JPH09323995A - チロシンキナーゼ阻害剤としての４−置換ピロロピリミジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 治療剤（特にチロシンキナーゼ阻害剤）とし
て使用するための新規な４−置換７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン化合物を提供すること。 【解決手段】 本発明のチロシンキナーゼ阻害剤として
有用な、４−置換７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン誘導体は、次式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｘは−ＣＨ₂ −、−ＮＨ−（ＣＨ₂ ）_n −、−
Ｏ−（ＣＨ₂ ）_n −または−Ｓ−（ＣＨ₂ ）_n −であ
り、ここでｎは０もしくは１であり；Ａはフェニル、ピ
リジン、テトラリン、インダン、２−オキシインドー
ル、キノリン、イソキノリンおよびインドールから選択
される単環もしくは二環であり；およびＲ₁ 〜Ｒ₄ は明
細書中に定義されている通りである］により示され、そ
の医薬上許容しうる塩も包含される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規な４−置換７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物、その製造方
法、それらを含有する医薬組成物、および治療薬として
の（特にチロシンキナーゼ阻害剤としての）その使用に
関するものである。

【０００２】

【従来の技術】オーストラリア特許出願第９２２２８１
７号は、毛髪成長促進活性を有する４−ベンジルアミノ
置換ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを開示している。
ＥＰ−Ａ−４７８２９２号は、プリンヌクレオシドホス
ホリラーゼ阻害剤の製造における中間化合物として有用
である４−ベンジルオキシ置換ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジンを記載している。ジャーナル・ファーマシュー
ティカル・サイエンス、第５４（１２）巻、第１８２６
〜７頁（１９６５）は４−ベンジルチオ−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジンの製造を記載している。数種
の４−置換ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造につ
いてはジャーナル・ヘテロシクリック・ケミストリー、
第２２巻、第８５９頁（１９８５）および同第６（２）
巻、第２０７〜１３頁（１９６９）にも記載されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、治療
薬（特にチロシンキナーゼ阻害剤）として使用する新規
な４−置換７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合
物を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、次式（Ｉ）

【０００５】

【化７】

【０００６】［式中、Ｘは−ＣＨ₂ −、−ＮＨ−（ＣＨ
₂ ）_n −、−Ｏ−（ＣＨ₂ ）_n −または−Ｓ−（Ｃ
Ｈ₂ ）_n −であり、ここでｎは０もしくは１であり；Ａ
はフェニル、ピリジン、テトラリン、インダン、２−オ
キシインドール、キノリン、イソキノリンおよびインド
ールから選択される単環もしくは二環であり；Ｒは水
素、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルまたはベンジルであり；Ｒ₁ お
よびＲ₂ のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁ 〜
Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ、ＮＲ₅ Ｒ₆ （こ
こでＲ₅ およびＲ₆ のそれぞれは独立して水素もしくは
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルである）、並びに未置換または１〜
３個のハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アル
キルおよびＣ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシから選択される置換基
により置換されたフェニルから選択され；Ｒ₃ およびＲ
₄ のそれぞれは独立して水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ
₄ アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはトリフ
ルオロメチルであり；Ｘが−ＮＨ−（ＣＨ₂ ）_n −、−
Ｏ−（ＣＨ₂ ）_n −または−Ｓ−（ＣＨ₂ ）_n−であ
り、Ｒが水素またはＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルであり、且つＡ
がフェニル、ピリジン、キノリン、イソキノリンまたは
インドールであるとき、Ｒ₁ およびＲ₂ の少なくと一方
は水素、ハロゲン、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ア
ルコキシまたは上記ＮＲ₅ Ｒ₆ 以外のものであり；Ｘが
−ＮＨ−であり、Ａがフェニルであり、Ｒ₁ およびＲ₂
の一方が水素、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル、あるいは未置換ま
たはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキ
ルもしくはＣ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシにより置換されたフェ
ニルであり、他方がＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル、あるいは未置
換またはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ア
ルキルもしくはＣ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシにより置換された
フェニルであり、且つＲ₃ およびＲ₄ がハロゲン、トリ
フルオロメチル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルまたはＣ₁ 〜Ｃ₄
アルコキシであるとき、Ｒは水素以外のものである］を
有する新規な４−置換７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン化合物、またはその医薬上許容しうる塩を提供す
る。

【０００７】

【発明の実施の形態】Ｘ架橋はＡが二環であれば環Ａ部
分のいずれにも位置することができ、好ましくはベンゼ
ン部分に位置する。テトラリン、インダン、キノリン、
イソキノリンおよびインドールにおけるＲ₃ およびＲ₄
置換基は環部分のいずれにも位置することができ、好ま
しくはベンゼン部分に結合する。２−オキシインドール
において、Ｒ₃ およびＲ₄ 置換基はベンゼン部分にのみ
位置する。

【０００８】本発明はその範囲内に式（Ｉ）の化合物の
異性体、立体異性体およびその混合物、並びに代謝物お
よび代謝先駆体または生物先駆体（プロドラグとしても
知られる）全てを包含する。

【０００９】Ｘ架橋は好ましくは、Ａがテトラリンであ
れば位置１もしくは２に結合し、Ａがインダン、インド
ールもしくは２−オキシインドールであれば位置５に結
合し、Ａがキノリンもしくはイソキノリンであれば位置
５もしくは６に結合する。

【００１０】Ｘ、Ｒ₃ およびＲ₄ 置換基の１つのみが環
Ａにおける同じ位置に結合しうることは勿論である。

【００１１】アルキル基またはアルコキシ基におけるア
ルキル部分は分枝鎖もしくは直鎖アルキルとすることが
できる。

【００１２】Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基は好ましくはＣ₁ 〜
Ｃ₂ アルキル、すなわちエチルもしくはメチルである。

【００１３】Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ基は好ましくはメト
キシもしくはエトキシ基である。

【００１４】ハロゲン原子はたとえばフルオロ、クロ
ル、ブロモもしくはヨード、特にブロモもしくはフルオ
ロである。

【００１５】テトラリンという用語は５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレンを意味する。

【００１６】Ｘが−ＮＨＣＨ₂ −、−ＯＣＨ₂ −または
−ＳＣＨ₂ −であるＸの用語においては、ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン環とはＮ、ＯもしくはＳ原子を介し
て結合するものと理解される。

【００１７】本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は無
機酸（たとえば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素
酸および燐酸）または有機酸（たとえば酢酸、トリフル
オロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、蓚酸、
マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、
安息香酸、桂皮酸、マンデル酸およびサリチル酸）との
酸付加塩を包含する。

【００１８】上記したように、本発明はその範囲内に式
（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる生物先駆体（プロド
ラッグとしても知られる）、すなわち上記式（Ｉ）とは
異なる式を有するがヒトに投与するとインビボにて直接
的または間接的に式（Ｉ）の化合物まで変換する化合物
をも包含する。

【００１９】本発明の好適化合物は、Ｘが−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＣＨ₂ −または−ＮＨ−（ＣＨ₂ ）_n −であり、
ここでｎは０もしくは１であり；Ａがテトラリン、イン
ダンまたは２−オキシインドールであり；Ｒが水素であ
り；Ｒ₁ およびＲ₂ がＨであり；Ｒ₃ およびＲ₄ がＨま
たはハロゲンである式（Ｉ）の化合物およびその医薬上
許容しうる塩である。

【００２０】式（Ｉ）の好適な特定化合物の例は次の化
合物である：単一異性体としての或いはその混合物とし
ての、４−（２−テトラリルチオ）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン；４−（５−インダニルアミ
ノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−
（４−インダニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン；４−（１−テトラリルアミノ）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−（２−テトラ
リルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン；４−（５−テトラリルアミノ）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン；４−（２−オキシインドー
ル−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン；４−（７−ブロモ−５−インダニルアミノ）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−（６−
ブロモ−４−インダニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン；４−（３−ブロモ−１−テトラリ
ルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（４−ブロモ−２−テトラリルアミノ）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−（５−インダニル
オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４
−（１−テトラリルオキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン；４−（２−テトラリルオキシ）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−（２−オキシ
インドール−５−イルオキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン；４−（５−インダニルメチル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−（２−テト
ラリルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン；４−（２−オキシインドール−５−イルメチル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−ベンジル
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−（４−
ピリジルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン；４−（５−インドリルメチル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン；および４−（６−キノリル
メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；並
びにその医薬上許容しうる塩。

【００２１】さらに本発明の主題は、活性治療物質とし
て（特にチロシンキナーゼ阻害剤として）使用するため
の上記式（Ｉ）の４−置換−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン化合物またはその医薬上許容しうる塩を提供する
ことである。

【００２２】さらに本発明の主題は、活性成分として上
記式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容しうる塩と
医薬上許容しうる賦形薬（これはキャリヤおよび／また
は希釈剤とすることができる）とを含む医薬組成物であ
る。

【００２３】以下、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上
許容しうる塩を「本発明の化合物」或いは本発明の「活
性剤」と称する。

【００２４】式（Ｉ）の化合物およびその塩は、（ａ）
式（ＩＩ）

【００２５】

【化８】

【００２６】［式中、Ｒ、Ｒ₁ およびＲ₂ は上記の意味
を有し、Ｌは離脱基である］の化合物を式（ＩＩＩ）

【００２７】

【化９】

【００２８】［式中、ｎ、Ａ、Ｒ₃ およびＲ₄ は上記の
意味を有する］のアミン化合物と反応させて、Ｘが−Ｎ
Ｈ−（ＣＨ₂ ）_n −である式（Ｉ）の化合物を得；また
は（ｂ）上記式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）

【００２９】

【化１０】

【００３０】［式中、ｎ、Ａ、Ｒ₃ およびＲ₄ は上記の
意味を有する］のヒドロキシ化合物と反応させて、Ｘが
−Ｏ−（ＣＨ₂ ）_n −である式（Ｉ）の化合物を得；ま
たは（ｃ）上記式（ＩＩ）の化合物を式（Ｖ）

【００３１】

【化１１】

【００３２】［式中、ｎ、Ａ、Ｒ₃ およびＲ₄ は上記の
意味を有する］のチオ化合物と反応させて、Ｘが−Ｓ−
（ＣＨ₂ ）_n −である式（Ｉ）の化合物を得；または
（ｄ）式（ＶＩ）

【００３３】

【化１２】

【００３４】［式中、Ａ、Ｒ₁ 、Ｒ₂ Ｒ₃ およびＲ₄ は
上記の意味を有する］の化合物を加水分解すると共に脱
カルボキシル化して、Ｘが−ＣＨ₂ −である式（Ｉ）の
化合物を得；所望ならば式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の
他の化合物に変換し、および／または所望ならば式
（Ｉ）の化合物をその塩に変換し、および／または所望
ならば式（Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の遊離化合物に
変換し、および／または所望ならば式（Ｉ）の化合物の
異性体混合物を単一異性体に分離することからなる方法
により得ることができる。

【００３５】式（ＩＩ）の化合物における離脱基Ｌはた
とえばクロル、１，２，４−トリアゾール−１−イルも
しくはメチルチオである。

【００３６】工程（ａ）によるＬがクロルである式（Ｉ
Ｉ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、たと
えばブロック等によりジャーナル・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティ、第７８巻、第３６９３頁（１９５６）
に記載されたような公知方法を用いて行うことができ
る。この反応は適する有機不活性溶剤、たとえばアルカ
ノールもしくはエステル（たとえばメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、メチルセロソルブもしくは酢
酸エチル）、ハロゲン化溶剤（たとえばジクロルメタン
もしくはクロロホルム）、エーテル（たとえばテトラヒ
ドロフランもしくはジオキサン）、双極性非プロトン溶
剤（たとえばジメチルホルムアミドもしくはジメチルア
セタミド）の存在下に行われる。好ましくは、イソプロ
パノールもしくはメチルセロソルブを使用する。反応は
約１０〜約１５０℃の範囲、好ましくは約２０〜約８０
℃の範囲の温度で行うのが好都合である。一般に１当量
のみのアミン化合物（ＩＩＩ）を使用して塩酸塩を生ぜ
しめ、これは冷却すると沈澱する。塩から遊離塩基を得
るには、塩をたとえば上記したような適する溶剤の存在
下に適する塩基で処理することができる。適する塩基
は、たとえばトリエチルアミンもしくはピリジンのよう
な有機アミンまたはたとえば炭酸ナトリウムもしくは水
酸化ナトリウムのような無機塩基である。或いは式
（Ｉ）の遊離塩基を直接得るには、２当量より多いアミ
ン化合物（ＩＩＩ）を反応に用いることができる。

【００３７】工程（ｂ）によるＬがクロルである式（Ｉ
Ｉ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は、たとえ
ばプラサド等によりジャーナル・アメリカン・ケミカル
・ソサエティ、第７９巻、第６４０１頁（１９５７）に
記載されたような公知方法を用いて行うことができる。
この反応は、好ましくはたとえば水または水性アルカノ
ール（たとえば水性メタノール、エタノールもしくは水
酸化イソプロパノール）などのプロトン溶剤中で、たと
えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような
適するアルカリ塩基の存在下に行われる。反応温度は約
０〜約１００℃の範囲であり、好ましくは範囲は約５０
〜約１００℃である。或いは式（ＩＶ）のヒドロキシ化
合物を先ず最初に非プロトン溶剤中にて金属塩まで変換
させ、次いでこれを式（ＩＩ）の化合物と反応させる。
たとえば化合物（ＩＶ）の金属化は、たとえばＮａＨも
しくはＮａＮＨ₂ のような金属化合物を用いて、たとえ
ばテトラヒドロフラン、エチルエーテル、ＤＭＦもしく
はベンゼンのような非プロトン溶剤中で行うことができ
る。次いで金属塩を同じ非プロトン溶剤中で約０〜約１
００℃の範囲、好ましくは約２０〜約４０℃の範囲の温
度にて化合物（ＩＩ）と反応させる。

【００３８】工程（ｃ）による式（ＩＩ）の化合物と式
（Ｖ）のチオール化合物との反応は、たとえばヘテロサ
イクリック・コンパウンド、第８巻、第３３５頁（１９
６７、Ｒ．Ｃ．エルダーフィールド編）に見られるよう
な公知方法を用いて行うことができる。適する反応溶剤
はプロトン溶剤、たとえば水、アルカノール（たとえば
メタノール、エタノールおよびイソプロパノール）また
はエーテル（たとえばテトラヒドロフランもしくはジオ
キサン）である。対応の金属メルカプチド（これは実際
の反応体である）を得るには、反応をたとえばアルカリ
水酸化物（たとえば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウム）、アルカリアルコキシド（たとえばナトリウム
もしくはカリウム メトキシド、ナトリウムもしくはカ
リウムエトキシドまたはナトリウムもしくはカリウム
メトキシエトキシド）のような適するアルカリ塩基の存
在下に行う。反応温度は約０〜約１２０℃、好ましくは
４０〜８０℃の範囲で変化させることができる。

【００３９】工程（ｄ）による式（ＶＩ）の化合物の加
水分解および脱カルボキシル化は、たとえばジャーナル
・ヘテロサイクリック・ケミストリー、第１４巻、第１
０８１頁（１９７７）にＡ．スコビルおよびＦ．Ｘ．ス
ミスにより記載されたような公知方法を用いて行うこと
ができる。適する反応溶剤はプロトン溶剤、たとえば水
または水性アルカノール（たとえばメタノール、エタノ
ールもしくはイソプロパノール）である。加水分解工程
はアルカリ条件下、たとえば水酸化ナトリウムもしくは
水酸化カリウムのようなアルカリ水酸化物の存在下に行
われる。反応温度は室温〜還流温度の範囲とすることが
でき、好ましくは還流温度を用いる。脱カルボキシル化
工程は僅かに酸性の条件下、たとえば塩酸のような鉱酸
の存在下に行われる。反応温度は室温〜還流温度の範囲
で変化させることができ、好ましくは還流温度を使用す
る。

【００４０】任意工程である、式（Ｉ）の化合物の塩生
成、並びに塩から対応の遊離化合物への変換、さらに異
性体混合物から単一異性体への分離および式（Ｉ）の化
合物から式（Ｉ）の他の化合物への変換は公知方法によ
って行うことができる。

【００４１】Ｘが−Ｏ−（ＣＨ₂ ）_n −または−Ｓ−
（ＣＨ₂ ）_n −である式（Ｉ）の化合物からＸが−ＮＨ
−（ＣＨ₂ ）_n −である化合物（Ｉ）への変換は、公知
方法にしたがい上記式（ＩＩＩ）のアミン化合物との置
換反応によって行うことができる。たとえばジャーナル
・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、第７４巻、第４
１１頁（１９５２）におけるエリオン等の方法にしたが
い、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）のアミン化合物の
水溶液と一緒に密封チューブ内で約１３０〜約１８０℃
の範囲の温度で加熱する。

【００４２】式（ＩＩ）の化合物は公知であるか、或い
は公知化合物から公知方法により得ることができる。た
とえばＬがクロルである式（ＩＩ）の４−クロル化合物
は、式（ＶＩＩ）

【００４３】

【化１３】

【００４４】の対応する４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を、常法を用いて、た
とえばＰＯＣｌ₃ との反応によりクロル脱ヒドロキシル
化して製造される。Ｌが１，２，４−トリアゾール−１
−イルである式（ＩＩ）の中間体は、たとえばＰＯＣｌ
₃ を式（ＶＩＩ）の化合物（１当量）と１，２，４−ト
リアゾール（３当量）との混合物のピリジン溶液中で室
温〜還流温度の範囲の温度にて徐々に添加して製造する
ことができる。

【００４５】式（ＶＩＩ）の化合物は公知であるか、或
いは公知化合物から公知方法により得ることができる。
たとえば４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジンは４−ヒドロキシ−２−メルカプト−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのラネー・ニッケル還
元により得られ、後者はケミッシェテ・ベリヒテ、第１
１１巻、第２９２５頁（１９７８）に記載されたように
４，４−ジエトキシ−２−シアノ酪酸エチルエステルと
チオ尿素とのアルカリ縮合によって得られる。６−フェ
ニル−４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジンは、２−アミノ−３−カルボエトキシ−５−フ
ェニルピロールからホルムアミドとの縮合により得るこ
とができる。後者の化合物は臭化フェナシルとアミジノ
酢酸エチルとのアルカリ縮合（ＮａＯＥｔ）により製造
される。

【００４６】式（ＶＩ）の化合物は、ジャーナル・ヘテ
ロサイクリック・ケミストリー、第１４巻、第１０８１
頁（１９７７）に記載されたＡ．スコビルおよびＦ．
Ｘ．スミスの方法を用いて製造することができる。した
がって、Ｌがクロルであり、Ｒ₁ およびＲ₂ が上記の意
味を有する式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）

【００４７】

【化１４】

【００４８】［式中、Ａ、Ｒ₃ およびＲ₄ は上記の意味
を有する］の化合物と反応させる。

【００４９】式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および
（ＶＩＩＩ）の各化合物は公知化合物であるか、或いは
公知化合物から公知方法により得ることができる。

【００５０】本発明の新規な化合物およびその製造につ
き使用される中間生成物において上記反応を行う前に保
護する必要がある基が存在すれば、これらを有機化学に
おける周知の方法にしたがい反応を生起させる前に保護
し、次いで反応の終了時点で脱保護することができる。

【００５１】薬理学 本発明の化合物は特異的チロシンキナーゼ抑制活性を有
する。チロシンキナーゼ阻害剤は未制御の細胞再生の抑
制、すなわち細胞再生障害に極めて重要である。したが
って、本発明の化合物はヒトを含む哺乳動物における病
的増殖障害の治療に有用である。この種の障害の典型例
は白血病を含む腫瘍および乾癬である。さらに本発明の
化合物はアテローム斑発生の抑制および脈管形成の抑
制、並びに抗転移剤としても有用である。

【００５２】分子レベルでの腫瘍性形質転換に関する最
近の研究は、異常な発現が腫瘍発生をもたらすオンコジ
ーンと称される１群の遺伝子を同定している。たとえば
ＲＮＡ腫瘍ウィルスはこの種のオンコジーン配列を有
し、その発現は感染細胞の腫瘍変換を決定する。数種の
オンコジーンによりコードされた蛋白質、たとえばｐｐ
６０^v-src 、ｐ７０^gag-yes 、ｐ１３０^gag-fps および
ｐ７０^gag-fgr は蛋白質チロシンキナーゼ活性を示し、
すなわちこれらはアデノシン三燐酸（ＡＴＰ）から蛋白
基質におけるチロシン残基へのγ−ホスフェートの移動
を触媒する。正常な細胞において、数種の成長因子リセ
プタ（たとえばＰＤＧＦ、ＥＧＦ、α−ＴＧＦおよびイ
ンシュリンのリセプタ）はチロシンキナーゼ活性を示
す。成長因子（ＧＦ）の結合はリセプタ チロシンキナ
ーゼを活性化させて、自動燐酸化を生ぜしめると共にチ
ロシンにおける近接分子を燐酸化する。したがって、こ
れらチロシンキナーゼリセプタの燐酸化はシグナルトラ
ンスダクションにて重要な役割を演じ、正常細胞におけ
るチロシンキナーゼ活性の主たる機能は細胞成長を調節
することである。過剰産生されかつ／または変化した基
質特異性を示すオンコジーン チロシンキナーゼによる
この活性の阻害は、成長抑制および／または腫瘍形質転
換の喪失をもたらしうる。したがってチロシンキナーゼ
の特異的阻害剤は癌形成、細胞増殖および分化のメカニ
ズムを検討するのに有用であり、癌の予防および化学療
法、並びに他の病的増殖状態にて効果的である。

【００５３】したがって、本発明の化合物はヒトを含む
哺乳動物にて病的増殖障害の治療に有用である。たとえ
ば、ヒトまたは動物（たとえば哺乳動物）をこれに治療
上有効量の本発明化合物の１種を投与することからなる
方法でヒトまたは動物を治療することができる。このよ
うにして、ヒトもしくは動物の症状を改善することがで
きる。ヒトもしくは動物が罹患している病気状態もしく
は障害の軽減を達成することもできる。この種の障害の
典型例は白血病（たとえば骨髄芽球性白血病、リンパ
腫、肉腫、神経芽腫）を含む良性および悪性腫瘍、ウィ
ルムス腫瘍、膀胱、胸部、肺もしくは甲状腺の悪性腫
瘍、上皮オリジンの腫瘍、たとえば乳房癌である。

【００５４】さらに、本発明の化合物は上皮増殖過多
（たとえば乾癬）の処置にも有用である。さらに本発明
の化合物はアテローム斑および再発狭窄症の発生の抑
制、脈管形成の抑制、抗転移剤として、および糖尿病合
併症の治療にも有用である。さらに、これらは免疫系疾
患の抑制に（たとえば免疫阻害剤として）、これら病気
に蛋白チロシンキナーゼが関与する限り使用される。

【００５５】本発明の化合物のチロシン特異性蛋白キナ
ーゼ活性は、たとえばこれらがインビトロおよびインビ
ボの下記する試験にて活性であるという事実により示さ
れる。

【００５６】インビトロ分析 ｐ４５ ｖ−ａｂ１キナーゼ精製 本発明の試験で使用した酵素はｐ４５ ｖ−ａｂ１チロ
シンキナーゼであって、エイベルソン チロシンキナー
ゼ（エイベルソン ネズミ白血病ウィルスから分離）の
触媒ドメインを有す。ｐ４５ ｖ−ａｂ１キナーゼはジ
ャーナル・バイオロジカル・ケミストリー、第２６０
巻、第６４頁（１９８５）にワング等により並びにジャ
ーナル・バイオロジカル・ケミストリー、第２６０巻、
第３６５２頁（１９８５）およびバイオケミカル・ジャ
ーナル、第２５７巻、第３２１頁（１９８９）にファー
グソン等により記載されたように産生および分離され
る。

【００５７】ｐ４５ ｖ−ａｂ１キナーゼ分析 （Ｖａｌ⁵ ）−アンギオテンシンＩＩ燐酸化は、４０ｎ
ｇの精製ａｂ１−キナーゼおよび（γ−³²Ｐ）ＡＴＰと
共に、トリス−ＨＣｌ ２５ｍＭ（ｐＨ８．０）とＭｇ
Ｃｌ₂ （１０ｍＭ）とジチオスレイトール（０．１ｍ
Ｍ）とを含有する５０μＬの緩衝液（キナーゼ緩衝液）
中でインキュベートして行われる。反応混合物を３０℃
にて所定時間にわたりインキュベートし、５０μＬの５
％トリクロル酢酸を添加して反応を停止させる。氷上で
短時間インキュベートした後、試験管を遠心分離する。
上澄液を正方形のホスホセルロース紙（ワットマンＰ−
８１）上にスポットし、酢酸で徹底的に洗浄する。乾燥
した正方形のホスホセルロース紙に結合した放射能を液
体シンチレーションカウンタで測定する。ＩＣ₅₀値を各
実験ポイントの３反復測定から計算する。各阻害剤を一
定濃度のペプチド（２ｍＭ）およびＡＴＰ（５０μＭ）
の存在下で０〜４００μｇの範囲の濃度にて試験する。

【００５８】インビボ分析 Ｋ５６２細胞増殖抑制分析 Ｋ５６２細胞（すなわちヒト骨髄性白血病細胞系）を化
合物濃度を漸増させながら存在させて２４ウェル組織培
養プレート（ファルコン３０４７）に接種した（１００
００個／ウェル）。７２時間の後、細胞を回収すると共
に細胞カウンタ（コールター カウンタ−ＺＭ）を用い
て計数した。阻害率を未処理比較細胞に比して評価し
た。

【００５９】高活性および低毒性に鑑み、本発明の化合
物は医薬にて安全に使用することができる。本発明の化
合物は各種の投与形態にて、たとえば経口的に錠剤、カ
プセル、糖衣錠および薄膜被覆錠、溶液もしくは懸濁液
の形態で；直腸内に座薬の形態で；非経口的に、たとえ
ば筋肉内に或いは静脈注射もしくは注入により；或いは
局所的に投与することができる。投与量は患者の年令、
体重、症状および投与ルートに依存する。たとえば成人
に対する経口投与のため化合物４−（５−インダニルア
ミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンにつき
採用される投与量は投与１回当り約５〜約１５０〜２０
０ｍｇの範囲にて毎日１〜５回とすることができる。勿
論、これら投与処方は最適治療応答を与えるよう調整す
ることができる。

【００６０】本発明の化合物を含有する医薬組成物は一
般に常法にしたがって作成され、医薬上適する形態で投
与される。

【００６１】たとえば固体経口物は活性化合物と一緒に
希釈剤、たとえば乳糖、デキストロース、蔗糖、セルロ
ース、コーンスターチもしくは馬鈴薯澱粉；滑剤、たと
えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエチレ
ングリコール；結合剤、たとえば澱粉、アラビアゴム、
ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースもしくはポリビニルピロリドン；崩壊剤、たとえば
澱粉、アルギン酸、アルギネートもしくはグリコール酸
ナトリウム澱粉；飽和剤；着色料；甘味料；湿潤剤、た
とえばレシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェー
ト；並びに一般に医薬処方物に使用される無毒性かつ薬
理学上不活性な物質を含有することができる。この種の
医薬製剤は混合、粒状化、錠剤化、糖衣または薄膜被覆
の各方法により公知方法で作成することができる。

【００６２】経口投与のための分散液はたとえばシロッ
プ、乳液および懸濁液とすることができる。

【００６３】シロップはキャリヤとして、たとえば蔗糖
または蔗糖とグリセリンおよび／またはマニトールおよ
び／またはソルビトールとの混合物を含有することがで
きる。

【００６４】懸濁液および乳液はキャリヤとして、たと
えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチ
ン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースも
しくはポリビニルアルコールを含有することができる。

【００６５】筋肉内注射のための懸濁液もしくは溶液は
活性化合物と一緒に医薬上許容しうるキャリヤ、たとえ
ば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール
（たとえばプロピレングリコール）および所望に応じ適
量のリドカイン塩酸塩を含有することができる。

【００６６】静脈内注射もしくは注入のための溶液はキ
ャリヤとしてたとえば滅菌水を含有することができ、或
いは好ましくは無菌の等張性塩水溶液とすることもでき
る。

【００６７】座薬は活性化合物と一緒に医薬上許容しう
るキャリヤ、たとえばココア脂、ポリエチレングリコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル表面
活性剤もしくはレシチンを含有することができる。

【００６８】局所的に適用するための組成物（たとえば
クリーム、ローションもしくはペースト）は、活性成分
を慣用の油性もしくは乳化性賦形薬と混合して作成する
ことができる。

【００６９】本発明の他の主題は癌の治療または癌に罹
患したヒトを含む哺乳動物の症状の緩解に関する組合せ
法であり、この方法は（１）本発明の化合物、すなわち
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩と、
（２）追加の抗腫瘍剤とを治療上有益な作用をもたらす
のに充分な量および時間にて一緒に投与することからな
る。

【００７０】さらに本発明は、本発明の化合物（すなわ
ち式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩）と
追加の抗腫瘍剤とを含有する製剤を抗癌療法に同時的、
別途または順次に使用するための配合製剤として提供す
る。

【００７１】「抗腫瘍剤」という用語は単一の抗腫瘍薬
剤および「カクテル」（すなわちこの種の薬剤の混合
物）の両者を臨床的慣行にしたがって含むことを意味す
る。

【００７２】本発明の化合物と共に処方しうる或いは組
合せ治療法で投与しうる抗腫瘍剤の例はドキソルビシ
ン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、エ
トポシド、フルオロウラシル、メルファラン、シクロホ
スファミド、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびミ
トマイシンまたはその２種もしくはそれ以上の混合物を
包含する。したがって本発明の化合物は癌を緩解させる
ための治療に使用することができる。これらは抗腫瘍
剤、たとえばアンスラサイクリングリコシド（たとえば
ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンもしく
はイダルビシン）で治療しうる癌に罹患した患者に抗腫
瘍剤と一緒に投与することができる。

【００７３】本発明の化合物および抗腫瘍剤（たとえば
アンスラサイクリングリコシド）を投与して、たとえば
骨髄芽白血病、リンパ腫、肉腫、神経芽腫のような白血
病、ウィルムス腫瘍または膀胱、胸部、肺もしくは甲状
腺の悪性腫瘍を有する患者の症状を改善すべく投与する
ことができる。したがって本発明はチロシンキナーゼ阻
害剤を必要とする患者の治療方法を提供し、この方法は
前記患者に治療上有効量の上記式（Ｉ）の化合物または
その医薬上許容しうる塩を投与することからなる。

【００７４】

【実施例】以下、非限定的実施例により本発明をさらに
説明する。

【００７５】実施例１ ４−（５−インダニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン塩酸塩 イソプロパノール（６０ｍＬ）中に４−クロルピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン（１．５３６ｇ、１０ｍＭ）
および５−アミノインダン（１．３３２ｇ、１０ｍＭ）
を溶解した溶液を約２０時間にわたり加熱還流させた。
次いで、得られた塩懸濁物を室温まで冷却し、濾過し、
残留物を氷冷イソプロパノールで洗浄して、ほぼ純粋な
標記化合物を約７５％の収率で得た。

【００７６】 Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＣｌＮ₄ の計算値：Ｃ62.83 Ｈ5.27 Ｃｌ12.36 Ｎ19.54 実測値：Ｃ62.45 Ｈ5.15 Ｃｌ12.21 Ｎ19.35 ＭＳ ｍ／ｚ ２８６。

【００７７】上記手順にしたがい次の化合物を製造する
ことができる：４−（４−インダニルアミノ）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩；４−（１−テ
トラリルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン塩酸塩；４−（２−テトラリルアミノ）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩；４−（５−テト
ラリルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン塩酸塩；４−（２−オキシインドール−５−イルアミ
ノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
４−（７−ブロモ−５−インダニルアミノ）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩；４−（６−ブロ
モ−４−インダニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン塩酸塩；４−（３−ブロモ−１−テトラ
リルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
塩酸塩；および４−（４−ブロモ−２−テトラリルアミ
ノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩。

【００７８】実施例２ ４−（５−インダニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン メタノール（６０ｍＬ）中に４−（５−インダニルアミ
ノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩
（２．８６８ｇ、１０ｍＭ）および炭酸カリウム（２．
７６４ｇ、２０ｍＭ）を懸濁した懸濁物を室温にて０．
５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発
させた。残留物をジクロルメタン／メタノールの９３：
７混合物を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、純粋な標記化合物を８５％の収率で
得た。

【００７９】 ＭＳ ｍ／ｚ ２５０。

【００８０】同様に処理して次の化合物を製造すること
ができる：４−（４−インダニルアミノ）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−（１−テトラリルア
ミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−
（２−テトラリルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン；４−（５−テトラリルアミノ）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−（２−オキシ
インドール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン；４−（７−ブロモ−５−インダニル
アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４
−（６−ブロモ−４−インダニルアミノ）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−（３−ブロモ−１−
テトラリルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン；および４−（４−ブロモ−２−テトラリルアミ
ノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。

【００８１】実施例３ ４−（２−テトラリルオキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン １．６８３ｇ（３０ｍＭ）の固体水酸化カリウムを含有
する８０ｍＬの水酸化カリウム水溶液中に２−ヒドロキ
シテトラリン（１．４８２ｇ、１０ｍＭ）を含む溶液に
４−クロル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．５
３６ｇ、１０ｍＭ）を添加した。この反応混合物を室温
にて約０．５時間にわたり、６−クロル−ピリド［２，
３−ｄ］ピリミジンの大部分が溶解するまで撹拌し、次
いで水蒸気浴にてさらに０．５時間にわたり加熱した。
混合物を冷却し、濾過し、次いで残留物を熱水性エタノ
ールから再結晶化させて、純粋な標記化合物を６５％の
収率で得た。

【００８２】 Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃ Ｏの計算値：Ｃ72.43 Ｈ5.70 Ｎ15.84 実測値：Ｃ72.25 Ｈ5.65 Ｎ15.80 ＭＳ ｍ／ｚ ２６５。

【００８３】上記手順にしたがい次の化合物を製造する
ことができる：４−（５−インダニルオキシ）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−（１−テトラリ
ルオキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
および４−（２−オキシインドール−５−イルオキシ）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。

【００８４】実施例４ ４−（２−テトラリルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン メタノール（３０ｍＬ）における４−クロルピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン（１．５３６ｇ、１０ｍＭ）
の溶液に、メタノール性水酸化カリウム（１．６０８
ｇ、３０ｍＭ）の固体水酸化カリウムを含有する６０ｍ
Ｌ）における２−メルカプトテトラリン（４．９２８
ｇ、３０ｍＭ）の溶液を添加した。反応混合物を室温に
て約０．５時間撹拌し、次いで０．５時間にわたり煮沸
還流させた。この溶液を減圧下で濃縮し、次いで冷却し
て結晶質の標記化合物を約６５％収率で得た。

【００８５】 Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃ Ｓの計算値：Ｃ68.30 Ｈ5.37 Ｎ14.93 Ｓ11.39 実測値：Ｃ68.15 Ｈ5.25 Ｎ14.75 Ｓ11.31 ＭＳ ｍ／ｚ ２８１。

【００８６】実施例５ ４−（５−インダニルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン 水（４０ｍＬ）中に５−（５−インダニル）−５−（ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）バルビツル
酸（３．６１４ｇ、１０ｍＭ）および水酸化ナトリウム
（２．００ｇ、５０ｍＭ）を溶解した溶液を１５時間に
わたり還流させた。冷却の後、溶液をＨＣｌの添加によ
り僅かに酸性（ｐＨ４〜５）とし、再び１５時間にわた
り還流させた。この溶液を冷却し、水酸化ナトリウムで
強塩基性とし、次いで酢酸エチルにより抽出した。有機
相を水洗し、脱水し、次いで減圧下に蒸発乾固させた。
残留物をジクロルメタン／メタノールの９３：７混合物
を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより
精製した。かくして純粋な標記化合物が約６５％の収率
で得られた。

【００８７】 同様に処理して次の化合物を製造することができる：４
−（２−テトラリルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン；４−（２−オキシインドール−５−イ
ルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン；４−（４−ピリジルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン；４−（５−インドリルメチル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；および４−
（６−キノリルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン。

【００８８】実施例６ ４−（５−インダニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン 水（１００ｍＬ）中に４−（２−テトラリルチオ）−７
Ｈ−（ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．８１４
ｇ、１０ｍＭ）および５−アミノインダン（３．９９６
ｇ、３０ｍＭ）を懸濁した懸濁物を密封チューブ内で１
３０℃にて２０時間にわたり加熱した。次いで水を減圧
下に蒸発させ、残留物をシリカゲル上でジクロルメタン
／エタノールの混合物を溶出液として用いることにより
クロマトグラフィー処理した。かくして、ほぼ純粋な標
記化合物が約４５％の収率で得られた。

【００８９】 ＭＳ ｍ／ｚ ２５０。

【００９０】実施例７ ５−（５−インダニル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−イル）バルビツル酸 ４−クロル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（１．５３６ｇ、１０ｍＭ）および５−（５−インダニ
ル）バルビツル酸（２．４４３ｇ、１０ｍＭ）のスラリ
ーを油浴中で撹拌した。温度を１５分間かけて１３０℃
まで上昇させた。次いで温度を１３０℃から１７０℃ま
でさらに上昇させた。この間に、スラリーが固化したの
で反応が生じたことは明らかである。得られた固体を約
１７０℃にてさらに１０分間維持した。次いで反応混合
物を冷却し、重炭酸ナトリウム溶液およびヘキサンで磨
砕した。固体を濾別し、水洗し、次いで減圧下に乾燥さ
せた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用
いた。

【００９１】実施例８ ４−クロル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
オン（１．３５１ｇ、１０ｍＭ）とＰＯＣｌ₃ （１６ｍ
Ｌ）との混合物を１時間にわたり還流下に撹拌した。過
剰のＰＯＣｌ₃ を減圧下で除去した。次いでジクロルメ
タンおよび氷水を添加し、混合物を黒色固体が溶解する
まで撹拌した。有機層を分離し、重炭酸塩溶液で洗浄
し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で脱水し、次いで蒸発乾固させた。黄
色残留物をトルエン／ヘキサンから再結晶化させて、ほ
ぼ純粋な標記化合物を６５％の収率で得た。ｍ．ｐ．１
８８〜１９０℃。

【００９２】実施例９ それぞれ０．１５０ｇの重量を有し、２５ｍｇの活性物
質を含有する錠剤を次のように作製することができる。

【００９３】 組成（１０，０００錠につき）： ４−（５−インダニルアミノ）−７Ｈ ２５０ｇ −ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン 乳糖 ８００ｇ コーンスターチ ４１５ｇ タルク粉末 ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ ４−（５−インダニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジンと乳糖とコーンスターチの半分とを混
合した。次いでこの混合物を０．５ｍｍメッシュサイズ
の篩にかけた。コーンスターチ（１０ｇ）を温水（９０
ｍＬ）に懸濁させ、得られたペーストを用いて粉末を粒
状化させた。粒状物を乾燥させ、１．４ｍｍメッシュサ
イズの篩上で微粉砕し、次いで残量の澱粉とタルクとス
テアリン酸マグネシウムとを添加し、慎重に混合し、錠
剤とした。

【００９４】実施例１０ それぞれ０．２００ｇの重量を有し、２０ｍｇの活性物
質を含有するカプセルを作成することができる。

【００９５】 組成（カプセル５００個につき）： ４−（２−テトラリルアミノ）−７Ｈ １０ｇ −ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン 乳糖 ８０ｇ コーンスターチ ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ この処方物をツーピス硬質ゼラチンカプセルに包封し、
各カプセルにつき０．２００ｇで投与する。

フロントページの続き (72)発明者 アントニオ・ロンゴ イタリー国、20131・ミラン、ビア・エン ネ・ア・ポルポラ・160 (72)発明者 ダリオ・バリナーリ イタリー国、20097・サン・ドナート・ミ ラネーゼ（ミラン）、ビア・カルソ・ヤノ ツツイ・８

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｘは−ＣＨ₂ −、−ＮＨ−（ＣＨ₂ ）_n −、−
   Ｏ−（ＣＨ₂ ）_n −または−Ｓ−（ＣＨ₂ ）_n −であ
   り、ここでｎは０もしくは１であり；Ａはフェニル、ピ
   リジン、テトラリン、インダン、２−オキシインドー
   ル、キノリン、イソキノリンおよびインドールから選択
   される単環もしくは二環であり；Ｒは水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₄
   アルキルまたはベンジルであり；Ｒ₁ およびＲ₂ のそれ
   ぞれは同一でも異なってもよく、独立して水素、ハロゲ
   ン、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ、ＮＲ
   ₅ Ｒ₆ （ここでＲ₅ およびＲ₆ のそれぞれは独立して水
   素もしくはＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルである）、並びに未置換
   または１〜３個のハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁
   〜Ｃ₄ アルキルおよびＣ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシから選択さ
   れる置換基により置換されたフェニルから選択され；Ｒ
   ₃ およびＲ₄ のそれぞれは同一でも異なってよく、独立
   して水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
   シ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシカル
   ボニル、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルであ
   り；Ｘが−ＮＨ−（ＣＨ₂ ）_n −、−Ｏ−（ＣＨ₂ ）_n
   −または−Ｓ−（ＣＨ₂ ）_n−であり、Ｒが水素または
   Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルであり、且つＡがフェニル、ピリジ
   ン、キノリン、イソキノリンまたはインドールであると
   き、Ｒ₁ およびＲ₂ の少なくと一方は水素、ハロゲン、
   Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシおよび上記
   ＮＲ₅ Ｒ₆ 以外のものであり；Ｘが−ＮＨ−であり、Ａ
   がフェニルであり、Ｒ₁ およびＲ₂ の一方が水素、Ｃ₁
   〜Ｃ₄ アルキル、あるいは未置換またはハロゲン、トリ
   フルオロメチル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルもしくはＣ₁ 〜Ｃ
   ₄ アルコキシにより置換されたフェニルであり、他方が
   Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル、あるいは未置換またはハロゲン、
   トリフルオロメチル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルもしくはＣ₁
   〜Ｃ₄ アルコキシにより置換されたフェニルであり、且
   つＲ₃ およびＲ₄ がハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ
   ₁ 〜Ｃ₄ アルキルまたはＣ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシであると
   き、Ｒは水素以外のものである］の４−置換７Ｈ−ピロ
   ロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体である化合物または
   その医薬上許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂ −または
   −ＮＨ−（ＣＨ₂ ）_n −（ここでｎは０または１であ
   る）であり；Ａがテトラリン、インダンまたは２−オキ
   シインドールであり；Ｒが水素であり；Ｒ₁ およびＲ₂
   がＨであり；Ｒ₃ およびＲ₄ がＨもしくはハロゲンであ
   る請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 単一異性体として、またはその混合物と
   しての４−（２−テトラリルチオ）−７Ｈ−ピロロ
   ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−（５−インダニルアミ
   ノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−
   （４−インダニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
   ｄ］ピリミジン；４−（１−テトラリルアミノ）−７Ｈ
   −ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−（２−テトラ
   リルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
   ン；４−（５−テトラリルアミノ）−７Ｈ−ピロロ
   ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−（２−オキシインドー
   ル−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
   リミジン；４−（７−ブロモ−５−インダニルアミノ）
   −７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−（６−
   ブロモ−４−インダニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，
   ３−ｄ］ピリミジン；４−（３−ブロモ−１−テトラリ
   ルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
   ４−（４−ブロモ−２−テトラリルアミノ）−７Ｈ−ピ
   ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−（５−インダニル
   オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４
   −（１−テトラリルオキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
   ｄ］ピリミジン；４−（２−テトラリルオキシ）−７Ｈ
   −ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−（２−オキシ
   インドール−５−イルオキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３
   −ｄ］ピリミジン；４−（５−インダニルメチル）−７
   Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−（２−テト
   ラリルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
   ン；４−（２−オキシインドール−５−イルメチル）−
   ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−ベンジル
   −７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−（４−
   ピリジルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
   ジン；４−（５−インドリルメチル）−７Ｈ−ピロロ
   ［２，３−ｄ］ピリミジン；および４−（６−キノリル
   メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンであ
   る化合物、またはその医薬上許容しうる塩。
4. 【請求項４】 活性成分としての請求項１に記載の化合
   物と、医薬上許容しうるキャリヤおよび／または希釈剤
   とを含む医薬組成物。
5. 【請求項５】 活性治療物質として使用するための請求
   項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 チロシンキナーゼ阻害剤として使用する
   ための請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 免疫系疾患の抑制、アテローム斑および
   再発狭窄症発生の抑制、脈管形成の抑制、抗転移剤とし
   て、糖尿病合併症の治療、病的増殖症状の治療または腫
   瘍の治療に使用するための請求項５に記載の化合物。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の化合物と追加の抗腫瘍
   剤とを含有し、抗癌療法に同時的、別途または順次に使
   用するための配合製剤としての製品。
9. 【請求項９】 チロシンキナーゼ阻害剤としての活性を
   有する活性成分としての請求項１に記載の化合物と、医
   薬上許容しうるキャリヤおよび／または希釈剤とを含む
   医薬組成物。
10. 【請求項１０】 請求項１に記載の化合物の製造方法で
    あって、（ａ）式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｒ、Ｒ₁ およびＲ₂ は請求項１に記載の意味を
    有し、Ｌは離脱基である］の化合物を式（ＩＩＩ） 【化３】 ［式中、ｎ、Ａ、Ｒ₃ およびＲ₄ は請求項１に記載の意
    味を有する］のアミン化合物と反応させて、Ｘが−ＮＨ
    −（ＣＨ₂ ）_n −である式（Ｉ）の化合物を得；または
    （ｂ）上記式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ） 【化４】 ［式中、ｎ、Ａ、Ｒ₃ およびＲ₄ は請求項１に記載の意
    味を有する］のヒドロキシ化合物と反応させて、Ｘが−
    Ｏ−（ＣＨ₂ ）_n −である式（Ｉ）の化合物を得；また
    は（ｃ）上記式（ＩＩ）の化合物を式（Ｖ） 【化５】 ［式中、ｎ、Ａ、Ｒ₃ およびＲ₄ は請求項１に記載の意
    味を有する］のチオ化合物と反応させて、Ｘが−Ｓ−
    （ＣＨ₂ ）_n −である式（Ｉ）の化合物を得；または
    （ｄ）式（ＶＩ） 【化６】 ［式中、Ａ、Ｒ₁ 、Ｒ₂ Ｒ₃ およびＲ₄ は請求項１に記
    載の意味を有する］の化合物を加水分解し脱カルボキシ
    ル化して、Ｘが−ＣＨ₂ −である式（Ｉ）の化合物を
    得；所望ならば式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合
    物に変換し、および／または所望ならば式（Ｉ）の化合
    物をその塩に変換し、および／または所望ならば式
    （Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換し、
    および／または所望ならば式（Ｉ）の化合物の異性体混
    合物を単一異性体に分離することを特徴とする方法。