JPH03181485A

JPH03181485A - ７―（ｄ―２―アミノ―２―フェニルアセトアミド）―３―セフェム―４―カルボン酸一水和物の製造方法及びその方法で生成される中間体

Info

Publication number: JPH03181485A
Application number: JP2313790A
Authority: JP
Inventors: Leonardo Ambrosini; レオナルド・アンブロジーニ
Original assignee: IRCA Industrie Ricerche Chimiche d'Albano SpA
Current assignee: IRCA Industrie Ricerche Chimiche d'Albano SpA
Priority date: 1989-12-01
Filing date: 1990-11-19
Publication date: 1991-08-07
Also published as: AU6764690A; EP0429895A1; IT1239268B; CA2028954A1; IT8922575A0; IT8922575A1; KR910011866A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な７ｉＤ−２−アミノ−２−フェニル−
アセトアミド）−３−クロロ−３−セフェム−４−カル
ボン酸一水和物（セファクロル）の製造方法と、その方
法の中間体に関する。

セファクロルは、広く用いられている既知の抗生物質セ
ファロスポリン群に属する化合物であり、この群の中で
、その化学構造つまり３位に塩素原子を有するが故に、注目すべき代謝
安定性を持つ化合物である。

セファクロルは臨床実地に使用して非常に良い結果を与
え、その合成、立体配置、治療活性に関して文献に広く
記述されている。（米国特許３、９２５．３７２　　；
　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｌｌｌ、、　１９７５年、ｌ
１ｌ−４、４０３８頁；　Ａｎｘｌ、　Ｐｒｏｆｉｌｅ
ｓ　Ｄ＋ｏｇ、　５ｏｂｓ１．、１９８０年、　９巻　
１０７−２３頁）セファクロルの合成方法は、下に示す図式に従って、式
（Ｉ）の７−アミノ−３−クロロ−セファ０スポラン酸
誘導体と式（ｎ）のＤ（−）−フ工ニルグリシン誘導体との縮合反応を含む。

この種の反応は、ペプチドや多くのセファロスポリンの
合成で共通の図式に従って行われる。

般に、フェニルグリシン（ＩＩ）のアミノ基はＤｉｎｅ
塩で又は単に塩酸で塩にして保護され（Ｘｌ）、カルボ
キシル基は塩化物又は混合無水物として活性化されてい
る（Ｘ２）。後者の場合、塩化ピバロイル又はクロロ炭
酸メチルから得られた無水物がしばしば用いられる。他
方、７−アミノ−３−クロロ−セファロスポラン酸（Ｉ
）のカルボキシル基は、シラン化又はエステル化又は塩
にして保護される（Ｘ３）。上述の方法を用いて今まで
達成された収率は卆賽壬４５　％を越えない（米国特許
３、９２５．３７２）７−アミノ−３−クロロ−セファロスポラン酸のシラン
化は、カルボキシル基の保護と化合物の可溶化の二重の
利点がある。シラン化は、シラン化剤を用いて、好まし
くはシラン化補助剤の存在下、適する有機溶媒中で行わ
れる。本発明者の実験は、シラン化剤として次の化合物
が有効であることを示している。トリメチルクロロシラ
ン、へ、ポ？、。

キサメチルンフノ、ンメチルクロロシラン、トリメチル
シリルアセトアミド、ビス−トリメチルシリルアセトア
ミド、ビス−トリメチルシリルウレア、トリメチルシリ
ルジエチルアミノ。有効なシラン化補助剤として、次の
化合物が用いられた。

トリエチルアミン、ジエチルアミン、及び一般にピリジ
ン、ピコリン、ルチジン、ジメチルアミノピリジン、ピ
ラゾリジン、ピペリジン、モルホリン、メチルモルホリ
ンのような全ての第三アミン。

有機溶媒は、通常、ジメチルホルムアミド、ピリジン、
ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトン
、塩化メチレン、１．２−ジクロロエタン、１．１．２
−　トリクロロエタン、　１，１．ｌ−トリクロロエタ
ン、クロロホルム、１．１−シ’）ロロエタン、アセト
ニトリルを包含する群から選ばれる。

セファクロルの工業生産を考慮すると、上述の縮合反応
はコストを決定する段階であり、７−アミノ−３−クロ
ロ−セファロスポラン酸の製造に関連した技術が非常に
複雑なために、この中間体の価格は非常に高いことに注
目すべきである。それ故、セファクロルを高収率で合成
する方法は、試薬のコストの面からも望まれていた。

意外にも、工業コストを顕著に引き下げかつ収率を増す
セファクロルの合成方法が発見された。

本発明の更なる特徴は、高純度の最終生成物を得ること
ができる合成中間体にもある。

事実、意外にもＤ（−）−フェニルグリシンクロリド塩
酸塩とシラン化した　７−アミノ−３−クロロ−セファ
ロスポラン酸とをプロトン受容体の存在下で縮合させる
と、何れの従来技術より注目すべき高い、７０％以上も
の反応収率が容易に得られることが発見された。

反応物質間の縮合の際のプロトン受容体の機能は二つあ
る。１つは相中に遊離している塩酸（最終生成物を分解
し、その結果収量の減少を引き起す）を捕えることがで
きることであり、もう■っはおそらくシラン化剤と反応
して触媒として働くことである。プロトン受容体の二番
目の作用はまだ十分に解明されていないが、とにかく本
発明の保護の範囲から出るものではない。

プロトン受容体は、アセトアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、メチルモルホ
リン、ニコチンアミド、他のニコチン酸誘導体から成る
群から選ばれる。本発明で好ましいプロトン受容体はア
セトアミドである。

Ｄ（−）−フェニルグリシンクロリド塩酸塩に対して少
なくとも化学量論量、好ましくは約２．５：Ｉのモル比
で用いられる。

縮合反応は一３０℃から＋５０℃の温度、好ましくは一
１Ｏ℃で有効に行われる。

本発明の更なる特徴は、約９８％という高純度の最終生
成物が容易に得られる新しいセファクロル溶媒和物が得
られることである。

上述の縮合反応後得られた生成物を分離、精製するため
に、水及びアセトニトリルが加えられ、ｐＨが使用した
溶媒に対して適当な有機塩基を用いて生成物の等電点に
調節される。こうして、セファクロルとアセトニトリル
の付加生成物（溶媒和）が沈澱する。その生成物では構
成成分は等モル比で存在する。もしアセトニトリルが縮
合反応で溶媒として用いられていれば、直接溶媒和が沈
澱し、縮合反応からの残存量が十分である。上述の溶媒
和中間体に水と水混和性溶媒、例えば低級アルコール又
はアセトンとの混合液を加えることにより、既知の技術
によってセファクロルは溶媒和中間体から容易に遊離さ
れる。

本発明を更によく説明するために、いくつか非限定的実
施例を示す。

実施例１７−アミノ−３−クロロ−セファ０スポラン酸２３、４
６　ｇ　（Ｄ−，１ｍｏｌ）を塩化メチレン２６０ｇと
混合させる。無水環境を作るために溶媒的１３ｇを蒸留
除去した後、反応混合物を２０℃に冷やし、その中にト
リメチルクロロシラン２５　ｇ　（（１，２３ｍａｌｌ
　を加える。

反応混合物を−５℃に冷やし、トリエチルアミン１９、
２　ｇ　（Ｄ−，１９ａ＋ｏｌ）を　１．５時間かけて
、温度を０℃に保ちながら加える。反応混合物をその後
２時間還流させる。

約０℃の温度で水１３５ｍ１を徐々に加え、相を分離し
、水層を捕集し、木炭で濾過する。この中にアセトニト
リル１３０ｍ１を加え、トリエチルアミンを添加してｐ
Ｈを　５．２に調節する。沈澱をフィルターで集め、（
１：２）アセトニトリル：アセトン混合液で洗う。

そうして得られた溶媒和物を５６℃に加温した水１１０
ｍ１に加え、混合物をその温度に１５分間保つ。

更にアセトン７０ｇを加え、最後に混合物を１０℃に冷
やす。２時間攪拌後、沈澱を濾過し、乾燥する。

こうしてセファクロル２７．５　ｇが得られる。

収　　　率２７１％標記物質の無水塩（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）９８．２％に、　　Ｆ、　：４．６８　％実施例２実施例１に述べたのと同じ量、同じ条件でくり返した。

但し、フェニルグリシンクロリド塩酸塩の前にアセトア
ミドを加える。セファクロル２４．６ｇが得られる。

収　　　率　：６３．９％標記物質の無水塩（ＨＰＬＣ）　　　９８．０１％に、
Ｆ、：　　　　　　　　　　　　　６．３６％実施例３実施例工に述べたのと同じ量、同じ条件でくり返した。

但し、アセトアミド１４．２ｇの代りにジメチルアセト
アミド５．７ｇを加える。セファクロル２２、５　ｇが
得られる。

収率：８３％標記物質の無水塩（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）７５％に、　　Ｆ、　　：８％

Claims

【特許請求の範囲】

（１）シラン化した７−アミノ−３−クロロ−セファロ
スポラン酸とＤ（−）−フェニルグリシンクロリド塩酸
塩との縮合後、水と水混和性溶媒の混合液で処理して精
製することから成る７−（Ｄ−２−アミノ−２−フェニ
ルアセトアミド）−３−クロロ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸−水和物の製造方法において、シラン化した７
−アミノ−３−クロロ−セファロスポラン酸とＤ（−）
−フェニルグリシンクロリド塩酸塩との縮合を、アセト
アミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、ジメチルア
ミノピリジン、メチルモルホリン、ニコチンアミド、ニ
コチン酸誘導体から成る群から選ばれるプロトン受容体
の存在下で実施し、縮合生成物を水の存在下、アセトニ
トリルを用いて、対応するアセトニトリルの溶媒相の形
で沈澱させ、次いで水と水混和性溶媒の混合液で処理し
て７−（Ｄ−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）
−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸一水和物
を精製することを特徴とする前記方法。
（２）プロトン受容体をＤ（−）−フェニルグリシンク
ロリド塩酸塩の添加後添加する、特許請求の範囲第１項
に記載の方法。
（３）プロトン受容体がアセトアミドである、特許請求
の範囲第１項及び第２項に記載の方法。
（４）プロトン受容体を、Ｄ（−）−フェニルグリシン
クロリド塩酸塩に対して少なくとも化学量論量用いる、
特許請求の範囲第１項ないし第３項に記載の方法。
（５）プロトン受容体を、Ｄ（−）−フェニルグリシン
クロリド塩酸塩に対して、２．５：１のモル比で用いる
、特許請求の範囲第４項に記載の方法。
（６）縮合反応温度が−３０℃〜＋５０℃である、特許
請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかに記載の方法
。
（７）縮合反応温度が−１０℃である、特許請求の範囲
第６項に記載の方法。
（８）二成分間のモル比が１：１である、７−（Ｄ−２
−アミノ−２−フェニルアセトアミド）−３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボン酸一水和物のアセトニトリ
ル溶媒和物。