JPH09500093A

JPH09500093A - 高放出性固体製剤、その製法および用途

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Publication number: JPH09500093A
Application number: JP6522562A
Authority: JP
Inventors: レモン、ジャン・ポール
Original assignee: レイクスユニフェルジテイト・ヘント・ラボラトリウム・フォール・ファルマサイティセ・テフノロジー
Priority date: 1993-04-22
Filing date: 1994-04-21
Publication date: 1997-01-07
Anticipated expiration: 2014-10-06
Also published as: DK0695172T3; DE69407404T2; US6368634B1; EP0695172B1; DE69407404D1; GR3026338T3; AU6421594A; ES2113095T3; CA2161016A1; JP2960169B2; WO1994023700A1; BE1006990A5; ATE161174T1; EP0695172A1

Abstract

(57)【要約】溶解性が低いか、または非常に低い活性剤を、実質的に即座に放出する固体製剤であって、可溶化剤に溶解した活性剤を含有し、溶解した活性剤は固体粒子内に含まれ、固体粒子は凝集して凝集粒子系を形成し、該系はマトリックス形成系ではない製剤。

Description

【発明の詳細な説明】高放出性固体製剤、その製法および用途従来の技術本発明は、特殊な放出性を有する、すなわち、難溶性であることが知られている活性剤を非常に高い放出速度で放出する、ペレット状または固体粒子状の製剤に関する。活性剤の溶解性またはバイオアベイラビリティーを高めるために、活性剤を非晶状態に変換することが提案されている。例えば、米国特許ＵＳ４１２７６４７には、マクロライド、溶媒(例えばトリクロロエタンおよびクロロホルム)および安定化物質(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース)の溶液を調製し、その溶液を１００〜１３０℃で噴霧乾燥することによって、溶媒を蒸発および除去することが開示されている。得られる非晶生成物は、溶媒を含有しない。当業者は、高放出速度のペレットの製造をあまり試みておらず、ペレットは主に、経口用の調節した投与形態として製造されている。当業者は、徐放性または遅延放出性を有するペレットの研究および開発を行ってきた。例えば、欧州特許出願公開ＥＰ−Ａ−０２４９５８７には、非常に溶解性の低い化合物(例えばニフェジピンおよびフェロジピン)を徐放する固体薬剤製剤が開示されている。この製剤は、フェロジピンまたはニフェジピンをクレモフォル(Ｃremophor、商標)ＲＨ６０に溶解し、その溶液に、ヒドロキシプロピルセルロース含有混合物のような担体を、親水性ゲルマトリックスを形成するように混合することによって得られる。活性剤／可溶化剤比は、１:１ないし１:１０である。ＥＰ−Ａ− ０２４９５８７の製剤のどの例においても、活性剤は、マトリックス形成系、特にゲル化マトリックス中に組み合わされている。本発明の簡単な説明本発明は、溶解性が低いか、または非常に低い活性剤を、実質的に即座に放出するのに適当な固体製剤に関する。例えば、本発明は、投与後２時間以内、好ましくは、１時間またはより短時間以内に、８０％を越える活性剤を放出する固体製剤に関する。本発明はとりわけ、ペレット化、すなわち凝集工程(それにより、微細な粉末または顆粒および賦形剤(不活性材料)を、微細な球形または非球形の流動性単位に成形する)によって得られる固体製剤に関する。ペレットは、粒子サイズが２５０μmを越える投与形態であると定義する。ペレットは、担体、添加剤および活性成分から成る。担体は、天然、半合成または合成ポリマーであり得るが、例えばタルク、モンモリロナイト［例えばビーガム (veegum)、ベントナイトなど］および他種の粘土並びにホスフェート(例えばリン酸カルシウム)のような無機物由来のものであってもよい。活性成分は、好ましくは液相(自体液体であるか、または例えば剪断、加熱などによって液化したもの)中に溶解する。液相として、次のような成分を挙げることができる：油(天然、合成、半合成)、極性補助溶媒(例えばポリエチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコール)、脂肪および脂肪代替品、並びにイオン性および非イオン性界面活性剤(tensioactive agents)(天然または合成物由来)。活性成分は、人間用の薬物、動物用の薬物、農業用化学薬品(肥料、殺虫剤など)、人間および動物用の食品添加剤などであり得る。活性成分を、好ましくは、溶液として担体と混合して、液相を担体に固定する。この液相の混合工程は、種々の混合法および造粒法によって、例えば遊星ミキサー、流動床造粒、高剪断ミキサーなどによって行い得る。次いで、押出−球形化、流動床法、回転造粒などによって、ペレットを形成する。担体は、水溶性もしくは水不溶性および／または胃液不溶性であり得、微細な粒子、好ましくは微粒子(例えば直径５００μm未満の粒子)であることが有利である。活性成分および担体を混合する際、または凝集する際に、他の添加剤を使用し得る。そのような添加剤は、ゲルを形成しない剤であるか、または水中でゲルを形成しない量で使用しなければならない。そのような添加剤は、水溶性または水分散性であり得る。本発明は、固体投与形態の製法であって、活性成分を液相中に固定し、それを担体上または担体内に固定することを含んで成る方法にも関する。人間または動物用の薬剤製剤を製造する本発明の方法によって、溶解度が小さいか、または溶解速度の小さい薬物を、その薬物を短時間で放出する固体投与形態に調製することができ、非常に良好なバイオアベイラビリティーが得られるということが、本発明の利点である。また、毒性および微粉の生成の故に取扱い難い薬物および化学薬品の問題も、活性成分を液相として固体担体に固定することによって解決することができる。本発明は、薬剤分野、食品(人間および動物用)製造、薬物含有食品、農業、食品加工における油、脂肪および脂肪代替品の固定、液体製剤の乾燥製剤への変換、活性成分の溶解度向上などに適用する。本発明の固体製剤は、可溶化剤に溶解した活性剤を含有し、この溶解した活性剤は粒子中に含まれており、この粒子は凝集して、マトリックス形成系(例えばゲル化またはゲル化またはゲル形成系)ではない系を形成している。この本発明の系は、ゲルマトリックスや、水と接触してゲルを形成し得るマトリックスではない。好ましくは、可溶化剤は、油、極性補助溶媒、脂肪、界面活性剤、溶媒、脂肪酸、脂肪アルコールから成る群から選択する。例えば、凝集した粒子、または粒子の凝集において、水もしくは胃液中でゲルを形成する化合物は存在しないか、またはそのような化合物が、水によるゲル化を起こさないように少量存在する。粒子の凝集において使用すべきでない化合物は、例えば親水性ゲル化剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、不活性マトリックス形成化合物などである。凝集物は、好ましくは、特に微細な粒子、例えば粒子サイズ５００μm未満の粒子を含有する。粒子の凝集物は、微粒子、例えば不溶性粒子(例えば微結晶セルロース)を、４０％（とりわけ５０重量％）を越える量で含有することが有利である。他の一態様においては、凝集物は、カルボキシメチルセルロース、その塩(例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム)、またはそれらと微結晶セルロースとの混合物を含有する。活性剤は、例えば、下記群から選択する：ヒドロクロロチアジド、アセタゾラミド、アセチルサリチル酸、アロプリノール、アルプレノロール、アミロリド、抗不整脈剤、抗生物質、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、血液凝固阻止剤、抗真菌剤、アテノロール、ベンドロフルメチアジド、ベンズブロマロン、ベンツチアジド、ベタメタゾン、そのエステル、気管支拡張剤、ブフェニン、ブプラノロール、化学療法剤、クロルジアゼポキシド、クロロキン、クロロチアジド、クロルプロマジン、クロルタリドン、クレンブテロール、クロミプラミン、クロニジン、コ・デルゴクリン、コルチゾン、そのエステル、デキサメタゾン、そのエステル、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジアゾキシド、ジクロフェナク、ジクロフェナミド、ジギタリスグリコシド、ジヒドララジン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、鉄塩、エルゴタミン、エタクリン酸、エチニルエストラジオール、エトクスゾールアミド、フェノテロール、フルドロコルチゾン、そのエステル、フルフェナジン、フロセミド、ガロパミル、グアネチジン、ホルモン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、そのエステル、ヒドロフルメチアジド、免疫抑制剤、イブプロフェン、イミプラミン、インドメタシン、冠動脈療法剤、レボドパ、リチウム塩、マグネシウム塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、メナジオン、メタカロン、８−メトキシソラレン、メチルクロチアジド、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチルチオウラシル、メチルキサンチン、メチプラノロール、モルシドミン、モルヒネ、ナプロキセン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ノルフェネフリン、オキシフェンブタゾン、パパベリン、パルマタゾン(parmathasone)、そのエステル、ペントバルビタール、ペルフェナジン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フィトメナジオン、ピレンゼピン、ポリチアジド、プラゾシン、プレドニゾロン、そのエステル、プレドニゾン、そのエステル、プロベネシド、プロプラノロール、プロピルチオウラシル、レシナミン、レセルピン、セクブタバルビタール、セコバルビタール、スピロノラクトン、スルファサラジン、スルホンアミド、チオリダジン、トリアムシノロン、そのエステル、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、トリフロペラジン、トリフルプロマジン、抗結核剤、ベラパミル、抗ウイルス剤、細胞増殖抑制剤、ブロモクリプチン、ブロモプリド、カルビドパ、カルボクロメン、キニーネ、クロルプロチキセン、シメチジン、クロフィブラート、サイクリジン、デシプラミン、ジスルフィラム、ドンペリドン、ドキセピン、フェンブフェン、フルフェナム酸、フルナリジン、ゲムフィブロジル、ハロペリドール、ケトプロフェン、ラベタロール、ロラゼパム、メフェナム酸、メルペロン、メトクロプラミド、ノルトリプチリン、ノスカピン、オクスプレノロール、オキシメトロン、ペンタゾシン、ペチジン、スタノゾロール、スリンダク、スルピリド、チオチキセン。他の活性剤を使用してもよい。好ましい可溶化剤は、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体(例えばエステルまたはエーテル)およびそれらの混合物である。固体である本発明の製剤は、ペレットの形態であることが好ましい。ペレットは、要すれば、コーティング(例えば腸溶コーティング)を有し得る。そのようなコーティングは、例えば、欧州特許ＥＰ０２１７７７８(米国特許ＵＳ４８３２９５８)または欧州特許ＥＰ０１５３１０４に開示されているコーティングである。コーティングの例を説明する代わりに、該特許を引用する。可溶化剤／活性剤の重量比は、４を越えることが好ましいが、１０を越える比を用いると、約５〜１０分間でほぼ完全な薬物放出を達成し得ることがわかった。可溶化剤／粒子 (担体)の重量比は、１:５(好ましくは１:４)より大きい場合に、薬物放出が良好であることもわかった。そのような比とすると、凝集粒子からの薬物放出が向上するようである。この比は、１:３(とりわけ１:２)を越えることが有利である。本発明は、溶解性が小さいか、または非常に小さい活性剤を実質的に即座に放出する固体製剤の製法であって、該製剤は、可溶化剤に溶解した活性剤を含有し、この溶解した活性剤は粒子中に含まれ、該粒子は凝集して、マトリックス形成系(例えばゲル形成系またはゲル化系)ではない系を形成しているものである製法にも関する。好ましい方法によると、活性剤を可溶化剤に溶解または懸濁して、溶液または懸濁液を形成し、その溶液または懸濁液に粒子を混合し、凝集粒子を形成する。好ましくは、可溶化剤／活性剤の重量比が４（好ましくは１０）を越えるように、活性剤を可溶化剤に溶解する。好ましくは、可溶化剤／粒子の重量比は、１:５よりも大きく、好ましくは１: ４よりも大きく、最も好ましくは１:３(特に１:２)よりも大きい。粒子の凝集物は、いずれの適当な液体を用いて形成してもよい。この液体は、充分量のゲル形成剤またはマトリックス形成剤を含有せず、好ましくはゲル形成剤またはマトリックス形成剤を含有しない。そのような液体は、例えば、凝集後に蒸発し得る液体である。そのような液体は、好ましくは活性剤の可溶化剤そのものではないが、そのような可溶化剤を含有し得る。そのような液体は、他の添加剤、例えば水溶性添加剤をも含有し得る。通例、凝集用液体として、水を使用し得る。この水は、水溶性添加剤(非マトリックス形成性、非ゲル形成形、および非ゲル化性)、水不溶性添加剤、活性剤の可溶化剤と混合してもよい。本発明の方法の一態様によると、乾燥形態、または溶液としての活性剤と混合する前に、粒子または担体を、活性剤の可溶化剤で処理する。該可溶化剤は、粒子−活性剤の乾燥混合物の処理、または活性剤溶液の調製に使用する可溶化剤であっても、その可溶化剤でなくてもよい。例えば、そのように予め処理した粒子は、活性剤の可溶化剤を５または１０％含有する。しかし、可溶化剤／粒子(w／ w)比は、１:５を越えることが好ましい。そのような可溶化剤／粒子比を用いた場合に、非常に高い薬物放出が達成されることがわかったので、本発明は、油、極性補助溶媒、脂肪、界面活性剤、溶媒、脂肪酸、脂肪アルコールから成る群から選択する可溶化剤を含有し、可溶化剤／粒子の重量比が１:５(好ましくは１:４、最も好ましくは１:３またはとりわけ１:２)よりも大きい粒子(例えば水不溶性粒子)の混合物にも関する。好ましくは、粒子は微粒子、例えば微結晶セルロースである。そのような混合物は、ペレットまたは凝集粒子からの活性剤の放出またはバイオアベイラビリティーを改善するための剤として、適当である。従って、本発明は、活性剤の放出またはバイオアベイラビリティーが向上または改善された固体製剤を製造するための、前記混合物の用途にも関する。更に、薬物および該薬物の適当な可溶化剤を含有する製剤、好ましくは本発明の製剤を加熱すると、薬物のバイオアベイラビリティーが向上し、薬物の放出が一層向上することがわかった。例えば、そのような加熱処理とは、４０℃ないし可溶化剤の沸点までの温度、好ましくは４０〜６０℃で、少なくとも３時間、好ましくは少なくとも２４時間行う処理である。図面の説明第１図は、ペレットに含まれるニフェジピンの溶解性を示す(１％ニフェジピン−１９％可溶化剤); 第２図は、ペレットに含まれるインドメタシンの溶解性を示す(２％インドメタシン−２０％可溶化剤); 第３図は、ヒドロクロロチアジド３．５％および可溶化剤(ＰＥＧ)２〜３２％を含有するペレットに含まれるヒドロクロロチアジドの、製造後の溶解性を示す (□: 可溶化剤０％; ＋: 可溶化剤２％; ◇: 可溶化剤１１％; △: 可溶化剤２１％; および×: 可溶化剤３２％); 第４図は、ヒドロクロロチアジド３．５％および可溶化剤(クレモフォル)０〜２１％を含有するペレットに含まれるヒドロクロロチアジドの、製造後の溶解性を示す(□: 可溶化剤０％; ＋: 可溶化剤７％; ◇: 可溶化剤１４％; および △: 可溶化剤２１％); 第５図は、製造直後(□)および２５℃で６箇月間貯蔵後(＋)の、ヒドロクロロチアジド３．５％および可溶化剤(クレモフォル)２１％を含有するペレットの溶解性を示す; 第６Ａ、６Ｂおよび６Ｃ図は、それぞれ、純粋なヒドロクロロチアジド、純粋な微結晶セルロース[アヴィセル(Ａvicel)ＰＨ１０１]、およびヒドロクロロチアジド３．５％と可溶化剤(ＰＥＧ４００)３２％とを含有する微結晶セルロースペレットの、Ｘ線回折データを示す; 第７Ａ、７Ｂおよび７Ｃ図は、それぞれ、ヒドロクロロチアジド３．５％および可溶化剤(クレモフォル)２１％を含有する微結晶セルロースペレットの、製造後、２５℃で６箇月間貯蔵後、および４５℃で９６時間加熱処理後のＸ線回析データを示す。製法の説明実施例１ニフェジピン５gを、ポリエチレングリコール誘導体[ヘンケル(Ｈenkel；デュッセルドルフ、ドイツ)から、セチオールＨＥ(ＣＥＴＩＯＬＨＥ、商標)の名称で市販されているＰＥＧ−７グリセリセリルココアート(ＰＥＧ−７ glycery lcocoaat)]９５gに、４０℃よりも高い温度(例えば５０℃；ただし、その沸点よりも低い温度)で溶解した。ニフェジピンが充分溶解したら、溶液を水(脱イオン水)３７５gと混合し、次いで遊星ミキサー内で微結晶セルロース[アヴィセルＰＨ１０１、ＦＭＣ、コーク（Cork）、アイルランド] ３７５gと混合した。次いで、得られた混合物を押出機で押出し、スフェロナイザー[モデル１５、カレヴァ社(Ｃaleva Ｌtd．)、ドーセット（Dorset）、イギリス]内で、７５０ rpmで１０分間球形化した。その後、ペレットを、５０℃の流動床乾燥器内で５０℃で２０分間乾燥して、水含量２％未満のペレットを得た。生成したペレットの溶解性を、次のように測定した: ペレットのサンプル(直径７１０〜１００μm)１gを、３７℃の水９００mlに入れた。その混合物を、攪拌した(７５rpm)。用いた方法は、ＵＳＰＸＸＩＩに記載のパドル法に従った。ツァイス(Ｚeiss)ＰＭ６−ＵＶ分光光度計[ツァイス、オーバーコッヒェン(Ｏberkochen)、ドイツ]を用いて、３３２０nmにおける吸光を連続的にモニターした。ペレットの溶解性を第１図に示す。それによると、１時間以内に５０％を越える活性成分が放出されたことがわかる。実施例２インドメタシン２５gを、ポリエチレングリコール誘導体［ヘンケル（デュッセルドルフ、ドイツ）から、セチオールＨＥの名称で市販されているＰＥＧ−７グリセリセリルココアート］１００gに、４０℃よりも高い温度(例えば５０℃；ただし、その沸点よりも低い温度)で懸濁および溶解した。次いで、インドメタシン溶液に、水４００gを加えた。次いで、得られた混合物を、微結晶セルロース(アヴィセルＰＨ１０１、ＦＭＣ、コーク、アイルランド)３７５gと遊星ミキサー内で混合後、得られた混合物を押出機で押出し、スフェロナイザー(モデル１５、カレヴァ社、ドーセット、イギリス)内で、７５０rp mで１０分間球形化した。その後、ペレットを、５０℃の流動床乾燥器内で５０℃で２０分間乾燥して、水含量２％未満のペレットを得た。ペレット(７１０〜１００μm)１gの溶解性を、実施例１と同様に測定し、第２図に示す。それによると、２時間以内に約４０％の活性剤が溶解したことがわかる。実施例３および４本実施例においては、薬物としてヒドロクロロチアジド(ＨＣＴ)[バッチＮo. ５３２７Ｂ；ルデコ(Ｌudeco)、ブリュッセル、ベルギー]を使用した。この利尿剤は、水(２５℃)に実質的に不溶で、０.１Ｎ−ＨＣl(２５℃)中の溶解度が２５０mg／lである。可溶化剤としては、ポリエチレングリコール４００(ＰＥＧ４００)[αファーマ(Ｐharma)、ヴィヒテ（Vichte）、ベルギー]、およびＰＥＧ４０水素化ヒマシ油(クレモフォルＲＨ４０)［ＢＡＳＦ、ルートヴィッヒシャーフェン(Ｌudwigshafen)、ドイツ］を使用した。賦形剤およびペレット形成材料としては、微結晶セルロース（アヴィセルＰＨ１０１）［ＦＭＣウォーリントン(Ｗa llington)、リトル・アイランド（Little Island）、コーク、アイルランド］を使用した。可溶化剤の他に、造粒液体として脱イオン水を使用した。ポリエチレングリコール４００を２、１１、２１および３２％(w／w)、並びにクレモフォルＲＨ４０を７、１４および２１％(w／w)含有するペレットを製造した。いずれの製剤も、ヒドロクロロチアジドを３.５％(w／w)含有していた。いずれの製剤も、残部はアヴィセルＰＨ１０１から成っていた。組成物毎に、塊が適当な可塑性を持つように、水の量を調節した。比較製剤は、ヒドロクロロチアジド３.５％(w／w)、および賦形剤としてアヴィセルＰＨ１０１を含有し、可溶化剤は含有しなかった。微結晶セルロースおよびヒドロクロロチアジドを、遊星ミキサー[ケンウッド・シェフ(Ｋenwood Ｃhef)、ハンプシャー、イギリス]内で、６０rpmで１０分間混合した。造粒液体は、４５℃に加熱した溶解促進剤のＰＥＧ４００またはクレモフォルＲＨ４０と、脱イオン水(クレモフォルＲＨ４０を使用する場合は、４５℃に加熱)とを混合することによって調製した。クレモフォルＲＨ４０／水混合物を、連続的に攪拌しながら室温に冷却した。次いで、遊星ミキサー(ケンウッド・シェフ、ハンプシャー、イギリス)内で、粉末混合物に造粒液体を加え、６０rpmで１０分間造粒した。造粒塊を、バスケット押出機[カレヴァ・モデル１０、カレヴァ社、スターミンスター・ニュートン(Ｓturminster Ｎewton)、ドーセット、イギリス]を用いて、厚さ１mmおよびダイ孔直径１mmの篩から、４０rpmで押出した。押出物１３５gを、カレヴァ・モデル１５スフェロナイザー(カレヴァ社、スターミンスター・ニュートン、ドーセット、イギリス)内で、７５０rpmで１５分間、球形化した。得られたペレットを、換気オーブン［ヘラウス（Herauws）、オーベンドルフ(Ｏbendorf)、ドイツ］内で、３０℃で１２時間乾燥後、乾燥したペレットを、篩振とう機［レオシュタット（Rheostat）、ヴィレムシャーフェン (Ｗillemshaven)、ドイツ］により、最高振動速度で振動した篩ネスト(７１０，１０００および１４０μm)を用いて篩過した。第２の製法においては、ＰＥＧ４００(３２％)およびヒドロクロロチアジド( ＨＣＴ)(３.５％)を含有するＰＥＧ４００ペレットを製造した。まず、ＨＣＴをＰＥＧ４００に溶解した。この溶液を脱イオン水に加え、次いで、その液体混合物を微結晶セルロースに加え、前記方法で更に加工した。いずれの製剤も、周囲条件下に６箇月間貯蔵した。クレモフォルＲＨ４０(２１％(w／w))およびＨＣＴ(３.５％(w／w)) を含有するバッチの半分は、４５℃ で９６時間加熱処理に付した。ヒドロクロロチアジド２５mgを含有するペレット(７１０〜１０００μmフラクション)７００mgに対し、０.１Ｎ−ＨＣl(３７℃)内で、パドル法(ＵＳＰＸＸＩＩ；回転速度１００rpm)で溶解試験を行った。時間t_i(ｉ＝０、２、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、７５および９０分)の時点でサンプル５mlを取り、同量の試験媒体を代わりに加えた。サンプルを、多孔金属フィルター(孔直径：２μm)で濾過し、ツァイス分光光度計(ツァイスＰＭＧ−ＵＶ、オーバーコッヒェン、ドイツ)を用いて、２７３nmで分光学的に分析した。製剤毎に、４回試験した。ある時間後に製剤から放出されたヒドロクロロチアジドの割合を算出し、時間t_i-1において放出されたＨＣＴの量で補正した。ペレット製剤の安定性を調べるために、周囲条件下に６箇月間貯蔵後にも溶解試験を行った。ＰＥＧ４００を１１および３２％(w／w)含有する製剤、並びにクレモフォルＲＨ４０を２１％(w／w)含有する製剤について、製造直後、加熱処理後、および周囲温度で６箇月間貯蔵後のＸ線回折を調べた。予備試験において、アヴィセルＰＨ１０１ペレット中に組み合わせ得るＰＥＧ４００の最大量は、４３％(w／w)であることがわかった。そのＰＥＧ４００濃度では、ペレットは互いに付着するが、それよりも低い濃度では、ペレットは本来の流動性を有する。ペレットに組み合わせ得るクレモフォルＲＨ４０濃度の限界は、２１％(w／w)であった。ペレット中のクレモフォルＲＨ４０濃度を高めると、ペレット硬度が低下して、許容レベルを下回る。ＰＥＧ４００を含有する製剤のインビトロ溶解性を、第３図に示す。ＰＥＧ４００を２１および３２％(w／w)含有するペレットは、それぞれ、最初の５分間以内に活性成分を７０および８０％以上放出した。比較ペレットが５および９０分後にＨＣＴをそれぞれ１０および４５％放出することと比較すると、インビトロ放出速度が著しく高い。二つのペレット製造方法間で、ペレットのインビトロ溶解性の相異は見られなかった。ＰＥＧ４００を３２％(w／w)含有するペレットにおいて、結晶ＨＣＴに特有のＸ線回折は検出されなかった(第６図)。このことは、薬物が溶解し、溶解した薬物が微結晶セルロース中に含まれたことを示す。製剤中のＰＥＧ４００濃度を１１および２％(w／w)に低下すると、インビトロ薬物放出速度は、５分後にそれぞれ２６および１１％と低下した(第３図)。ＰＥＧ４００を２％(w／w)含有する製剤からのＨＣＴインビトロ放出速度は、比較ペレットとあまり変わらなかった。室温におけるＰＥＧ４００へのＨＣＴの溶解試験によると、２％ＰＥＧ４００製剤には、ＨＣＴ存在量の一部しか溶解し得なかった。溶解試験によると、ＰＥＧ４００を１１％(w／w)含有する製剤中に存在するＰＥＧ４００にＨＣＴが全部溶解し得たが、インビトロ放出速度は、ＰＥＧ４００含量２１％(w／w)の製剤と比較して、劣っていた。ＰＥＧ４００含量１１％のペレットのＸ線回折と、ＰＥＧ４００含量３２％のペレットのＸ線回折（第６図）との間には差が見られず、ＨＣＴが全部ＰＥＧ４００に溶解したことがわかる。これにより明らかなように、可溶化剤は微結晶セルロース粒子に影響を及ぼす(すなわち、充分に可溶化剤を使用すると、可溶化剤は薬物の放出を向上する)。従って、可溶化剤(例えば可溶化剤のみ)を含有する粒子は、薬物の放出を向上し、薬物の放出またはバイオアベイラビリティーを向上する剤として機能するということが明らかである。ＰＥＧ４００ペレットを周囲条件下に６箇月間貯蔵しても、ＨＣＴの溶解性は変化しなかった。第４図には、クレモフォルＲＨ４０を０、７、１４および２１％(w／w)含有するペレットの溶解性を示す。アヴィセルＰＨ１０１ペレットからのＨＣＴインビトロ放出速度の向上が見られたが、ＰＥＧ４００を３２％(w／w)使用した場合ほど顕著ではなかった。クレモフォルＲＨ４０を２１％(w／w)含有する製剤のＸ線回折は、製剤中にＨＣＴ結晶が幾分存在することを示していた（第７図）。すなわち、ＨＣＴは一部しか、ペレット中で可溶化された形態で存在しない。クレモフォルＲＨ４０を２１％含有するペレットの溶解性からは、周囲条件(２５℃)で６箇月間貯蔵後に、インビトロ放出速度が上がることがわかる(第５図)。同様のインビトロ放出速度の向上は、ペレットを４５℃で９６時間加熱処理したものにも見られた。これは、クレモフォルＲＨ４０中で可溶化されるＨＣＴ量が増すことによる。このことは、Ｘ線回折により、確認した；周囲条件(２５℃)下に６箇月間貯蔵後(第７Ｂ図)にも、４５℃で９６時間加熱処理後(第７Ｃ図)にも、結晶ＨＣＴは検出されなかった。ＨＣＴが全部クレモフォルＲＨ４０に可溶化されたが、そのＨＣＴ放出速度は、ＰＥＧ４００含量３２％(w／w)のペレットの放出速度には達しなかった。実施例５遊星ミキサー(ケンウッド・シェフ、ハンプシャー、イギリス)内で、アルプレノロール２.５gおよびヒドロクロロチアジド１０gを、６０rpmで１０分間乾燥混合した。次いで、混合物をＰＥＧ８００(５０g)と５０℃で混合して、アルプレノロールおよびヒドロクロロチアジドの溶液を得た。次いで、水９５gを溶液に加え、得られた溶液を、遊星ミキサー内で微結晶セルロース(アヴィセルＰＨ１０１)１２５gと混合した。その後、実施例１に記載のように、混合物を押出し、球形化し、乾燥した。実施例６６.１微結晶セルロースおよびＰＥＧ４００を含有する顆粒の製造ポリエチレングリコール(ＰＥＧ−７グリセリルココアート；セチオールＨＥ) １００gおよび水３７５gを混合して、造粒液体を調製した。造粒液体に、微結晶セルロース(アヴィセルＰＨ１０１)３７５gを混合し、遊星ミキサー(ケンウッド・シェフ、ハンプシャー、イギリス)内で、６０rpmで１０分間造粒した。６.２微結晶セルロース、ラクトース、ＰＥＧ４００およびＨＣＴを含有する顆粒の製造ＰＥＧ４００(セチオールＨＥ)１００g、ラクトース１０g、ＨＣＴ２０gおよび水３７５gを混合して、溶液を調製した。その溶液に、微結晶セルロース(アヴィセルＰＨ１０１)３００gを混合し、６. １に記載のように造粒した。６.３ペレットの製造アヴィセル−ＰＥＧ４００顆粒１００gと、アヴィセル−ＨＣＴ−ＰＥＧ４００顆粒２００gとを混合した。バスケット押出機(カルヴァ・モデル１０、カレヴァ社、スターミンスター・ニュートン、ドーセット、イギリス)を用い、厚さ直径１mmの篩から、混合物を４０rpmで押出した。次いで、押出物を、カルヴァ・モデル１５スフェロナイザー内で、７５０rpmで５分間球形化した。得られたペレットを、換気オーブン内で３０℃で１２時間乾燥した。ペレットは、以下の成分を含有していた: ＨＣＴ２.５％ラクトース１.２％アヴィセル(微結晶セルロース) ７４％ｐＥＧ４００２２.３％６.４６.２の顆粒のみを用いて、ペレットを製造した。そのようにして得たペレットは、水中での薬物放出が良好であったが、６.３で製造したペレットの放出よりは劣っていた。実施例７ヒドロクロロチアジド(ＨＣＴ)３.５％およびポリエチレングリコール(ＰＥＧ４００)３０％を含有するペレットを、次のようにして製造した: ＨＣＴ３５gを、ＰＥＧ４００(１５０g)および水(３００g)と５０℃で混合して、ヒドロクロロチアジドの溶液を調製した。遊星ミキサー内で、微結晶セルロース(アヴィセルＰＨ１０１)(６７５g)と、ＰＥＧ４００(１５０g)とを、１０分間混合した。ＰＥＧ４００を含有する粒子が得られた。このようにして得た粒子を、次いで、遊星ミキサー内でＨＣＴ溶液と混合して、造粒塊を得た。この塊を、実施例３および４に記載のものと同様の方法で、ペレットに変換した。担体を可溶化剤で予め処理することは、優れた放出に寄与するようであり、本発明の粒子混合物の可能な用途が更に広がる。実施例８ヒドロクロロチアジド(３.５％)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ４００)(２３％)およびクレモフォルＲＨ４０(１０％)を含有するペレットを、次のようにして製造した: ＨＣＴ３５gを、クレモフォルＲＨ４０(１５０g)およびＰＥＧ４００(８０g) と、遊星ミキサー内で１０分間混合して、ヒドロクロロチアジドの溶液を調製した。クレモフォルＲＨ４０およびＰＥＧ４００を含有する粒子を得た。このようにして得た粒子を、次いで、遊星ミキサー内でＨＣＴ溶液と混合して、造粒塊を得た。この塊を、実施例３および４に記載のものと同様の方法で、ペレットに変換した。実施例９実施例１に記載の方法に従って、種々の活性剤を含有するペレットを製造した。ただし、水「Ｗ」、微結晶セルロース(アヴィセルＰＨ１０１)「ＭＣ」、および「ＰＥＧ」(セチオールＨＥ)および／またはクレモフォルＲＨ４０「Ｃ」の量は変化した。それらの量を下記表に示す。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年４月２５日【補正内容】請求の範囲１．溶解性が低いか、または非常に低い活性剤を、実質的に即座に放出する経口投与用の固体薬剤製剤であって、可溶化剤に溶解した活性剤を含有し、活性剤は固体粒子内に含まれ、固体粒子は凝集して、マトリックスまたはゲル形成系ではない系を形成している製剤。２．可溶化剤は、油、極性補助溶媒、脂肪、界面活性剤、溶媒、脂肪酸、脂肪アルコールから成る群から選択する請求項１記載の製剤。３．凝集粒子系は、水中でゲルを形成する化合物を含有しない請求項１記載の製剤。４．凝集粒子系は、微粒子を含有する請求項１記載の製剤。５．凝集粒子系は、微粒子、好ましくは微結晶セルロースおよび／またはカルボキシメチルセルロースナトリウムを、５０重量％を越える量で含有する請求項１記載の製剤。６．活性剤は、ヒドロクロロチアジド、アセタゾラミド、アセチルサリチル酸、アロプリノール、アルプレノロール、アミロリド、抗不整脈剤、抗生物質、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、血液凝固阻止剤、抗真菌剤、アテノロール、ベンドロフルメチアジド、ベンズブロマロン、ベンツチアジド、ベタメタゾン、そのエステル、気管支拡張剤、ブフェニン、ブプラノロール、化学療法剤、クロルジアゼポキシド、クロロキン、クロロチアジド、クロルプロマジン、クロルタリドン、クレンブテロール、クロミプラミン、クロニジン、コ・デルゴクリン、コルチゾン、そのエステル、デキサメタゾン、そのエステル、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジアゾキシド、ジクロフェナク、ジクロフェナミド、ジギタリスグリコシド、ジヒドララジン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、鉄塩、エルゴタミン、エタクリン酸、エチニルエストラジオール、エトクスゾールアミド、フェノテロール、フルドロコルチゾン、そのエステル、フルフェナジン、フロセミド、ガロパミル、グアネチジン、ホルモン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、そのエステル、ヒドロフルメチアジド、免疫抑制剤、イブプロフェン、イミプラミン、インドメタシン、冠動脈療法剤、レボドパ、リチウム塩、マグネシウム塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、メナジオン、メタカロン、８−メトキシソラレン、メチルクロチアジド、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチルチオウラシル、メチルキサンチン、メチプラノロール、モルシドミン、モルヒネ、ナプロキセン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ノルフェネフリン、オキシフェンブタゾン、パパベリン、パルマタゾン、そのエステル、ペントバルビタール、ペルフェナジン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フィトメナジオン、ピレンゼピン、ポリチアジド、プラゾシン、プレドニゾロン、そのエステル、プレドニゾン、そのエステル、プロベネシド、プロプラノロール、プロピルチオウラシル、レシナミン、レセルピン、セクブタバルビタール、セコバルビタール、スピロノラクトン、スルファサラジン、スルホンアミド、チオリダジン、トリアムシノロン、そのエステル、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、トリフロペラジン、トリフルプロマジン、抗結核剤、ベラパミル、抗ウイルス剤、細胞増殖抑制剤、ブロモクリプチン、ブロモプリド、カルビドパ、カルボクロメン、キニーネ、クロルプロチキセン、シメチジン、クロフィブラート、サイクリジン、デシプラミン、ジスルフィラム、ドンペリドン、ドキセピン、フェンブフェン、フルフェナム酸、フルナリジン、ゲムフィブロジル、ハロペリドール、ケトプロフェン、ラベタロール、ロラゼパム、メフェナム酸、メルペロン、メトクロプラミド、ノルトリプチリン、ノスカピン、オクスプレノロール、オキシメトロン、ペンタゾシン、ペチジン、スタノゾロール、スリンダク、スルピリド、チオチキセンから成る群から選択する請求項１記載の製剤。７．可溶化剤は、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体、またはそれらの混合物である請求項１記載の製剤。８．腸溶コーティングを有する請求項１記載の製剤。９．可溶化剤／活性剤の重量比が、少なくとも４で、好ましくは１０を越える請求項１記載の製剤。１０．可溶化剤／粒子の重量比が、１:５よりも大きく、好ましくは１:４よりも大きい請求項１記載の製剤。１１．可溶化剤／粒子の重量比が、１:３よりも大きく、好ましくは１:２よりも大きい請求項１記載の製剤。１２．溶解性が低いか、または非常に低い活性剤を、実質的に即座に放出する経口固体製剤であって、可溶化剤に溶解した活性剤を含有し、溶解した活性剤は固体粒子内に含まれ、固体粒子は凝集して、マトリックスまたはゲル形成系ではない系を形成している製剤を製造する方法であって、・活性剤、固体粒子および可溶化剤を混合し、・マトリックスおよびゲル形成剤を用いずに、粒子を凝集し、・粒子を、４０℃ないし可溶化剤の沸点までの温度で加熱処理することを含んで成るか、または・活性剤を可溶化剤に溶解して、溶液を形成し、・活性剤の可溶化剤で場合により前処理した固体粒子を、前記溶液と混合し、・マトリックスおよびゲル形成剤を用いずに、粒子を凝集し、・粒子を、４０℃ないし可溶化剤の沸点までの温度で加熱処理することを含んで成るか、または・活性剤の可溶化剤で場合により前処理した固体粒子と、粉末状の活性剤とを混合し、・得られた混合物を、活性剤の可溶化剤と混合し、・マトリックスおよびゲル形成剤を用いずに、粒子を凝集し、・粒子を、４０℃ないし可溶化剤の沸点までの温度で加熱処理することを含んで成る方法。１３．活性剤を可溶化剤に溶解し、可溶化剤／活性剤の重量比が４を越え、好ましくは１０を越える請求項１２記載の方法。１４．可溶化剤は、油、極性補助溶媒、脂肪、界面活性剤、溶媒、脂肪酸、脂肪アルコールから成る群から選択する請求項１２記載の方法。１５．可溶化剤／粒子の重量比が、１:５よりも大きく、好ましくは１:４よりも大きい請求項１２記載の方法。１６．可溶化剤／粒子の重量比が、１:３よりも大きく、好ましくは１:２よりも大きい請求項１２記載の方法。１７．粒子を、４０〜６０℃の温度で加熱処理する請求項１２記載の方法。１８．粒子を凝集した後、粒子を４０℃よりも高い温度で少なくとも３時間加熱処理する請求項１２記載の方法。１９．粒子を凝集した後、粒子を４０〜６０℃の温度で少なくとも３時間加熱処理する請求項１２記載の方法。２０．ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体およびそれらの混合物から成る群から選択する可溶化剤を含有し、可溶化剤／粒子の重量比が１:３よりも大きい経口投与用の粒子の混合物。２１．粒子は、微粒子、好ましくは微結晶または水不溶性粒子である請求項２０記載の混合物。２２．可溶化剤／粒子の重量比が、１:２よりも大きい請求項２０または２１記載の混合物。２３．凝集した粒子の形態を有する請求項２０または２１記載の混合物。２４．経口投与した活性剤の放出またはバイオアベイラビリティーを向上する剤であって、請求項２０〜２３のいずれかに記載の混合物を含有する剤。２５．活性剤の放出またはバイオアベイラビリティーを向上した経口投与用の固体製剤を製造するための、請求項２０〜２３のいずれかに記載の混合物の用途。２６．可溶化剤および活性剤を含有する経口投与用固体製剤のバイオアベイラビリティーを向上する方法であって、製剤を、４０℃よりも高い温度、好ましくは４０〜６０℃に少なくとも３時間加熱することを含んで成る方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．溶解性が低いか、または非常に低い活性剤を、実質的に即座に放出する固体製剤であって、可溶化剤に溶解した活性剤を含有し、溶解した活性剤は固体粒子内に含まれ、固体粒子は凝集して凝集粒子系を形成し、該系はマトリックス形成系ではない製剤。２．可溶化剤は、油、極性補助溶媒、脂肪、界面活性剤、溶媒、脂肪酸、脂肪アルコールから成る群から選択する請求項１記載の製剤。３．凝集粒子系は、水中でゲルを形成する化合物を含有しない請求項１記載の製剤。４．凝集粒子系は、微粒子を含有する請求項１記載の製剤。５．凝集粒子系は、微粒子、好ましくは微結晶セルロースおよび／またはカルボキシメチルセルロースナトリウムを、５０重量％を越える量で含有する請求項１記載の製剤。６．活性剤は、ヒドロクロロチアジド、アセタゾラミド、アセチルサリチル酸、アロプリノール、アルプレノロール、アミロリド、抗不整脈剤、抗生物質、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、血液凝固阻止剤、抗真菌剤、アテノロール、ベンドロフルメチアジド、ベンズブロマロン、ベンツチアジド、ベタメタゾン、そのエステル、気管支拡張剤、ブフェニン、ブプラノロール、化学療法剤、クロルジアゼポキシド、クロロキン、クロロチアジド、クロルプロマジン、クロルタリドン、クレンブテロール、クロミプラミン、クロニジン、コ・デルゴクリン、コルチゾン、そのエステル、デキサメタゾン、そのエステル、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジアゾキシド、ジクロフェナク、ジクロフェナミド、ジギタリスグリコシド、ジヒドララジン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、鉄塩、エルゴタミン、エタクリン酸、エチニルエストラジオール、エトクスゾールアミド、フェノテロール、フルドロコルチゾン、そのエステル、フルフェナジン、フロセミド、ガロパミル、グアネチジン、ホルモン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、そのエステル、ヒドロフルメチアジド、免疫抑制剤、イブプロフェン、イミプラミン、インドメタシン、冠動脈療法剤、レボドパ、リチウム塩、マグネシウム塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、メナジオン、メタカロン、８−メトキシソラレン、メチルクロチアジド、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチルチオウラシル、メチルキサンチン、メチプラノロール、モルシドミン、モルヒネ、ナプロキセン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ノルフェネフリン、オキシフェンブタゾン、パパベリン、パルマタゾン、そのエステル、ペントバルビタール、ペルフェナジン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フィトメナジオン、ピレンゼピン、ポリチアジド、プラゾシン、プレドニゾロン、そのエステル、プレドニゾン、そのエステル、プロベネシド、プロプラノロール、プロピルチオウラシル、レシナミン、レセルピン、セクブタバルビタール、セコバルビタール、スピロノラクトン、スルファサラジン、スルホンアミド、チオリダジン、トリアムシノロン、そのエステル、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、トリフロペラジン、トリフルプロマジン、抗結核剤、ベラパミル、抗ウイルス剤、細胞増殖抑制剤、ブロモクリプチン、ブロモプリド、カルビドパ、カルボクロメン、キニーネ、クロルプロチキセン、シメチジン、クロフィブラート、サイクリジン、デシプラミン、ジスルフィラム、ドンペリドン、ドキセピン、フェンブフェン、フルフェナム酸、フルナリジン、ゲムフィブロジル、ハロペリドール、ケトプロフェン、ラベタロール、ロラゼパム、メフェナム酸、メルペロン、メトクロプラミド、ノルトリプチリン、ノスカピン、オクスプレノロール、オキシメトロン、ペンタゾシン、ペチジン、スタノゾロール、スリンダク、スルピリド、チオチキセンから成る群から選択する請求項１記載の製剤。７．可溶化剤は、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体、またはそれらの混合物である請求項１記載の製剤。８．腸溶コーティングを有する請求項１記載の製剤。９．可溶化剤／活性剤の重量比が、少なくとも４で、好ましくは１０を越える請求項１記載の製剤。１０．可溶化剤／粒子の重量比が、１:５よりも大きく、好ましくは１:４よりも大きい請求項１記載の製剤。１１．可溶化剤／粒子の重量比が、１:３よりも大きく、好ましくは１:２よりも大きい請求項１記載の製剤。１２．溶解性が低いか、または非常に低い活性剤を、実質的に即座に放出する固体製剤であって、可溶化剤に溶解した活性剤を含有し、溶解した活性剤は固体粒子内に含まれ、固体粒子は凝集して、マトリックスまたはゲル形成系ではない系を形成している製剤を製造する方法であって、・活性剤を可溶化剤に溶解または懸濁して、溶液または懸濁液を形成し、・活性剤の可溶化剤で場合により前処理した固体粒子を、前記溶液または懸濁液と混合し、・ゲル形成剤を用いずに、粒子を凝集することを含んで成るか、または・活性剤の可溶化剤で場合により前処理した固体粒子と、粉末状の活性剤とを混合し、・得られた混合物を、活性剤の可溶化剤と混合し、・ゲル形成剤を用いずに、粒子を凝集することを含んで成る方法。１３．活性剤を可溶化剤に溶解し、可溶化剤／活性剤の重量比が４を越え、好ましくは１０を越える請求項１２記載の方法。１４．可溶化剤は、油、極性補助溶媒、脂肪、界面活性剤、溶媒、脂肪酸、脂肪アルコールから成る群から選択する請求項１２記載の方法。１５．可溶化剤／粒子の重量比が、１:５よりも大きく、好ましくは１:４よりも大きい請求項１２記載の方法。１６．可溶化剤／粒子の重量比が、１:３よりも大きく、好ましくは１:２よりも大きい請求項１２記載の方法。１７．粒子を凝集し、場合によりそれを乾燥した後、製剤を４０℃よりも高い温度に少なくとも３時間加熱することを含んで成る請求項１２記載の方法。１８．油、極性補助溶媒、脂肪、界面活性剤、溶媒、脂肪酸、脂肪アルコールから成る群から選択する可溶化剤を含有し、可溶化剤／粒子の重量比が１:５よりも大きく、好ましくは１:４よりも大きい粒子の混合物。１９．可溶化剤は、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体、それらの混合物から選択する請求項１８記載の粒子の混合物。２０．粒子は、微粒子、好ましくは微結晶または水不溶性粒子である請求項１８または１９記載の混合物。２１．可溶化剤／粒子の重量比が、１:３よりも大きく、好ましくは１:２よりも大きい請求項１８または１９記載の混合物。２２．凝集した粒子の形態を有する請求項１８または１９記載の混合物。２３．活性剤の放出またはバイオアベイラビリティーを向上する剤であって、請求項１８〜２１のいずれかに記載の混合物を含有する剤。２４．活性剤の放出またはバイオアベイラビリティーを向上した固体製剤を製造するための、請求項１８〜２１のいずれかに記載の混合物の用途。２５．可溶化剤および活性剤を含有する固体製剤のバイオアベイラビリティーを向上する方法であって、製剤を、４０℃よりも高い温度に少なくとも３時間加熱することを含んで成る方法。