不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。 ○第１工程 ２−（トリメチルシリルチオ）−４−（トリメチルシリ
ロキシ）−５−メチルピリミジンを含む前記濃縮残査
を、窒素雰囲気下に１，１，２，２−テトラクロロエタ
ン40mlに溶解し、−４０℃に冷却した。この溶液に、反
応温度を保ちながら四塩化スズ1.28mlと１−Ｏ−アセチ
ル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，３−ジデ
オキシペントフラノース1.00g の１，１，２，２−テト
ラクロロエタン5ml 溶液を順次上記溶液に滴下した。反
応温度を２時間かけて徐々に０℃まで昇温し、さらに２
時間この温度で攪拌した。反応液の一部を分取し、薄層
クロマトグラフィーにより原料のジデオキシ糖の消失を
確認した後、反応溶液にピリジン5ml と水10mlを加えて
攪拌した。この溶液をセライトを用いて濾過し、塩化メ
チレンで洗浄し、濾液を合わせて水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除き1.4gの生成物を
得た。 ○第２工程 第１工程で得られた５’−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−３’−デオキシ−２−チオチミジンをテトラヒドロ
フラン( 以下THF と略す)20ml に溶解し、０℃に冷却
下、１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF 溶
液3.6ml を加え、室温で１５時間攪拌した。減圧下で溶
媒を除き、残査をシリカゲル30g を担体とするカラムク
ロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール＝９／１）
で溶出し、目的物を含むフラクションを合わせ濃縮し、
残査をさらに高速液体クロマトグラフィにより精製し７
７５ｍｇ（３６％）の３’−デオキシ−２−チオチミジ
ンを得た。得られた化合物を 1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−Ｎ
ＭＲでその構造を確認した。そのスペクトルデータを以
下に示す。
【００２３】・1H NMR(CDCl3) δ 8.13(s,1H,6-H) 6.64(dd,J=2.4, 6.8Hz,1'-H) 4.25
(m,1H,4'-H) 4.10(dd,J=2.4, 12Hz,1H,5'-H a ) 3.82(dd,J=3, 12Hz,
1H,5'-H b ) 2.53(m,1H,2'-H) 2.15(m,1H,2'-H) 1.93-2.01(m,2H,3'-
H) 1.94(s,3H,5-Me) ・13C NMR(CDCl3) δ 173.62, 161.13, 137.37, 115.40, 90.75, 82.63, 6
2.42, 33.09, 24.24, 12.85
【００２４】◎実施例２ ２’，３’−デオキシ−２−チオウリジンの合成 実施例１において、５−メチル−２−チオウラシルの代
わりに２−チオウラシルを用いる以外は同様に反応を行
い、標記化合物を２５％の収率で得た。得られた化合物
を 1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲでその構造を確認し
た。そのスペクトルデータを以下に示す。
【００２５】・1H NMR(DMSO-d6) δ 12.42(br,1H,NH D2O exchangeable) 8.35(d,J=8Hz,1
H,6-H) 6.59(dd,J=2.8, 6.4Hz,1H,1'-H) 5.87(d,J=8Hz,5-H) 5.07(br s,1H,5'-OH D2O exchangeable) 4.17(m,1H,4'-
H) 3.90(d,J=12Hz,5'-Ha ) 3.65(d,J=12Hz,5'-Hb ) 2.47
(m,1H,2'-H) 2.11(m,1H,2'-H) 1.92(m,2H,3'-H) ・13C NMR(DMSO-d6) δ 175.22, 160.15, 140.89, 105.83, 90.34, 82.95, 6
1.47, 33.14, 24.01
【００２６】◎実施例３ ２',３'-デオキシ−２−チオシチジンの合成 実施例１において、５−メチル−２−チオウラシルの代
わりに２−チオシチジンを用いる以外は同様に反応を行
い、標記化合物を２２％の収率で得た。得られた化合物
を 1Ｈ−ＮＭＲでその構造を確認した。そのスペクトル
データを以下に示す。
【００２７】1H NMR(DMSO-d6) δ 8.31(d,J=7.4Hz,1H,6-H) 7.43(br s,1H,NH D2O exch
angeable) 7.37(br s,1H,NH D2O exchangeable) 6.70(dd,J=2.8,
6.8Hz,1H,1'-H) 6.07(d,J=7.4Hz,1H,5-H) 5.08(t,J=5Hz,1H,5'-OH D20 e
xchangeable) 4.14(m,1H,4'-H) 3.82(m,1H,5'-Ha ) 3.63(m,1H,5'-
Hb ) 2.45(m,1H,2'-H) 2.02(m,1H,2'-H) 1.83(m,2H,3'-H)
【００２８】◎実施例４ ＲＰＭ８２２６細胞を宿主細胞としたＨＳＶ−１に対し
て、３’−デオキシ−２−チオチミジンの効果について
検討した。その結果を表１に示す。表１において、ＥＣ
50値及びＣＣ50値は、それぞれウイルスの増殖、宿主細
胞の増殖を５０％阻害する濃度であり、ＳＩ値はそれら
の比（ＣＣ50値／ＥＣ50値）、すなわち選択性を表す。
表１の通り、本薬剤は強力な抗ヘルペスウイルス活性を
有し、かつ殺細胞活性がなく、選択性に優れていること
が明らかである。
【００２９】
【表１】
【００３０】
【発明の効果】本発明の２’，３’−ジデオキシ−２−
チオピリミジンヌクレオシドの製造方法は、従来の製造
方法と比較し２工程で目的物を効率的且つ収率よく得る
ことができ、又２’，３’−ジデオキシ−２−チオピリ
ミジンヌクレオシドの中でも２’，３’−ジデオキシ−
２−チオ−５−アルキルウリジンは、ヘルペスウイルス
に対して、優れた抗ウイルス作用を示すものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ０７Ｄ 405/04 239:56 307:12）

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の第１工程及び第２工程よりなる下記
    一般式（Ｉ）で表される２’，３’−ジデオキシ−２−
    チオピリミジンヌクレオシドの製造方法。 第１工程；下記一般式(II)で表される２，３−ジデオキ
    シペントフラノシド誘導体と一般式(III) で表されるビ
    ス（トリオルガノシリル）−２−チオピリミジンをルイ
    ス酸の存在下に反応させ、一般式(IV)で表される２’，
    ３’−ジデオキシ−２−チオピリミジンヌクレオシドを
    製造する。 【化１】 〔式（１）の各化合物において、Ｒ1 は水素原子又は低
    級アルキル基を表し、Ｒ2 は水酸基の保護基を表し、Ｒ
    3 、Ｒ4 及びＲ5 はアルキル基又はアリール基を表し、
    それぞれは同一であっても異なっていてもよく、Ｘは水
    酸基又はアミノ基を表し、ＹはＮＨ又は酸素原子を表
    し、並びにＺは脱離基を表す。〕 第２工程；一般式(IV)で表される化合物の糖部の５’位
    のＲ2 基を脱保護し、一般式（Ｉ）で表される２’，
    ３’−ジデオキシ−２−チオピリミジンヌクレオシドを
    製造する。 【化２】 〔式（２）の各化合物において、Ｒ1 は水素原子又は低
    級アルキル基を表し、Ｒ2 は水酸基の保護基を表し、Ｘ
    は水酸基又はアミノ基を表す。〕
  2. 【請求項２】下記一般式（Ｉ’）で表される２’，３’
    −ジデオキシ−２−チオ−５−アルキルウリジンを有効
    成分とする抗ヘルペスウイルス剤。 【化３】 〔式（Ｉ’）において、Ｒ3 は低級アルキル基を表
    す。〕
JP7202901A 1995-07-17 1995-07-17 ２’，３’−ジデオキシ−２−チオピリミジンヌクレオシドの製造方法及び抗ヘルペスウイルス剤 Pending JPH0931074A (ja)

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