JPH0931091A - アラビノフラノシル−５−フルオロ−２−チオピリミジン類及び抗ウイルス剤 - Google Patents

アラビノフラノシル−５−フルオロ−２−チオピリミジン類及び抗ウイルス剤

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JPH0931091A
JPH0931091A JP7202900A JP20290095A JPH0931091A JP H0931091 A JPH0931091 A JP H0931091A JP 7202900 A JP7202900 A JP 7202900A JP 20290095 A JP20290095 A JP 20290095A JP H0931091 A JPH0931091 A JP H0931091A
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JP
Japan
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arabinofuranosyl
formula
fluoro
compound
group
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Application number
JP7202900A
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English (en)
Inventor
Minero Saneyoshi
峯郎 実吉
Toshiyuki Wakayama
敏之 若山
Toshiyuki Nagata
敏幸 永田
Masao Yoshida
▲祇▼生 吉田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toagosei Co Ltd
Original Assignee
Toagosei Co Ltd
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Publication date
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Publication of JPH0931091A publication Critical patent/JPH0931091A/ja
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた抗ウイルス作用を有する新規な化合物の
提供。 【解決手段】下記式（Ｉ）で表される１−（β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−５−フルオロ−２−チオシトシン
又はその塩、下記式(II)で表される１−（β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−フルオロ−２−チオウラシル、
及びこれらを有効成分とする抗ウイルス剤。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な１−（β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−５−フルオロ−２−チオピリミ
ジン類又はその塩に関する。本発明の化合物は、優れた
抗ウイルス作用を有し、医薬の分野で有用なものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】従来、抗ウイルス剤として、イドクスウ
リジン、シタラビン、ビダラビン、アシクロビルが臨床
で使用されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記薬
剤は抗ウイルス活性スペクトル、薬剤耐性ウイルス株の
出現、種々の副作用などの問題があり、さらに有効で安
全な抗ウイルス剤の開発が強く望まれている。本発明
は、優れた抗ウイルス作用を有する新規な化合物を提供
することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、優れた抗
ウイルス作用を有する新規化合物を開発すべく研究を重
ねた結果、１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−
フルオロ−２−チオピリミジン類及び該化合物が、ＤＮ
Ａウイルスに対して優れた抗ウイルス作用を示すことを
見い出し、本発明を完成した。即ち、本発明の第１発明
は、下記式（Ｉ）で表される１−（β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル）−５−フルオロ−２−チオシトシン又はその
塩である。
【０００５】
【化９】
【０００６】第２発明は、下記式(II)で表される１−
（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオロ−２−
チオウラシルである。
【０００７】
【化１０】
【０００８】第３発明は、下記の第１工程〜第４工程か
らなる第１発明の１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−フルオロ−２−チオシトシンの製造方法である。 第１工程；下記一般式(III) で表される化合物を、塩基
性化合物の存在下に硫化水素と反応させ、下記一般式(I
V)で表される化合物を製造する。
【０００９】
【化１１】
【００１０】〔式（１）において、Ｒ1 は水酸基の保護
基を表す。〕 第２工程；第１工程で得られた下記一般式(IV)で表され
る化合物の糖部の２’位及び３’位の水酸基をアシル化
し、下記一般式(V) で表される化合物を製造する。
【００１１】
【化１２】
【００１２】〔式（２）において、Ｒ1 は水酸基の保護
基を表し、Ｒ2 はアシル基を表す。〕 第３工程；第２工程で得られた下記一般式(V) で表され
る化合物の塩基部の４位をアミノ化すると共に糖部の
２’位及び３’位のＲ2 基を脱保護し、下記一般式(VI)
で表される化合物を製造する。
【００１３】
【化１３】
【００１４】〔式（３）において、Ｒ1 は水酸基の保護
基を表し、Ｒ2 はアシル基を表す。〕 第４工程；第３工程で得られた下記一般式(VI)で表され
る化合物の糖部の５’位のＲ1 を脱保護し、式（Ｉ）で
表される１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フ
ルオロ−２−チオシトシンを製造する。
【００１５】
【化１４】
【００１６】〔式（４）において、Ｒ1 は水酸基の保護
基を表す。〕 第４発明は、下記の第１工程及び第２工程からなる第２
発明の１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フル
オロ−２−チオウラシルの製造方法である。 第１工程；下記一般式(III) で表される化合物を、塩基
性化合物の存在下に硫化水素と反応させ、下記一般式(I
V)で表される化合物を製造する。
【００１７】
【化１５】
【００１８】〔式（５）において、Ｒ1 は水酸基の保護
基を表す。〕 第２工程；第１工程で得られた下記一般式(IV)で表され
る化合物の糖部の５’位のＲ1 を脱保護し、式(II)で表
される１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フル
オロ−２−チオウラシルを製造する。
【００１９】
【化１６】
【００２０】〔式（６）において、Ｒ1 は水酸基の保護
基を表す。〕 又、第５発明は、第１発明又は第２発明の１−（β−Ｄ
−アラビノフラノシル）−５−フルオロ−２−チオピリ
ミジン類を有効成分として含有する抗ウイルス剤であ
る。以下本発明を詳細に説明する。
【００２１】本発明において、式（Ｉ）の１−（β−Ｄ
−アラビノフラノシル）−５−フルオロ−２−チオシト
シンは塩の形態であってもよく、そのような塩としては
塩酸、硫酸、臭化水素酸及びリン酸等の無機塩、又はフ
マール酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホ
ン酸及びトルエンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩を
例示することができる。又、本発明の化合物は、いずれ
も水和物又は溶媒和物であってもよい。
【００２２】本発明の化合物は、新規化合物であり、種
々の方法で製造することができるが、以下に述べる第３
発明の４工程からなる式（Ｉ）の１−（β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル）−５−フルオロ−２−チオシトシンの製
造方法及び第４発明の２工程からなる式(II)の１−（β
−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオロ−２−チオ
ウラシルの製造方法により有利に製造することができ
る。
【００２３】◎１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−
５−フルオロ−２−チオシトシンの製造方法 ○第１工程 本工程は、上記式（１）で示されるように、一般式(II
I) で表される化合物を、塩基性化合物の存在下に硫化
水素と反応させ、加硫化水素分解して一般式(IV)で示さ
れる化合物を製造する工程である。原料化合物である上
記一般式(III) で表される２，２' −アンヒドロヌクレ
オシド類において、Ｒ1 は水酸基の保護基であり、通常
のヌクレオシドの保護基として使用されるもので良い。
具体的には、トリチル、メトキシトリチル及びジメトキ
シトリチル等のアリールアルキル基、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基及びベンゾイル基等のアシル
基、並びにトリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリ
ル基及びフェニルジメチルシリル基等の有機ケイ素系保
護基等が挙げられる。本工程で使用する塩基性化合物と
しては、塩基性を示すものであれば種々のものが使用で
き、例えば、トリメチルアミン、ジエチルアミン及びト
リエチルアミン等のアミン類、ピリジン、ピコリン及び
ルチジン等のピリジン類、アニリン及びＮ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン等のアニリン類、並びにＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド等が挙げられる。本工程では、これらの塩基
性化合物のうち、アミン類、ピリジン類及びアニリン類
を使用することが、反応速度が速い上、副反応を抑制で
きることから好ましい。反応では、適当な溶媒を使用す
ることが好ましい。使用できる溶媒としては、特に限定
されないが、上記で塩基性化合物として例示したアミン
類、ピリジン類、アニリン類及びＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドの他、ジメチルスルホキサイド等が挙げられ、
原料化合物の溶解度が大きく、かつそれ自身が塩基性化
合物であり硫化水素の反応性を高めることができること
から、アミン類、ピリジン類及びアニリン類が好まし
い。又、溶媒は一種類でも二種類以上の混合物であって
もよい。反応の方法は種々の方法があるが、通常は、一
般式(III) で表される化合物、硫化水素及び塩基性化合
物からなる反応混合物を耐圧ボンベに入れ、密封して反
応させる。硫化水素の反応割合は、一般式(III) で表さ
れる化合物に対して当モル以上であればよく、通常は過
剰に反応させる。又、塩基性化合物の割合は、一般式(I
II) で表される化合物に対して過剰に加えればよく、１
０倍モル以上が収率に優れるため好ましい。反応温度は
特に限定されないが、室温〜１００℃が好ましい。反応
時間は、主として反応に使用される塩基性化合物の種類
と反応温度によって異なるが、数時間〜数日間であり、
例えば、ピリジン中室温で反応させる場合は５日間であ
る。反応終了後、生成物の一般式(IV)で表される化合物
は、常法により反応混合物から単離することができる。
例えば、反応終了後、硫化水素を気化させて除去し、減
圧下で溶媒を留去した後、残査をクロマトグラフィーに
より精製する方法等が挙げられる。
【００２４】○第２工程 第２工程は、上記式（２）で示されるように、一般式(I
V)で表される化合物の糖部の２' 位及び３' 位の水酸基
をアシル化して保護し、上記一般式(V) で表される化合
物を製造する工程である。本工程は常法によって行うこ
とができ、例えば一般式(IV)で表される化合物１モルに
対して、反応溶媒中でアシル化剤を２倍モル以上添加
し、反応温度０〜５０℃の条件で反応させることにより
実施できる。反応溶媒は、特に限定されないが、例え
ば、ピリジン、ピコリン、ジメチルホルムアミド、アセ
トニトリル、塩化メチレン及びクロロホルム等が使用可
能である。又本反応は、反応時間を短縮することができ
るため、ジメチルアミノピリジンやトリエチルアミン等
の第３級アミンを添加することが好ましい。アシル化剤
としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香
酸及び置換安息香酸等の酸無水物又はそれらの酸塩化物
等を用いることができ、一般式(V) で表される化合物に
おいて、Ｒ2 基はこれらの残基である。得られた一般式
(V) で表される化合物の単離は、通常の分離精製手段を
用いればよく、例えば、反応溶媒を留去し、酢酸エチル
−水で分配後、再結晶又はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製する方法等が挙げられる。
【００２５】○第３工程 第３工程は、上記式（３）で示されるように、一般式
(V) で表される化合物の塩基部の４位をアミノ化すると
共に糖部の２’位及び３’位のＲ2 基を脱保護し、上記
一般式(VI)で表される化合物を製造する工程である。一
般式(V) で表される化合物の塩基部の４位をアミノ化す
る方法は、常法に従って行えばよく、例えば、一般式
(V) で表される化合物、トリアゾール、並びにオキシ塩
化リン及びｐ−クロロフェニルホスホロジクロリデート
等のクロロオキシリン化合物を有機溶媒中で反応させ、
塩基部の４位にトリアゾール基を導入した後、アンモニ
アで処理する方法が好ましい。この場合、トリアゾール
及びクロロオキシリン化合物の反応割合としては、一般
式(V) で表される化合物１モルに対していずれも当モル
以上であればよく、いずれも１．５モル以上が得られる
化合物の収率に優れるため好ましい。アンモニアの反応
割合としては、一般式(V)で表される化合物１モルに対
して３モル以上であればよく、３．５モル以上が得られ
る化合物の収率に優れるため好ましい。トリアゾール基
を導入する反応は、非プロトン性の有機溶媒中で行うこ
とが好ましく、例えば、ピリジン、アセトニトリル、ト
ルエン、ジオキサン及びクロロホルム等が挙げられる。
反応温度は特に限定されないが、室温〜１００℃で行う
ことができる。反応時間は反応温度によって異なるが、
通常数時間〜数日である。本工程では、反応時間を短縮
させることができるため、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン及びＮ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン等の第３級アミンを添加することが
好ましい。得られた一般式(VI)で表される化合物の単離
は通常の分離精製手段を用いればよく、例えば反応終了
後、溶媒を除き、残査を酢酸エチルと水で分配し、有機
層を濃縮する方法等がある。さらに、必要に応じて、濃
縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し、純度を高め
ることもできる。上記方法により得た塩基部の４位にト
リアゾール基を導入した化合物は、アンモニアで処理す
ることにより、塩基部４位が容易にアミノ化すると共
に、糖部の２’位及び３’位の脱保護を行うことができ
る。本反応の溶媒や条件は特に限定されないが、例え
ば、ジオキサンと３０％アンモニア水の混合溶媒中、室
温で行うことができる。得られた一般式(VI)で表される
化合物の単離も通常の分離精製手段を用いればよく、例
えば反応終了後、溶媒を除き残査をカラムクロマトグラ
フィーで精製する方法が挙げられる。
【００２６】○第４工程 第４工程は、上記式（４）で示されるように、第３工程
で得られた一般式(VI)で表される化合物の糖部５’位の
Ｒ1 基を脱保護し、式（Ｉ）で表される１−（β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−５−フルオロ−２−チオシトシ
ンを製造する工程である。本工程は、Ｒ1 基の種類に応
じて、酸性加水分解、アルカリ性加水分解、又はフッ化
アンモニウム処理等の通常の脱保護処理を適宜選択して
行うことができる。例えば、保護基がトリチル基、メト
キシトリチル基及びジメトキシトリチル基のようなアリ
ールアルキル基である場合には、塩酸や硫酸等の無機系
酸性物質、又は酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリ
クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸及び
トルエンスルホン酸のような有機酸等を使用して、酸性
加水分解で脱保護を行う。保護基がアセチル基やベンゾ
イル基のようなアシル基である場合には、アンモニア、
アミン及びアルコキシド等を用いた通常のアルカリ加水
分解で脱保護を行う。又保護基がトリメチルシリル基、
t-ブチルジメチルシリル基及びフェニルジメチルシリル
基等の有機ケイ素系保護基である場合には、テトラブチ
ルアンモニウムフロリドのようなフッ化アンモニウム塩
で処理することにより脱保護を行うことができる。以上
挙げた、無機系酸性物質、有機酸、アンモニア、アミ
ン、アルコキシド及びフッ化アンモニウム塩等の割合
は、反応条件を勘案して、脱保護で使用される通常の量
を使用すればよい。反応温度は、通常は室温で十分反応
が進行し、反応時間を短縮する目的で加熱することもで
きる。反応時間は、反応温度、保護基の種類並びに選択
する脱保護方法によって異なるが、通常、１〜２０時間
で完結する。得られた１−（β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−フルオロ−２−チオシトシンの単離は通常の
分離精製手段を用いればよい。例えば反応終了後、溶媒
を除き、残査をクロロホルムと水で分配し、水層をクロ
ロホルムで洗浄して有機層を濃縮した後、濃縮物をカラ
ムクロマトグラフィー及びＨＰＬＣで精製する方法等が
挙げられる。
【００２７】◎１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−
５−フルオロ−２−チオウラシルの製造方法 ○第１工程 本工程は、上記式（５）で示されるように、一般式(II
I) で表される化合物を、塩基性化合物の存在下に硫化
水素と反応させ、加硫化水素分解して一般式(IV)で示さ
れる化合物を製造する工程である。本工程は、上記１−
（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオロ−２−
チオシトシンの製造方法における第１工程と同様の方法
により行うことができる。
【００２８】○第２工程 第２工程は、上記式（６）で示されるように、第２工程
で得られた一般式(IV)で表される化合物の糖部５’位の
Ｒ1 基を脱保護し、式(II)で表される１−（β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−５−フルオロ−２−チオウラシル
を製造する工程である。本工程は、上記１−（β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−５−フルオロ−２−チオシトシ
ンの製造方法における第４工程と同様の方法により行う
ことができる。
【００２９】◎用途 本発明の化合物は、種々の用途に使用可能であるが、特
にＤＮＡウイルスに対して優れた抗ウイルス作用を示
し、それを有効成分とする薬剤は第４発明の抗ウイルス
剤として有用なものである。本発明の化合物は、ヘルペ
スウイルスに対して特に優れた効果を示し、抗ヘルペス
ウイルス剤として特に有用なものである。
【００３０】本発明の抗ウイルス剤は、任意の適切な経
路で、ヒトを含む動物の治療のために投与される。経路
としては、経口、直腸、鼻腔、局所（口内、舌下及び経
皮等）、膣内、並びに非経口（皮下、筋肉、静脈及び皮
内等）等が挙げられる。本発明の抗ヘルペスウイルス剤
は、目的に経路により、経口投与、非経口投与及び局所
塗布等の種々の方法により使用でき、それぞれに応じて
以下の形態で使用される。 ○経口投与 本発明の抗ウイルス剤を水溶液、水性懸濁液、錠剤、大
丸薬、顆粒、ペレット又はペースト等にして投与する。 ○非経口投与 本発明の抗ウイルス剤を無菌溶液又は無菌懸濁液等とし
て、皮下、筋肉内又は静脈内に注射等により行う。 ○局所塗布 本発明の抗ウイルス剤をクリーム、膏薬又はスプレー等
として皮膚に塗布する。 ○膣内投与 本発明の抗ウイルス剤をペッサリー、クリーム又は泡と
して投与する。本発明の抗ウイルス剤の経路、形態及び
使用量は、患者の症状、体重、年齢及び性別、感染の性
質並びに選択した有効成分によって適宜選択すればよ
い。
【００３１】
【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明をより具体的に
述べる。 ◎実施例１ １−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオロ−
２−チオシトシンの合成 ○第１工程 １−（５’−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−フルオロ−２−チオウラシルの合成 耐圧容器に、２，２’−アンヒドロ−１−（５’−Ｏ−
トリチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオ
ロウラシル（６．００ｇ＝１２．３ｍｍｏｌ）とピリジ
ン／硫化水素＝１／２（体積比）の混合溶液９０ｍｌを
加えて密封し、３０℃の湯浴中で１０日間反応させた。
反応後、過剰の硫化水素ガスを除いた後、反応液中の溶
媒を減圧下留去した。残査をクロロホルムに溶解し、シ
リカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィ（クロロ
ホルム／メタノール＝９８／２〜８５／１５）、及びＨ
ＰＬＣにより精製し１．３７ｇの標記化合物を得た。得
られた化合物の 1ＨＮＭＲスペクトル測定結果を以下に
示す。
【００３２】・1H NMR(DMSO-d6) 13.19(1H,br,3-NH D2O exchangeable) 7.68(1H,d,J=6.8
3Hz,6-H) 7.44-7.26(15H,m,trityl) 6.72(1H,d,J=2.45H
z,1'-H) 5.60(1H,d,J=3.91Hz,2'-OH D2O exchangeable)
5.57(1H,d,J=4.4Hz,3'-OH D2O exchangeable) 4.17(1
H,m,3'-H) 4.05(1H,m,4'-H) 3.87(1H,br s,2'-H) 3.30
(1H,dd,J=7.81, 10.25Hz,5'-H) 3.21(1H,dd,J=3.90, 1
0.25Hz,5'-H)
【００３３】○第２工程 ５’−Ｏ−トリチル−２’，３’−ビス−Ｏ−アセチル
−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオロ
−２−チオウラシルの合成 １−（５’−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−フルオロ−２−チオウラシル（１．３７ｇ＝
２．６３ｍｍｏｌ）を無水ピリジンに溶解し、０℃に冷
却後、無水酢酸（１．２４ｍｌ＝１３．２ｍｍｏｌ）と
ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ）を添加した。添加
終了後、室温に戻し１５時間攪拌した。得られた反応液
を、減圧下で溶媒を留去し、残査に酢酸エチルと水を加
え分配後、有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。残査をクロロホルムに溶解し、シ
リカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィ（クロロ
ホルム／メタノール＝９７／３〜８／２）で精製し標記
化合物（１．２１ｇ＝７６％）を得た。得られた化合物
の 1ＨＮＭＲスペクトル測定結果を以下に示す。
【００３４】・1H NMR(CDCl3) 7.81(1H,d,J=6.35Hz,6-H) 7.48-7.22(15H,m,trityl) 6.
83(1H,dd,J=1.46, 4.39Hz,1'-H) 5.66(1H,dd,J=1.46,
4.39Hz,2'-H) 5.21(1H,dd,J=1.95, 3.42Hz,3'-H)4.21(1
H,m,4'-H) 3.52(1H,dd,J=3.42, 10.25Hz,5'-H) 3.40(1
H,dd,J=5.86, 10.25Hz,5'-H) 2.12(3H,s,COCH3) 1.86(3
H,s,COCH3)
【００３５】○第３工程 ５’−Ｏ−トリチル−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−フルオロ−２−チオシトシンの合成 ５’−Ｏ−トリチル−２’，３’−ビス−Ｏ−アセチル
−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオロ
−２−チオウラシル（１．１０ｇ＝１．８２ｍｍｏｌ）
を無水ピリジン１８ｍｌに溶解し、アイスバスで０℃に
冷却した。この溶液にｐ−クロロフェニルホスホロジク
ロリデート（０．８ｍｌ＝４．９１ｍｍｏｌ）を滴下し
１０分間攪拌後、１，２，４−トリアゾール（０．７０
ｇ＝９．８２ｍｍｏｌ）を加えて２０分間攪拌した。反
応溶液を室温に戻し、更に２日間攪拌した。反応液中の
溶媒を減圧留去後、残査に酢酸エチルと水を加え分配
し、酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し濃縮した。残査にp-ジオキサン（２０ｍｌ）を加えて
溶解させ、２８％アンモニア水（２０ｍｌ）を加えて室
温で１５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残査をク
ロロホルムに溶解した後、シリカゲルを担体とするカラ
ムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール＝９９
／１〜９５／５）で精製し標記化合物（５１６ｍｇ＝７
７％）を得た。得られた化合物の 1ＨＮＭＲスペクトル
測定結果を以下に示す。
【００３６】・1H NMR(DMSO-d6) 8.30(1H,br s,4-NH D2O exchangeable) 7.93(1H,br s,4
-NH D2O exchangeable)7.45-7.25(15H,m,trityl) 6.90
(1H,m,1'-H) 5.54(1H,d,J=4.4Hz,3'-OH D2O exchangeab
le) 5.43(1H,d,J=4.88Hz,2'-OH D2O exchangeable) 4.2
0(1H,m,3'-H) 4.03(1H,m,4'-H) 3.84(1H,br s,2'-H) 3.
30(1H,dd,J=7.32, 10.25Hz,5'-H) 3.19(1H,dd,J=3.91,
10.25Hz,5'-H)
【００３７】○第４工程 １−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオロ−
２−チオシトシンの合成 ５’−Ｏ−トリチル−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−フルオロ−２−チオシトシン（１４２ｍｇ＝
０．２７３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解
させ０℃に冷却した。これに６％トリフルオロ酢酸／塩
化メチレン溶液５ｍｌをゆっくり滴下し、３０分攪拌し
た。氷浴中、得られた反応液の溶媒を減圧留去し、残査
に水とクロロホルムを加え分配後、水層をクロロホルム
で洗浄し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを担体とす
るカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール
＝８／２）、及びＨＰＬＣにより精製し、標記化合物６
５ｍｇを得た。得られた化合物の 1ＨＮＭＲスペクト
ル、及びＵＶスペクロル測定結果を以下に示す。
【００３８】・1H NMR(DMSO-d6) 8.28(1H,br,4-NH D2O exchangeable) 7.99(1H,d,J=8Hz,
6-H) 7.91(1H,br,4-NHD2O exchangeable) 6.83(1H,d,J=
3.2Hz,1'-H) 5.47(1H,d,J=3.2Hz,2'-OH D2O exchangeab
le) 5.43(1H,d,J=5.6Hz,3'-OH D2O exchangeable) 5.14
(1H,t,J=5.6Hz,5'-OH D2O exchangeable) 4.26(1H,m,2'
-H) 3.90(1H,m,3'-H) 3.83(1H,m,4'-H)3.63(2H,dt,J=5.
6, 2.4Hz,5'-H) ・UV(H2O,nm) λmax : 272.6, 239.6, 225.4 λmim : 256.8, 229.1
【００３９】◎実施例２ １−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオロ−
２−チオウラシルの合成○第１工程 １−（５’−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−フルオロ−２−チオウラシルの合成 耐圧容器に、２，２’−アンヒドロ−１−（５’−Ｏ−
トリチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオ
ロウラシル（１７０ｍｇ＝０．３５ｍｍｏｌ）、ジエチ
ルアミン（１ｍｌ）、ＤＭＦ（９ｍｌ）及び硫化水素
（２０ｍｌ）の混合溶液を加えて密封し、３０℃で３時
間反応させた。反応後、過剰の硫化水素ガスを除いた
後、溶媒を減圧下留去した。残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール＝９５／５
〜８５／１５）、及びＨＰＬＣにより精製し７５ｍｇの
標記化合物を得た。この化合物について、 1ＨＮＭＲス
ペクトルを測定した結果、実施例１の第１工程による生
成物と同じであった。
【００４０】○第２工程 １−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオロ−
２−チオウラシルの合成 １−（５’−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−フルオロ−２−チオウラシル（８０ｍｇ＝
０．１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍｌに溶解し、０
℃に冷却した。これに６％トリフルオロ酢酸の塩化メチ
レン溶液（５ｍｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。氷浴
中で反応液中の溶媒を減圧留去し、残査に水とクロロホ
ルムを加え分液し、水層をクロロホルムで洗浄し、減圧
濃縮した。残査をシリカゲルを担体とするカラムクロマ
トグラフィ（クロロホルム／メタノール＝８５／１
５）、及びＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（３２ｍ
ｇ＝７５％）を得た。得られた化合物の 1ＨＮＭＲスペ
クトル、及びＵＶスペクロル測定結果を以下に示す。
【００４１】・1H NMR(DMSO-d6) 13.17(1H,br s,3-NH D2O exchangeable) 8.05(1H,d,J=
7.6Hz,6-H) 6.66(1H,brs,1'-H) 5.59(1H,d,J=5.6Hz,2'-
OH D2O exchangeable) 5.52(1H,d,J=4.0Hz,3'-OH D2O e
xchangeable) 5.18(1H,t,J=5.6Hz,5'-OH D2O exchangea
ble) 4.22(1H,m,2'-H) 3.91(1H,m,3'-H) 3.84(1H,m,4'-
H) 3.63(2H,m,5'-H) ・UV(H2O,nm) λmax : 274.5, 222.8 λmim : 253.7nm
【００４２】◎実施例３ ＲＰＭ８２２６細胞を宿主細胞とした単純ヘルペスウイ
ルス１型（ＫＯＳ株、Ｆ株）、単純ヘルペスウイルス２
型（Ｇ株、ｌｙｏｎ株）及び帯状ほうしんウイルス（Ｖ
ＺＶ）に対して、１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−フルオロ−２−チオシトシンの抗ウイルス効果に
ついて測定した結果を下記表１に示す。表１において、
ＥＣ50値及びＣＣ50値は、それぞれウイルスの増殖、宿
主細胞の増殖を５０％阻害する薬剤の濃度であり、ＳＩ
値はそれらの比（ＣＣ50／ＥＣ50）、すなわち選択性を
表す。表１の通り、本薬剤は強力な抗ヘルペスウイルス
活性を有し、かつ細胞毒性がなく、選択性に優れている
ことがわかる。
【００４３】
【表１】
【００４４】
【発明の効果】本発明は、新規化合物であり、該化合物
は、ＤＮＡウイルスに対して、特にヘルペスウイルスに
対して優れた抗ウイルス作用を示すものである。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式（Ｉ）で表される１−（β−Ｄ−ア
    ラビノフラノシル）−５−フルオロ−２−チオシトシン
    又はその塩。 【化１】
  2. 【請求項２】下記式(II)で表される１−（β−Ｄ−アラ
    ビノフラノシル）−５−フルオロ−２−チオウラシル。 【化２】
  3. 【請求項３】下記の第１工程〜第４工程からなる請求項
    １の１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオ
    ロ−２−チオシトシンの製造方法。 第１工程；下記一般式(III) で表される化合物を、塩基
    性化合物の存在下に硫化水素と反応させ、下記一般式(I
    V)で表される化合物を製造する。 【化３】 〔式（１）において、Ｒ1 は水酸基の保護基を表す。〕 第２工程；第１工程で得られた下記一般式(IV)で表され
    る化合物の糖部の２’位及び３’位の水酸基をアシル化
    し、下記一般式(V) で表される化合物を製造する。 【化４】 〔式（２）において、Ｒ1 は水酸基の保護基を表し、Ｒ
    2 はアシル基を表す。〕 第３工程；第２工程で得られた下記一般式(V) で表され
    る化合物の塩基部の４位をアミノ化すると共に糖部の
    ２’位及び３’位のＲ2 基を脱保護し、下記一般式(VI)
    で表される化合物を製造する。 【化５】 〔式（３）において、Ｒ1 は水酸基の保護基を表し、Ｒ
    2 はアシル基を表す。〕 第４工程；第３工程で得られた下記一般式(VI)で表され
    る化合物の糖部の５’位のＲ1 を脱保護し、式（Ｉ）で
    表される１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フ
    ルオロ−２−チオシトシンを製造する。 【化６】 〔式（４）において、Ｒ1 は水酸基の保護基を表す。〕
  4. 【請求項４】下記の第１工程及び第２工程からなる請求
    項２の１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フル
    オロ−２−チオウラシルの製造方法。 第１工程；下記一般式(III) で表される化合物を、塩基
    性化合物の存在下に硫化水素と反応させ、下記一般式(I
    V)で表される化合物を製造する。 【化７】 〔式（５）において、Ｒ1 は水酸基の保護基を表す。〕 第２工程；第１工程で得られた下記一般式(IV)で表され
    る化合物の糖部の５’位のＲ1 を脱保護し、式(II)で表
    される１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フル
    オロ−２−チオウラシルを製造する。 【化８】 〔式（６）において、Ｒ1 は水酸基の保護基を表す。〕
  5. 【請求項５】請求項１又は請求項２記載の１−（β−Ｄ
    −アラビノフラノシル）−５−フルオロ−２−チオピリ
    ミジン類を有効成分として含有する抗ウイルス剤。
JP7202900A 1995-07-17 1995-07-17 アラビノフラノシル−５−フルオロ−２−チオピリミジン類及び抗ウイルス剤 Pending JPH0931091A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6121248A (en) * 1998-04-01 2000-09-19 Toagosei Co., Ltd. Anti-viral agent

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