JPH0948784A - セフェム誘導体の製造方法 - Google Patents
セフェム誘導体の製造方法Info
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- JPH0948784A JPH0948784A JP8171331A JP17133196A JPH0948784A JP H0948784 A JPH0948784 A JP H0948784A JP 8171331 A JP8171331 A JP 8171331A JP 17133196 A JP17133196 A JP 17133196A JP H0948784 A JPH0948784 A JP H0948784A
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 式（１）のセフェム誘導体の、工業化に適す
る製造方法の提供。 【解決手段】 式（２）化合物と式（３）の化合物か
ら、式（１）の化合物を合成するに当り、式（４）に示
す縮合剤と式（５）に示す化合物を使用する方法。 （式中、Ｘは水素、アセトキシメチル、又は１，２，４
−トリアジン−６−ヒドロキシ−２−メチル−３−チオ
メチル−５−オンを示す）
る製造方法の提供。 【解決手段】 式（２）化合物と式（３）の化合物か
ら、式（１）の化合物を合成するに当り、式（４）に示
す縮合剤と式（５）に示す化合物を使用する方法。 （式中、Ｘは水素、アセトキシメチル、又は１，２，４
−トリアジン−６−ヒドロキシ−２−メチル−３−チオ
メチル−５−オンを示す）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、グラム陽性菌及び
グラム陰性菌に対して優れる抗菌作用を有する下記構造
式（１）：
グラム陰性菌に対して優れる抗菌作用を有する下記構造
式（１）：
【０００２】
【化６】 （式中、Ｘは水素、アセトキシメチル又は１，２，４−
トリアジン−２−メチル−６−ヒドロキシ−３−チオメ
チル−５−オンを示す）により表わされるセフェム誘導
体を製造する新規な方法に関するものである。
トリアジン−２−メチル−６−ヒドロキシ−３−チオメ
チル−５−オンを示す）により表わされるセフェム誘導
体を製造する新規な方法に関するものである。
【０００３】
【従来の技術】一般に、前記式（１）で示されるセフェ
ム誘導体は、次の式（２）：
ム誘導体は、次の式（２）：
【化７】
【０００４】で表わされる有機酸と、次の式（３）：
【化８】 で表わされる７−アミノセファロスポラニン酸（７−Ｃ
ＡＣ）又はその誘導体とを反応させて製造することがで
きる。
ＡＣ）又はその誘導体とを反応させて製造することがで
きる。
【０００５】前記構造式（２）の化合物と構造式（３）
の化合物との直接的な反応は容易に行うことが出来ない
ので、前記構造式（２）の化合物の酸基を活性化してア
シル化反応を行う技術が多く研究されて来た。その酸基
を活性化する方法として、その化合物の酸塩化物、混合
の酸無水物、反応性エステル、反応性アミド等を製造す
る方法が知られていた。
の化合物との直接的な反応は容易に行うことが出来ない
ので、前記構造式（２）の化合物の酸基を活性化してア
シル化反応を行う技術が多く研究されて来た。その酸基
を活性化する方法として、その化合物の酸塩化物、混合
の酸無水物、反応性エステル、反応性アミド等を製造す
る方法が知られていた。
【０００６】有機酸（２）の酸塩化物を製造する方法と
して、特開昭５２−１０２２９３号公報、特開昭５３−
３４７９５号公報、特開昭５３−６８７９６号公報、特
開昭５４−５２０９６号公報、特開昭５４−１５７５９
６号公報及び英国特許第２０２５９３３号の技術等が公
知であるが、これらの方法によると有機酸（２）を塩化
チオニル（ＳＯＣｌ2)、五塩化燐（ＰＣｌ5)又はオキシ
塩化燐（ＰＯＣｌ3)等で処理して酸塩化物を製造する。
これらの方法は条件が複雑であり、無水反応であるので
工業化に適合せず、生成物が色を呈し、安定のない欠点
を有する。
して、特開昭５２−１０２２９３号公報、特開昭５３−
３４７９５号公報、特開昭５３−６８７９６号公報、特
開昭５４−５２０９６号公報、特開昭５４−１５７５９
６号公報及び英国特許第２０２５９３３号の技術等が公
知であるが、これらの方法によると有機酸（２）を塩化
チオニル（ＳＯＣｌ2)、五塩化燐（ＰＣｌ5)又はオキシ
塩化燐（ＰＯＣｌ3)等で処理して酸塩化物を製造する。
これらの方法は条件が複雑であり、無水反応であるので
工業化に適合せず、生成物が色を呈し、安定のない欠点
を有する。
【０００７】有機酸（２）の反応性アミドとの混合酸無
水物を生成せしめることによる活性化方法は、有機酸
（２）のアミン基を保護した後、アシル化反応をさせて
から、再び保護基を取り除かなければならない煩雑な工
程が伴う。有機酸（２）の反応性エステルを製造する方
法は、特開昭５４−９５５９３号公報、特開昭５２−１
０２２９３号公報及び特開昭５６−１５２４８８号公報
等に報告されているが、これらの方法によると、有機酸
（２）の２−ピリジンチオエステル、２−ベンゾチアゾ
ルエステル又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾルエステ
ルを製造した後、アシル化反応を行って構造式（１）の
化合物を製造している。
水物を生成せしめることによる活性化方法は、有機酸
（２）のアミン基を保護した後、アシル化反応をさせて
から、再び保護基を取り除かなければならない煩雑な工
程が伴う。有機酸（２）の反応性エステルを製造する方
法は、特開昭５４−９５５９３号公報、特開昭５２−１
０２２９３号公報及び特開昭５６−１５２４８８号公報
等に報告されているが、これらの方法によると、有機酸
（２）の２−ピリジンチオエステル、２−ベンゾチアゾ
ルエステル又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾルエステ
ルを製造した後、アシル化反応を行って構造式（１）の
化合物を製造している。
【０００８】このような反応性エステルの化合物を製造
する時に縮合剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）等を使用することが出来るが、この方法は
韓国特許公告第８７−１３３２号に開示された技術を挙
げることが出来る。しかし、この方法を利用して産業的
な規模でセフェム誘導体を製造する場合、縮合反応によ
ってジシクロヘキシルカルボジイミドの副産物としてジ
シクロヘキシルウレアが生成されるので、その除去のた
め、生成された有機酸（２）の反応性エステルを分離し
た後、再び７−ＡＣＡやセフェム誘導体（１）を反応し
なければならないという複雑さがある。
する時に縮合剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）等を使用することが出来るが、この方法は
韓国特許公告第８７−１３３２号に開示された技術を挙
げることが出来る。しかし、この方法を利用して産業的
な規模でセフェム誘導体を製造する場合、縮合反応によ
ってジシクロヘキシルカルボジイミドの副産物としてジ
シクロヘキシルウレアが生成されるので、その除去のた
め、生成された有機酸（２）の反応性エステルを分離し
た後、再び７−ＡＣＡやセフェム誘導体（１）を反応し
なければならないという複雑さがある。
【０００９】また、ＤＣＵは水には難溶性であるが、低
級アルコール等の有機溶媒には溶解性であり、有機溶媒
の中で完全に除去することが難しく、また目的のセフェ
ム誘導体（１）に少量のジシクロヘキシルウレア（ＤＣ
Ｕ）が副産物として含まれているので、高純度のセフェ
ム誘導体を得難い。
級アルコール等の有機溶媒には溶解性であり、有機溶媒
の中で完全に除去することが難しく、また目的のセフェ
ム誘導体（１）に少量のジシクロヘキシルウレア（ＤＣ
Ｕ）が副産物として含まれているので、高純度のセフェ
ム誘導体を得難い。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記のよ
うな短所を解消するために各種の縮合剤を利用したアシ
ル化反応に対して多様な研究を試した結果、下記構造式
（４）：
うな短所を解消するために各種の縮合剤を利用したアシ
ル化反応に対して多様な研究を試した結果、下記構造式
（４）：
【００１１】
【化９】 で表わされるビス〔４−（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソリル）メチル〕カルボジイミド（ＢＤＣ）と下
記構造式（５）：
ジオキソリル）メチル〕カルボジイミド（ＢＤＣ）と下
記構造式（５）：
【００１２】
【化１０】 で表わされる１−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル
ベンゾトリアゾル（ＦＯＢＴ）を使用して高純度のセフ
ェム誘導体（１）：
ベンゾトリアゾル（ＦＯＢＴ）を使用して高純度のセフ
ェム誘導体（１）：
【００１３】
【化１１】 を製造する簡便な方法を発見して本発明を完成した。即
ち、本発明によると前述の問題点がなく、工業的な生産
に有利するセフェム誘導体の新たな製造方法が提供され
る。
ち、本発明によると前述の問題点がなく、工業的な生産
に有利するセフェム誘導体の新たな製造方法が提供され
る。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明の方法を反応図式で示す
と、次のようである。
と、次のようである。
【化１２】
【００１５】前記反応により反応性誘導体（６）及び
（７）の混合物を製造するための溶媒として、アセトニ
トリル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトン及
びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等があり、その中でテ
トラヒドロフランがもっとも望ましい。反応に使用され
るＦＯＢＴとＢＤＣの量は、各々１〜１．５当量が適当
である。この反応の触媒として、化合物（２）の重量に
対して０．１〜１０．０重量％のＮ，Ｎ−ジメチルアニ
リン又は４−ジメチルアミノピリジンを使用することが
望ましく、反応は通常５℃〜６０℃で２〜３時間、定量
的に行われる。
（７）の混合物を製造するための溶媒として、アセトニ
トリル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトン及
びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等があり、その中でテ
トラヒドロフランがもっとも望ましい。反応に使用され
るＦＯＢＴとＢＤＣの量は、各々１〜１．５当量が適当
である。この反応の触媒として、化合物（２）の重量に
対して０．１〜１０．０重量％のＮ，Ｎ−ジメチルアニ
リン又は４−ジメチルアミノピリジンを使用することが
望ましく、反応は通常５℃〜６０℃で２〜３時間、定量
的に行われる。
【００１６】この反応液を分離又は精製にかけず、直接
構造式（３）の化合物に滴加する。前記アシル化反応は
５℃〜４０℃で１〜３時間以内で終り、この時に使用さ
れる塩基としては重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、
トリエチルアミンなどが好適であるが、その中で重炭酸
ナトリウムが最も望ましい。アシル化反応が終わると、
反応混合物を酢酸エチルで抽出し、副産物として生成さ
れた構造式（８）のビス〔４−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソリル）メチル〕ウレア（ＢＤＵ）を有
機層に分離する。
構造式（３）の化合物に滴加する。前記アシル化反応は
５℃〜４０℃で１〜３時間以内で終り、この時に使用さ
れる塩基としては重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、
トリエチルアミンなどが好適であるが、その中で重炭酸
ナトリウムが最も望ましい。アシル化反応が終わると、
反応混合物を酢酸エチルで抽出し、副産物として生成さ
れた構造式（８）のビス〔４−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソリル）メチル〕ウレア（ＢＤＵ）を有
機層に分離する。
【００１７】分離された水層に酢酸エチルを加えてpHを
等電点に調節すると、構造式（５）のＦＯＢＴは有機層
に溶解され、目的の構造式（１）の誘導体が沈殿として
得られる。この時、水層に残っている少量のＢＤＵは下
記反応式のように容易に加水分解されて水によく溶解さ
れる構造式（９）のアルコールに転換されるので、分離
された生成物であるセフェム誘導体を不純物が除去され
た高純度の状態で得ることが出来る。
等電点に調節すると、構造式（５）のＦＯＢＴは有機層
に溶解され、目的の構造式（１）の誘導体が沈殿として
得られる。この時、水層に残っている少量のＢＤＵは下
記反応式のように容易に加水分解されて水によく溶解さ
れる構造式（９）のアルコールに転換されるので、分離
された生成物であるセフェム誘導体を不純物が除去され
た高純度の状態で得ることが出来る。
【００１８】
【化１３】
【００１９】本発明の方法によると、有機酸（２）のア
ミノ基を保護せず、室温で反応性誘導体に転換し、これ
を反応液から分離する必要とせず、構造式（３）の化合
物と穏和な温度条件でアシル反応を定量的に行った後、
高純度の目的物を分離することが出来るので、従来の技
術に比べて経済的であり、工業的な生産工程に有用なセ
フェム誘導体の製造方法が提供される。本発明の以下の
実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれ
らの実施例に限定されるものではない。
ミノ基を保護せず、室温で反応性誘導体に転換し、これ
を反応液から分離する必要とせず、構造式（３）の化合
物と穏和な温度条件でアシル反応を定量的に行った後、
高純度の目的物を分離することが出来るので、従来の技
術に比べて経済的であり、工業的な生産工程に有用なセ
フェム誘導体の製造方法が提供される。本発明の以下の
実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれ
らの実施例に限定されるものではない。
【００２０】実施例１．２−（２−アミノチアゾル−１
−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ酢酸（１．０１
ｇ）をＴＨＦ（８ml) に懸濁し、ＦＯＢＴ（１．２２
ｇ）、ＢＤＣ（１．６２ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン（０．０４ｇ）を加えて室温で２．５時間攪
拌し、黄色の透明な溶液を得た。一方、７−アミノセフ
ァロスポラニン酸（０．９５ｇ）を水（１０ml）に懸濁
し、重炭酸ナトリウム（１．０ｇ）を溶解した後、前か
ら準備した黄色の透明な溶液を室温で滴加し、２時間攪
拌して反応を完結させた。
−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ酢酸（１．０１
ｇ）をＴＨＦ（８ml) に懸濁し、ＦＯＢＴ（１．２２
ｇ）、ＢＤＣ（１．６２ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン（０．０４ｇ）を加えて室温で２．５時間攪
拌し、黄色の透明な溶液を得た。一方、７−アミノセフ
ァロスポラニン酸（０．９５ｇ）を水（１０ml）に懸濁
し、重炭酸ナトリウム（１．０ｇ）を溶解した後、前か
ら準備した黄色の透明な溶液を室温で滴加し、２時間攪
拌して反応を完結させた。
【００２１】反応液を酢酸エチルで抽出し、ＢＤＵを含
む有機層を除去し、水層に酢酸エチル（１５ml）を加え
た後、５℃で４Ｎ塩酸を使用してpHを２．６に調節し、
沈殿を生成させた。氷冷下で１時間さらに攪拌してか
ら、ろ過及び乾燥により１．３９ｇの７−〔〔２−（２
−アミノチアゾル−４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシ
イミノ〕アセタミド〕セファロスポラニン酸〔セホタク
シム〕（収率：８７％）を得た。
む有機層を除去し、水層に酢酸エチル（１５ml）を加え
た後、５℃で４Ｎ塩酸を使用してpHを２．６に調節し、
沈殿を生成させた。氷冷下で１時間さらに攪拌してか
ら、ろ過及び乾燥により１．３９ｇの７−〔〔２−（２
−アミノチアゾル−４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシ
イミノ〕アセタミド〕セファロスポラニン酸〔セホタク
シム〕（収率：８７％）を得た。
【００２２】ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1 ３４２０，１７６０，１７３０，１６５０，１６２０，
１５４０，１１８０1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6)δ ９．４７（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｂｓ，２Ｈ），６．
７０（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，１Ｈ），５．０４
（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｄ，
１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｑ，２
Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。
１５４０，１１８０1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6)δ ９．４７（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｂｓ，２Ｈ），６．
７０（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，１Ｈ），５．０４
（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｄ，
１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｑ，２
Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。
【００２３】実施例２．ＴＨＦの代りに同量の酢酸エチ
ルを使用した点を除き、実施例１の同一方法を行ってセ
ホタクシムを得た。 収率：１．３５ｇ（８５％）
ルを使用した点を除き、実施例１の同一方法を行ってセ
ホタクシムを得た。 収率：１．３５ｇ（８５％）
【００２４】実施例３．ＴＨＦの代りに同量のアセトン
を使用した点を除き、実施例１の同一方法を行ってセホ
タクシムを得た。 収率：１．３７ｇ（８６％）
を使用した点を除き、実施例１の同一方法を行ってセホ
タクシムを得た。 収率：１．３７ｇ（８６％）
【００２５】実施例４．ＴＨＦの代りに同量のメチルエ
チルケトンを使用した点を除き、実施例１の同一方法を
行ってセホタクシムを得た。 収率：１．３５ｇ（８５％）
チルケトンを使用した点を除き、実施例１の同一方法を
行ってセホタクシムを得た。 収率：１．３５ｇ（８５％）
【００２６】実施例５．ＴＨＦの代りに同量のアセトニ
トリルを使用した点を除き、実施例１の同一方法を行っ
てセホタクシムを得た。 収率：１．３４ｇ（８４％）
トリルを使用した点を除き、実施例１の同一方法を行っ
てセホタクシムを得た。 収率：１．３４ｇ（８４％）
【００２７】実施例６．２−（２−アミノチアゾル−４
−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ酢酸（１．０
ｇ）をＴＨＦ（８ml) に懸濁し、ＦＯＢＴ（１．２２
ｇ），ＢＤＣ（１．６２ｇ）及び４−ジメチルアミノピ
リジン（０．０４ｇ）を加えて室温で２．５時間攪拌
し、黄色の透明な溶液を得た。一方、７−アミノ−３−
（２．５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５
−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸（１．３ｇ）を水（１０
ml) に懸濁し、重炭酸ナトリウム（１．０ｇ）を溶解し
た後、前から準備した黄色の透明な溶液を室温で滴加
し、３時間攪拌してから反応を完結させた。
−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ酢酸（１．０
ｇ）をＴＨＦ（８ml) に懸濁し、ＦＯＢＴ（１．２２
ｇ），ＢＤＣ（１．６２ｇ）及び４−ジメチルアミノピ
リジン（０．０４ｇ）を加えて室温で２．５時間攪拌
し、黄色の透明な溶液を得た。一方、７−アミノ−３−
（２．５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５
−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸（１．３ｇ）を水（１０
ml) に懸濁し、重炭酸ナトリウム（１．０ｇ）を溶解し
た後、前から準備した黄色の透明な溶液を室温で滴加
し、３時間攪拌してから反応を完結させた。
【００２８】反応液を酢酸エチルで抽出し、ＢＤＵを含
有する有機層を除去し、水層に酢酸エチル（１０ml）を
加えた後、５℃で４Ｎ塩酸を使用してpHを２．６に徐々
に調節すると、沈殿が生成した。氷冷下で１時間さらに
攪拌し、ろ過及び乾燥により１．７４ｇの７−〔〔２−
（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−ｓｙｎ−メト
キシイミノ〕アセタミド〕−３−〔〔２，５−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−ａｓ−ト
リアジン−３−イル）チオメチル〕−３−セフェム−４
−カルボン酸（収率：９０％）を得た。
有する有機層を除去し、水層に酢酸エチル（１０ml）を
加えた後、５℃で４Ｎ塩酸を使用してpHを２．６に徐々
に調節すると、沈殿が生成した。氷冷下で１時間さらに
攪拌し、ろ過及び乾燥により１．７４ｇの７−〔〔２−
（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−ｓｙｎ−メト
キシイミノ〕アセタミド〕−３−〔〔２，５−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−ａｓ−ト
リアジン−３−イル）チオメチル〕−３−セフェム−４
−カルボン酸（収率：９０％）を得た。
【００２９】ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1 １７８０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３０Ｈ−ｄ4 ＋ＤＭＳＯ−Ｄ6)δ ６．８３（ｓ−１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），５．０
７（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．２７
（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，
１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄ，１
Ｈ）。
７（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．２７
（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，
１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄ，１
Ｈ）。
【００３０】実施例７．２−（２−アミノチアゾル−４
−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ酢酸（２．０
ｇ）をＴＨＦ（１６ml）に懸濁し、ＦＯＢＴ（２．５
ｇ），ＢＤＣ（３．３ｇ）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン（０．１ｇ）を加えて室温で２．５時間攪拌し、黄
色の透明な溶液を得た。一方、７−アミノ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（１．４ｇ）を水（２０ml）に懸濁
し、重炭酸ナトリウム（２．０ｇ）を溶解した後、前か
ら準備した黄色の透明な溶液を室温で滴加し、３時間攪
拌させてから反応を完結させた。
−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ酢酸（２．０
ｇ）をＴＨＦ（１６ml）に懸濁し、ＦＯＢＴ（２．５
ｇ），ＢＤＣ（３．３ｇ）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン（０．１ｇ）を加えて室温で２．５時間攪拌し、黄
色の透明な溶液を得た。一方、７−アミノ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（１．４ｇ）を水（２０ml）に懸濁
し、重炭酸ナトリウム（２．０ｇ）を溶解した後、前か
ら準備した黄色の透明な溶液を室温で滴加し、３時間攪
拌させてから反応を完結させた。
【００３１】反応液を酢酸エチルで抽出してＢＤＵを含
有する有機層を除去し、水層に酢酸エチル（１５ml）を
加えた後、４Ｎ塩酸を使用してpHを４．５に調節してか
ら冷却した。３０分間攪拌して不純物を除去し、残留液
を再びpHを２．８に調節してから冷却して３時間攪拌
し、ろ過した。ろ過物を乾燥し、２．４７ｇの７−
〔〔２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−ｓｙ
ｎ−メトキシイミノ〕アセタミド〕−３−セフェム−４
−カルボン酸（収率：９２％）を得た。
有する有機層を除去し、水層に酢酸エチル（１５ml）を
加えた後、４Ｎ塩酸を使用してpHを４．５に調節してか
ら冷却した。３０分間攪拌して不純物を除去し、残留液
を再びpHを２．８に調節してから冷却して３時間攪拌
し、ろ過した。ろ過物を乾燥し、２．４７ｇの７−
〔〔２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−ｓｙ
ｎ−メトキシイミノ〕アセタミド〕−３−セフェム−４
−カルボン酸（収率：９２％）を得た。
【００３２】ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1 １７８０，１６９５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6)δ ９．６５（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），
６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），５．８
０（ｄｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），３．８９
（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｂｓ，２Ｈ）。
６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），５．８
０（ｄｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），３．８９
（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｂｓ，２Ｈ）。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/545 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 31/545 ＡＤＺ (72)発明者 ジン ビョン−ウー 大韓民国，ソウル 151−012，クウァナク −グ，シンリム ２−ドン，ヒィエオンダ エ アパートメント 112−902 (72)発明者 パーク キ−セオク 大韓民国，キィエオンッギ−ド 429− 020，シヘウン，シンチェオン−ドン，97 −６ (72)発明者 オー ムー−イル 大韓民国，ソウル 135−239，カンナム− グ，イリォン ボン−ドン，スセオ タエ クジ カエバル，11 ブロック，モクリェ オン タウン アパートメント，102−502
Claims (8)
- 【請求項１】 次の式（１）： 【化１】 （式中、Ｘは水素、アセトキシメチル、又は１，２，４
−トリアジン−６−ヒドロキシ−２−メチル−３−チオ
メチル−５−オンを示す）により表わされるセフェム誘
導体の製造方法において、 次の式（２）： 【化２】 で表わされる化合物を、次の式（４）： 【化３】 により表わされる縮合剤、及び次の式（５）： 【化４】 により表わされる１−ヒドロキシ−６−トリフルオロメ
チルベンゾトリアゾルと反応せしめ、次の式（３）： 【化５】 （式中、Ｘは前に定義した通りである）で表わされる７
−アミノセファロスポラニン酸（７−ＡＣＡ）又はその
誘導体とアシル化反応を行う、ことを特徴とする方法。 - 【請求項２】 前記化合物（２）と化合物（５）との縮
合反応をテトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニト
リル、アセトン及びメチルエチルケトンから選ばれた溶
媒の中で行うことを特徴とする請求項１に記載のセフェ
ム誘導体の製造方法。 - 【請求項３】 前記化合物（２）と化合物（５）との縮
合反応をテトラヒドロフラン溶媒の中で行うことを特徴
とする請求項１又は２に記載のセフェム誘導体の製造方
法。 - 【請求項４】 前記化合物（２）と化合物（５）との縮
合反応を４−ジメチルアミノピリジン又はＮ，Ｎ−ジメ
チルアニリンから選ばれた触媒下で行うことを特徴とす
る請求項１又は２に記載のセフェム誘導体の製造方法。 - 【請求項５】 前記化合物（２）と化合物（５）の縮合
反応を５℃〜６０℃で行うことを特徴とする請求項１又
は２に記載のセフェム誘導体の製造方法。 - 【請求項６】 前記化合物（２）と化合物（５）との縮
合反応を行った後、反応生成物を分離せず、直接にアシ
ル化反応を行うことを特徴とする請求項１〜５のいずれ
か１項に記載のセフェム誘導体の製造方法。 - 【請求項７】 アシル化反応を水と有機溶媒の混合溶媒
の中で行うことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１
項に記載のセフェム誘導体の製造方法。 - 【請求項８】 前記アシル化反応を５℃〜４０℃で１〜
３時間行うことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１
項に記載のセフェム誘導体の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
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| KR18434/1995 | 1995-06-30 | ||
| KR1019950018434A KR100197788B1 (ko) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | 세펨 유도체의 제조방법 |
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| JPH0948784A true JPH0948784A (ja) | 1997-02-18 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP8171331A Pending JPH0948784A (ja) | 1995-06-30 | 1996-07-01 | セフェム誘導体の製造方法 |
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|---|---|
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| JP (1) | JPH0948784A (ja) |
| KR (1) | KR100197788B1 (ja) |
| DE (1) | DE19626024A1 (ja) |
| FR (1) | FR2736054A1 (ja) |
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| IT (1) | IT1284090B1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5336776A (en) * | 1976-01-23 | 1994-08-09 | Roussel Uclaf | 3-acetoxymethyl-7-(iminoacetamideo)-cephalosporanic acid |
| US4376203A (en) * | 1976-01-23 | 1983-03-08 | Roussell Uclaf | Novel 3-acetoxymethyl-7-(iminoacetamido)-cephalosporanic acid derivatives |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE2758000A1 (de) * | 1977-12-24 | 1979-07-05 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von penicillinen und cephalosporinen |
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| GB2025933B (en) * | 1978-06-13 | 1982-10-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem and cepham compounds |
| EP0037380B1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-09-12 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| KR870001332B1 (ko) * | 1984-09-27 | 1987-07-18 | 한미약품공업 주식회사 | 세펨 유도체의 간단한 제조방법 |
| KR890002107B1 (ko) * | 1986-06-25 | 1989-06-19 | 재단법인 한국화학연구소 | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
| KR880001673A (ko) * | 1986-07-01 | 1988-04-26 | 채영복 | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
| US4935508A (en) * | 1988-08-23 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Process for cephem prodrug esters |
| IL99898A (en) * | 1990-11-09 | 1996-10-31 | Eisai Co Ltd | 7-Acyl-3-substituted carbamoyloxy cephem compounds their preparation and antibacterial compositions containing them |
| KR950014571B1 (ko) * | 1991-11-18 | 1995-12-08 | 제일제당주식회사 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| TW369530B (en) * | 1993-06-10 | 1999-09-11 | Lucky Ltd | Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives |
-
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- 1995-06-30 KR KR1019950018434A patent/KR100197788B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-28 FR FR9608099A patent/FR2736054A1/fr active Pending
- 1996-06-28 US US08/671,726 patent/US5672711A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1996-06-28 IT IT96MI001336A patent/IT1284090B1/it active IP Right Grant
- 1996-06-28 DE DE19626024A patent/DE19626024A1/de not_active Withdrawn
- 1996-07-01 JP JP8171331A patent/JPH0948784A/ja active Pending
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| GB2302872A (en) | 1997-02-05 |
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| US5672711A (en) | 1997-09-30 |
| KR100197788B1 (ko) | 1999-06-15 |
| DE19626024A1 (de) | 1997-01-02 |
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