JPH09328419A

JPH09328419A - 安定な水中油形エマルジョン及びその製造方法

Info

Publication number: JPH09328419A
Application number: JP9054400A
Authority: JP
Inventors: Loni Dr Schweikert; シュヴァイケルトロニ; Karl Dr Kolter; コルターカール
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1996-03-11
Filing date: 1997-03-10
Publication date: 1997-12-22
Also published as: DE19609476A1; DE59704347D1; CA2199414A1; EP0800824B1; ES2163055T3; CN1164387A; CN1074917C; ATE204472T1; US5925684A; AU1620397A; EP0800824A1

Abstract

(57)【要約】【課題】十分に相溶性の分散剤を含有し、カロチノイ
ドの高い濃度を可能にし、貯蔵安定でありかつ血液等張
性の要求を満足する系を提供する。【解決手段】水相と、生理学的に認容される乳化剤に
より極く微細に分散されかつ１μｍ未満の粒子寸法を有
し、かつ少なくとも１種のカロチノイドを含有しかつ生
理学的に認容される油もしくは脂肪をベースとする油相
とからなる、腸管外投与のために適する安定な水中油形
エマルジョンにおいて、該エマルジョンがグリセリン１
０重量％未満及び乳化剤としてポリオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレン−ブロックポリマー及び／又はレシ
チンを含有し、かつ油相中のカロチノイドが室温での油
又は脂肪内のカロチノイドの飽和溶解度以上の濃度で存
在する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、カロチノイド濃度
が室温での飽和濃度より高い、水中油形エマルジョン、
即ちカロチノイドに分散して含有する油相を有するカロ
チノイドエマルジョン、並びに該エマルジョンの製造方
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】カロチノイドは、酸化防止効果を有し、
かつ優れた酸素ラジカルスキャベンジャーである。カロ
チノイドの保護作用は、自然により光合成システムで利
用される。従って、葉緑素は緑色植物においてβ−カロ
チンと結合され、このことは光合成システムの酸化性妨
害を防止する。

【０００３】ヒトのようなより高等の有機体において
は、物質代謝プロセスに基づき同様に攻撃的な酸素遊離
基が生じ、これは特定の疾患（例えば関節炎、癌）の発
生又は促進に関与すると考えられている。

【０００４】カロチノイド、特にβ−カロチンは、植物
性食料、例えば野菜又はサラダ菜内に存在し、かつヒト
の身体内に食品を介して摂取される。

【０００５】しかし他面、一般に難溶性のカロチノイド
の吸収率は極めて低いことも知られている。例えば、生
のニンジンから、僅かにβ−カロチンはヒトの身体に吸
収される。偏った食習慣は、、特定の地域住民群によっ
ては食事によっては極く少量のカロチノイドが摂取され
るに過ぎないことに付加的に寄与している。

【０００６】この理由から、注射目的のために適当であ
りかつ生命体内のカロチノイド濃度の急速な上昇を可能
にするカロチノイド製剤を開発することが重要となる。
この場合、特に困難なことに、大抵のカロチノイドは、
水中には完全に不溶性でありかつ脂肪及び油中には制限
付きで可溶性であるに過ぎないという、周知の悪い溶解
特性を有している。

【０００７】油又は油溶性物質内の分子分散性のカロチ
ノイド溶液を使用することは、注射目的のためには問題
がありかつ直接血路内に投与するためには完全に不適当
である。それというのも、いわゆる脂肪塞栓の危険が生
じるからである。

【０００８】難溶性のカロチノイドを注射目的にために
適当な形に換えるために、多数の可能性、例えば、水性
系内でβ−カロチンとミセルを形成する可溶化剤の使
用、又はβ−カロチン・エマルジョンの製造が存在す
る。後者の場合には、低い油溶性に基づき従来β−カロ
チンの高濃度物質は一般に実現することができなかっ
た。一般に、もちろんあらゆる成分の良好な生理学的に
認容性に留意されるべきである。

【０００９】この目的のために、欧州特許出願第０５５
８１７号明細書及び欧州特許出願公開第０４７９０６６
号明細書に、非イオン性乳化剤、特にエトキシル化され
た脂肪酸のタイプの乳化剤を用いたカロチノイド可溶化
物質の製造方法が記載されている。このミセル溶液は、
確かに原理的には注射目的のためには適当であるが、し
かし、エトキシル化された脂肪酸の使用は重大な非相溶
性反応（アナフィラキシーショック）を引き起こすこと
がある。

【００１０】ドイツ国特許第２２３６８９９号明細書及
びドイツ国特許第２２５４１０５号明細書には、カロチ
ノイド（ビキシン、クロセチン、キサントフィル又はゼ
アキサンチン）４％まで含有することができるカロチノ
イド含有エマルジョンが記載されている。これらのエマ
ルジョンを製造するためには、乳化剤としてはトリス−
（ヒドロキシメチル）−アミノメタン及びＣ₉〜Ｃ₂₀−
脂肪酸からなる化合物並びに希釈剤として親水性有機溶
剤もしくは第２の乳化剤の高濃縮物を必要とする。これ
らの助剤は、前記の濃度では相溶性が悪くかつヒトに対
する腸管外適用を不可能にする。

【００１１】特開平４−２６６７０号公報には、カロチ
ノイドを安定剤として含有するビタミン製剤が記載され
ている。この場合には、カロチノイドの濃度は、使用油
溶性物質（植物油、炭化水素、パラフィン）中の飽和溶
解度に制限される。

【００１２】β−カロチン又はゼアキサンチン、ダイズ
油（１０％）、ダイズレシチン（１．２％）、グリセリ
ン（２．５％）及び水からなるカロチノイド含有脂肪エ
マルジョンの製造は、 P. Grolier, V-Azais-Braesco,
L.Zelmire及びH. Fessi著“Biochemica et Biophysica
Acta 1111, 135-138 (1992)”に記載されている。克服
されない障害としては、著者により、前記カロチノイド
の低い油溶性が指摘されている。０．１２％の油中のβ
−カロチンの濃度から出発したにもかかわらず、製造後
には０.００３７％未満の濃度が判明したに過ぎない。
このことは、β−カロチンは製造中に沈殿したか又は分
解したことを意味する。ゼアキサンチンを用いると、な
お低い油溶性に基づき脂肪エマルジョンは製造すること
ができなかった。

【００１３】ビタミンＡ，Ｄ，Ｅを有するエマルジョン
は、動物飼料分や及び種々の特許明細書（欧州特許第１
００４５９号明細書、特開昭５８−１６２５１７号公
報）から公知である。これらのビタミンは良好に油溶性
であるので、原理的にエマルジョン中への配合性が与え
られる。この場合、難点は、安定な製剤を製造する際、
特に腸管外的に認容性の乳化剤を使用すべき場合及び高
濃度でのグリセリン、プロピレングリコール又はポリエ
チレングリコールのような補助溶剤の使用を断念すべき
場合に存在する。

【００１４】脂肪エマルジョンは、原理的には、変化に
極めて敏感に反応する熱力学的に不安定な系である。作
用物質又は助剤の種類及び量の既に僅かな変化で、全系
が不安定になることがある（J. Pharm. Sci. 82 (11),
1069-78 (1993）。従って、これは決定的に重要であ
る。それというのも、患者の生命に危険を及ぼさないた
めには、腸管外適用のための脂肪エマルジョンには特別
の要求が課せられねばならないからである。特に重要で
あるのは、この関係において、粒度（１μｍよりも大き
い粒子は脂肪塞栓を引き起こす恐れがある）、系統的及
び局所的相溶性並びに溶血性活性である。相溶性の理由
から、腸管外脂肪エマルジョンは近似値的に約３００ｍ
ｏｓｍｏｌの血液の浸透性を有するべきである。浸透性
がそれよりも低く、投与の際に血球が破裂し、かつ、浸
透性がそれよりも高ければ、それらが水を放出し、ひい
ては収縮する。両者とも障害をもたらす。これらの事実
は同時に、大量のポリオール、例えばグリセリンを含有
する、経口適用のために公知のエマルジョンのヒトに対
する使用を禁止している。

【００１５】ＰＣＴ出願国際公開第９４／２１２３１号
明細書及び国際公開第９４／２１２３２号明細書には、
高いグリセリン割合（３０〜９０％）を有するβ−カロ
チン含有エマルジョンが記載されている。これらの製剤
は、グリセリンの濃度が高いために血液等張性の要求を
満足せずかつそのために腸管外使用の際には希釈しない
では認容されない。他面、希釈は、注射液の容量が増大
しかつ該エマルジョンが希釈により変化することがあ
る、例えば不安定になるか又は滴大きさが制御不能に上
昇する。このことは既に述べた理由（脂肪塞栓の危険）
から認容されない。

【００１６】

【発明が解決しようとする課題】従って、十分に相溶性
の分散剤を含有し、カロチノイドの高い濃度を可能に
し、貯蔵安定でありかつ血液等張性の要求を満足する系
を開発する課題が生じた。

【００１７】

【課題を解決するための手段】前記課題は、本発明によ
り、水相と、生理学的に認容される乳化剤により極く微
細に分散されかつ１μｍ未満の粒子寸法を有し、かつ少
なくとも１種のカロチノイドを含有しかつ生理学的に認
容される油もしくは脂肪をベースとする油相とからな
る、腸管外投与のために適する安定な水中油形エマルジ
ョンにおいて、該エマルジョンがグリセリン１０重量％
未満及び乳化剤としてポリオキシエチレン−ポリオキシ
プロピレン−ブロックポリマー及び／又はレシチンを含
有し、かつ油相中のカロチノイドが室温での油又は脂肪
内のカロチノイドの飽和溶解度以上の濃度で存在するこ
とにより解決される。

【００１８】本発明においては、原理的にグリセリンを
完全に省くことができ、ないしはグリセリン濃度は１０
重量％未満であってよい。有利には、血液等張性を調整
するために、グリセリンの濃度は１〜３重量％である。

【００１９】油相中のカロチノイドのための担体は、H.
Sucker， P.Fuchs及びP.Speiserにより出版された刊行
物“Pharmazeutische Technologie”第２版（１９９
１）、４５９及び５０４頁に列記されているような注射
目的のために許可されている油、例えばダイズ油又はヤ
シ油内に存在するような中間鎖長のトリグリセリドであ
る。更に、ビタミンＥ又はＡもしくはそれらの誘導体
も、特にビタミン勧誘カロチノイド−エマルジョンを製
造することを目的とする場合には、カロチノイドのため
の担体として極めて有利に使用できることが判明した。

【００２０】特に、担体油としては同様に酸化防止剤と
して作用するビタミンＥ（トコフェロール）もしくはそ
の油性誘導体、例えばトコフェロールアセテートが好適
である。これらの使用は、食用脂肪及び油類を完全に含
まない製剤を製造することができ、それにより脂肪成分
の不利な作用効果（血液中のトリグリセリド値の上昇
等）を恐れる必要がないという利点を提供する。

【００２１】カロチノイドとしては、あらゆる熱時に油
中に可溶性のカロチノイド、例えばカンタキサンチン、
シトラナキサンチン、ゼアキサンチン、アポカロチナー
ル、アポカロチン酸誘導体、例えばアポカロチン酸エチ
ルエステル、並びにそれらの混合物が該当する。しか
し、酸化防止剤もしくは遊離基捕獲剤として使用するた
めには、特にβ−カロチン、リコピン、アスタキサンチ
ン又はそれらの混合物が適当である。

【００２２】また、水相に別の水溶性作用物質、例えば
水溶性ビタミン及び微量元素を添加することもできる。
特に、同様に生物体内で酸化防止剤として作用するビタ
ミンＣ又はアスコルビン酸ナトリウムが添加剤として該
当する。微生物安定性を高めるために、注射溶液に制限
量（最大１０％）のエチルアルコール又はその他の相溶
性の防腐剤、例えばチメロサール又はクロルクレゾール
等を添加するのも有利なこともある。

【００２３】乳化剤としては、自体公知の生理学的に認
容されるプロピレンオキシド−エチレンオキシド−ブロ
ックポリマーの群又はレシチンの群並びに両者の群の混
合物から選択される分散剤が該当し、この場合ポリオキ
シエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー
が有利である。本発明に基づき使用すべきポリオキシエ
チレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー［ポ
ロキサマー（Poloxamerer）とも称される］は、式：

【００２４】

【化１】

【００２５】［式中、ａ及びｃは２〜１３０単位及びｂ
は１５〜６７単位を表す］で示される化合物である。特
に、ａ及びｃが約８０及びｂが約３０である物質が該当
する。これらの乳化剤は、いわゆる助乳化剤、例えばモ
ノグリセリドもしくはジグリセリド、アスコルビル脂肪
酸エステル又は脂肪酸、脂肪酸塩によりその作用を増強
することができる。

【００２６】油中の大抵のカロチノイドの溶解度は、室
温で０．０５〜０．１％を殆ど上回らない程低い。従っ
て、カロチノイドはキャリア内で１２０以上に短時間加
熱することにより溶解させる、それにより溶解度は著し
く上昇せしめられる。その際、油性キャリア内のカロチ
ノイドの濃度は０．２〜５０重量％であってよくかつ有
利には１０〜２０重量％である。

【００２７】これらのカロチノイド／油もしくはカロチ
ノイド／ビタミン混合物から出発して、少なくとも０．
１％のカロチノイド含量を有する水中油形エマルジョン
を製造することができる。エマルジョン中のカロチノイ
ド濃度の達成可能な上限は、特に、典型的には５０％を
越えるべきでない注射エマルジョン中の分散層の全割合
により制限される。このことから、完成した注射エマル
ジョン中の２５％の最大達成可能なカロチノイド濃度が
生じる。一般に、カロチノイド含量は、エマルジョンに
対して１０重量％を上回るべきでない。

【００２８】従って、本発明による製剤は、完成したエ
マルジョンに対して、カロチノイド、有利にはβ−カロ
チン０．１〜１０、有利には０．１〜５重量％、油性キ
ャリア０．２〜５０、有利には１〜２０重量％、乳化剤
０．１〜１５重量％、有利には１．０〜１０重量％及び
残余の水相を含有し、該水相は場合により無機物、例え
ばＣｕ塩、Ｓｅ塩、Ｚｎ塩又はＭｎ塩及び所望によりそ
の他の水溶性ビタミン、例えばビタミンＣ及びビタミン
Ｂ₁，Ｂ₂，Ｂ₆，Ｂ₁₂０．００１〜１重量％を含有す
る。

【００２９】本発明による注射エマルジョンは、なお付
加的に、例えばキャリア油の安定性を更に高めるため
に、自体公知の酸化防止剤、例えばブチルヒドロキシト
ルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール
又はアルコルビルパルミテートを通常の量で、即ち０．
０１〜２重量％の量で含有することができる。

【００３０】驚異的にも、このような過飽和のカロチノ
イドエマルジョンは長時間に亙って安定である、即ち有
効物質の再結晶又はエマルジョン滴の凝集が起こらな
い。あらゆる注射溶液と同様に、本発明によるエマルジ
ョンは高い微細度（１μｍより大きい粒子は存在すべき
でない）を有するべきである。該エマルジョンを製造す
るためには、要求される微細度を有するエマルジョンを
製造するために適当である自体公知の技術を使用するこ
とができる。

【００３１】一般的に言えば、油中でのカロチノイドの
例えば１２０〜２５０℃への加熱はできるだけ短いべき
であり、かつ完全に溶解した後にできるだけ急速に室温
又は室温に近い温度に冷却すべきである。

【００３２】このことは一般には熱い油溶液を、室温又
は僅かに高めた温度で存在する水相に乳化させることに
より行う。

【００３３】乳化は連続的に又は不連続的に実施するこ
とができる。

【００３４】不連続的操作法においては、例えば、分散
剤及び場合により生理学的に認容されるアルコール、例
えばソルビット、キシリット又はグリセリンを含有する
水を装入する。その際、装入した水相の温度を室温〜僅
かに高めた温度、例えば５０℃まで保持する。該水相内
に、カロチノイド／油溶液を高速撹拌機、例えばUltrat
urrax^TMを用いて撹拌混入しかつ引き続き得られたエマ
ルジョンを高圧ホモゲナイザで均質化する。

【００３５】連続的及び有利な作業法では、ドイツ国特
許出願公開第３７０２０３０号明細書に記載されてお
り、装置的技術及びプロセス制御に関しては参照し、か
つその言及は以下に記載の変更を伴うという条件付きで
本明細書に組み込まれていると見なされるべきある方法
に類似して実施する。

【００３６】この方法の重要な構成要素は、２つの混合
室である。該方法においては、第１の混合室を、水と混
和可能な有機溶剤中のカロチノイドを食用油、並びに乳
化剤と一緒に場合により加圧下に５０〜２４０℃の温度
で急速に溶解させるために利用し、得られた分子分散性
溶液を第２の混合室内で即座に保護コロイドの水溶液と
激しく混合する。この際、溶剤は水相に移行し、かつカ
ロチノイドを溶解して含有する疎水性油相は微分散相と
して生じる。次いで、得られた２相混合物から溶剤及び
水を除去すると、粉末状の製剤が生じる。

【００３７】この方法を、本発明による注射溶液を製造
するために、次のように変更する。有利には乳化剤が含
有されているコロイド不含の水相をカロチノイドの熱い
溶液と、油及び水と混和可能な有機溶剤からなる混合物
中で乱流させて混合する。必要であれば、引き続き該エ
マルジョンを高圧ホモゲナイザで均質化することができ
る。この際、第１の混合室内の水と混和可能な溶剤、有
利にはエチルアルコールの量は、得られた注射溶液内で
生理学的に認容される、例えば１０重量％の濃度を上回
らないように選択する。注射溶液において通常の別の成
分、例えばｐＨ調製剤、等張圧化剤、塩又はその他の作
用物質、例えばビタミンＣは、エマルジョンの製造前に
水相に配合するか又はエマルジョンの完成後に添加す
る。

【００３８】第１の混合室内でカロチノイド溶液を製造
する代わりに、カロチノイド／油分散液を熱交換器を貫
流させかつ更に前記のように処理することもできる。

【００３９】カロチノイドエマルジョンは、公知方法で
無菌条件下で注射瓶、バイアル、アンプル又は既製注射
器に充填する。必要により、これらを温和な熱滅菌処理
にかけることができる。

【００４０】該高濃度のカロチノイドエマルジョンは、
直接腸管外投与するか、又は適用前に相溶性の水性注射
溶液又は腸管外栄養補給のための脂肪エマルジョンで希
釈することができる。

【００４１】腸管外適用の他に、経口又は経皮適用も可
能であり、この場合にはβ−カロチンでの過飽和に基づ
き粘膜もしくは皮膚を経る高い吸収が予測される。

【００４２】β−カロチン、トコフェロールもしくはト
コフェロールアセテート、アスコルビン酸を含有する従
来公知のいわゆる酸化防止製剤は、経口適用のために錠
剤もしくはカプセル形で提供されたに過ぎない。これら
の酸化防止製剤に、例えば心筋梗塞、脳卒中、癌、マキ
ュール斑発生、パーキンソン、アルツハイマー疾病等の
予防のような多数の作用を加えることができる。本発明
を用いると、これらの物質を製剤で直接あるいはまた希
釈後に腸管外投与することができる。なお酸化防止製剤
のためだけでなく、またβ−カロチン含有マルチビタミ
ン注射溶液もしくは注入溶液を類似した方法で製造する
ことができる。

【００４３】

【実施例】以下の実施例では、乳化剤を水相に添加し
た。しかしまた、原理的には、特に乳化剤が油相内に溶
解する場合には、油相に添加することも可能である。

【００４４】例１１リットルのビーカに、脱イオン水（注射目的用の水）
４１８ｇをプロピレンオキシド−ブロックポリマー（Ｂ
ＡＳＦ社のLutrol^TM F 68 Poloxamer 188）４０ｇ及び
グリセリン１０ｇと混合しかつ水浴中で４５℃に加温し
た。１００ｍｌの丸底フラスコ内で、分留したヤシ油
（Miglyol Oel 810)中の３０％のβ−カロチン分散液３
２ｇを油浴を用いかつ撹拌下に短時間で１８０℃に加熱
した。この際、β−カロチンは溶解した。

【００４５】この油性溶液を、次いで、水相内に乳化さ
せた。該乳化は４５℃の温度でUltraturrax^TM（７００
０〜８０００ｒｐｍ）を用いて８分間に亙って行った。
その後、該エマルジョンを１０００バールで高圧均質化
した。β−カロチン含量１．６％及び平均粒度２１０ｎ
ｍを有する完成したエマルジョンを、チオメルサール
０．１％で保存しかつ１０ｍｌバイアルに詰めた。

【００４６】例２ドイツ国特許出願公開第３７０２０３０号明細書に記載
に基づく混合室超微粉砕の技術で、まず第１の混合セル
内で、トコフェロール２０％を含有する４．４％のエタ
ノール性β−カロチン分散液を２２０℃の熱いエタノー
ルと加圧下に（圧力制限弁を３５バールに調整）混合し
た。この際、記載の条件下で混合セル内で１９０℃の温
度が生じた。その際、β−カロチンは溶解した。流量は
有効物質含有分散液で２ｋｇ／ｈ及び純粋なエタノール
で２．５ｋｇ／ｈであった。

【００４７】次いで、この熱い溶液を後続の第２の混合
セル内で、２７ｋｇ／ｈのポンプ率で調合した水相と乱
流で混合した。該水相は、脱イオン水（注射目的用の
水）の他にアスコルビン酸３．４％、プロピレンオキシ
ド−エチレンオキシド−ブロックポリマー（Lutrol F 6
8 ＝Poloxamer 188）０．６％を含有しかつｐＨを１ｍ
ＮａＯＨで７．５に調整した。

【００４８】第２の混合室内で混合すると、β−カロチ
ン及びトコフェロールを含有しかつ２１０ｎｍの平均粒
度を有する微分散性滴が生じた。得られたエマルジョン
はエタノール１５％を含有し、かつ、認容される注射製
剤を得るために、８％のエタノール含量が達成されるよ
うに、脱イオン水で希釈した。希釈した分散液中のβ−
カロチン含量は、０．１５％であり、トコフェロールの
含量は０．６８％及びアスコルビン酸の含量は１．５８
％であった。

【００４９】例３グリセリン１４ｇ、 Lutrol^TM F 68（ＢＡＳＦ社）３５
ｇ、アスコルビルパルミテート３５ｇ及びアスコルビン
酸ナトリウム１９．６７ｇを６０℃で注射目的用の水５
５０．８ｇ中に溶解した。該溶液のｐＨ値をＮａＯＨで
７．４に調整した。丸底フラスコ内で、分留したヤシ油
（Miglycol Oel 812）５６ｇ及びトコフェロールアセテ
ート１４ｇからなる混合物を１８０℃に加熱し、窒素下
にβ−カロチン７ｇを加えかつ該混合物をβ−カロチン
が完全に溶解するまで撹拌した。得られたβ−カロチン
溶液を水相内にUltra-Turrax^TMを用いて３０００ｒｐｍ
で乳化させた。このプレエマルジョンを、引き続き、２
回高圧ホモゲナイザを介して１０００バールで更に乳化
させかつバイアルに詰めた。β−カロチンの含量は１．
０重量％、トコフェロールアセテートの含量は２．０重
量％及びアスコルビン酸ナトリウムの含量は２．８重量
％であった。平均粒度は２００ｎｍであった。油相に対
するβ−カロチンの濃度は、１０重量％であった。

【００５０】例４エマルジョンの製造は、例３に記載と同様に行ったが、
但しのこの場合には、Miglyol Oel 812の代わりにトコ
フェロールアセテートを使用しかつアスコルビン酸ナト
リウムは使用しなかった。それにより、完全にトコフェ
ロールアセテートからなる親油性相が生じた。β−カロ
チンの全エマルジョンに対する含量は、１．０重量％で
あり、かつトコフェロールアセテートの含量は１０．０
重量％であった。粒度は２５０ｎｍであった、油相中の
β−カロチンの濃度は、１０重量％であった。

【００５１】例５グリセリン１４ｇ、Lutrol F 68 ３５ｇ、アスコルビル
パルミテート３．５ｇ、アスコルビン酸ナトリウム７．
０ｇ、ロビフラビン−５−ホスフェート−ナトリウム×
２Ｈ₂Ｏ０．７ｇ、チアミン塩酸塩０．７ｇ、ニコチン
アミド２．１ｇ及びピリドキシン塩酸塩０．７ｇを６０
℃で注射目的用の水５６２．８ｇに溶解した。ｐＨ値を
１モルのＮａＯＨで７．４に調整した。丸底フラスコ内
で、分留したヤシ油（Miglyol Oel 812）６６．５ｇ及
びトコフェロールアセテート３．５ｇからなる混合物を
１８０℃に加熱し、窒素下でβ−カロチン３．５ｇを加
えかつ該混合物をβ−カロチンが完全に溶解するまで撹
拌した。該油性溶液を、Ultra-Turrax^TMを用いて３００
０ｒｐｍでビタミンの水溶液中に乳化させた。微分散エ
マルジョンへのさらなる乳化は、２つの通路を通して高
圧ホモゲナイザを介して１０００バールで行った。引き
続き、該エマルジョンを室温に冷却しかつバイアルに詰
めた。

【００５２】全エマルジョンに対する含量： β−カロチン：０．５重量％、トコフェロールアセテート：０．５重量％、アスコルビン酸ナトリウム：１．０重量％、リボフラビン−５−ホスフェート−Ｎａ：０．１重量％、チアミン− ＨＣｌ：０．１重量％、ニコチンアミド：０．３重量％、ピリドキシンＨＣｌ：０．１重量％。

【００５３】粒度は２００ｎｍであった。油相に対する
β−カロチンの濃度は、５重量％であった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】水相と、生理学的に認容される乳化剤に
より極く微細に分散されかつ１μｍ未満の粒子寸法を有
し、かつ少なくとも１種のカロチノイドを含有しかつ生
理学的に認容される油もしくは脂肪をベースとする油相
とからなる、腸管外投与のために適する安定な水中油形
エマルジョンにおいて、該エマルジョンがグリセリン１
０重量％未満及び乳化剤としてポリオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレン−ブロックポリマー及び／又はレシ
チンを含有し、かつ油相中のカロチノイドが室温での油
又は脂肪内のカロチノイドの飽和溶解度以上の濃度で存
在することを特徴とする、安定な水中油形エマルジョ
ン。
【請求項２】グリセリン１〜３重量％を含有する、請
求項１記載の安定なエマルジョン。
【請求項３】エマルジョンが助乳化剤としてモノグリ
セリドもしくはジグリセリド、アスコルビル脂肪酸エス
テル又は脂肪酸もしくは脂肪酸塩を含有する、請求項１
記載の安定なエマルジョン。
【請求項４】油相の油がダイズ油、中間鎖長トリグリ
セリド、トコフェロール又はトコフェリルエステルであ
る、請求項１記載の安定なエマルジョン。
【請求項５】カロチノイドがベータ−カロチンであ
る、請求項１記載の安定なエマルジョン。
【請求項６】油相がベータ−カロチン及びトコフェロ
ール又はトコフェリルエステルであり、かつ水相がアス
コルビン酸又はアスコルビン酸ナトリウムを含有する、
請求項１記載の安定なエマルジョン。
【請求項７】油相が別の油溶性ビタミン、及び水相が
別の水溶性ビタミン並びに痕跡元素を含有する、請求項
１記載の安定なエマルジョン。
【請求項８】全エマルジョンに対して、カロチノイド
０．１〜１０重量％及び油もしくは脂肪０．２〜５０重
量％が含有されている、請求項１記載の安定なエマルジ
ョン。
【請求項９】乳化剤としてポリオキシエチレン−ポリ
オキシプロピレン−ブロックポリマーを含有する、請求
項１記載の安定なエマルジョン。
【請求項１０】請求項１記載の腸管外投与のために適
する安定な水中油形エマルジョンを製造する方法におい
て、生理学的に認容される油もしくは脂肪中の、室温で
のカロチノイドの飽和溶解度以上に相当する量で存在す
るカロチノイドの懸濁液を１２０〜２５０℃の温度に短
時間加熱することにより溶解させ、かつ該溶液を乳化剤
を用いて水で乳化させることを特徴とする、安定な水中
油形エマルジョンの製造方法。