JP2000504342A - ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体 - Google Patents

ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、ここで、Z、Rc、ｙ、ｍ、ｕ、Ar2、ｎ、X、Rc'、１およびAr2は、本明細書中で記述されている。これらの化合物は、ニューロキニンアンタゴニストである。これらの化合物は、慢性の気道疾患（例えば、喘息）の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体 発明の分野 本発明は、ニューロキニンレセプターのアンタゴニストとして有用な化合物の 種類に関する。より詳細には、これらは、ニューロキニン-1レセプター(NK1)ア ンタゴニストであり得る。いくつかは、また、ニューロキニン-1レセプター(NK1 )アンタゴニストでありかつニューロキニン-2レセプター(NK2)アンタゴニストで ある、すなわち、NK1/NK2二元的レセプターアンタゴニストであり得る。いくつ かは、また、ニューロキニン-2レセプター(NK2)アンタゴニストであり得る。い くつかは、また、ニューロキニン-3レセプター(NK3)アンタゴニストであり得る 。 ニューロキニンレセプターは、哺乳動物の神経系、循環系、および末梢組織に おいて見出され、そしてそれゆえに種々の生物学的プロセスに関与する。従って ニューロキニンレセプターアンタゴニストは、種々の哺乳類の疾患状態(例えば 、喘息、咳、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、および気道過敏症(airway hyper reactivity)のような肺の障害；皮膚障害およびかゆみ(例えば、アトピー性皮膚 炎および皮膚じんましんおよび発赤)；神経性炎症炎症性疾患(例えば、関節炎、 片頭痛、侵害受容の知覚)；CNS疾患(例えば、不安、パーキンソン病、運動障害 、および精神病)；痙攣性障害、腎臓障害、泌尿器障害、眼球炎症、炎症による 疼痛、および摂食障害(例えば、摂食行動阻害)；アレルギー性鼻炎、神経変性障 害乾癬、ハンチントン病、うつ病、および種々の消化器障害(例えば、クローン 病))の処置または予防に有用であることが期待されている。 詳細には、NK1レセプターは、微小血管の漏れおよび粘液分泌に関与すること が報告されており、そして、NK2レセプターは、平滑筋収縮に関連し、このこと はNK1レセプターおよびNK2レセプターのアンタゴニストを、喘息の処置および予 防に特に有用にする。 さらに、NK3レセプターアンタゴニストは、喘息、炎症性疾患および炎症状態( 例えば、眼球炎症、アレルギー性鼻炎、皮膚じんましんおよび発赤、乾癬、アト ピー性皮膚炎、CNS疾患(例えば、不安およびパーキンソン病))の処置および予防 において特に有用である。 発明の要旨 本発明は、次式の化合物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、 またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する： ここで、 各Xは、独立して、=O、(H、H)、=NRdおよび=Sからなる群から選択される； ｎは、０〜２であり；ｕは、０〜２であり；ｌは、０〜２である； ｍは、１であり、かつｙは１〜３であるか；またはｍは２であり、かつｙは０ である； 各Rcは、独立してH、C1〜C6アルキルおよび-(CH2)n1-R4からなる群から選択さ れ、ここで、ｎ1は１〜６であるが、ただし、以下の部分中のRcの１個だけは、H 以外であるという条件である： Rdは、H、C1〜C6アルキル、-CN、-0Ra、フェニル、置換フェニル、ベンジル、 置換ベンジル、またはアリルからなる群から独立して選択される； R4は、-ORa、SRa、である； Rc'は、H、C1〜C6アルキルまたは(CH2)nORaであり、ただし、Rc'の１個のみが H以外である； 各RaおよびRbは、独立して、H、C1〜C6アルキル、フェニル、置換フェニル、 ベンジル、置換ベンジルおよびアリルからなる群から選択され；ただし、R4が、 のとき、Raは、Hではない；またはRaおよびRbが同一の窒素に結合するとき、Ra およびRbはそれらが結合する窒素と一緒になって、４員〜７員環を形成できる； 各R1およびR2は、独立して、H、C1〜C6アルキル、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F 、-NO2、-ORa、-CN、-NRaRb、 からなる群から選択される；ただし、Raは、 中では、Hではない；またはR1およびR2が環上の隣接する炭素上にあるとき、そ れらは、を形成でき、ここで、ｎ’は１または２であり； 各R3は、独立して、H、C1〜C6アルキル、-CF3、-C2F5、Cl、 Br、I、F、-ORa 、-OCF3、フェニル、 からなる群から選択される； X6は、=Sまたは=NR8である； Rb'は、Rbまたは-ORbである； R8は、Rm、-ORm、-O(CH2)n10-Rkまたは-O(CH2)n11-Rnである； Rmは、Raまたはヘテロアリールである； Rkは、Rm、-ORm、-SO3H、-PO3Hまたは であり、そしてｎ10は、２〜４である； Rnは、CNまたは であり、そしてｎ11は、１〜４である； X7は、=O、=S、=NRaまたは=N-ORaである； Ar1は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、である； Qは、=N-または=CH-である； Ar2は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、 である； Zは、 である； ｍ1およびｍ2は、独立して、０または１である； ｍ3は、１、２または３である； ｎ6は、０〜２である； X4およびX4aは、-O-、-S-または である； X5a、X5b、X5CおよびX5dは、=O、=S、=NO-Ra、(H、-Ra)、(-ORa、-Ra)、=CH-Ra または=CH-R4である； Gは、 である； ｎ3は、０〜４である； X8は、-ORm、-SRm、ハロゲン、-O-(CH2)n10-Rk、-O-(CH2)n11-Rn、-S-(CH2)n1 0 -Rkまたは-S-(CH2)n11-Rnである； Rgは、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換C3 〜C8シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア リール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-NRaRb、-O-(CRa ，Rb)n7-アリール、-O-(CRa，Rb)n7-置換アリール、-O-(CRa，Rb)n7-ヘテロア リール、-O-(CRa，Rb)n7-置換ヘテロアリール、-NRa-(CRa，Rb)n7-ヘテロアリー ル、-NRa-(CRa，Rb)n7-置換ヘテロアリール、-O-(CRa，Rb)n7-ヘテロシクロアル キル、-O-(CRa，Rb)n7-置換ヘテロシクロアルキル、-NRa-(CRa，Rb)n7-アリール 、-NRa-(CRa，Rb)n7-置換アリール、-NRa-(CRa，Rb)n7-ヘテロシクロアルキルま たは-NRa-(CRa，Rb)n7-置換ヘテロシクロアルキルである； Rhは、H、C1〜C6アルキル、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)CH(N(Ra)( Rb))-R7、-SO2Rm、-(CH2)n10-Rk、-(CH2)n11-Rn、 であるが、ただし、Rhが-C(O)ORaのとき、Raは、Hではない； R1は、-CNまたは-Raである； ｎ7は、０〜４である； 各ReおよびRfは、独立して、H、C1〜C6アルキル、フェニル、置換フェニル、 ベンジル、置換ベンジルおよびアリルからなる群から選択される； ｎ5は、１〜２である； 各R5は、独立して、H、-0H、 C1〜C6アルキルおよび-(CH2)n1-R4からなる群から選択され、ここで、ｎ1は、１ 〜６であるが、ただし、ｎ1が１のとき、R4は、-OHまたは-NRaRbではない；また 、ただし、ｎ5が２のとき、R5は、C1〜C6アルキルであり、そして２個のR5基は 、その窒素と結合して、第四級塩を形成できる； R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換C3〜C8シクロアルキ ル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロ シクロアルキル、 （ここで、ｎ3が１のとき、X3は、（H、H)ではない）である； X3は、(H、H)、=O、=NRdまたは=Sである； ｎ8は、０、１または２である；ｎ9は、１または２である； R7は、 であるが、ただし、X4が のとき、X5aは、(H、H)であり、ｍ1＋ｍ2の合計は、１または２であり、Gは、 ではない；ただし、X5bが(H、H)のとき、ｍ1は、０または１であり、そしてｍ2 は０であり、R3が、H、C1〜C6アルキル、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F、-ORa、-O CF3、フェニル、 のとき、Gは、ではない；ただし、X4aが のとき、Gは、 ではない。 上記の式におけるすべての変数（例えば、Z、R1、R2、およびR3）は、他に特 定されない限り、明細書全体にわたって同じ意味を有する。 本発明の好ましい化合物は、各Xが、=Oまたは(H、H)であり、そして少なくと も１個のXが=Oである、式Ｉの化合物である。 各Xが=Oである、式Ｉの化合物もまた好ましい。 ｌが０であり、ｍが１であり、ｎが１であり、ｕが０であり、そしてｙが１〜 ３である、式Ｉの化合物もまた好ましい。 Ar1が、である、式Ｉの化合物もまた好ましい； ここで、Qは、=N-または=CH-である； 各X1は、独立して、-O-、-S-または-NRa-である； 各X2は、独立して、=CH-または-N=である；そして ｎ4は、０または１である；そして Ar2は、 である。 Zが、以下である式Ｉの化合物もまた、好ましい： Zが、以下である式Ｉの化合物もまた、好ましい Zが、以下である式Ｉの化合物もまた、好ましい： Zが、以下である式Ｉの化合物もまた、好ましい： Zが、以下である式Ｉの化合物もまた、好ましい： Zが、以下である式Ｉの化合物もまた、好ましい： Zが、以下である式Ｉの化合物もまた、好ましい： 各Xが=Oであり、ｌが０であり、ｍが１であり、ｙが１〜３であり、ｎが１で あり、ｕが０であり、Ar1が、 であり、Ar2が、 である、式Ｉの化合物もまた好ましく、ここで、ｎ4は、０または１である；Zは 、式Ｉで定義のものである；ReおよびRfは、H、C1〜C6アルキルまたはアリルで ある；R6は、 （ｎ3が１のとき、X3は、(H、H)ではない）、 である； Rgは、である。 式IIの化合物もまた、好ましい： ここで、Rcは、Hである；ｍ1は、０または１である；ｍ2は、０または１である ；ｙは、１〜３である；X4は、-O-、-S-、または である；X5dは、=O、=S、=NO-Ra、(H、Ra)または(-ORa、-Ra)である；ｎ5は、１ 〜２である；R5は、HまたはC1〜C6アルキルである；Gは、式Ｉで定義したもので ある；Ar1は、であり、そしてAr2は、 である。全てのエナンチオマーおよびジアステレオマーが包含される。 式IIIの本発明の化合物もまた、好ましい： ここで、Gは、式Ｉで定義したものであり、そしてAr1、Ar2、Rc、ｙ、R5、ｎ5、 ｍ1、ｍ2およびX5dは、式IIで定義したものである。 X5dが(H、H)であり、そしてReおよびRfが、それぞれ、Hである、式IIIの本発 明の化合物もまた、好ましい。 式IIIAの本発明の化合物もまた、好ましい： ここで、Gは、式Ｉで定義したものであり、そしてAr1、Ar2、Rc、ｙ、ｍ1、ｍ2 およびX5dは、式IIで定義したものである。 X5dが(H、H)であり、そしてReおよびRfが、それぞれ、Hである、式IIIAの本発 明の化合物もまた、好ましい。 式IVの本発明の化合物もまた、好ましい：ここで、Ar1、Ar2、Rc、ｙ、R5、ｎ5、ｍ1およびｍ2は、式IIで定義したもので あり、X5aは、=O、=S、=NO-Ra、（H、Ra)または(-ORa、-Ra)である；そしてGは 、 であり、ここで、R3は、 である。 X5aが(H、H)であり、そしてReおよびRfが、それぞれ、Hである、式IVの本発明 の化合物もまた、好ましい。 式IVAの本発明の化合物もまた、好ましい： ここで、Ar1、Ar2、Rc、ｙ、ｍ1およびｍ2は、式IIで定義したものであり、X5a は、=O、=S、=NO-Ra、(H、Ra)または(-ORa、-Ra)である；そしてGは、式Ｉで定 義したものである。 X5aが(H、H)であり、そしてReおよびRfが、それぞれ、Hである、式IVAの本発 明の化合物もまた、好ましい。 式Ｖの本発明の化合物もまた、好ましい： ここで、Ar1、Ar2、Rc、ｙ、ｍ1およびｍ2は、式IIで定義したものであり、X5b は、=O、=S、=NO-Ra、(H、Ra)または(-ORa、-Ra)である；そしてGは、式IVで定 義したものである。 X5bが(H、H)であり、そしてReおよびRfが、それぞれ、Hである、式Ｖの化合物 もまた、好ましい。 式VIの本発明の化合物もまた、好ましい： ここで、Gは、式Ｉで定義したものである；Ar1、Ar2、RC、ｎ5、R5、ｙ、ｍ1お よびｍ2は、式IIで定義したものである；そしてX5Cは、=O、=S、=NO-Ra、（H、Ra )または(-ORa、-Ra)である。 X5cが(H、H)であり、そしてReおよびRfが、それぞれ、Hである、式VIの化合物 もまた、好ましい。 式VIIの本発明の化合物もまた、好ましい： ここで、Ar1、Ar2、Rc、ｎ5、R5およびｙは、式IIで定義したものであり、そし てGは、式IVで定義したものである。 ｎ3が２である式VIIの化合物、すなわち、部分式を有するものも好ましい。ReおよびRfが、それぞれ、Hである、式VIIの化合物も また、好ましい。 式VIIIの本発明の化合物もまた、好ましい： ここで、Ar1、Ar2、Rc、ｎ5、R5、ｙおよびGは、式IIで定義したものである。 ReおよびRfが、それぞれ、Hである、式VIIIの化合物もまた、好ましい。 本発明の代表的な化合物には、以下がある： 次式の化合物： ここで、G'は、次式により表わされる： 次式の化合物： ここで、G"およびG'''は、次式により表わされる： ここで、R6'は、 である；またはG"およびG'''は、次式により表わされる： ここで、Rmは、次式により表わされる： そしてG"はまた、以下である： そして、ここで、G'''はまた、以下である：または、次式の化合物： ここで、R6'は、上で定義したものと同じであり、そしてAr'は、以下である： またはそれらの任意の立体異性体(それらの任意のエナンチオマー、ジアステレ オマー、エンド形状、エキソ形状、R形状またはS形状を含めて)、またはそれら の薬学的に受容可能な塩である。 本発明はまた、式Ｉの化合物の治療的有効量を、薬学的に受容可能なキャリア と組み合わせて含有する薬学的組成物に関する。 本発明はまた、ニューロキニン拮抗作用を誘発する方法に関する。この方法は 、ニューロキニンアンタゴニスト的に有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要と する哺乳動物に投与する工程を包含する。 本発明はまた、以下を処置する方法に関する：慢性の気道疾患（例えば、喘息 およびアレルギー）；炎症性疾患（例えば、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎（ fibrositos）、変形性関節症、およびリウマチ性関節炎）；片頭痛；中枢神経系 障害（例えば、嘔吐(emesis)、うつ病、精神病、痴呆、およびアルツハイマー病 ）；ダウン症候群；神経障害；多発性硬化症；眼疾患；結膜炎；自己免疫疾患； 移植拒絶；全身性エリテマトーデス；ＧＩ疾患（例えば、クローン病および潰瘍 性大腸炎）；膀胱機能の疾患；循環器疾患（例えば、アンギナ）；レイノー病； 咳および疼痛。特に、本発明はまた、喘息を処置する方法に関し、この方法は、 このような処置が必要な哺乳動物に、このような目的のための式Ｉの化合物の抗 喘息に有効な量を投与する工程を包含する。 発明の詳細な説明 本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、直鎖または分枝の、１個から６ 個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖を意味する。炭素原子の数が示され得る。 例えば、「C1〜C6アルキル」とは、直鎖または分枝の、１個から６個の炭素原子 を有する飽和炭化水素を意味する。 用語「C3〜C6シクロアルキル」とは、３個から６個の炭素原子を有するシクロ アルキル（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシ クロヘキシル）を意味する。 用語「アルケニル」とは、直線状または分枝状の、２個から６個の炭素原子を 有する飽和アルケニルを意味する。炭素原子の数が示され得る。例えば、「C2〜 C6アルケニル」とは、直線状または分枝状の、１個から６個の炭素原子を有 するアルケニルを意味する。 用語「アルキニル」とは、直線状または分枝状の、２個から６個の炭素原子を 有するアルキニルを意味する。炭素原子の数が示され得る。例えば、「C2〜C6ア ルキニル」とは、直線状または分枝状の、２個から６個の炭素原子を有するアル キニル鎖を意味する。 を示す。 本明細書中で用いる、 は、例えば、R1、R2、およびR3が上記ナフチル部分の環のいずれかにあり得るこ とを意味する。 本発明の式Ｉの化合物に不斉中心が存在する。従って、式Ｉの化合物は立体異 性体(すなわち、エナンチオマー、ジアステレオマー、エンド形状およびエキソ 形状)を含む。 このような異性体形態およびその混合物は全て、本発明の範囲内である。他に 示されていなければ、本明細書中に開示される調製方法は、生成物の分布（これ は、すべての可能な構造異性体を含む）をもたらし得る。しかし、生理学的な応 答は、立体化学的構造に従って変化し得ることが理解される。異性体は従来の手 段（例えば、分画結晶化、シリカ、アルミナ、または逆相担体上の分取プレート （preparative plate）またはカラムクロマトグラフィー、あるいはHPLC（高速 液体クロマトグラフィー））によって分離され得る。 エナンチオマーは、適切であれば、光学的に純粋な試薬による誘導または塩形 成に続いての前述した方法の１つによる分離により、分離され得る。あるいは、 エナンチオマーは、キラルな担体上のクロマトグラフィーにより分離され得る。 式Ｉの化合物は、溶媒和されずに、ならびに溶媒和された形態（水和形態（例 えば、半(hemi)水和形態）を含む）で、存在し得る。一般的に、薬学的に受容可 能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）で溶媒和された形態は、本発明の目的 において、溶媒和されない形態と、等価である。 塩基性基（例えば、-CH2NH2）を含むこれらの式Ｉの化合物は、薬学的に受容 可能な塩を形成する。好ましい薬学的に受容可能な塩は、化学量論的な量の無機 酸（例えばHCl、HBr、H2SO4、またはH3PO4）または有機酸（例えば、酢酸、プロ ピオン酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安 息香酸、乳酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、マレイ ン酸、フマル酸、コハク酸、ヒドロキシプロパンスルホン酸など）の、それぞれ の本発明の適切な化合物への付加により形成された無毒性酸付加塩である。 調製の一般的方法 本発明の化合物は、以下の一般的方法の１つにより調製され得る。本明細書中 で用いるRTは、室温を意味する。別に示されていなければ、以下の構造式中の変 数は、上記に定義した通りである。以下の方法および実施例に使用される出発物 質および試薬は、公知であるか、または公知の方法に従って調製され得る。 本明細書中で用いる用語「置換フェニル」とは、 を意味し、ここで、R1、R2、およびR3は、本明細書中に記載の通りである。 「置換」とは、本明細書中に記載するように、R1、R2、および／またはR3によ り置換されることを意味する。 「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル 、インダニル、アントラセニル、またはフルオレニルを意味する。 「ハロゲノ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子をいう。 「ヘテロシクロアルキル」とは、-O-、-S-、および-N(R6)-、からなる群から 独立して選択される、１〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環構成メンバーが炭 素である、４員環〜６員環をいう。ヘテロシクロアルキル環の例は、テトラヒド ロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、 およびピペラジニルがある。 「へテロアリール」とは、-O-、-S-、および-N=からなる群から独立して選択 される、１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜10個のメンバーの、単一またはベン ゼン縮合（benzofused）芳香環をいう。単一環ヘテロアリール基の例は、ピリジ ル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミ ダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニ ル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアゾリルがある。ベンゼン縮合し たヘテロアリール基の例は、キノリニル、チアナフテニル（すなわち、ベンゾチ エニル）、およびベンゾフラザニルがある。窒素含有ヘテロアリール基のN-酸化 物もまた含まれる。すべての位置異性体（positional isomer）（例えば、1-ピ リジル、2-ピリジル、3-ピリジル、および4-ピリジル）が意図される。 R2およびR3置換基が環を形成し、そしてさらなるヘテロ原子が存在する場合に は、環は、隣接酸素および／または硫黄原子あるいは３種の隣接するヘテロ原子 を含まない。このように形成される代表的な環は、モルホリニル、ピペラジニル 、およびピペリジニルである。 本明細書中で用いる用語「BOC」は、t-ブトキシカルボニルを意味する。 本明細書中で用いる用語「Ph」は、フェニルを意味する。 本明細書中で用いる用語「平行合成（parallel synthesis）」は、例えば、通 常単一の基材上で、しかし各容器中に異なる試薬を使用して、20、30、または10 0でさえもの１つのバッチとしての、個々の化学的化合物の調製を意味する。こ のような試薬は、この場合、常に、平行反応の任意のセット中のカルボン酸もし くは有機アミンのいずれかの同じ一般的クラスである。各反応に用いられる条件 は、単純化された後処理（work-up）（一般的には、適切であれば、酸または塩 基のいずれか、次いで水による簡単な洗浄）が用いられる以外は、実施例におい て記載されるものと同じである。生成物の存在は、公知の生成物を代表的な標準 として用いる薄層クロマトグラフィー（TLC）により検出される。HPLC/MSの組合 せによるさらなるキャラクタリゼーションが一般的に行われる。生物学的アッセ イに供する前には、これらの材料についてのさらなる精製は行わない。 本明細書中で用いる、各RCおよびRC ,は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニ ル、C2〜C6アルキニル、非置換もしくは置換フェニル、および非置換もしく は置換ベンジルからなる群から、独立して選択される。 以下の方法の出発物質は、公知であるか、公知の方法に従って調製され得るか のいずれかである。特に、以下の化合物が、公知であるか、または公知の方法に 従って調製され得るかのいずれかである：ジアミンＡ、式Ａ、VI、 VIII、Ｘ、X I、XIV、XVIII、XIX、XXa、Ａ’、XXV、およびZ-Hの化合物、ならびに式XIのエ ステル、および式 の化合物。 方法１．Ar2基がI置換基もBr置換基も有さない芳香族基である場合には、次いで 有用な中間体(IV)を調製するのに以下の方法が用いられ得る： 遷移金属で触媒された、2-クロロピラジンと芳香族グリニャール試薬との乾燥 エーテル溶媒（例えば、THF）中でのカップリングにより、式II'のアリール置換 ピラジンが得られる。示される触媒（[1,2-ビス-(ジフェニルホスフィノ)エタン ]ニッケル11クロライド）が、この変換についての好ましい試薬である。Ar2がハ ロ置換基を有さない場合には、例えば酢酸パラジウムを用いた（好ましくは酢酸 溶媒中での）触媒的水素化により式II'の化合物を還元することにより、ピラジ ン環が優先的に還元され、芳香族環は還元されないままである。すなわち、式II の化合物が得られる。同様に、10％パラジウム炭素（Pd-C）が、少量（１〜５当 量）の酢酸を加えて、または加えることなく、アルコール溶媒（好ましくは、メ タノール）中で用いられ得る。一般に、この反応には１〜24時間の反応時間で十 分である。この反応は、室温またはわずかに高温（約50℃まで）で、１〜約６気 圧の水素を用いて優先的に行われる。 仮にAr2基がハロゲン原子を含んでいたとしても、式IIの中間体はまた、強水 素化物イオンドナー（好ましくは、水素化アルミニウムリチウム(LAH)またはジ イソブチルアルミニウムハイドライド(DIBAL-H)）を用いるエーテル溶媒（例え ば、エーテル、THFまたはジメトキシエタン(DME)）中での還元により、式II'の 化合物からも調製され得る。 式IIの化合物の選択的アルキル化は、低温条件を用いて可能である。従って、 式IIの化合物と式III（ｌが０〜２である）の置換アリール-アルキルハライドと の反応により、式IVの4-置換誘導体が形成される。適切な条件は、低温でハロゲ ン化溶媒（例えば、CH2Cl2）を使用することを包含する。適切な温度は、初期が -78℃であり、数時間後に反応が完了しない場合には反応混合物が室温まで徐々 に加温され得る。反応は、当量の有機塩基（例えば、トリエチルアミンおよびジ 方法２．Ar2基が芳香族環上に１つ以上のハロゲン原子を含み、他の基が方法１ と同様である場合には、式IVの化合物への別の経路が好ましい。さらに、この方 法は、ｌが０〜２である化合物を調製するのに用いられ得る。アルコール溶媒（ 例えば、メタノール）中、好ましくは約-10℃での、式(A)のジアミンのモノ保護 （好ましくは、無水BOC、またはt-ブチルオキシカルボニル保護基を導入するこ とが知られている他の試薬による保護）により、式Ｖの化合物が得られる。 これらの化合物は、式VIのアルデヒドとの還元的アミノ化反応を行うのに用い られ、式VIIのアミンが得られる。（本明細書中の構造(A)、(V)、(VII)および(I X)において、Rcは、２つの窒素の間の任意の位置に結合され得る。下記の(IVA) のような環構造において、Rcは、炭素によって占められ、かつ２つの窒素の間で ある任意の利用可能な環位置に結合され得る。） このタイプの反応に適切な条件は、弱有機酸（例えば、酢酸）によってわずか に酸性にされたアルコール溶媒（好ましくは、メタノール、または2,2,2-トリフ ルオロエタノール）、および還元的アミノ化反応を促進することが知られている 還元剤（好ましくは、シアノホウ水素化ナトリウム、NaBH3CN）を使用すること を包含する。 ン）の存在下、エーテル溶媒（例えば、THF）中での式VIIの化合物と式VIIIのα -ハロケトン誘導体（ここで、Ar2は、好ましくはハロゲン化芳香族環を表すが、 任意の本発明の芳香族環であり得る）との反応により、式IXの中間体が形成され る。 適切な酸性触媒（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いてBOC保護基を除去し、 次いで、式VIIの化合物の調製について上述したような条件下で分子内還元的ア ミノ化を行うことにより、式IVAの化合物が形成される。 方法３．ｌが０〜２である本発明の化合物への別の経路は、以下の通りである。 式Ｘ（ここで、Ar2は上記の通りである）のN-保護アミノ酸の標準的なカップリ ングにより、あるいは、アミノ酸エステル誘導体と との標準的なカップリングにより、式XIIのジペプチドが得られる。適切な保護 基はBOCであるが、他の多くの保護基もまた用いられ得る。アミノ酸の他のエス テルもまた用いられ得る。標準的なカップリング技術が適用され得る。例えば、 N-ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBT)および水溶性カルボジイミド（例えば、 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(DEC)）が、非ヒドロキ シル性溶媒（例えば、CH2Cl2、DMF、またはこれら２つの溶媒の混合物）中で用 いられる。反応は、好ましくは室温またはそれ以下で行われ、基質に依存して１ 〜40時間で完了する。 標準的な条件下で保護基を除去し、次いで、生成物を塩基で処理することによ り、環化が行われ、式XIIIのジケトピペラジンが得られる。例示されたBOC基の 除去についての適切な条件は当該分野で周知であり、トリフルオロ酢酸(TFA)に よる触媒を包含する。環化に適切な塩基は、それ自身が溶媒として用いられるア ルコール中の、アルコールのアルカリ金属塩である。例えば、エタノール中のナ トリウムエトキシド溶液が用いられ得る。温度は、好ましくは室温付近であるが 、わずかに高くても低くてもよく、０℃〜約40℃の範囲であり得る。一般に、反 応は、数時間以内に完了する。適切な反応時間は、１〜24時間である。 式XIIIのジケトピペラジンから式IIの化合物への還元は、強水素化物還元剤（ 例えば、LAH、またはトルエン中のビス(2-メトキシエトキシ)水素化アルミニ いて優先的に達成され得る。この反応に適切な溶媒は、DMEおよび他の高沸点エ ーテルである。なぜなら、反応が高温（約50〜約110℃、好ましくは約90℃）で 行われるからである。 あるいは、式IIの化合物は、下記のスキームによって調製され得る（J．Med． Chem.，9，191(1966)）。本明細書で用いられるように、Ｌは、容易に利用可能 な任意のエステル残基（例えば、C1-C7アルキル、より好ましくはメチルまたは エチル）である。 式IIの化合物は、上記方法１または下記方法６に記載のプロセスによって、式 IVの化合物に変換され得る。 方法４．任意の従来の方法により形成される式IVまたはIVAの中間体は、以下の ようにしてさらに処理され得る。式IVAの化合物は、スキームに記載のように用 いられる。式IVAの化合物と活性化ハロ-酸（一般的には、式XIVの酸ハライド(こ こで、Halは、Cl、BrまたはＩを表す)）との反応により、式XVのアシル化誘導体 （すなわち、式Ｉにおいてｍが１である）が得られる。反応で形成されたハロゲ ン化水素をとりこむために、有機塩基が用いられる。適切な塩基は、トリエチル （例えば、塩化メチレンおよびクロロホルム）が挙げられる。反応は、好ましく は（少なくとも初期は）低温で行われる。適切な温度は、-50℃〜-80℃の範囲で ある。反応後期には、混合物をほぼ室温まで加温し反応を確実に完了させるのが 望ましい。 式XVのハロゲン化アミドと式Z-Hのアミンとの反応により、式XVIの生成物が形 成される。これらは、Xが0でありｍが１である本発明の化合物である。式XVIの 化合物は変性され、これらの生成物が式IVAおよび式IVの化合物から調製するこ とができたという事実を示している。この反応に適切な溶媒は、ハロゲン化炭化 水素（例えば、塩化メチレン）であり、そして、有機塩基が存在して、形成され または室温付近で行われ、一般に、適切な温度は０℃〜40℃の範囲である。反応 は、１〜48時間以内で完了する。 方法５．式XVI（ｙは０でない）の化合物は、制御された条件下での還元により 、式XVIIの本発明の他の化合物に変換され得る。 この変換を行うに適切な還元剤としては、ボラン−ジメチルスルフィド複合体 、および他の低選択性試薬（例えば、LAH）、（LAHに対して反応性の他の基が存 在 ラン−ジメチルスルフィド複合体について、式XVIの化合物を還元するに有効な 温度は、室温からTHF中の試薬溶液の還流温度（約80℃）の範囲である。 方法６．式XVIIIの中間体は、式XIXの酸とのカップリングにより、選択的にアシ ル化され得る。標準的なカップリング技術が適用され得る。例えば、HOBT、水溶 性カルボジイミド（例えば、DEC）、および有機塩基（例えば、トリエチルアミ ン）が、非ヒドロキシル性溶媒（例えば、CH2Cl2）中、約-20℃の初期温度で用 いられる。混合物は、反応を完了させるために室温まで加温され得る。反応生成 物は、式XXのアミドである。 式XXの化合物は、式XIVの酸ハライドを用いて、さらにアシル化され得る。反 応は、好ましくは約-78℃で、１〜12時間にわたって、ハロゲン化溶媒（例えば 、塩化メチレンまたは類似の溶媒）中で行われる。有機第３級アミンが用いられ 、反応で生成したH-Halを吸収する。適切なアミンとしては、トリエチルアミン および血nlg塩基が挙げられる。本明細書で用いられるように、Halは、CL Brま たはＩを意味する。 式XXIの化合物（すなわち、式Ｉにおいてｍが１である）（ｙは１〜３であり 、ｌは０〜２である）は、単離することなくさらなる反応に用いられ得る。さら な物に加えられる。混合物を一晩室温に加温することにより、この反応は完了し、 標準的方法による後処理および精製の後、式XXIIの化合物を得る。 Z中のX4基が-O-なら、Z-HとXXIとの反応は、好ましくは、RTまたはそれに近い 温度で、N2下にて、エーテル溶媒(例えば、THF)中のZ-H(ここで、X4は、-O-であ る)の溶液に、NaHまたは類似の塩基を添加することにより、XXIの単離後に行わ れる。約24時間攪拌した後、THFのような溶媒中のXXIを添加し、この混合物をRT で２〜24時間攪拌し、続いて、フラッシュクロマトグラフィーによる後処理(wor k-up) および精製を行って、式XXIIの生成物を得、ここで、X4は、-O-である。 式XXIIの化合物（ここで、ｙは１〜３である）は、制御された条件下での還元 により、式XXIIIの他の生成物に変換され得る。 この変換を行うに適切な還元剤としては、ボラン−メチルスルフィド複合体、 ランまたは他の非反応性溶媒（例えば、THF）が挙げられる。THF中でボラン−メ チルスルフィド複合体を用いると、溶液の還流温度（約80℃である）で、反応は 、基質に明確に依存して約２時間〜48時間で完了する。 このアルキル化反応のための基質Z-Hの一部は、そのt-BOC保護誘導体への初期 転化に続いて、適当な触媒(例えば、Pd(OH)2)での水素化分解によるそのベンジ ル基の除去によって、そのt-BOC保護誘導体(C)を生じることにより、ジアミノ化 合物(A)から合成した。(C)の引き続いた合成は、これらの反応用の試薬の入手可 能性に依存して、アルキル化または還元アルキル化のいずれかにより、達成でき る。 還元アミノ化条件下(例えば、メタノール中、この反応を適当な速度で進行さ せるのに充分なAcOH(酢酸)を存在させたNaBH3CNの存在下)での、中間体(C)とア ルデヒドまたはケトン(D)との反応により、アミン(E)が生成し、これから、ジオ キサン中の4N-HClを用いて、そのt-BOC基が除去され、続いて、例えば、NaOH水 溶液を用いて塩基化されて、式(F)の化合物が生成する。 同じ生成物(Ea)は、ハロゲン化物誘導体(G)を用いたアルキル化により、(C)か ら調製でき、ここで、「Hal」は、Cl、 BrまたはIである。この試薬には、他の 活性化残基(例えば、メシレートまたはトシレート)もまた、可能である。この試 薬は、好ましくは、第一級であるが、この反応はまた、しばしば、適当には、第 二級誘導体に対して作用するようにできる。 このアルキル化の生成物(Ea)は、上記のように処理でき、試薬(Fa)が生成し、 これは、式XXIの化合物を式XXIIの化合物に転化するために使用され得る好まし い形状のZの１つを表す。 中間体(C)(下記)はまた、例えば、式(H)の酸ハロゲン化物を用いたアシル化に より改変でき、中間体(I)が生成し、ここで、ｎ3≠０である。先に記述のように して、このBOC保護基を除去することにより、アミン(J)が生じ、これは、好まし い形状のZの１つを表す。これは、上記のように、式(XXI)の化合物を本発明の 化合物に転化するのに使用できる。 さらに、先に定義した他のZ構造のバリエーションは、同じ反応手順によって 行うことができる。以下の反応スキームでは、Zの一般的な定義において、Gは、 (A)中のベンジル基によって表され、これは、引き続いて、記述の反応手順によ り合成され、そしてX4は、-NHR5である。それゆえ、構造(A)は、開示のZ部分の いくつかの代表例であると見ることができる。 方法6a Z基の特定のバリエーションのための有用な中間体は、化合物(K)である 。これは、(XXI)および保護アミン(L)から調製できる。このプロセスのための出 発物質は、N-BOC保護アミン(M)であり、これは、標準的な方法(これは、ピリジ ン中のヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用いたオキシムの形成に続いて、エ タノール溶液中でのRaneyニッケルによる水素での還元を包含する)により、(L) に転化できる。先に記述の条件下にて、(K)からこの保護基を除去することに より、アミン(N)が得られる。 制御した条件下にて、アシル化条件下でこの中間体を使用することにより、そ の環窒素原子での反応が生じ、(O)のような生成物が得られる。この酸ハロゲン 化物(例えば、塩化物(P))が使用できるか、または例えば、水溶性カルボジイミ ド試薬を用いる先に記述の条件と本質的に類似の条件下にて、カルボン酸とのカ ップリング反応が使用できるかいずれかである。 時には、出発物質(N)は、塩(例えば、HCl塩)として提供される。この場合、こ 必要がある。 (N)のアルキル化は、適切なハロゲン含有試薬を用いて達成でき、例えば、(Q) が生成する。この転化には、(G)のような試薬が使用できる。 ある場合には、この-C(Re)(Rf)-基の１個は、カルボニル基であり得るが、但 し、このカルボニル中の炭素は、これらの生成物が上記のアミドであるので、こ の窒素原子に直接的には結合できない。 ある状況下では、特に、この環窒素に直接結合される炭素原子上のReおよびRf 基の少なくとも１個がHである場合には、先に記述したように、還元アルキル化 反応が起こり得、本発明の化合物(R)が生成する。この転化に使用する試薬は、 アルデヒド(Re=Hの場合)またはケトン(D)である。 さらに、他のZ構造のバリエーションは、同じ反応手順によって行うことがで きる。上記反応スキームでは、Zの一般的な定義において、Gは、(M)または(M') 中のBOC基により表わされ、これは、引き続いて、記述の反応手順により合成さ れ、そしてX4は、-NHR5である。それゆえ、構造(A)は、開示のZ部分のいくつか の代表例であると見ることができる。 方法７．方法６の式XXのアシル化誘導体を、式IVAの飽和アルキル鎖誘導体に還 元し得る。 この転換を行うプロセスは、式XXIIの化合物を式XXIIIの化合物に転換する方 法６に記載される方法と同じである。好ましい試薬は、ボラン-メチルスルフィ ド錯体である。 式IVAの化合物は、上記のように、目的の式XVIの標的化合物に変換され得る。 構造（XXII）の化合物への別の経路もまた、化合物（XVIII）を用いて開始す る。好ましくは、約−20℃〜０℃の温度での、アミン保護基試薬（好ましくは、 BOC無水物）との最初の反応は、式XXVIIIのN-t-ブチルオキシカルボニル誘導体 を生成する。 前述のように、反応は、Ａｒ2基からより遠く離れた窒素原子で優先的に起こ る。この中間体と上記のような構造（XIV）の試薬との反応は、ハロー誘導体（X XIX）を生じる。（XXIX）とＺ-Ｈとの反応は、また上記のように、中間体（XXX ）を生成し、これは脱保護されて（XXXI）を生成し得る。適切な試薬には、トリ フルオロ酢酸およびHClが挙げられる。 上記のようなカップリング条件下での（XXXI）とカルボン酸（XIX）との反応 は、式（XXII）の生成物を生じる。 方法７ａ． ペンダント芳香族基Ar2、またはペンダント芳香族基Ar2およびその 側鎖が、式XXIIの化合物（すなわち、下記の式Ｃの化合物）の別の環位置に配置 される、本発明の化合物の合成は、方法７の式XXVIIIの化合物を出発物質として 用いて、調製され得る。標準的なカップリング条件下（例えば、CH2Cl2中のHOBT 、Et3N、およびDECを用いる）での、式XXVIIIの化合物と、以下の構造式を有す る任意の酸、 とのカップリングにより、中間体(A)を生成する。標準的条件下におけるt-BOCま たは他の保護基の脱離は、遊離のアミン(B)を放出する。(B)のアシル化およびＺ -Ｈとのさらなる反応は、方法６（（XX）が（XXI）を経由して（XXII）に転換し 、本発明の化合物(C)を生成する）に記載の通りに進行する。 方法８． 基RCを本発明の化合物の側鎖に導入する方法は、先に調製された式（ XX）の化合物から開始する。これを、適切に保護された式（XXXII）のアミノ酸 誘導体とカップリングさせ得る。ここで、t-BOC基を代表的な保護基として用い る。比較的反応性であるカップリング試薬（例えば、式（XXXIII）のBOP-Cl）を 使用することが好ましく、そして、反応を当業者に周知である標準的なカップ に、溶媒としてCH2Cl2および/またはDMFを用いること、および０℃（最初）と室 温との間の温度が挙げられる。通常の後処理条件は、式（XXXIV）の保護された 中間体を生じる。 N-保護基がt-BOCである（XXXIV）の場合、このような基を除去するための通常 の条件は、アミン官能基を遊離させるのに用いられ得る。CH2Cl2中のCF3CO2Hの 種々の濃度は、通常は十分である。いくつかの基質においては、かなり薄い溶液 （例えば、２Ｎ）で十分であるが、他の場合では、ニートなTFAまでのより濃縮 された溶液が必要であり得る。さらに、他のN-保護基が用いられ得、そして当該 分野で周知の方法により除去され得る。例はN-Cbzの使用であり、これは、酸性 または水素化分解のいずれかの条件下で除去され得る。脱保護の結果として、式 （XXXV）のアミン中間体が生じる。 次いで、式（XXXV）の中間体の、本発明の化合物への転換を、還元的アルキル化 プロセスにより行う。 基Z(ここで、最終生成物中にて、X4は、-NHR5である)を、アルデヒドまたはケ トン（これは、上記の基が、式（XXXV）のアミノ基に結合すべき炭素原子に存在 する）を用いて分子に導入する。このような中間体の例は、式（XXXVI）の化合 物であるが、当業者は、XXXVIに代えて、他のZ基が使用できることを知っている 。 この反応の後、この基は、本発明の化合物のＺ基になる。すなわち、すぐ下に 示す式（XXXVII）の化合物中に示される「Y-NH」基は、発明の要旨に示される「 Ｚ」基と等価である： この還元的アミノ化の手順のための条件は、当該分野で公知であり、そして、こ れは数当量の酢酸を添加したMeOH中のNaBH3CNの使用により例示される。一般に 、この反応は室温で行われ、かつ一晩放置して反応させる。 生成物を、標準的手段（例えば、H2Oによる過剰の試薬の分解および有機溶媒 （例えば、CH2Cl2、またはEt2OとCH2Cl2との混合物）への生成物の抽出）により 単離する。 上記の手順と同様な手順を使用して、または当業者に公知の手順を使用して、 本発明の式Ｉのすべての化合物を作成し得る。例えば、Rc部分がピペラジン環の 種々の炭素上にある、本発明の式Ｉの化合物を入手し得る。 式Ｉの化合物のインビトロおよびインビボ活性は、以下の手順により測定され 得る。NK1 活性を同定するためのインビトロ手順 テスト化合物を、単離したモルモット精管上のNK1アゴニストＰ物質の活性を 阻害する能力によって評価する。雄のHartleyモルモット(230-350g)から精管を 新しく切って取り出し、37℃に温めたKreb's Henseleit溶液を含む25ml組織浴に 懸濁し、95%O2および5%CO2を絶えず供給する。組織を0.5gに調整し、30分間平衡 にさせる。精管に、60秒おきに最大キャパシティーの80%収縮を組織に引き起こ す強度で電界刺激(Grass S48 Stimulator)を与える。すべての応答をGrass力変 位変換器(FTO3)および Harvard 電子記録器を用いて同長的に記録する。Ｐ物質 はモルモット精管の電界刺激が引き起こす収縮を阻害する。対応のない（unpair ed）研究の中で、すべての組織（対照または薬物処理したもの）は、Ｐ物質の濃 度累積を受ける(1×10-10M−7×10-7M)。片対数（single-log）濃度のテスト化 合物を単離組織に与え、Ｐ物質の濃度応答曲線が生じる前の30分間に平衡にさせ る。少なくとも５つの単離組織を薬物アッセイごとに各コントロールおよび個々 の薬物濃度のために使う。 Ｐ物質の阻害はその濃度応答曲線の右へのシフトによって示される。これらの シフトは、アゴニストが選択応答を引き出すために使われる量の２倍を必要とす るインヒビターモル濃度の負の対数として定義されているpA2値を決定するため に使われる。この値はアンタゴニストの効能を相対的に決定するものである。単離したハムスター気管のNK2アッセイ NK2モノレセプターアッセイを提供している一般的方法論とハムスター気管の ニューロキニンアゴニストへの応答の特徴づけは、C.A．MaggiらのEur．J．Phar macol．166（1989）435およびJ.L．EllisらのJ．Pharm．Exp．Ther．267（1993 ）95の文献中に見いだされる。 連続的な等尺性の張力のモニタリングをGraphtec Linearcorder Model WR3310 に組み込んだBuxco Electronics preamplifiersへつないだGrass FT−03力変位 変換器で成し遂げる。 100−200gの供給重量（fed weight）の雄のCharles River LAK:LVG(SYR)ハム スターは、頭を打って気絶させ、角膜反射の喪失を確認し、そして胸壁を切開し 心臓を取り出して屠殺する。頚部気管セグメントを室温のKrebs緩衝液（pH7.4、 95％O2−5％CO2ガスを供給）に移し、粘着している組織を洗い落とす。このセグ メントを２本の３−４ミリの長さのリングセグメントに切る。気管リングをステ ンレス製のフックおよび6-0シルクを用いて変換器からつるし、器官浴をおおう1 5．0mlの水の中に固定する。浴に37℃に保ったpH7.4のKrebs緩衝液を満たし、95 %O2−5%CO2ガスを絶えず供給する。気管リングを1．0gの初期張力下に置き、90 分間の平衡期間をかけて20分間隙サイクルで１μMNKAチャレンジ、洗浄および回 収を４回おこなう。30分間のビヒクルの前処理に続いて、NKA上昇用量の累積添 加（３nMから最終濃度１μMまで５分間隔で添加）を行う。最終のNKA応答に続い て、15分間の洗浄および回収期間がある。テスト化合物またはそのビヒクルによ る30分間の前処理が、NKA上昇用量の累積添加（３nMから必要であれば最終濃度1 0μMまで上げ、５分間隔で添加）により続けられる。最終のNKA応答に続いて、 各組織で最大限の圧力応答を得るための１mMカルバコールチャレンジが行われる 。 NKAへの組織応答はベースラインを越えて正にペンが振れて記録され、標準重 量との比較によりグラム張力に変換される。応答は最大限組織圧力のａ％として 標準に戻される。ED50値はコントロールと処理されたNKA用量反応の比較からNKA を計算する。１μMのスクリーニング濃度において、アゴニスト用量比≧２（す なわちpA2≧＝６．０）という結果となるテスト化合物は効力があるとみなす。 さらに用量反応データは、みかけのpA2の推定値を計算し得るために効力がある 。pA2はFurchgottにより記載されるKiの評価法（ここで、pA2=−LogKi, R.F．F urchgott，Pharm．Rev．７［1995］183）によって、またはデータが充分であれ ばShild Plot分析(O．Arunlakshana & H.O．Shild，Br．J．Pharmacol．14［195 9］48)のいずれかにより計算する。モルモットでの物質Ｐ誘発の気道微小血管の漏出へのNK1アンタゴニストの効果 研究を、体重が400g−650gの範囲である雄のHartleyモルモットを使っておこ なう。その動物に、適宜にエサおよび水を与える。ジアルウレタン（dialuretha ne）（0.1g/mlジアリルバルビツール酸、0.4g/mlエチルウレアおよび0.4g/mlウ レタンを含む）の腹腔内注射により動物に麻酔をかける。気管に喉頭直下よりカ ニューレを挿入し、Harvard げっ歯類人工呼吸器(VT=4ml,f=45呼吸/分)で動物に 人工呼吸をする。頚静脈には薬物注射のためのカニューレを挿入する。 エバンスブルー染色法(Danko,Gら，Pharmacol ．Commun.,1,203−209，1992)を 用いて気道微小血管の漏出(AML)を測定する。エバンスブルー(30mg/kg)を静脈内 注入し、続いて1分後にＰ物質(10μg/kg)を静脈内注入する。5分後胸郭を切開し （opended）、先端の丸い13ゲージの針を大動脈に通す。右心房を切開し、その 大動脈カテーテルを通して100ml生理食塩水をフラッシュし血液を除去する。肺 と気管をひとまとめにして取りだし、気管と気管支は濾紙で水分を吸い取って乾 かし、重さを量る。ストッパーを備えたチューブ内の2mlホルムアミド中、37℃ で18時間インキュベートすることによりエバンスブルーを抽出する。染料のホル ムアミド抽出物の吸光度を620nmで測定する。染料の量は、ホルムアミド中のエ バンスブルー0.5−10μg/mlの範囲での標準曲線から補間法により計算する。染 料の濃度は湿った組織重量１mg当たり染料ngとして表す。テスト化合物をシクロ デキストランビヒクルに懸濁し、Ｐ物質の5分前に静脈内注入した。インビボでのNK2活性の測定 適宜にエサと水を与えた雄のHartleyモルモット（400−500gm）に、0.9ml/kg のジアルウレタン（0.1g/mlジアリルバルビツール酸、0.4g/mlエチルウレアおよ び0.4g/mlウレタンを含む）を腹腔内注入して麻酔をかける。麻酔のサージカル プレーンの導入後、人工呼吸、食道圧の測定および薬物投与を容易にするため気 管、食道および頚静脈カニューレをそれぞれ埋め込む。 モルモットを全身プレチスモグラフィの中に置き、カテーテルをプレチスモグ ラフィの壁の出口ポートにつなぐ。気流は差動型圧力変換器(Validyne，Northri dge CA，model MP45−1，range±2cmH2O)を使って測定する。プレチスモグラフ ィの壁の中の１インチの穴を覆うワイヤーメッシュスクリーンを通して圧を測定 する。気流シグナルは体積に比例したシグナルへ電気的に集積される。肺圧は差 動型圧力変換器(Validyne，Northridge CA，model MP45−1，range±20cmH2O)を 使用して気管と食道の差圧として測定する。量、気流および肺圧シグナル(trans pulmonary pressure signals)を肺分析コンピューター（Buxco Electronics，Sh ar on,CT,model 6）を用いてモニターし、肺の抵抗(RL)と肺の動的コンプライアン ス(CDyn)を導出するために使用する。NKA による気管支収縮 NKAの静注用量の増加は各投与間のベースラインの肺機構を回復するために半 対数(0.01−3μg/kg)間隔で投与される。気管支収縮のピークはアゴニストの各 投与の後30秒以内に起きる。用量反応はCDynがベースラインから80−90％減少さ れた時に止まる。NKAへの１回の用量反応は各動物で行う。テスト化合物をシク ロデキストランビヒクルに懸濁し、NKA用量反応開始5分前に静脈内注入する。 各動物につき、NKAへの用量反応曲線を、アゴニスト用量対数に対してRLのパ ーセント増加またはCDynのパーセント減少をプロットすることにより描く。ベー スライン値からRLを100％まで増加(RL100)またはCDynを40％まで減少(CDyn40)さ せるNKA用量は、用量反応曲線の対数線形補間法（log-linear interpolation） によって得られる。ニューロキニンレセプター結合アッセイ ヒトニューロキニン２(NK2)レセプターのヒトニューロキニン１(NK1)をコード する領域を用いてトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞 を、10％ウシ胎児血清、0．1mM非必須（non-essential）アミノ酸、2mMグルタミ ン、100unit/mlペニシリンおよびストレプトマイシン、および培地1mlあたり0.8 mgのG418を補充したDulbecco最小必須培地中で、5％CO2を含む湿った空気中で37 ℃にて増殖させる。 細胞をリン酸緩衝化生理食塩水中5mM EDTAを含む滅菌溶液でT−175フラスコか ら分離する。細胞は遠心分離で採集し、そしてRPMI培地で40℃にて５分間洗浄す る。そのペレットを1μMホスホルアミド（phosphoramidon）および4μg/mlキモ スタチンを含むTris−HCl(pH7.4)に、30×106細胞/mlの細胞密度で再懸濁する。 次いで懸濁液をBrinkman Polytron(設定５)中で30−45秒間ホモジネートする。 そのホモジネートを4℃、800×gで5分間遠心分離し、壊れていない細胞と核を収 集する。その上清をSorvall RC5で19,000rpm(44,00×g)、4℃にて30分間遠心分 離する。ペレットを再懸濁し、アリコートを蛋白質定量(BCA)のために取り出し 、 再洗浄する。得られたペレットを−80℃で保存する。 レセプター結合をアッセイするために、[3H]−P物質(9−Sar,11−Met[02])(特 異的活性41Ci/mmol)(Dupont−NEN)(NK−1アッセイのために0.8nM)または [3H] −ニューロキニンＡ (特異的活性 114Ci/mmole)(Zenca)(NK−2アッセイのため に1.0nM)50μlを、緩衝液(1mM MnCl2および0.2%ウシ血清アルブミンを含む50mM Tris−HCl(pH7.4))と、DMSOまたは試験化合物のいずれかとが入ったチューブに 加える。結合はヒトNK−1またはNK−2レセプターを含む膜(10−20μg)の100μl 溶液を加えて、最終量200μlとして開始する。室温に40分放置後、0.3％ポリエ チレンイミンにあらかじめ浸しておいたWhatman GF/Cフィルターにすばやく濾 過して反応を止める。フィルターを50mM Tris−HCl(pH7.4)３mlで２回洗浄する 。フィルターにReady−Safe液体シンチレーションカクテル６mlを加え、LKB1219 RackBetaカウンターで液体シンチレーション分光法により測定する。非特異的 結合はCP−99994(NK1)１μMまたはSR−48968(NK2)１μM(両方ともSchering-Plou gh Research Instituteの化学部門で合成された)のいずれかを加えることにより 決定する。IC50値は競合結合曲線から決定し、そしてKi値は、実験的に決定され た値（NK1レセプターについては0.8nM、およびNK2レセプターについては2.4nM） を用いてChengおよびPrusoffによって決定する。 本発明のすべての化合物について、NK1結合は、１μMの濃度で約０〜100％阻 害の範囲である。本発明のすべての化合物について、NK2結合は、１μM濃度で約 ０〜100％阻害の範囲である。本発明の特定の化合物についてのNK結合が、１μM 濃度で０％程度であるが、より高濃度でこれらの化合物がNK結合阻害活性を有す ると予想されることは、理解されるべきである。 化合物のKiは、その化合物が、NK1またはNK2のいずれかの50％阻害を引き起こ した濃度である。NK1の50％より高い阻害を有する本発明の化合物について、NK1 に対するKiを決定した。このような化合物のNK1に対するKiは、約0.1nM〜約１μ Mの範囲内であった。 NK2の50％を超える阻害を有する本発明の化合物について、NK2に対するKiを決 定した。このような化合物についてのNK2に対するKiは、約0.1nM〜約１μMの範 囲内にあった。 式Ｉの化合物は、様々な程度で、NK1およびNK2アンタゴニスト活性を示す。す なわち、特定の化合物は、強力なNK1アンタゴニスト活性を有するが、より弱いN K2アンタゴニスト活性を有する。別の化合物は、強力なNK2アンタゴニストであ るが、より弱いNK1アンタゴニストである。特定の化合物は、強力なNK1アンタゴ ニスト活性および強力なNK2アンタゴニスト活性の両方を有する。いくつかの化 合物はまた、NK3アンタゴニストでもあり得る。 多くの式Ｉの化合物は１つの不斉中心を有するので、１対のエナンチオマーと して存在する。このような場合、一方のエナンチオマーは、他方のエナンチオマ ーとは異なる生物学的活性を有し得る。例えば、一方のエナンチオマーは強力な NK1活性と弱いNK2活性とを有し得るが、他方のエナンチオマーは弱いNK1活性と 強力なNK2活性とを有する。 式Ｉの特定の化合物は、NK1レセプターおよびNK2レセプターの両方のアンタゴ ニストであることが見出されており、従ってNK1レセプターおよびNK2レセプター の活性によって引き起こされるかまたは悪化する病的状態の処置に有用である。 本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的 組成物に関する。本発明の化合物は従来の経口投薬形態(例えば、カプセル剤、 錠剤、粉剤、カシェ剤、懸濁液または溶液)で、または注射可能投薬形態(例えば 、溶液、懸濁液または再構成用の粉剤)で投与され得る。薬学的組成物は、従来 の賦形剤および添加剤を用いて、周知の処方技法を使用して調製され得る。薬学 的に受容可能な賦形剤および添加剤には、非毒性で化学的に融和性の充填剤、結 合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、調香剤(flavorings)、増粘 剤、着色剤、乳化剤などが含まれる。 喘息、咳、気管支痙攣、炎症性疾患、片頭痛、痛覚および胃腸疾患を処置する ための式Ｉの化合物の日用量は、１日あたり約0.1mg/kg体重〜約20mg/kg体重、 好ましくは約0.5〜約15mg/kg、より好ましくは0.5〜約5mg/kgである。従って、 平均体重70kgに対して、用量範囲は、１日あたり約1〜約1500mgの薬物、好まし くは約50〜約100mgであり、これを単回用量または２〜４回に分けた用量で与え る。しかし、正確な用量は主治医により決定され、そして投与される化合物の効 力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。 本明細書中で開示した発明は、以下の実施例により例示される。以下の実施例 は、開示の範囲を限定するためと解釈されるべきではない。本発明の範囲内の別 の機構経路および同様な構造は、当業者に明らかである。 実施例１ 2-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン Ａ．ラセミ化合物の合成 2-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジンは、J ．Med．Chem.、9、181、1966に掲 載されている方法に従って合成された。 Ａ．2-アリール-ピペラジン誘導体の合成の一般的な方法： R1= Cl、H、または他の置換基（すなわち、OCH3、CF3、Br、I、Fなど）。 R2= Cl、H、または他の置換基（すなわち、OCH3、CF3、Br、I、Fなど）。 Ｂ．2-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジンの分割工程１ ：2-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン(36.05g、0.156mol)のCH3OH(200m L)溶液を２当量のN-アセチル-L-ロイシン(54.02ｇ、0.312mol)を含む溶液で処理 し、そして全ての材料が溶解するまで加熱した。この溶液にEtOAc(2.2L)を加え 、そして一晩外界温度で静置した。析出した塩から溶媒相をデカントし、減圧で 濃縮した。37.88ｇの2-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン(0.164mol)および56. 68ｇのN-アセチル-L-ロイシン(0.327mol)を用いて、この手順を繰り返した。工程２ ：工程１の両方の溶媒相から濃縮された塩を合わせて、メタノール(550m L)中で全ての材料が溶解するまで加熱した。この溶液にEtOAc(2.75L)を加え、そ して一晩外界温度で静置した。析出した塩から溶媒相をデカントし、減圧で濃縮 して、約95ｇのピペラジン塩(72％ｅｅのエナンチオマーＡ)を得た。工程３ ：工程２の溶媒相から得られた塩をH2O(800mL)およびアンモニア水(400mL )の溶液に溶かし、そしてCH2Cl2(４ｘ400mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥し、そして濃縮して37ｇのピペラジン遊離塩基を得た。遊離塩基をヘキ サン(890、600、および450mL)から３回再結晶し、16ｇのピペラジン(>99.9％ ｅ ｅのエナンチオマーＡ)を得た。 [α]D 24.7 ℃＝−45.0゜(MEOH)。工程４ ：工程１の析出した塩を合わせて、メタノール(220mL)中で全ての材料が 溶解するまで加熱した。溶液にEtOAc(2.2L)を加え、そして一晩外界温度で静置 した。析出した塩から溶媒相をデカントし、減圧で濃縮して、約43ｇのピペラジ ン塩(93％ｅｅのエナンチオマーＢ)を得た。工程５ ：工程４の手順と類似の手順により調製された塩(75％ｅｅのエナンチオ マーＢ)の一部12.3ｇを、0.5ＭのNaOH(400mL)に溶解し、そしてCH2Cl2(４ｘ155m L)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、そして濃縮して3.72ｇのピペ ラジン遊離塩基を得た。遊離塩基をヘキサン(90および70mL)から２回再結晶し、 2.1ｇのピペラジン(98％ ｅｅのエナンチオマーＢ)を得た。 Ｃ．ピペラジンエナンチオマー純度を測定する分析的手順 ピペラジンのエナンチオマー純度を、ジ第三級ブトキシカルボニルピペラジン 誘導体のキラルHPLC分析により、測定した。ジ第三級ブトキシカルボニル誘導体 は、少量のピペラジン試料(遊離塩基または塩)(約0.2mg)をジ第三級ブチルジカ ーボネート(約1mg)およびメタノール(0.5mL)に添加し、そして80℃で１時間加熱 することにより、調製された。ピペラジン試料が塩である場合、トリエチルアミ ン(20μl)もまた、添加される。誘導体は、95：５のヘキサン−イソプロピルア ルコールで溶出するChiralPak ADカラムを用いて、HPLCにより分析された。 実施例２ (+,-)-[3,5-ジメチルベンゾイル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)-ピペラジン 窒素下、2-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン(6.934ｇ、30 mmol)、3,5-ジメ チル安息香酸(4.55ｇ、30 mmol)およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和 物(4.05ｇ、30 mmol)を含むCH2Cl2(600 mL)の−20℃冷却溶液に、Et3N(4.2mL、3 0 mmol)およびN,N-ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド(DEC)(5.86ｇ 、30 mmol)を加えた。反応系を−20℃で１時間保ち、そして一晩かけて室温まで 徐々に昇温した。22時間撹拌した後、反応は完結し、そしてCH2Cl2(200 mL)を加 えた。有機溶液をブライン(150 mL、３ｘ)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して 、そして真空下で濃縮して8.2ｇの粗生成物を得た。生成物をCH2Cl2/ヘキサンか ら再結晶して、淡黄色の固形物(6.3ｇ、17.34 mmol、57.8％)を得た。Mm.p.139 〜141℃；FAB MS[M＋１]+35Cl 363.1。 実施例３ (+,-)-ブロモアセチル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル ） ピペラジン(+,-)-[3,5-ジメチルベンゾイル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン(11.5ｇ 、 よびブロモアセチルブロマイド(6.4ｇ、31.65 mmol)を添加した。溶液を、N2下 にて、０℃で一晩攪拌した。反応完結後、反応系をCH2Cl2(400 mL)で希釈し、そ してブライン(300 mL、２×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮 した。粗製物質をフラッシュ等級シリカゲルクロマトグラフィー(これは、２％[ NH4OH/MeOH(１：９)]/98％ CH2Cl2で溶出する)により精製して、淡黄色の固形物 (7.1ｇ、47.3％)として、表題化合物を得た。m.p．77〜79℃；FAB MS[M＋１]+35 Cl,79Br 482.9、484.9。 実施例４ (+)-[3,5-ジメチルベンゾイル]-3(R)-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン (エナンチオマーＢ) 表題化合物は、(+,-)-2-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジンに代えて、(-)2(R )-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジンを用いて、実施例２で記述の方法と類似の 方法により、調製された。m.p．97〜100℃；FAB MS[M＋１]+35Cl 363.1； [α]D 22.5 ℃＝＋87.2゜(MeOH)。 実施例５ (-)-ブロモアセチル-2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイ ル)ピペラジン(エナンチオマーＢ) 表題化合物は、(+,-)-[3,5-ジメチルベンゾイル]-3-(3,4-ジクロロフェニル） ピペラジンに代えて、(+)-[3,5-ジメチルベンゾイル]-3(R)-(3,4-ジクロロフェ ニル)ピペラジン(エナンチオマーＢ)(実施例４)を用いて、実施例３で記述の方 法と類似の方法により、調製された。m.p．68〜71℃；FAB MS[M＋１]+35Cl79Br 482.9、484.8；[α]D 21.9 ℃＝−45.6゜(MeOH)。 実施例６ 1,1-ジメチルエチル5-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレ ート(F) 工程１：(+,-)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-3-オン(3.9ｇ、35.7mmol) のDME(100 mL)０℃溶液に、N2下にて、LAH/THFの１M溶液(180 mL、180 mmol)を ゆっくりと添加した。添加後、混合物を２時間還流し、次いで、RTまで冷却した 。反応容器を、N2下にて、ドライアイス-アセトン浴中で、−78℃で保持しつつ 、過剰のLAHを飽和Na2SO4溶液(50mL)でゆっくりとクエンチした。一晩攪拌した 後、白色の固形物を濾過し、その濾液を、エーテル中の１M HClで酸性化し、次 いで、濃縮して、褐色の固形物(3.5ｇ、26.6 mmol、75％)として、HCl塩とし て、化合物２を得た。FAB MS[M＋１]+ 96。工程２ ：化合物２(3.93ｇ、29.8 mmol)(２バッチから得た)のCH2Cl2(40 mL)懸 で、N2下にて、t-BOC無水物(6.5ｇ、29.8 mmol)のCH2Cl2(30 mL)溶液をゆっくり と添加した。RTで一晩攪拌した後、反応系を水(100 mL、２×)で洗浄し、Na2SO4 で乾燥し、そして濾過した。濾液を、真空下にて、乾燥するまでエバポレートし て、褐色の液体として、化合物３(5.5ｇ、28.17 mmol、94.5％)を得た。FAB MS[ M＋１]+196.4。工程３* ：H2O(30 mL)およびTHF(23 mL)中のHg(OAc)2(９ｇ、28.2 mmol)の０℃冷 却黄色懸濁液に、化合物３(5.5ｇ、28.17 mmol)を滴下した。混合物をRTで16時 間攪拌し、続いて、3N NaOH(30 mL)中の0.5 M NaBH4を添加した。混合物は黒色 となり、Hgが沈降した。上澄み液をデカントし、そしてエーテル(70 mL、２×) で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、淡褐色のオイル(5.5ｇ) を得た。粗製物質を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(30％EtOAc/ ヘキサンで溶出する)により分離して、オイル(２ｇ、9.37 mmol 33％)として化 合物(A)(FAB MS[M＋１]+ 214.4)およびオイル(1.5ｇ、７mmol 25％)として化合 物(B)(FAB MS[M＋１]+ 214.4)を得た。 *H．Firouzubadi、Bull ．Chem．Soc．Jpn.、56、1983、p.914。工程４ ：オキサリルクロライド(2.1ｇ、16.2 mmol)の−78℃無水CH2Cl2(90 mL) 溶液に、DMSO(1.9ｇ、24.3 mmol)を添加した。１時間攪拌した後、化合物(B)(1. 73ｇ、8.1mmol)およびEt3N(8.2ｇ、81 mmol)の無水CH2Cl2(50 ml)溶液を、カニ ューレ挿入法により、添加した。混合物を−78℃で２時間攪拌し、次いで、RTま で暖めた。反応が完結した後、EtOAc(300 mL)を添加し、得られた溶液を、飽和N aHCO3(２×200 mL)、ブライン(200 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そし てエバポレートして、褐色のオイルとして、化合物(D)を得た。FAB MS[M＋１]+ 212.3。工程５ ：ピリジン(６mL)中の化合物(D)(1.7ｇ、８mmol)およびヒドロキシルアミ ン塩酸塩(0.56ｇ、８mmol)の混合物を、100℃(油浴温度)で、８時間加熱した。 反応が完結した後、過剰のピリジンを除去して、残留物を得、これを、CH2Cl2 (100 mL)に再溶解し、ブライン(50 mL、３×)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し 、そしてエバポレートして、褐色のガム状物(l.６ｇ、７mmol)として、化合物(D )のオキシム誘導体を得た。FAB MS[M＋１]+ 227.3。工程６ ：Raney Nickel(５ｇ、無水EtOHで洗浄した(３×))の無水EtOH(40 mL)懸 濁液に、化合物(D)のオキシム誘導体(1.56ｇ、6.89 mmol)を添加した。混合物を 、49 psiで、Parr振とう器中にて、24時間水素化した。完了後、Raney Nickelを 濾過し(注意；発火の危険)、その濾液を濃縮して、オイルを得、これを、CH2Cl2 (50 mL)に再溶解し、飽和NaHCO3(50 mL、２×)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過 し、そして濃縮して、オイル(1.0ｇ、0.47 mmol)として、表題化合物(F)を得た 。FAB MS[M＋１]+ 213.2。 実施例７ 1,1-ジメチルエチル 5-[[2(R)-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベ ンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]アミノ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘ プタン-2-カルボキシレート、ジアステレオマー ブロモアセトアミド中間体(実施例５から)(0.8ｇ、1.65 mmol)の無水CH2Cl2(1 0 mL)溶液に、化合物(F)(実施例６)(0.9ｇ、4.24 mmol)の無水CH2Cl2(10 mL) 応系をCH2Cl2(100 mL)で希釈し、そしてブライン(50 mL、×３)で洗浄し、乾燥 し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、褐色の固形物(１ｇ)を得た。粗製物質を 、シリカゲル(120g)上フラッシュクロマトグラフィー(これは、４％[(１：９)NH4 OH/MeOH]/96％ CH2Cl2で溶出する)により精製して、黄褐色の固形物(0.73ｇ、 1.18mmol、72％)として、表題化合物(G)を得た。FAB MS[M＋１]+35Cl 615.1。 実施例８ 2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[[[2-アザビシク ロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]アミノ]アセチル]ピペラジン、ジアステレオマー 化合物(G)(実施例７)(0.54ｇ、0.88 mmol)の無水CH2Cl2(２mL)溶液に、４M HC l/ジオキサン(2.2mmol)溶液を添加した。混合物を、RTで２時間攪拌し、そして 過剰のHClおよび溶媒をエバポレートして、その２HCl塩(0.51ｇ，0.88 mmol)と して、表題化合物(H)を得た。FAB MS[M＋１]+35Cl 515.4。 実施例９ 2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[[[2-(フェニル メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]アミノ]アセチル]ピペラジン、 ジアステレオマー ｇ、1.2 mmol)およびベンジルブロマイド(58 mg、0.34 mmole)の混合物を、RTで 、２日間攪拌した。反応が完結した後、CH2Cl2(30 mL)を添加し、混合物を水(30 mL、２×)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、褐色のガム状物 (0.2ｇ)を得た。粗製物質を、シリカゲル(50ｇ)上フラッシュクロマトグラフィ ー（これは、５％[(１：９)(NH4OH/CH3OH)]/95％ CH2Cl2で溶出する)により精 製して、白色の固形物として、表題化合物を得た。m.p. 69〜71℃FABMS[M＋１]+ 35 Cl 605.0；HR MS［M＋１]+C34H39N4O2Cl2に対する計算値605.2450；実測値605 .2449。 実施例10 2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[[[2-（フェニル メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]アミノ]アセチル]ピペラジン、 ジアステレオマーＡおよびＢ 実施例９から得た化合物を、0.8 mL/分の流速で、YMCフェニルカラム(これは 、CH3OH：H2O：TFA(60：40：0.1％)で溶出する)上で分離した。それを、7.78分( ジアステレオマーＡ)および9.35分(ジアステレオマーＢ)の保持時間で、２種の 化合物に分割した。両方のジアステレオマーは、溶媒をエバポレートした後、白 色の固形物であった。 実施例11 2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[[[2-（フェニル メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]アミノ]アセチル]ピペラジン、 エナンチオマー１および２ 実施例10から得たジアステレオマーＢを、0.6 mL/分の流速で、ChiralPak AD( Daicel)カラム（これは、ヘキサンCH3OH：EtOH：Et2N(20：40：40：0.1)で溶出 する)上で分離した。それを、10.97分(エナンチオマー１)および12.49分(エナン チオマー２)の保持時間で、２種のエナンチオマーに分割した。両方のエナンチ オマーは、溶媒をエバポレートした後、固形物であった。 実施例12 2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[[[2-（フェニル メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]アミノ]アセチル]ピペラジン、 エナンチオマー３および４ 実施例10から得たジアステレオマーＡを、0.6 mL/分の流速で、ChiralPak AD( Daicel)カラム(これは、ヘキサンCH30H：EtOH：Et2N(20：40：40：0.1)で溶出す る)上で分離した。それを、14.91分(エナンチオマー３)および17.98分(エナンチ オマー４)の保持時間で、２種のエナンチオマーに分割した。両方のエナンチ オマーは、溶媒をエバポレートした後、白色固形物であった。 実施例13 2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[[[2-(4-アセチ ルアミノフェニルメチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]アミノ]アセチ ル]ピペラジン、ジアステレオマー 実施例８から得た化合物を用い、ベンゾイルブロマイドを4-アセトアミドベン ジルクロライドで置き代えて、実施例９で記述の方法と類似の方法により、シリ カゲルクロマトグラフィー精製後に、白色の固形物として、表題化合物を得た。 M.p．110〜112℃；[M＋H]+C36H42N5O3Cl2に対するHigh Res MS計算値662.2665、 実測値662.2674。 実施例14 N-[4-[[5-[[2-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1- ピペラジニル]-2-オキソエチル]アミノ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イ ル]メチル-2-チアゾリル]アセトアミド(ジアステレオマー) 実施例８から得た化合物を用い、ベンゾイルブロマイドを2-アセトアミド-4- クロロメチルチアゾールで置き代えて、実施例９で記述の方法と類似の方法によ り、シリカゲルクロマトグラフィー精製後に、白色の固形物の固形物として、表 題化合物を得た。M.p．135〜137℃；[M＋H]+C33H39N6O3SCl2に対するHigh Res M S計算値669.218、実測値669.2186。 実施例15 (-)-1,1-ジメチルエチル2-[3-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルベン ゾイル)-1-ピペラジニル]-3-オキソプロピル]-1(S)，4(S)-2,5-ジアザビシクロ [2.2.1]ヘプタン-5-カルボキシレート １部。 (＋)-[3,5-ジメチルベンゾイル]-3(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-ピペラ ジン(エナンチオマーＢ)(実施例４)(20.7ｇ、57 mmol)の無水CH2Cl2(320 mL)−7 8℃溶液に、3-ブロモプロピオニルクロライド(9.8ｇ、57 mmol)およびEt3N(5.76 ｇ、57 mmole)を添加した。−78℃で４時間攪拌した後、追加の3-ブロモプロピ オニルクロライド(0.5mL、4.96 mmol)およびEt3N(0.5ml、４ mmol)を添加した。 物質の一部(40 mL)を、実施例４で記述の手順と同様にして、CH2Cl2(100mL)で希 釈し水で洗浄することにより、後処理して、上で示したようなブロモプロピオニ ル中間体Ａを得た。FAB MS[M＋１]+35Cl,79Br 498.9、500.9。 ２部。 上記反応生成物の残部を、水洗なしでエバポレートして、褐色の固形物 (25ｇ、50.5 mmole)を得、これを、無水EtOH(200 mL)に再溶解し、そして０℃ま で冷却させた。この冷却溶液に、（1S，4S)-N-t-BOC-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1 ]-ヘプタン(9.0ｇ、45.5 mmol)およびEt3N(4.1ｇ、40.4 mmol)を添加した。溶液 をRTで一晩攪拌した。反応が完結した後、EtOHをエバポレートし、その残留物を CH2Cl2(500 mL)に再溶解し、そしてブライン(300 mL、３×)で洗浄し、乾燥し(M gSO4)、濾過し、そして濃縮して、黄褐色の粗生成物(30ｇ)を得た。粗製物質を 、フラッシュ等級シリカゲル(400ｇ)上のフラッシュクロマトグラフィー(これは 、３％[(１：９)(NH4OH：CH3OH)]/97％ CH2Cl2で溶出する)により精製して、灰 白色の固形物(15.5ｇ、25.1mmol、55％)として、表題化合物を得た。m.p．78〜8 2℃；FAB Mass[M＋１]+35Cl615.1；[α]D 22 ℃(MeOH)＝−51：1゜。 実施例16 (-)-1-[3-[(1S),(4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1-オキソプ ロピル]-2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)ピペラジン 塩酸塩 実施例15から得た化合物(14.5ｇ、23.55 mmol)のCH2Cl2(25 mL)溶液に、RTで 、4M HCl/ジオキサン(58.8 mL、235.2 mmol)溶液を添加した。混合物をRTで２時 間攪拌し、そして過剰の酸および溶媒をエバポレートして、明黄色の固形物(15. 5g)として、表題化合物を得た；m.p．60〜64℃；FAB MS[M＋１]+35Cl 515.2；[ α]D 22 ℃(MeOH)＝−34.4゜。 実施例17 1,1-ジメチルエチル[2-[5-[3-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチル ベンゾイル)-1-ピペラジニル]-3-オキソプロピル]-1(S),(4S)-2,5-ジアザビシク ロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-オキソ-1(R)-フェニルエチル]カルバメート(エナ ンチオマ-Ｂ) 基(0.23g、1.8 mmol)、N-t-BOC-D-フェニルグリシン(0.13ｇ，0.51 mmol)、HOBT (69 mg，0.51 mmol)およびDEC(98 mg、0.51 mmol)を添加した。RTで一晩攪拌し た後、反応系をCH2Cl2(50 mL)で希釈し、水(30 mL、３×)で洗浄し、乾燥し(MgS O4)、濾過し、そして濃縮して、粗生成物(0.4ｇ)を得た。粗製物質を、シリカゲ ル(40ｇ)上のフラッシュクロマトグラフィー(これは、３％[(NH4OH-CH3OH)(１： ９)]/97％ CH2Cl2で溶出する)により精製して、白色の固形物(0.25ｇ、0.33 mmo l、65％)として、表題化合物を得た；m.p．120〜122℃；FAB MS[M＋１]+35Cl 74 8.3。 実施例18 2-[(R)-アミノ(フェニル)アセチル]-5-[3-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3, 5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-3-オキソプロピル]-1(S),(4S)-2,5-ジ アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、二塩酸塩(エナンチオマーＢ) 実施例17から得た化合物(0.20ｇ、0.267 mmol)のCH2Cl2(１mL)溶液に、４M HC l-ジオキサン(3mL、12 mmol)溶液を添加した。混合物をRTで１時間攪拌した。溶 媒および過剰のHClをエバポレートして、白色の固形物(0.19ｇ、0.267 mmol)と して、表題化合物を得た；m.p．＞210℃；FAB MS[M＋１]+35Cl 721.56。 実施例19 実施例17で記述の方法に従って、N-t-BOC-D-フェニルグリシンに代えて、N-t- BOC-D-アミノ酸またはN-t-BOC-L-アミノ酸を用いて、実施例16から得た生成物の 多数のN-t-BOC-D-またはL-アミノ酸誘導体を調製した。 実施例20 実施例19で挙げたN-t-BOC-D-またはL-アミノ酸誘導体を、実施例18で記述の方 法に従って、対応するD-またはL-アミノ酸誘導体に転化した。 実施例21 N-[2-[5-[3-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ピ ペラジニル]-3-オキソプロピル]-1(S),(4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ ン-2-イル]-2-オキソ-1-フェニルエチル]アセトアミド(エナンチオマーＢ)の調 製 実施例17で記述の方法と類似の方法によるが、N-t-BOC-D-フェニルグリシンに 代えて、N-アセチル-D,L-フェニルグリシンを用いて、白色の泡状物として、表 題化合物を得た；m.p．115〜119℃；FAB MS[M＋１]+35Cl 690.3。 実施例22 (+,-)-1,1-ジメチルエチル-4-[[2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(3,5-ジメチル ベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]アミノ]-1-ピペリジンカルボキ シレート N-t-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン１(15ｇ、75.3 mmol)のピリジン(50 mL )溶液に、ヒドロキシルアミン・HCl(5.23ｇ、75.3 mmol)を添加した。混合物を 、油浴中にて、65℃で１時間加熱した。冷却後、減圧下にてピリジンを除去し、 そ の残留物を高真空下にて一晩乾燥して、固形物を得た。固形物に、水(100 mL)を 添加し、混合物を超音波処理した。その沈殿物を濾過し、そして水で洗浄し、次 いで、高真空下にて乾燥して、化合物１のオキシム誘導体(10.5ｇ、65％)を得た ；FAB MS[M＋１]+ 215.3。オキシム(10ｇ、46.67 mmol)を無水EtOH(100 mL)に溶 解し、続いて、Raney Ni(29ｇ、無水EtOHで洗浄した)を添加した。混合物を、Pa rr振とう器中にて、50 psiで、一晩水素化した。反応が完結した後、Raney Niを 濾過し(注意；発火の危険)、その濾液を濃縮して、オイルとして、化合物２(9.2 ｇ、46 mmol、収率98％)を得、これは、高真空乾燥下にて、固化した。FAB MS[M ＋１]+ 201.3。 ブロモアセトアミド誘導体３(3.0ｇ、6.2 mmol)(実施例３で調製された)の−1 ｇ，12.39 mmol)を添加した。溶液を、RTで一晩にわたって、徐々に暖めた。反 応が完結した後、CH2Cl2(300 mL)を添加し、混合物をブライン(100mL、３×)で 洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濾過した。濾液を、乾燥状態までエバポレート して淡黄色の固形物を得、これを、シリカゲル(200ｇ)上のフラッシュクロマト グラフィー(これは、５％[(NH4OH：MeOH)(１：９)]/CH2Cl2で溶出する)により精 製して、白色の固形物(2.66ｇ、4.4 mmol)として、71％の収率で表題化合物４を 得た；m.p．78〜81℃；FAB MS[M＋１]+35Cl 603.1；C31H4ON4O4Cl2に対する計算 値、C、61.69；H、6.68；N、9.28；Cl 11.74。実測値、C、61.33；H、6.94；N、 9.17；Cl、11.27。 実施例23 (-)-1,1-ジメチルエチル 4-[[2-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-1- (3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]アミノ]-1- ピペリジンカルボキシレート(エナンチオマーＢ) キラルブロモアセトアミド化合物(実施例５で調製した)を用いて、実施例22で 記述の方法と類似の方法を使用することにより、白色の固形物として、表題化合 物を得た。 m.p．72〜75℃；FAB MS[M＋1]+35Cl 603.2；[α]D 22 ℃=-32.8゜(MeO H)。 実施例24 (+,-)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[3,5-ジメチルベンゾイル]-1- [(4-ピペリジニルアミノ)アセチル]ピペラジン、二塩酸塩 (+,-)-1,1-ジメチルエチル-4-[[2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(3,5-ジメチ ルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]アミノ]-1-ピペリジンカルボ キシレート(実施例22)(2.５ｇ、4.14 mmol)のCH2Cl2(20 mL)０℃溶液に、４M HC 1-ジオキサン(10.35 mL、41.4mmol)を添加した。この混合物を０℃で１時間攪拌 し、次いで、３時間にわたって、RTまで徐々に暖めた。反応が完結した後、過剰 のHClおよび溶媒をエバポレートして、淡黄色の固形物を得、これを、さらに精 製することなく、使用した。FAB MS[M＋１]+35Cl 503.1。 実施例25 (-)-2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[3,5-ジメチルベンゾイル]-1-[(4- ピペリジニル-アミノ)アセチル]ピペラジン二塩酸塩（エナンチオマーＢ） 実施例24で記述の方法と類似の方法を使用するが、実施例23から得たキラル物 質を用いて、淡黄色の固形物として、表題化合物を得た。FAB MS[M＋１]+35Cl5 03.2；[α]D 22.1 ℃＝−38゜(MeOH)。 実施例26 実施例17で記述の方法に従って、実施例25から得た化合物、およびN-t-BOC-D- フェニルグリシンに代えて、N-t-BOC-D-アミノ酸またはN-t-BOC-L-アミノ酸を用 いて、実施例25から得た生成物の多数のN-t-BOC-D-またはL-アミノ酸誘導体を調 製した。 実施例27 実施例18で記述の方法に従って、実施例26で挙げたN-t-BOC-D-またはL-アミノ 酸誘導体を、対応するD-またはL-アミノ酸誘導体に転化した。 実施例28 2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1- [1-オキソ-3-[5-フェニルスルホニル)-2,5-ジアザビシクロ [2.2.1]ヘプタン-2-イル]プロピル]ピペラジン 塩基(0.18ｇ、1.4 mmol)およびフェニルスルホニルクロライド(70 mg、0.39 mmo l)を添加した。この溶液を、N2下にて、RTで攪拌した。反応が完結した後、この 反応系をCH2Cl2(40 mL)で希釈し、そして水(30 mL、３×)で洗浄し、乾燥し(Na2 SO4)、濾過し、そして濃縮して、白色の固形物を得た。この粗製物質を、シリカ ゲル(40ｇ)上のフラッシュクロマトグラフィー（これは、４％[NH4OH：CH3OH(１ ：９)]/96％ CH2Cl2で溶出する)により精製して、白色の固形物として、表題化 合物を得た。m.p．93〜95℃；FAB MS[M＋1]+35Cl 655.2。 実施例29 5-[1-シアノイミノ)-1-メチルチオ]-2-[3-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3, 5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-3-オキソプロピル-2,5- ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 工程１：実施例16から得た化合物(1.0ｇ、1.7 mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液に、 系をCH2Cl2(100 mL)で希釈し、ブライン(30 mL、３×)で洗浄し、乾燥し(MgSO4 )、濾過し、そして濃縮して、白色の固形物として、化合物Ａ(0.7ｇ、11.9 mmol 、70％)を得た。工程２ ：無水EtOH(５mL)およびジメチル-N-シアノジチオイミン(150mg、0.93 mm ol)中の化合物Ａ(0.5ｇ、0.85 mmol)の混合物を、N2下にて、油浴中で、80℃で 、一晩にわたって加熱した。反応完結後、その反応溶液にN2を泡立たせ、そして 減圧下にて、EtOHをエバポレートして、オイルを得、これを、シリカゲル(100ｇ )上フラッシュクロマトグラフィー(これは、５％[NH4OH:CH3OH(１：９)]/95％ C H2Cl2で溶出する)により精製して、白色の固形物として、表題化合物を得た。m. p．91〜93℃；FAB MS[M＋1]+35Cl 613.2。 実施例30 5-[1-（シアノイミノ）-1-フェニルアミノメチル]-2-[3-[2(R)-(3,4-ジクロロ フェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-3- オキソプロピル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン DMF中のK2CO3中の化合物Ｂ(実施例29)(0.2ｇ、0.326 mmol)およびアニリン(0. 06 mL、0.652 mmol)の混合物を、N2下にて、80℃で、油浴中にて加熱する。この 生成物を精製する。 実施例31 5-[1-（シアノイミノ）-1-フェニルメチルアミノメチル]-2-[3-[2(R)-(3,4-ジク ロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-3-オキソプロピ ル- 2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン DMF中のK2CO3中の化合物Ｂ(実施例29)(0.2ｇ、0.326 mmol)およびベンジルア ミン(0.071 mL、0.652 mmol)の混合物を、N2下にて、80℃で攪拌する。この生 成物を精製する。 実施例32 2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[[6-(フェニルメ チル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-6-イル]メチルアミノ]アセチル］ ピペラジン この表題化合物は、ニトロンのオレフィンへの分子内1,3-双極付加環化を用い て、上で示したスキームに従って調製し(Chem．Comm.、874(1984))、イソバゾリ ジン(isovazolidines)１および２を得る。化合物１の水素化およびその窒素のt- BOC無水物による保護により、化合物ｌを化合物３に転化する。実施例６、７、 ８および９で記述の方法と類似の方法を用いて、化合物３を表題化合物９に転化 する。 実施例33 2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[[6-（フェニル メチル)-6-アザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-イル]アミノ]アセチル]ピペラジン この表題化合物は、ニトロンのオレフィンへの分子内1,3-双極付加環化を用い て、上で示したスキームに従って調製し(Che．Comm.、874(1984))、多環式イソ バゾリジン(isovazolidines)１および２を得る。水素化およびその窒素のt-BOC 無水物による保護により、化合物２を化合物３に転化する。実施例６、７、８お よび９で記述の方法と類似の方法を用いて、化合物３を表題化合物９に転化する 。 実施例34 メチル [1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイ ル)-1-ピペラジニル]-3-オキソプロピル]-1(S),4(S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2. 1]へプタン-2-イル]カルボニル-2-フェニル]カーバメート (エナンチオマーＢ) 塩基(56μL、0.32 mmol)およびメチルクロロホルメート(8μL、0.103 mmol)を添 加した。この混合物をRTで一晩攪拌した。反応が完結した後、CH2Cl2(５mL)を添 加し、そしてブライン(２mL、３×)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして 乾燥状態までエバポレートした。粗製物質を、シリカゲル上フラッシュクロマト グラフィー(これは、５％(１：９)[NH40H:CH3OH]/95％ CH2Cl2で溶出する)によ り精製した。この表題化合物を、白色の固形物として得た。適当なクロロホルメ ート試薬を用いて、たった今記述した方法によって、全ての他のアナログを調製 した。これらの化合物の物理的データを、以下に挙げる。 実施例35 N-[1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1 -ピペラジニル]-3-オキソプロピル]-1(S),4(S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-2-イル]カルボニル-2-フェニルエチル]-N'-メチル尿素 (エナンチオマーＢ) 実施例34で記述の方法と類似の方法により、メチルクロロホルメートに代えて メチルイソシアネートを用いて、白色の固形物として、表題化合物を得た。適当 なイソシアネート試薬を用いて、実施例34で記述した方法によって、全ての他の アナログを調製した。これらの化合物の物理的データを、以下の表に挙げる。 実施例36 5-[3-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジ ニル]-3-オキソプロピル]-2-[2(R)-[[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ]-1-オ キソ-3-(2-チエニル)プロピル]-1(S),4(S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン (エナンチオマーＢ) 実施例17のN-t-BO0C-D-フェニルグリシンに代えてN-t-BOC-D-チエニルアラニ ンを用いて、実施例17、18、19および35で記述の方法と類似の方法を使用するこ とにより、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー後に、白色の固形物として 、表題化合物を得た；m.p．120〜130℃；HR MS[M＋１]＋25Cl計算値：725.2444 、実測値:825.2452。 実施例37 2-[3-[2-(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル(dimethylben zyoyl))-1-ピペラジニル]-3-オキソプロピル]-5-[2-[[イミノ(メチルアミノ)メ チル]アミノ]-1-オキソ-3-フェニルプロピル-1(S),4(S)-2,5- ジアゾビシクロ[2.2.1]ヘプタン 化合物１(実施例20から得た)(200 mg、0.301 mmol)の無水エタノール(EtOH)( ２mL)溶液に、1,2-ジメチル-2-チオプソイドウレアヨウ化水素酸塩(77 mg、0.33 mmol)、Et3N(126μl、0.9 mmol)およびN,N-ジメチルピリジン(５mg)を添加した 。この混合物を７日間還流した。反応が完結した後、EtOHをエバポレートし、そ の残渣をCH2Cl2で希釈し、そしてブライン(30 mL、３×)で洗浄し、乾燥し(MgSO4 )、濾過し、そして乾燥状態までエバポレートした。粗製物質を、シリカゲル上 フラッシュクロマトグラフィー（これは、９％(１：９)[NH4OH:CH3OH]/91％CH2C l2で溶出する)により精製した。この表題化合物を、淡黄色の固形物として得た 。M.P．74〜78℃;FAB MS35Cl[M＋１]+ 690.2。 実施例38 5-[3-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジ ニル]-3-オキソプロピル]-2-[2(R)-ヒドロキシ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]- 1(S),4(S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(エナンチオマーＢ) N-t-BOC-D-フェニルアラニンに代えてD-(+)-3-フェニル乳酸を用いて、実施例 17で記述の方法と類似の方法により、白色の固形物として、表題化合物を得た； m.p．90〜95℃;FAB MS35Cl[M＋１]+ 663。 実施例39 5-[3-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジ ニル]-3-オキソプロピル]-2-[2(S)-ヒドロキシ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]- 1(S),4(S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(エナンチオマーＢ) N-t-BOC-D-フェニルアラニンに代えて、L-(-)-3-フェニル乳酸を用いて、実施 例17で記述の方法と類似の方法により、白色の固形物として、表題化合物を得た ;m.p.100〜105℃;FAB MS35Cl[M＋１]+ 663。 実施例40 2-[2(S)-(シアノメトキシ)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-5-[3-[2(R)-(3,4-ジ クロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-3-オキソプロ ピル]-1(S),4(S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(エナンチオマーＢ) 実施例39の生成物(129 mg、0.195mmol)の無水DMF(1.0 mL)０℃溶液に、60％Na H(8.6 mg、0.21l mmol)を添加した。０℃で20分間攪拌した後、ブロモアセトニ トリル(15 mL、0.211 mmol)を添加した。室温で２時間攪拌した後、この反応系 を水(２ml)でクエンチした。この混合物をEtOAc(200 mL)で希釈し、そしてブ ライン(50 mL、３×)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そしてエバポレートし て、黄色の固形物を得た。この粗生成物を、シリカゲル上フラッシュクロマトグ ラフィー（これは、６％(１：９)[NH4OH-CH3OH]/94％ CH2Cl2で溶出する)により 精製して、白色の固形物として、表題化合物を得た。m.p．70〜73℃；FAB MS[M ＋１]+35Cl 702。 実施例41 2-[2(R)-(シアノメトキシ)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-5-[3-[2(R)-(3,4-ジ クロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-3-オキソプロ ピル]-1(S),4(S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(エナンチオマーＢ) 実施例39から得た化合物に代えて、実施例38から得た化合物を用いて、実施例 40で記述の方法と類似の方法により、淡黄色の固形物として、この表題化合物を 得た。m.p．50〜53℃;FAB MS+35Cl[M＋１]+663。 実施例42 2-[2(R)-2-(アミノヒドロキシイミノ)エトキシ]-1-オキソ-3-フェニルプロピル] -5-[3-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジ ニル]-3-オキソプロピル]-1(S),4(S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 実施例41の生成物(98.0 mg、0.113 mmol)の無水EtOH(3.5 mL)溶液に、1N KOH- CH3OH(0.566 mL 0.569 mmol)を添加し、続いて、H2NOH・HCl(39.2mg、0.569mmol )を添加した。この混合物を、N2下にて、60℃で、４時間加熱した。冷却後、溶 媒をエバポレートし、その残渣をCH2Cl2(100 mL)に再溶解させ、飽和NaHCO3(30 mL、２×)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして乾燥状態までエバポレート した。この粗製物質を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(これは、 ５％(１：９)[NH4OH−CH3OH]/95％ CH2Cl2で溶出する)により精製して、白色の 固形物として、表題化合物(40 mg，0.054 mmol、収率48％)を得た。m.p.100〜10 5℃；FAB MS[M＋１]+35Cl 735。 実施例43 [1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1- ピペラジニル]-3-オキソプロピル]-1(S),4(S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプ タン-2-イル]カルボニル]-2-フェニルエチル]メチルカーバメート (エナンチオマーＢ) 実施例38の生成物(100 mg、0.15 mmol)のCH2Cl2(２mL)溶液に、メチルイソシ アネート(12.5μl、0.21 mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(4.5 mg、0.0 37 mmol)を添加した。この混合物をRTで数日間攪拌した。この反応が完結した後 、溶媒をエバポレートし、その残渣を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフ ィー（これは、５％(１：９)[NH4OH−CH3OH]/95％ CH2Cl2で溶出する)により精 製して、白色の固形物として、表題化合物(85 mg、0.118 mmol79％)を得た。60 〜62℃；FAB MS[M＋１]+35Cl 720。 実施例44 [1(S)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1- ピペラジニル]-3-オキソプロピル]-1(S),4(S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプ タン-2-イル]カルボニル]-2-フェニルエチル]メチルカーバメート (エナンチオマーＢ) 実施例38から得た化合物に代えて、実施例39から得た化合物を用いて、実施例 43で記述の方法と類似の方法により、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製 後、収率42％で、白色の固形物として、この表題化合物を得た。m.p．87〜90℃; HRMS[M＋１]+35Cl、C38H44N5O5Cl2に対する計算値720.2720；実測値、720.2716 。 実施例45 2-[2(S)-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-5-[3-[2(R)-(3,4-ジクロロフ ェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-3-オキソプロピル]-1 (S),4(S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(エナンチオマーＢ) 実施例39の生成物(100 mg、0.15 mmol)のDMF(１mL)０℃溶液に、鉱油中の60％ NaH(7.2 mg、0.18 mmol)を添加した。０℃で20分間攪拌した後、CH3I(11μl、0. 18 mmol)を添加し、そして攪拌を０℃で30分間継続した。この反応系をEtOAc(10 0 mL)で希釈し、そしてブライン(30 mL、２×)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過 し、そしてエバボレートして、固形物を得た。生成物を、シリカゲル上フラッシ ュクロマトグラフィー(これは、６％(１：９)[NH4OH-CH3OH]/95％ CH2Cl2で溶出 する)により精製した。M.p．102〜104℃；HRMS[M＋１]+35Cl、C37H43N4O4Cl2に 対する計算値677.2661；実測値、677.2662。 実施例46 (1R,4R)-1,1-ジメチルエチル5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2- カルボキシレート(5)および(1S,4S)-1,1-ジメチルエチル5-ヒドロキシ-2- アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(7) 化合物(5)および(7)の調製は、出発物質としてキラル(1S,4R)または(1R,4S)-2 -アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-3-オン(1a)または(1b)を用いたこと以外は 、実施例６(工程１、２および３)で記述している。 実施例47 (エキソ)-1,1-ジメチルエチル5-[2-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジ メチルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエトキシ]-1-(R),4(R)-2-アザビ シクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(エナンチオマーＢ) 実施例46から得た化合物(5)(1.1ｇ、5.2 mmol)のTHF(20 mL)溶液に、鉱油中の 60％ NaH(0.23ｇ、5.7 mmol)を添加した。この混合物をRTで２時間攪拌し、そし て窒素下にて、ブロモ中間体(実施例５から得た)のTHF(５mL)溶液を滴下した。R Tで一晩攪拌した後、この反応系を飽和NH4Cl(100 mL)でクエンチし、そしてCH2C l2(70 mL、３×)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして真空下にて濃縮し て、淡褐色のオイル(3.8ｇ)を得た。この粗生成物を、シリカゲル(150ｇ)上フラ ッシュクロマトグラフィー(これは、2.5％(１：９)[NH4OH／CH3OH]/97.5％ CH2C l2で溶出する)により分離して、淡黄色の固形物として、表題化合物(2.6ｇ)を得 た。m.p.91〜93℃；FAB MS[M＋１]+35Cl 616、HRMS C32H40N3O5Cl2に対する計 算値［M＋１]+35Cl 616.2345；実測値、616.2340。 実施例48 2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[[[エキソ-1(R), 4(R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]オキシ]アセチル] ピペラジン(エナンチオマーＢ)ヒドロクロリド塩 実施例47の生成物(2.5ｇ、4.05 mmol)のCH2Cl2(３mL)溶液に、４M HCl/ジオキ サン(10 mL)を添加した。RTで１時間攪拌した後、この反応混合物をエバポレー トして、淡黄色の固形物(2.2ｇ、4.05 mmol)として、表題化合物(HCl塩)を得た 。 FAB MS[M+1]35Cl 516。 実施例49 実施例48から得た化合物、およびベンジルブロマイドまたは置換ベンジルクロ ライドを用いて、実施例９に記述した方法と類似の方法により、固形物として、 以下の化合物を調製した。 実施例50 2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[[[エキソ-2-(3- チエニルメチル)-1(S),4(S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]オキシ] アセチル]ピペラジン(エナンチオマーＢ) 実施例４６から得た化合物(7)を用いて、実施例47および48で記述の方法と類 似の方法を用いて、キラル(1S,4S)アナログ[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3 ,5-ジメチルベンゾイル)-1-[[[エキソ-1(S),4(S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ ン-5-イル]オキシ]アセチル]ピペラジン(エナンチオマーＢ)ヒドロクロリド塩] を調製した。この(1S,4S)化合物(0.17ｇ、0.3 mmol)のCF3CH2OH(３mL)溶液に、 を添加した。RTで２時間攪拌した後、NaBH3CN(37 mg、0.6 mmol)を添加した。こ の反応系を、RTで２時間攪拌し続け、次いで、飽和NaHCO3(30 mL)でクエンチし 、そしてCH2Cl2(30 mL、２×)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を乾燥し(Na2S O4)、濾過し、そしてエバポレートして、粗ガム状固形物(0.17g)を得た。シリカ ゲル(30ｇ)上フラッシュクロマトグラフィー（これは、３％(１：９)[NH4OH/CH3 OH]/97％ CH2Cl2で溶出する)により精製した後、灰白色の固形物として、表題化 合物を得た。m.p．72〜74℃；HR MS35Cl[M＋１]+ C32H36N3O3Cl2Sに対する計算 値 612.1854；実測値、612.2502。 実施例51 実施例９、49または50に記述した方法と類似の方法を使用したが、実施例48か らの(1R,4R)HCl塩に代えて、キラル(1S,4S)HCl塩を用いて、固形物として、以 下の化合物を得た。 全ての化合物は、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 実施例52 1,1-ジメチルエチル3-エキソ-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン8-カ ルボキシレート(3)および1,1-ジメチルエチル3-エンド-ヒドロキシ-8-アザビシ クロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(4) N-べンジル-3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]-オクタン(20ｇ、93 mmol)のEtO Ac(220 mL)溶液に、t-BOC無水物(24.2ｇ、112 mmol)および20％ Pd(OH)2/C(４ｇ )を添加した。この混合物を38.5 psiで水素化した。この反応が完結した後、触 媒を濾過し、そして濾液をエバポレートさせて、固体粗製生成物(21ｇ)を得た。 この粗製物質(19ｇ、84 mmol)をCH3OH(100 mL)に溶解させ、そしてNaBH4(4.8ｇ 、127 mmol)を、０℃で少しずつ添加した。この反応系を０℃で攪拌し、そして 室温で徐々に暖めた。３時間後、この反応系を酢酸(８mL)でクエンチし、そして CH3OHをエバボレートさせた。その残渣をCH2Cl2(300 mL)に再溶解し、そして飽 和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そしてエバボレートさせて、 固体を得た。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル400ｇ)( これは、25％EtOAc/ヘキサンで溶出する)により精製して、白色の固体として、 エキソ化合物３(9.8ｇ、43.1 mmol 51.4％)およびエンド化合物４(５ｇ、22 mmo l 26.2％)を得た。 実施例53 (エキソ)-1,1-ジメチルエチル3-[2-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジ メチルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエトキシ]-8-アザ[3.2.1]オクタ ン-8-カルボキシレート(エナンチオマーＢ) 実施例47に記述した方法と類似の方法を使用したが、実施例(46)から得た化合 物(5)に代えて、実施例52から得た化合物(3)を用いて、シリカゲル上フラッシュ クロマトグラフィー後、白色の泡状物として、表題化合物を得た。m.p．85〜87 ℃;FAB MS35Cl[M＋１]+630。 実施例54 2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[[[エキソ-8-ア ザ[3.2.1]オクタン3-イル]オキシ]アセチル]ピペラジン(エナンチオマーＢ) 塩酸塩 実施例48に記述した方法と類似の方法を使用したが、実施例47の生成物に代え て、実施例53から得た化合物を用いて、白色の泡状の塩酸塩として、表題化合物 を得た。FAB MS35Cl[M＋１]+ 530。 実施例55 実施例９、49または50に記述した方法と類似の方法を使用したが、実施例48の 生成物に代えて、実施例54の生成物を用いて、以下の化合物を得た。以下で挙げ た全ての化合物は、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製した 。 実施例56 (エンド)-1,1-ジメチルエチル3-[2-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジ メチルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエトキシ]-8-アザ[3.2.1]オクタ ン-8-カルボキシレート(エナンチオマーＢ) エキソ化合物(3)(実施例52)に代えて、エンド化合物(4)(実施例52)を用いて、 実施例47および53で記述の方法と類似の方法により、シリカゲル上フラッシュク ロマトグラフィー精製により、固体として、表題化合物を調製した。m.p．85〜8 7℃；FAB MS[M＋１]+35Cl 630。 実施例57 2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[[[エンド-8-ア ザ-[3.2.1]オクタン3-イル]オキシ]アセチル]ピペラジン(エナンチオマーＢ) 塩酸塩 エキソ化合物(実施例47)に代えて、実施例56で調製したエンド化合物を用いて 、実施例48で記述の方法と類似の方法により、固体として、表題化合物を調製し た。FAB MS[M＋１]+35Cl 530。 実施例58 エキソ化合物(実施例54)に代えて、実施例57で調製したエンド化合物を用いて 、実施例９、49および50で記述の方法と類似の方法により、固体として、以下の 化合物を調製し、そしてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製 した。 実施例59 N-1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1- ピペラジニル]-3-オキソプロピル]-1(S),4(S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプ タン-2-イル]カルボニル]-2-フェニルエチル]メチルスルホンアミド (エナンチオマーＢ) １mL，0.58 mmol)を添加し、続いて、CH3SO2Cl(15μl、0.194 mmol)を添加した 。この反応系を、室温で1.4時間攪拌し、CH2Cl2(200 mL)で希釈し、そしてブラ イン(50 mL、３×)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、固体を 得た。生成物を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(これは、５％(１ ：９)[NH4OH/CH3OH]/95％ CH2Cl2で溶出する)により精製して、白色の固体とし て、表題化合物を得た。m.p．110〜115℃；HR MS35Cl[M＋１]+ C37H44N5O5Cl2S に対する計算値740.2440；実測値、740.2443。 実施例60 2-[2(R)-(シアノメチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-5-[3-[2-(R)-(3 ,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-3-オキソ プロピル]-1(S),4(S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 実施例16の生成物(300 mg、0.408 mmol)のTHF(6mL)溶液に、Et3N(0.199 mL、1 .43 mmol)を添加し、続いて、BrCH2CN(30μl、0.428 mmol)および４Åモレキュ ラーシーブを添加した。この反応系を60℃で４日間加熱した。冷却後、このモレ キュラーシーブを濾過し、その濾液をエバポレートさせた。その残渣をCH2Cl2(2 00 mL)で希釈し、そしてブライン(50 mL、３×)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過 し、そして濃縮して、固体を得た。生成物を、シリカゲル上フラッシュクロマト グラフィー(これは、５％(１：９)[NH4OH/CH3OH]/95％ CH2Cl2で溶出する)によ り精製して、淡黄色の固体として、表題化合物を得た。m.p．87〜90℃；FABMS35 Cl[M＋１]+ 701。 実施例61 2-[2(R)-[[2-(アミノヒドロキシイミノ)エチル]アミノ]-1-オキソ-3-フェニルプ ロピル]-5-[3-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1- ピペラジニル]-3-オキソプロピル]-1(S),4(S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1] 実施例41の生成物に代えて、実施例60の化合物を用い、実施例42で記述した方 法と類似の方法を使用することにより、フラッシュクロマトグラフィー後に、白 色の固体として、表題化合物を得た。m.p．75〜78℃；HR MS35Cl[M＋１]+ C38H4 6 N7O4Cl2に対する計算値734.2988;実測値、34.2989。 実施例62 (+,-)-2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[[[エンド -2-[(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)メチル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ ン-5-イル]アミノ]アセチル]ピペラジン(エナンチオマーＢからの) 工程１： CF3CH2OH(16 mL)中の実施例６の化合物(D)(3.01ｇ、14 mmol)、ベンジルアミ ン(1.56 mL、14 mmol)およびNaBH3CN(1.76ｇ、24 mmol)の混合物を、室温で、N2 下にて、一晩攪拌した。反応が完結した後、溶媒をエバポレートさせ、その残渣 をEtOAc(150 mL)に溶解し、飽和NaHCO3溶液(150 mL、２×)で洗浄し、乾燥し(Na2 SO4)、濾過し、そしてエバポレートさせて、褐色のオイルとして、生成物を得 た。生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（これは、CH2Cl2中の ２％ NH3-CH3OHで溶出する)により精製して、エンドFABMS35Cl[M＋１] 303.3お よびエキソ生成物FABMS35Cl[M＋１] 303.3を得た。 工程２： 工程１から得たエンド化合物(1.73ｇ、5.4 mmol)のCH3OH(40 mL)溶液を、0.8M HCl(2mL、1.6 mmol)および20％ Pd(OH)2/C(0.6ｇ)と混合し、そして50 psiで４ 日間水素化した。反応が完結した後、触媒を濾過し、その濾液をエバポレートさ せて、淡緑色のオイル(1.2ｇ)として、生成物を得、これを、精製することなく 、次の工程で使用した。FABMS35Cl[M＋１] 212.8。 工程３： 実施例５から得たブロモアシル誘導体(1.94ｇ、４mmol)のCH2Cl2(５mL)溶液に 、工程２から得たエンド化合物(1.14ｇ、５mmol)を添加した。この混合物を室温 で一晩攪拌した。反応力浣結した後、この混合物をCH2Cl2(100 mL)で希釈し、ブ ライン(50 mL、４×)で洗浄し、乾燥し(Na2S04)、濾過し、そしてエバボレート させて、褐色のオイルとして、生成物を得た。この生成物を、フラッシュシリカ ゲルクロマトグラフィー(これは、3.5％[(１：９)NH4OH-CH3OH]/96.5％ CH2Cl2 で溶出する)により精製して、黄色の固体(1.4g)として、生成物を得た。m.p.96 〜98℃；FABMS35Cl[M＋１] 615.3。 工程４： 工程３の生成物(1.25ｇ、2.03 mmol)のCH2Cl2(２mL)溶液に、４M HCl-ジオキ サン溶液(６mL、24 mmol)を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌し、次い で、過剰のHClをエバポレートさせて、黄色の固体(1.2ｇ)を得た。FABMS35Cl[M ＋１] 515.1。 工程５： 塩基(0.12ｇ、0.9 mmol)および4-クロロメチル-3,5-ジメチルイソオキサゾール( 37 mL、0.255 mmol)の混合物を、N2下にて、室温で、３日間攪拌した。反応完結 後、この反応系をCH2Cl2(40 mL)で希釈し、ブライン(30 mL、３×)で洗浄し、乾 燥し(Na2SO4)、濾過し、そしてエバポレートさせて、褐色のオイルとして、生成 物を得た。この生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（これは、 ５％[(１：９)NH4OH-CH3OH]/95％ CH2Cl2で溶出する)により精製して、黄色の固 体(1.4g)として、生成物を得た。m.p．78〜80℃;FABMS35Cl[M＋１］624.2；HRMS35 Cl[M＋１]+：C33H40N5O3Cl3に対する計算値624.2508；実測値 624.2506。 実施例63 1,1-ジメチルエチル [1(R)-[[エンド-5-[[2-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4- (3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]アミノ] -2-アザ ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]カルボニル] -2-フェニルエチル]カルバメー ト(エナンチオマーＢから得たラセミ混合物) N-t-BOC-D-フェニルグリシンに代えて、N-t-BOC-D-フェニルアラニンを用い、 そして実施例16の生成物に代えて、実施例62の工程４の生成物を用いて、実施例 17で記述の方法と類似の方法により、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ ー後に、白色の固体として、表題化合物を得た。m.p．112〜114℃;HRMS35Cl[M＋ １]+：C41H50N5O5Cl2に対する計算値762.3189；実測値 762.3188。 実施例64 エンド-2-(2(R)-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル)-5-[[2-[2(R)-(3,4-ジク ロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル] アミノ]-2-アザ[2.2.1]ヘプタン二塩酸塩(エナンチオマーＢ) 実施例17の生成物に代えて、実施例63から得た化合物を用いて、実施例18で記 述の方法と類似の方法により、淡黄色の固体として、表題化合物を得た。m.p.＞ 200℃；HRMS35Cl[M＋１]+：C36H42N5O3Cl2に対する計算値662.2665；実測値662. 2645。 実施例65 1,1-ジメチルエチル3-[(フェニルメチル)アミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オク タン-8-カルボキシレート(エキソおよびエンド生成物) 実施例52から得た化合物２(10ｇ、44.4 mmol)のCF3CH2OH(50 mL)溶液に、ベン ジルアミン(4.8ｇ、44.4 mL)およびNaBH3CN(5.7ｇ、62.84 mmol)を添加した。こ の混合物を、室温で、20時間攪拌した。反応完結後、溶媒を除去し、その残渣を EtOAc(200 mL)に再溶解し、飽和NaHCO3溶液(150 mL、２×)で洗浄し、乾燥し(Na2 SO4)、濾過し、そして濃縮して、オイルとして、生成物を得た。この粗製物質 を、シリカゲル(300ｇ)上フラッシュクロマトグラフィー(これは、２％(NH4OH： CH3OH)(１：９)]/98％ CH2Cl2で溶出する)により精製して、白色の固体としてエ ンド生成物(3.6ｇ、11.73 mmol、25.6％)(FAB MS[M＋１]+ 314.4)および透明な オイルとしてエキソ生成物(3.6ｇ、11.73mmol、25.6％)(FAB MS[M＋１]+ 313.3) を得た。 実施例66 1,1-ジメチルエチル3-エンド-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン8-カルボ キシレート 実施例65から得たエンド化合物(3.6ｇ、11.3 mmol)をCH3OH(100 mL)に溶解し 、そしてPd(0H)2-C(0.76ｇ)を添加した。この混合物を、45 psiにて、室温で、 ２日間水素化分解した。追加のPd(0H)2-C(0.76ｇ)を添加し、そして水素化分解 を、45 psiにて、もう１日継続した。この反応の完結後、この触媒を濾過し、そ の濾液を濃縮して、オイルとして生成物を得、これを、フラッシュ等級シリカゲ ル(150ｇ)(これは、５％[(NH4OH：CH3OH)(１：９)]/95％ CH2Cl2で溶出する)上 で精製して、固体(1.9ｇ、8.39 mmol、74％)として、表題化合物を得た。FAB MS [M＋１]+ 227.1。 実施例67 1,1-ジメチルエチル3-[[2-[2-(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソエチル]エ ンドーアミノ] -8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン8-カルボキシレート 実施例５から得たブロモアセチル誘導体(1.33g、2.75 mmol)のCH2Cl2(２mL)(0.13ｇ、2.75 mmol)を添加した。この混合物を、室温で、一晩攪拌した。この 反応系をCH2Cl2(100 mL)で希釈し、水(50 mL、３×)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4) 、濾過し、そして濃縮して、黄色の固体(1.9ｇ)として、生成物を得た。この粗 製物質を、シリカゲル(100ｇ)上フラッシュクロマトグラフィー(これは、3.5％[ (１：９)(NH4OH：CH30H)]/96.5％ CH3OHで溶出する)により精製して、灰白色 の固体(1.5ｇ、2.38 mmol、87％)として、表題化台物を得た。m.p．98〜100℃； FAB MS[M＋１]+35Cl 629.3。 実施例68 2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[[[8-アザ ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]エンド-アミノ]アセチル]ピペラジン塩酸塩 実施例67の化合物(1.46ｇ、2.35 mol)のCH2Cl2(２mL)溶液に、４M HCl/ジオキ サン(10 ml、40 mmol)を添加した。この混合物を、室温で、１時間攪拌した。溶 媒および過剰のHClをエバポレートさせて、定量収率で、白色の固体として、表 題化合物を得た。FAB MS[M＋１]+35Cl 529.4。 実施例69 1,1-ジメチルエチノレ3-エキソ-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カル ボキシレート 実施例65から得たエンド生成物に代えて、実施例65から製造したエキソ生成物 を用い、その水素化分解中にHCl(0.5当量)を添加し対外は、実施例66で記述の方 法に従って、そのHCl塩として、表題化合物を調製した。FAB MS[M＋１]+ 227. 0。 実施例70 1,1-ジメチルエチル3-[[2-[2-(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソエチル]エ キソ-アミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート 実施例66で製造したエンド生成物に代えて、実施例69から得た化合物を用いた 以外は、実施例67で記述の方法と類似の方法により、表題化合物を調製した。FA B MS[M＋１]+35Cl 629.2。 実施例71 2-(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-[[[8-アザビシ クロ[3.2.1]オクタン-3-イル]エキソーアミノ]アセチル]ピペラジン塩酸塩 実施例67で製造したエンド生成物に代えて、実施例70から得た化合物を用いた 以外は、実施例68で記述の方法と類似の方法により、表題化合物を調製した。FA B MS[M＋１]+35Cl 529.3。 実施例72 1,1-ジメチルエチル [1(S)-[[エキソ-3-[[2-2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3 , 5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]アミノ]-8-アザ[3.2. 1]オクタン-8-イル]カルボニル]-2-フェニルエチル]カルバメート （エナンチオマーＢ） 実施例17で記述の方法と類似の方法により、実施例71の生成物を用い、N-t-BO C-L-フェニルアラニンと反応させて、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ ー後、白色の固体として、表題化合物を得た。m.p．112〜114℃；HRMS35Cl[M＋ １]+：C42H52N5O5Cl2に対する計算値776.3346；実測値776.3360。 実施例73 エキソ-8-(2(S)-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル)-3-[[2-[2(R)-(3,4-ジク ロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル] アミノ]-8-アザ[3.2.1]オクタン二塩酸塩(エナンチオマーＢ) 実施例18で記述の方法と類似の方法により、実施例17の生成物に代えて、実施 例72から得た化合物を用い、淡黄色の固体として、表題化合物を得た。m.p.＞20 0℃;HRMS35Cl[M＋１]+：C37H44N5O3Cl2に対する計算値676.2821；実測値676. 2825。 実施例74 1,1-ジメチルエチル [1(S)-[[エンド-3-[[2-2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3 ,5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]アミノ]-8-アザ[3.2 . 1]オクタン-8-イル]カルボニル]-2-フェニルエチル]カルバメート (エナンチオマーＢ) 実施例17で記述の方法と類似の方法により、実施例67の生成物を用い、N-t-BO C-L-フェニルアラニンと反応させて、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ ー後、白色の固体として、表題化合物を得た。m.p．112〜114℃;HRMS35Cl[M＋１ ]+：C42H52N5O5Cl2に対する計算値776.3346；実測値776.3352。 実施例75 エンド-8-(2(S)-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル)-3-[[2-[2(R)-(3,4-ジク ロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル] アミノ]-8-アザ[3.2.1]オクタン二塩酸塩(エナンチオマーＢ) 実施例18で記述の方法と類似の方法により、実施例17の生成物に代えて、実施 例74の生成物を用い、淡黄色の固体として、表題化合物を得た。m.p.＞200℃； HRMS35Cl[M＋１]+：C37H44N5O3Cl2に対する計算値676.2821；実測値676.2816。 実施例76 1,1-ジメチルエチル [1(R)-[[エキソ-3-[[2-2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3 ,5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]アミノ]-8-アザ[3.2 . 1]オクタン-8-イル]カルボニル]-2-フェニルエチル]カルバメート (エナンチオマーＢ) 実施例17で記述の方法と類似の方法により、実施例71の生成物を用い、N-t-BO C-D-フェニルアラニンと反応させて、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ ー後、白色の固体として、表題化合物を得た。m.p．112〜114℃；HRMS35Cl[M＋ １]+：C42H52N5O5Cl2に対する計算値776.3346；実測値776.3357。 実施例77 エキソ-8-(2(R)-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル)-3-[[2-[2(R)-(3,4-ジク ロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル] アミノ]-8-アザ[3.2.1]オクタン二塩酸塩(エナンチオマーＢ) 実施例18で記述の方法と類似の方法により、実施例17の生成物に代えて、実施 例76の生成物を用い、淡黄色の固体として、表題化合物を得た。m.p.＞200℃；H RMS35Cl[M＋１]+：C37H44N5O3Cl2に対する計算値676.2821；実測値676.2818。 実施例78 (+,-)-N-[4-[[エンド-5-[[2-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベ ンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]アミノ]-2-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-2-イル]メチル]フェニル]アセトアミド(エナンチオマーＢから) 実施例62で記述の方法と類似の方法により、4-クロロメチル-3,5-ジメチルイ ソオキサゾールに代えて、4-アセト-アミノベンジルクロライドを用いて、シリ カゲルクロマトグラフィー後、白色の固体として、表題化合物を得た。m.p.122 〜124℃；HRMS35Cl[M＋１]+：C36H42N5O3Cl2に対する計算値662.2665；実測値66 2.2652。 実施例79 (+,-)-N-[3-[[エンド-5-[[2-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベ ンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]アミノ]-2-アザビシクロ[2.2.1] ヘプタン-2-イル]メチル]フェニル]アセトアミド(エナンチオマーＢから) 実施例62で記述の方法と類似の方法により、3-クロロメチル-3,5-ジメチルイ ソオキサゾールに代えて、3-アセト-アミノベンジルクロライドを用いて、シリ カゲルクロマトグラフィー後、白色の固体として、表題化合物を得た。m.p.111 〜113℃；HRMS35Cl[M＋１]+：C36H42N5O3Cl2に対する計算値662.2665；実測値66 2.2658。 実施例80 (+,-)-1,1-ジメチルエチルトランス-2-[[5-[3-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)- 4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ピペラジニル]-3-オキソプロピル]-1(S),4(S)-2 ,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]カルボニル]-3-フェニル-1-アゼチ ジ ンカルボキシレート(エナンチオマーＢ) 実施例17で記述の方法と類似の方法により、N-t-BOC-D-フェニルグリシンに代 えて、トランス-N-t-BOC-2-フェニルアザチジンカルボン酸を用いて、シリカゲ ルクロマトグラフィー後、白色の固体として、表題化合物を得た。m.p.143〜14 5℃；FABMS35Cl[M＋１]+ 774。 実施例81 (+,-)-5-[3-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ピ ペラジニル]-3-オキソプロピル]-2-[(トランス−３−フェニル−２−アゼチジニ ル)カルボニル]-1(S),4(S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン二塩酸塩 (エナンチオマーＢ) 実施例18で記述の方法と類似の方法により、淡黄色の固体として、表題化合物 を得た。m.p．175〜180℃；FABMS35Cl[M＋１]+ 674。 実施例82 実施例46から得た化合物(5)に代えて、実施例６から得た化合物(A)を用いて、 実施例６、47、48、49、50で記述の方法と類似の方法により、以下の化合物を調 製した。 実施例83 実施例９または実施例50で記述の方法に従うが、ベンジルブロマイド(実施例9 )または3-チオフェンカルボキシアルデヒド(実施例50)に代えて、適切な試薬を 用いて、純粋なエナンチオマーとして、(-)-1-[3-[(1S),4(S)-2,5-ジアゾビシク ロ[2.2.1]-ヘプタン-2-イル)-1-オキソプロピル]-2-(R)-(3,4-ジクロロフェニル )-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)-ピペラジン塩酸塩(実施例１６から得た)の一連 の誘導体を調製した。 実施例84 以下のスキームに従って、実施例16の生成物の一連のベンジル尿素誘導体を調 製した。それらのスペクトルデータを以下に挙げる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ 27/02 ６２７Ａ 37/00 ６３７ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/496 31/495 ６０１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 403/14 403/14 409/14 409/14 413/14 413/14 451/04 451/04 451/06 451/06 487/08 487/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 フリアリー，リチャード ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08807，ブリッジウォーター，クリム ロ ード 1252 (72)発明者 マッコーミック，ケビン ディー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08820，エジソン，ペイス ドライブ ５ (72)発明者 ピウィンスキー，ジョン ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08833，レバノン，サドル リッジ ドラ イブ ６ (72)発明者 シー，ネン―ヤン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006，ノース カルドウェル，メイプル ドライブ １ (72)発明者 スエ，ホ―ジェイン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07058，パイン ブルック，ハミルトン プレイス ８

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．次式の化合物、あるいはそれらの任意のエナンチオマーまたはジアステレオ マー、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩： ここで、 各Xは、独立して、=O、(H，H)、=NRdおよび=Sからなる群から選択される； ｎは、０〜２であり；ｕは、０〜２であり；ｌは、０〜２である； ｍは、１であり、そしてｙは１〜３であるか；またはｍは２であり、そしてｙ は０である； 各RCは、独立してH、C1〜C6アルキルおよび-(CH2)n1-R4からなる群から選択さ れ、ここで、ｎ1は１〜６であるが、ただし、以下の部分中のRCの１個だけは、H 以外である： Rdは、H、C1〜C6アルキル、-CN、-ORa、フェニル、置換フェニル、ベンジル、 置換ベンジル、またはアリルからなる群から独立して選択される； R4は、-ORa、-SRa、である； Rc'は、H、C1〜C6アルキルまたは-(CH2)nORaであり、ただし、RC'の１個のみ がH以外である； 各RaおよびRbは、独立して、H、C1〜C6アルキル、フェニル、置換フェニル、 ベンジル、置換ベンジルおよびアリルからなる群から選択され；ただし、R4が、 のとき、Raは、Hではない；またはRaおよびRbが同一の窒素に結合するとき、Ra およびRbはそれらが結合する窒素と一緒になって、４員〜７員環を形成できる； 各R1およびR2は、独立して、H、C1〜C6アルキル、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F 、-NO2、-ORa、-CN、-NRaRb、 からなる群から選択される；ただし、Raは、 中では、Hではない；またはR1およびR2が環上の隣接する炭素上にあるとき、そ れらは、を形成でき、ここで、ｎ’は１または２であり； 各R3は、独立して、H、C1〜C6アルキル、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F、-ORa、 -OCF3、フェニル、 からなる群から選択される； X6は、=Sまたは=NR8である； Rb ,は、Rbまたは-ORbである； R8は、Rm、-ORm、-O(CH2)n10-Rkまたは-O(CH2)n11-Rnである； Rmは、Raまたはヘテロアリールである； Rkは、Rm、-ORm、-SO3H、-PO3Hまたは であり、そしてｎ10は、２〜４である； Rnは、CNまたは であり、そしてｎ11は、１〜４である； X7は、=O、=S、=NRaまたは=N-ORaである； Ar1は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、である； Qは、=N-または=CH-である； Ar2は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、 である； Zは、 である； ｍ1およびｍ2は、独立して、０または１である； ｍ3は、１、２または３である； ｎ6は、０〜２である； X4およびX4aは、-O-、-S-または である； X5a、X5b、X5CおよびX5dは、=O、=S、=NO-Ra、(H、-Ra)、(-ORa、-Ra)、=CH-Ra または=CH-R4である； Gは、 である； ｎ3は、０〜４である； X8は、-ORm、-SRm、ハロゲン、-O-(CH2)n10-Rk、-O-(CH2)n11-Rn、-S-(CH2)n1 0 -Rkまたは-S-(CH2)n11-Rnである； Rgは、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換C3 〜C8シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア リール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-NRaRb、-O-(CRa ，Rb)n7-アリール、-O-(CRa，Rb)n7-置換アリール、-O-(CRa，Rb)n7-ヘテロア リール、-O-(CRa，Rb)n7-置換ヘテロアリール、-NRa-(CRa，Rb)n7-ヘテロアリー ル、-NRa-(CRa，Rb)n7-置換ヘテロアリール、-O-(CRa，Rb)n7-ヘテ口シクロアル キル、-O-(CRa，Rb)n7-置換ヘテロシクロアルキル、-NRa-(CRa，Rb)n7-アリール 、-NRa-(CRa，Rb)n7-置換アリール、-NRa-(CRa，Rb)n7-ヘテロシクロアルキルま たは-NRa-(CRa，Rb)n7-置換ヘテロシクロアルキルである； Rhは、H、C1〜C6アルキル、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)CH(N(Ra)( Rb))-R7、-SO2Rm、-(CH2)n10-Rk、-(CH2)n11-Rn、 であるが、ただし、Rhが-C(O)ORaのとき、Raは、Hではない； R1は、-CNまたは-Raである； ｎ7は、０〜４である； 各ReおよびRfは、独立して、H、C1〜C6アルキル、フェニル、置換フェニル、 ベンジル、置換ベンジルおよびアリルからなる群から選択される； ｎ5は、１〜２である； 各R5は、独立して、H、-OH、 C1〜C6アルキルおよび-(CH2)n1-R4からなる群から選択され、ここで、ｎ1は、１ 〜６であるが、ただし、ｎ1が１のとき、R4は、-OHまたは-NRaRbではない； また、ただし、ｎ5が２のとき、R5は、C1〜C6アルキルであり、そして２個のR5 基は、その窒素と結合して、四級塩を形成できる； R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換C3〜C8シクロアルキ ル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロ シクロアルキル、 （ここで、ｎ3が１のとき、X3は、(H、H)ではない）である； X3は、(H、H)、=O、=NRdまたは=Sである； ｎ8は、０、１または２である；ｎ9は、１または２である； R7は、 であるが、ただし、X4が のとき、X5aは、(H、H)であり、ｍ1＋ｍ2の合計は、１または２であり、Gは、 ではない；ただし、X5bが(H、H)のとき、ｍ1は、０または１であり、そしてｍ2 はOであり、R3が、H、C1〜C3アルキル、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F、-ORa、-OC F3、フェニル、 のとき、Gは、ではない；また、ただし、X4aが のとき、Gは、 ではない。 ２．以下からなる群から選択される化合物： 次式の化合物： ここで、G'は、以下からなる群から選択される： 次式の化合物：ここで、G"およびG'''は、以下からなる群から選択される：ここで、R6'は、以下からなる群から選択される： またはG"およびG'''は、以下からなる群から選択される： ここで、Rm'は、以下からなる群から選択される： そしてG"はまた、以下からなる群から選択される：そして、ここで、G'''はまた、以下からなる群から選択される： ならびに 次式の化合物： ここで、R6'は、上で定義したものであり、ここで、Ar'は、以下からなる群から 選択される：あるいはそれらの任意のエナンチオマー、ジアステレオマー、エンド型、エキソ 型、R型またはS型を含めたそれらの任意の立体異性体、あるいはそれらの薬学的 に受容可能な塩。 ３．次式により表わされる化合物： ここで、Gaは、以下からなる群から選択される：次式により表わされる化合物： ここで、Gbは、以下からなる群から選択される： 次式により表わされる化合物： ここで、Gcは、以下からなる群から選択される： 次式により表わされる化合物： ここで、Gcは、上で定義のものである：および 次式により表わされる化合物： ここで、Gcは、上で定義のものである： からなる群から選択される化合物。 ４．請求項１〜３のいずれかに記載の化合物のニューロキニンアンタゴニストと しての有効量、および薬学的に受容可能なキャリア物質を含有する薬学的組成物 。 ５．肺疾患；皮膚疾患またはそう痒；神経性炎症性疾患；中枢神経系障害；ダウ ン症候群；神経障害；多発性硬化症；眼疾患；結膜炎；自己免疫疾患；移植拒絶 ；全身性エリテマトーデス；胃腸障害；膀胱機能の疾患；循環器疾患；レイノー 病；咳；または疼痛の治療用の医薬を調製するための、請求項１〜４のいずれか に記載の化合物の使用。
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