JPH09328473A - ３，４−ジヒドロカルボスチリルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 比較的入手が容易な原料から、煩雑な工程を
経ないで、高品質の３，４−ジヒドロカルボスチリルを
高収率で工業的に製造しうる方法を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表わし、Ｍは水素
原子又はアンモニウム基を表わす。）で表わされるｏ−
ハロゲノヒドロケイ皮酸又はそのアンモニウム塩にアン
モニアを反応させて、アミノ化と環化反応により３，４
−ジヒドロカルボスチリルを生成するに当り、銅化合物
及びアルカリ金属の塩基の存在下で反応させる３，４−
ジヒドロカルボスチリルの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は炎症性及びアレルギ
ー性疾患の治療薬、抗精神病薬、循環器系疾患及び消化
器系疾患の予防ないし治療薬などの医薬中間体として有
用な高品質３，４−ジヒドロカルボスチリルの製造方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、３，４−ジヒドロカルボスチリル
（別名３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン、あ
るいは１，２，３，４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キ
ノリノンとも呼ばれる。）の合成方法としては以下のよ
うに種々のものが知られている。すなわち、アニリン
と３−クロロプロピオン酸クロリドからω−クロロプロ
ピオン酸アニリドを合成し、これを無水塩化アルミニウ
ムの存在下、１４０〜１６０℃に加熱して環化させる方
法（例えば特開平５−３２０１３３号公報に記載され
る。）、ｏ−ニトロベンスアルデヒドとエトキシカル
ボニルメチレントリフェニルホスホランからｗｉｔｔｉ
ｇ反応でｏ−ニトロケイ皮酸エチルエステルを合成し、
これを接触還元して還元的に環化する方法（マリら（R.
S. Mali etal.), Synthesis (1984), (10), 862 〜86
5)、フェニルプロピオン酸エステルやフェニルプロピ
オン酸クロリドをヒドロキシルアミンと反応させて対応
するヒドロキサム酸とし、これを無水酢酸でＮ−アセチ
ルオキシアミドとしてからジクロロメタン中、酢酸と無
水塩化第二鉄の存在下に環化させる方法（シェレストら
（M. Cherest et al., Tetrahedron Lett., (1989), 30
(6), 715〜718)）、キノリンを１−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリルまで導き、これを三塩化チ
タン水溶液で還元する方法（小寺ら（Y. Kodera et a
l., Bull. Chem. Soc. Jpn., (1994), 67(9) 2542 〜25
49））、種々の方法でカルボスチリルを合成した後、
これを接触還元する方法（例えば特開平７−７０１１４
号公報に記載される。）などが知られている。

【０００３】しかし、の方法はアニリドの製造工程で
反応溶媒やアミン系触媒の回収が煩雑となり、次の環化
反応の工程でも通常１４０〜１６０℃の比較的高温で無
溶媒で反応させることになるため、工業的に実施するに
は好適とは言い難い。の方法は比較的高価なホスホラ
ンを用いなければならない短所がある。の方法は原料
フェニルプロピオン酸の製造工程も含めて工程数が長く
なるため、経済的に不利である。の方法は比較的安価
なキノリンを出発原料とするものの、途中の１−ヒドロ
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリルを製造するため
に水性ガスシフト反応及び過酸化水素による酸化反応を
順次経る必要があり、特に水性ガスシフト反応を実施す
るには特殊な設備が必要となるため、工業的には必ずし
も有利とは言い難い。の方法は接触還元で得られる目
的物の品質が通常では劣るため、精製を繰り返す必要が
あること、原料のカルボスチリルを製造する段階も含め
ると工程数が長くなるという短所がある。

【０００４】以上のほかに、ｏ−クロロヒドロケイ皮酸
を銅粉触媒の存在下、アンモニア水中でアンモノリシス
してアミノ化するのと同時に還化させて３，４−ジヒド
ロカルボスチリルを合成する方法（ハンス・メイヤーら
（Hans Meyer and Robert Beer, Monatsh. Chem., (191
3) 34, 1173 〜1179))も公知となっている。

【０００５】本発明者らがこのハンス・メイヤーらの方
法を追試した結果、ｏ−クロロケイ皮酸及びｏ−クロロ
ヒドロケイ皮酸のいずれを原料に用いても、銅粉触媒で
は収率が非常に低いことが確認された。これは０価の金
属銅では触媒種と考えられる銅−アンモニア錯イオンを
形成しないためと考えられる。本発明者らは触媒を銅粉
から１価や２価の銅塩に代えてｏ−クロロヒドロケイ皮
酸を原料として同様に反応を試みたところ、３，４−ジ
ヒドロカルボスチリルが比較的収率よく結晶性粉末とし
て生成することを確認した。しかしながら、単離して得
られた３，４−ジヒドロカルボスチリルは、淡黄褐色に
着色した粉末となり、純度が９１％程度、融点が１６０
℃以下の低品質のものであり、医薬品の原料として用い
るにはさらに再結晶やカラム精製などの精製操作が必要
となって不十分であった。

【０００６】しかし、この方法で原料として用いられる
ｏ−クロロヒドロケイ皮酸などのｏ−ハロゲノヒドロケ
イ皮酸は、例えば工業的に安価に入手できるｏ−クロロ
ベンジルクロリドから短い工程数で製造可能である（例
えばR. A. Barnes et al. J.Amer. Chem. Soc., (1949)
71, 2644〜2647) 。あるいは別の方法として、やはり
安価に入手可能なｏ−クロロベンズアルデヒドからパー
キン（PERKIN) 反応にてｏ−クロロケイ皮酸となし、こ
れを還元しても製造できる。ハンス・メイヤーらのアン
モノリシスによる方法は、安価な原料からワンポットの
反応で目的とする３，４−ジヒドロカルボスチリルが結
晶として得られるのが利点であり、仮に副反応を抑制す
るなどして所望の品質が確保できるならば意義がある。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、比較的入手が容易な原料から、煩雑な工程を経ない
方法で、高品質の３，４−ジヒドロカルボスチリルを高
収率で工業的に製造しうる方法を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】上記の課題に鑑み鋭意研
究した結果、本発明者らは、ｏ−ハロゲノヒドロケイ皮
酸又はそのアンモニウム塩のハロゲン原子をアンモニア
でアミノ基に置換し、引き続き熱的に環化する際、銅化
合物とともにアルカリ金属の塩基を共存させると、高純
度で高品質の３，４−ジヒドロカルボスチリルが通常は
白色針状結晶として生成することを見出し、この知見に
基づき本発明をなすに至った。すなわち本発明は、
（１）式（Ｉ）

【０００９】

【化２】

【００１０】（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表わ
し、Ｍは水素原子又はアンモニウム基を表わす。）で表
わされるｏ−ハロゲノヒドロケイ皮酸又はそのアンモニ
ウム塩にアンモニアを反応させて、アミノ化と環化反応
により３，４−ジヒドロカルボスチリルを生成するに当
り、銅化合物及びアルカリ金属の塩基の存在下で反応さ
せることを特徴とする３，４−ジヒドロカルボスチリル
の製造方法、（２）アルカリ金属の塩基が水酸化アルカ
リである（１）項記載の方法、（３）アルカリ金属の塩
基が炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリ及び炭素数１〜４
個を有するアルカリ金属のアルコラートから選ばれる
（１）項記載の方法、（４）アルカリ金属の塩基の量
が、原料ｏ−ハロゲノヒドロケイ皮酸又はそのアンモニ
ウム塩１モルに対して０．２〜１．２モルである
（１）、（２）又は（３）項記載の方法、（５）アルカ
リ金属の塩基を式（Ｉ）のｏ−ハロゲノヒドロケイ皮酸
のアルカリ金属塩として存在させる（１）項記載の方
法、（６）アンモニア水中で加熱することによりアミノ
化及び環化を行う（１）、（２）、（３）、（４）又は
（５）項記載の方法、及び（７）空気遮断下又は不活性
ガス存在下で反応を実施する（１）、（２）、（３）、
（４）、（５）又は（６）項記載の方法を提供するもの
である。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明おいて３，４−ジヒドロカ
ルボスチリルの製造方法の原料として用いられるｏ−ハ
ロゲノヒドロケイ皮酸化合物は、前記式（Ｉ）で表わさ
れる化合物で、具体的にはｏ−クロロヒドロケイ皮酸、
ｏ−ブロモヒドロケイ皮酸である。これらの化合物は通
常、遊離酸として入手でき、アンモニア水中に溶解する
とアンモニウム塩の形で存在する。また、本発明の式
（Ｉ）で表わされるｏ−ハロゲノヒドロケイ皮酸化合物
のベンゼン環上には反応に不活性な基、例えばアルキル
基などが存在していてもよい。本発明におけるアミノ化
の反応、そして引き続き行われる環化反応は、耐圧性の
反応容器を用い、反応触媒も兼ねたアンモニア水中で行
うのが好ましい。アンモニア水の濃度は好ましくは１０
〜４０ｗｔ％、より好ましくは１５〜３０ｗｔ％であ
る。アンモニアの濃度が低すぎると反応系内のｐＨの低
下が進んで反応容器の耐食性に悪影響を与える。また、
アンモニアの濃度が高すぎる場合には、反応時の圧力が
極めて高くなるため反応容器の仕様に制約が生じたり、
アンモニア水の回収、再使用に不利になったりすること
がある。アンモニアの使用量は、前記式（Ｉ）で示され
るｏ−ハロゲノヒドロケイ皮酸化合物１モルに対して好
ましくは３〜４５倍モル、より好ましくは６〜３５倍モ
ルである。アンモニアの使用量が少なすぎると攪拌が困
難になり、反応容器の腐食が大きくなることがある。ま
た多すぎても反応結果は向上せず、生産効率が低下す
る。

【００１２】本発明において銅化合物とともに共存させ
るアルカリ金属の塩基は、アルカリ金属の水酸化物、具
体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ
チウムなどであり、さらにアルカリ金属の炭酸塩、具体
的には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど、そしてアル
カリ金属の炭酸水素塩、具体的には炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなどである。また、水と反応して
水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどを実質的に生成
する炭素数１〜４個を有するアルカリ金属のアルコラー
トも、対応するアルコールを生成するためアンモニアの
回収操作が若干煩雑になるものの、使用可能である。こ
れらは具体的にはナトリウムメチラート、ナトリウムエ
チラート、カリウムメチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブ
チラートなどである。以上のアルカリ金属の塩基のうち
で特に好ましいのは、安価で取扱いやすい水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物で
ある。

【００１３】アルカリ金属の塩基の使用量は、前記式
（Ｉ）で示されるｏ−ハロゲノヒドロケイ皮酸化合物１
モルに対してアルカリ金属のモル数で０．４〜１．２モ
ル、好ましくは０．８〜１．１モルであり、水酸化物、
炭酸水素塩又は金属アルコラートではそれぞれ０．４〜
１．２モルであり、好ましくは０．８〜１．１モルであ
る。炭酸塩では０．２〜０．６モル、好ましくは０．４
〜０．５５モル用いる。これらアルカリ金属の塩基の使
用量が少なすぎると製品の品質が低下し、逆に多すぎる
とアミノ化反応及び環化反応の反応速度がともに遅くな
り、収率が大幅に低下する。例えば、前記のモル比で表
わして、アルカリ金属の塩基を１．５モル以上まで増量
すると銅塩触媒がアンモニアと錯体をほとんど形成せず
触媒活性を示さなくなって、原料の反応転化率は極端に
低下する。

【００１４】アルカリ金属の塩基の使用方法は、前記式
（Ｉ）で示されるｏ−ハロゲノヒドロケイ皮酸化合物と
は別々に反応容器に投入してもよいが、あらかじめ塩基
を水溶液としておき、これにｏ−ハロゲノヒドロケイ皮
酸を加えて中和した水溶液あるいはｏ−ハロゲノヒドロ
ケイ皮酸化合物が未溶解の懸濁液としてから反応容器に
投入するのが好ましい。したがって本発明は、前記式
（Ｉ）で表わされる化合物をアルカリ金属塩として反応
させる場合も包含する。なお、この際、アルカリ金属の
塩基として水酸化物を用いると、中和、溶解時に炭酸塩
や炭酸水素塩でみられる二酸化炭素の発生による発泡が
ないため、作業的にはより好ましい。

【００１５】本発明において、アンモニア水に可溶性の
銅化合物を触媒として用いるのが好ましく、具体的には
塩化第一銅、臭化第一銅、ヨウ化第一銅などの１価の銅
塩、硫酸銅、酢酸銅、塩化第二銅、水酸化第二銅などの
２価の銅塩及び酸化銅（酸化第一銅、酸化第二銅）を挙
げることができる。これらは反応後に触媒がアンモニア
水中に溶解するので、製品の取り出しが容易となる。ま
た、これらの中では酸化第一銅が製品の品質上特に好ま
しい。銅化合物としては無機銅化合物が好ましく、オキ
シキノリン銅などのアンモニア水に難溶性の有機銅化合
物は、反応後も触媒が析出したままなので適当ではな
い。触媒としての銅化合物の使用量は、前記式（Ｉ）で
示されるｏ−ハロゲノヒドロケイ皮酸化合物１モルに対
して、１価及び２価の銅化合物とも銅原子に換算して
０．００１〜０．５グラム原子、好ましくは０．０３〜
０．２グラム原子である。触媒量が少なすぎると反応速
度が遅くなり、未反応原料が多く残る。また多すぎると
タール状の不純物が副生して品質が低下するので好まし
くない。

【００１６】本発明のアミノ化反応及び環化反応は同一
反応器内で一貫して行われ、反応温度は通常１４０〜２
２０℃、好ましくは１６０〜２００℃、より好ましくは
１７０〜１９０℃である。反応温度が低すぎると反応速
度が遅くなり、高すぎると反応容器に耐食性や耐圧性に
ついての制約が生じることがある。反応圧力はアンモニ
ア水の濃度や反応温度などに依存するが、通常１５〜３
５ｋｇ／ｃｍ² Ｇである。また反応時間は通常３〜３０
時間、より好ましくは６〜２４時間である。

【００１７】以上のような反応により、原料ｏ−ハロゲ
ノヒドロケイ皮酸化合物の転化率は９０〜１００％に到
達する。転化率９９〜１００％のとき、製品の単離収率
は８５％程度となる。さらに収率換算で通常５％程度が
製品濾過後の濾液中に未環化のｏ−アミノヒドロケイ皮
酸化合物として、あるいは濾液溶解度分の３，４−ジヒ
ドロカルボスチリルとして残存することから、アミノ化
反応までの選択率は９０％強にものぼる。これらに関し
ては高速液体クロマトグラフィーにより定量が可能であ
る。本発明による３，４−ジヒドロカルボスチリルの製
造方法によれば、反応温度が比較的高く厳しい条件であ
るにも関わらず副反応が起こる割合が少なく、製品中に
混入する不純物はほとんど存在しなくなる。この理由は
原料及び生成物が熱的に安定なことのほかに、銅化合物
触媒にアルカリ金属の塩基を共存させることによりアミ
ノ化反応での副反応が抑制され、なおかつ環化反応の進
行とともに３，４−ジヒドロカルボスチリルが通常は長
さ１〜数ｍｍ程度の大きさの高品質の白色針状結晶とし
て成長しながらアンモニア水中に析出するためと推測さ
れる。このようにアルカリ金属の塩基を一定量共存させ
るだけで副反応が抑制でき、製品結晶中への不純物の混
入が避けられることは全く予想外のことであった。

【００１８】一方、アルカリ金属の塩基を共存させない
で反応を実施すると、生成する３，４−ジヒドロカルボ
スチリルは、通常、淡黄褐色に着色した粉末状となり、
タール状及びその他の不純物を含む純度９１％程度、融
点が１６０℃以下の低品質のものとなる。本発明の方法
で得られた反応生成物は、３，４−ジヒドロカルボスチ
リルが析出したスラリー液状となるので、反応生成物を
冷却した後、反応容器から抜き出してそのまま濾過ある
いはデカンテーションなどの方法により固液分離して取
り出すことができる。結晶に付着した銅−アンモニア錯
イオン及び無機塩を希薄アンモニア水で結晶の青色がな
くなるまで洗い流してから水洗、乾燥することにより容
易に製品化が可能である。製品は通常、白色針状結晶で
あり、純度９８．５％以上、融点（融け終わり）１６６
℃以上の高品質のものが得られる。

【００１９】

【発明の効果】本発明によれば、比較的入手が容易なｏ
−ハロゲノヒドロケイ皮酸化合物を原料として、高品質
の３，４−ジヒドロカルボスチリルを煩雑な工程を経ず
にワンポットで、高収率で得ることができ、工業的に実
施する方法として好適である。

【００２０】

【実施例】次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細
に説明するが、本発明はこれに限定されるものではな
い。なお、実施例中の融点は、ＦＰ６２型自動融点測定
装置（メトラー・トレド社製）を用いて測定した。

【００２１】実施例１ ３００ｍｌ容のオートクレーブに２２％水酸化カリウム
水溶液５１ｇ（０．２０モル）及びｏ−クロロヒドロケ
イ皮酸３６．９ｇ（０．２０モル）を加え、かき混ぜて
溶液とした。２６％アンモニア水１４５ｇ（２．２１モ
ル）及び触媒として酸化第一銅１．０ｇ（０．００７モ
ル）を加えて密閉した。窒素で内部の空気をパージした
後、１９０℃で１４時間攪拌し反応させた。反応時の内
圧は３２〜３０ｋｇ／ｃｍ² Ｇであった。反応後、２５
℃まで冷却してオートクレーブを開け、反応混合物を吸
引濾過した。結晶に付着した銅−アンモニア錯イオンの
青色が抜けるまで５％アンモニア水で結晶を洗浄後、水
洗、乾燥すると、白色針状結晶の３，４−ジヒドロカル
ボスチリル２５．０ｇ（収率８５．０％）を得た。純度
９９．５％、ｍ．ｐ．１６６．３〜１６６．６℃。

【００２２】実施例２ ３００ｍｌ容のオートクレーブに１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液４８ｇ（０．１２モル）、ｏ−クロロヒドロケ
イ皮酸３６．９ｇ（０．２０モル）、２６％アンモニア
水１４５ｇ（２．２１モル）及び硫酸銅５水和物３．５
ｇ（０．０１４モル）を加えて密閉した。窒素で内部の
空気をパージした後、１７０℃で２４時間攪拌し反応さ
せた。反応時の内圧は２３〜２０ｋｇ／ｃｍ² Ｇであっ
た。反応後、２５℃まで冷却してオートクレーブを開
け、実施例１と同様に処理すると、白色針状結晶の３，
４−ジヒドロカルボスチリル２４．５ｇ（収率８３．３
％）を得た。純度９８．９％、ｍ．ｐ．１６５．５〜１
６６．０℃。

【００２３】実施例３ ３００ｍｌ容のオートクレーブに２７％炭酸カリウム水
溶液５６．２ｇ（０．１１モル）を加え、かき混ぜなが
らｏ−クロロヒドロケイ皮酸３６．９ｇ（０．２０モ
ル）をゆっくり加えて溶解した。２６％アンモニア水１
４５ｇ（２．２１モル）及び酸化第一銅１．０ｇ（０．
００７モル）を加えて密閉した。窒素で内部の空気をパ
ージした後、１７０℃で２４時間攪拌し反応させた。反
応時の内圧は２３〜２１ｋｇ／ｃｍ² Ｇであった。反応
後、２５℃まで冷却してオートクレーブを開け、実施例
１と同様に処理すると、白色針状結晶の３，４−ジヒド
ロカルボスチリル２４．８ｇ（収率８４．３％）を得
た。純度９９．６％、ｍ．ｐ．１６６．３〜１６６．７
℃。

【００２４】比較例１ ３００ｍｌ容のオートクレーブに２６％アンモニア水１
５８ｇ（２．４１モル）を加え、かき混ぜながらｏ−ク
ロロヒドロケイ皮酸３６．９ｇ（０．２０モル）を加え
て乳濁液とした（アルカリ金属の塩基を共存させず）。
酸化第一銅１．０ｇ（０．００７モル）を加えて密閉し
た。窒素で内部の空気をパージした後、１７０℃で２４
時間攪拌し反応させた。反応後、２５℃まで冷却してオ
ートクレーブを開け、実施例１と同様に処理すると、淡
黄褐色に着色した粉末状の３，４−ジヒドロカルボスチ
リル２５．７ｇ（粗収率８７．４％）を得たが、純度９
１．２％、ｍ．ｐ．１５８．２〜１６０．０℃であっ
た。

【００２５】比較例２ ３００ｍｌ容のオートクレーブに３０％水酸化カリウム
水溶液５７ｇ（０．３０モル）及びｏ−クロロヒドロケ
イ皮酸３６．９ｇ（０．２０モル）を加え、かき混ぜて
溶液とした（ＫＯＨ／原料モル比＝１．５）。２６％ア
ンモニア水１４５ｇ（２．２１モル）及び酸化第一銅
１．０ｇ（０．００７モル）を加えて密閉した。窒素で
内部の空気をパージした後、１７０℃で２４時間攪拌し
反応させた。反応後、２５℃まで冷却してオートクレー
ブを開けたところ、３，４−ジヒドロカルボスチリルの
析出は全くみられず、酸化第一銅が赤色粉末のまま残っ
ていた。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析す
ると、未反応原料が２７．０ｇ存在した（転化率２６．
８％）。

【００２６】比較例３ ３００ｍｌ容のオートクレーブに２２％水酸化カリウム
水溶液５１ｇ（０．２０モル）及びｏ−クロロヒドロケ
イ皮酸３６．９ｇ（０．２０モル）を加え、かき混ぜて
溶液とした。２６％アンモニア水１４５ｇ（２．２１モ
ル）及びアンモニア水に対して難溶性のオキシキノリン
銅４．９ｇ（０．０１４モル）を触媒として加え密閉し
た。窒素で内部の空気をパージした後、１７０℃で２４
時間攪拌し反応させた。反応後、２５℃まで冷却してオ
ートクレーブを開け、実施例１と同様に処理すると、黄
褐色に強く着色した３，４−ジヒドロカルボスチリル２
５．１ｇ（粗収率８５．３％）を得たが、純度８４．９
％と低く、オキシキノリン銅を含んでいた。

【００２７】比較例４ ３００ｍｌ容のオートクレーブに２６％アンモニア水１
４１ｇ（２．１５モル）、ｏ−クロロヒドロケイ皮酸３
０．０ｇ（０．１６２モル）及び銅粉３．０ｇ（０．０
４７グラム原子）を加えて密閉した。窒素で内部の空気
をパージした後、１６０℃で３０時間攪拌し反応させ
た。反応後、２５℃まで冷却してオートクレーブを開け
ると、内容液中には銅粉の他に鱗片状結晶が少量存在し
た。空気中に放置して銅粉を溶解させた後、実施例１と
同様に処理すると青褐色に着色した鱗片状結晶６．９ｇ
を得た。ｍ．ｐ．１１０〜１３０℃。濾液を高速液体ク
ロマトグラフィーで分析すると、未反応原料が２３．５
ｇ存在した（転化率２１．７％）。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表わし、Ｍは水素
   原子又はアンモニウム基を表わす。）で表わされるｏ−
   ハロゲノヒドロケイ皮酸又はそのアンモニウム塩にアン
   モニアを反応させて、アミノ化と環化反応により３，４
   −ジヒドロカルボスチリルを生成するに当り、銅化合物
   及びアルカリ金属の塩基の存在下で反応させることを特
   徴とする３，４−ジヒドロカルボスチリルの製造方法。
2. 【請求項２】 アルカリ金属の塩基が水酸化アルカリで
   ある請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 アルカリ金属の塩基が炭酸アルカリ、炭
   酸水素アルカリ及び炭素数１〜４個を有するアルカリ金
   属のアルコラートから選ばれる請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 アルカリ金属の塩基の量が、原料ｏ−ハ
   ロゲノヒドロケイ皮酸又はそのアンモニウム塩１モルに
   対して０．２〜１．２モルである請求項１、２又は３記
   載の方法。
5. 【請求項５】 アルカリ金属の塩基を式（Ｉ）のｏ−ハ
   ロゲノヒドロケイ皮酸のアルカリ金属塩として存在させ
   る請求項１記載の方法。
6. 【請求項６】 アンモニア水中で加熱することによりア
   ミノ化及び環化を行う請求項１、２、３、４又は５記載
   の方法。
7. 【請求項７】 空気遮断下又は不活性ガス存在下で反応
   を実施する請求項１、２、３、４、５又は６記載の方
   法。