JPH09500398A

JPH09500398A - Ｎ−２置換プリン類

Info

Publication number: JPH09500398A
Application number: JP7515258A
Authority: JP
Inventors: クック，フィリップ・ダン; ラマサミー，カンダ・エス; マノハラン，ムシア
Original assignee: Isis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Ionis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1993-11-29
Filing date: 1994-11-29
Publication date: 1997-01-14
Anticipated expiration: 2019-06-07
Also published as: US5808027A; EP0731807A1; US5587469A; EP0731807B1; ATE261984T1; US5459255A; DE69433626T2; WO1995014707A1; EP0731807A4; JP3535519B2; US6166199A; DE69433626D1

Abstract

(57)【要約】本発明は、オリゴヌクレオチド中に取り込ませるための新規なプリン系化合物を提供する。本発明の化合物は、オリゴヌクレオチド中に取り込まれたときに、アンチセンス剤、すなわちＲＮＡのヌクレオチド配列と特異的にハイブリダイズしうる薬剤として特に有用である。オリゴヌクレオチドは、疾患の治療、実験系における遺伝子発現の制御、ＲＮＡとのアンチセンス相互作用によるＲＮＡおよびＲＮＡ産物のアッセイ、疾患の診断、蛋白質の産生の調節、および部位特異的様式でのＲＮＡの開裂などの、種々の治療および診断の目的に用いられる。本発明の化合物は、新規な複素環塩基、ヌクレオシドおよびヌクレオチドを含む。本発明の化合物は、オリゴヌクレオチド中に取り込まれたときに、ＲＮＡの活性を調節するのに有用でありうる。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−２置換プリン類関連出願本出願は、１９９１年１月１１日に出願されたＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ＼ＵＳ９１＼００２４３号の一部継続出願であり、これは１９９０年１月１１日に出願された米国特許出願第４６３，３５８号；１９９０年８月１３日に出願された米国特許第５６６，９７７号；および１９９２年７月１日に出願された米国特許出願第８５４，６３４号の一部継続出願である。発明の背景本発明は、オリゴヌクレオチド内に取り込ませることができる新規のプリン系化合物に関する。オリゴヌクレオチドは様々な治療および診断目的で用いられ、その例は、疾患の治療、実験系における遺伝子発現の調節、ＲＮＡおよびＲＮＡ産物のためのそのようなＲＮＡとのアンチセンス相互作用の利用を介するアッセイ、疾患の診断、蛋白質の産生の調節、および部位特異的様式でのＲＮＡの開裂などである。本発明の化合物は、新規の複素環式塩基、ヌクレオシド、およびヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチド内に取り込まれる際には、本発明の化合物はＲＮＡの活性を調節するのに有用である。発明の背景大半の疾患状態を初めとする哺乳類の体調の大半のものは蛋白質による影響を受けることが広く知られている。このような蛋白質は直接もしくはそれらの酵素機能を通してのいずれかで作用して、動物およびヒトにおける多くの疾患に多大な割合で関与する。古典的治療法は一般的に、それらの疾患の原因となる機能もしくは疾患を強化する機能を調節しようとして、このような蛋白質との相互作用に焦点を当ててきた。しかしながら最近では、このような蛋白質の実際の産生を、それらの合成を指令する分子（例えば細胞内ＲＮＡ）との相互作用により調節する試みが行われてきている。蛋白質の産生を妨害することにより治療結果に影響を及ぼして、最大の効果および最小の副作用をもたらすことが期待されている。所望されない蛋白質形成をもたらす遺伝子発現を妨害するか、そうでなければそのような発現を調節することが、このような治療的研究の一般的目的である。特異的遺伝子発現を阻害するための一つの方法は、「アンチセンス」剤としてのオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体の使用である。特異的標的であるメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）配列に相補的なオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体が用いられる。アンチセンス法はしばしば、比較的短いオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体が一本鎖ｍＲＮＡもしくは一本鎖ＤＮＡに相補的にハイブリダイズして、これらの細胞内核酸の正常かつ本質的な機能を破壊することに関する。ハイブリダイゼーションは、オリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体の、ＲＮＡもしくは一本鎖ＤＮＡのワトソン−クリック（Ｗａｔｓｏｎ−Ｃｒｉｃｋ）塩基対への配列特異的水素結合である。このような塩基対は互いに相補的であると称される。オリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体は、多数のメカニズムの内のいずれかによって、選択されたｍＲＮＡの活性を阻害すること、すなわちそのｍＲＮＡによりコードされる蛋白質が産生される翻訳反応を妨害することが意図される。妨害を受けるｍＲＮＡ配列によりコードされる特異的蛋白質の形成の阻害により治療的利潤がもたらされるものと期待されている。Ｃｏｏｋ、Ｐ．Ｄ．Ａｎｔｉ −ＣａｎｃｅｒＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ１９９１、６、５８５；Ｃｏｏｋ，Ｐ．Ｄ．ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒＡｎｔｉｓｅｎｓｅＲｅｓｅａｒｃｈ、ＡｎｔｉｓｅｎｃｅＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ中、Ｃｒｏｏｋｅ、ｅｔａｌ．、ＣＲＣＰｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．；ＢｏｃａＲａｔｏｎ、ＦＬ、１９９３；Ｕｈｌｍａｎｎ、ｅｔａｌ．、Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９０、９０、５４３。オリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体は、治療および診断方法のための非常に有望な治療剤として現在では容認されている。治療目的、診断目的、および研究用試薬用のアンチセンス剤としてのオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体の適用法はしばしば、そのオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体が大容量で合成され、細胞膜を通して輸送されるかもしくは細胞により取り込まれ、標的ＲＮＡもしくはＤＮＡに適切にハイブリダイズし、そしてその後に核酸機能を停止もしくは破壊させることを必要とする。これらの重要な機能は、ヌクレアーゼ分解に対するオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体の初期の安定性に依存する。これらの目的、特にアンチセンス治療用の非修飾オリゴヌクレオチドの重大な欠陥は、様々な細胞内および細胞外の汎存性核分解酵素（本明細書では今後「ヌクレアーゼ」と称する）による、投与されたオリゴヌクレオチドの酵素分解である。当初は、わずか２つのメカニズム、すなわち停止現象のみが治療法へのアンチセンス研究法で作動するものと考えられていた。これらはハイブリダイゼーション拘束（ａｒｒｅｓｔ）メカニズム、および細胞性酵素であるリボヌクレアーゼＨ（ＲＮａｓｅＨ）によるハイブリダイズしたＲＮＡの開裂である。Ｃｏｏｋ、１９９１、上述；Ｃｏｏｋ、１９９３、上述；Ｕｈｌｍａｎｎ、上述；Ｗａｌｄｅｒ、ｅｔａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、１９８８、８５、５０１１；Ｄａｇｌｅ、ｅｔａｌ．、ＡｎｔｉｓｅｎｓｅＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、１９９１、１、１１。しかしながら、追加的な「天然の」現象が標的ＲＮＡの破壊に関与するらしい。これらの天然に存在する現象の内の多くのものは、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ：ＡｎｔｉｓｅｎｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、ＣＲＣＰｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．、ＢｏｃａＲａｔｏｎ、ＦＬ（Ｃｏｈｅｎｅｄ．、１９８９）において論議されている。ハイブリダイゼーション拘束は、オリゴヌクレオチド阻害剤が標的核酸に結合し、そしてそのことにより単純な立体障害により主要蛋白質（最も良くあるケースでは、リボソーム）の核酸への結合が妨害されるという停止現象を意味する。メチルホスホネートオリゴヌクレオチド（Ｍｉｌｌｅｒ、ｅｔａｌ．、Ａｎｔｉ−ＣａｎｃｅｒＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ、１９８７、２、１１７−１２８）およびα−アノマーオリゴヌクレオチドは、広範囲な研究が行われている２つのアンチセンス剤であり、これらはハイブリダイゼーション拘束により核酸機能を妨害すると考えられている。第二の「天然」型の停止現象は、ＤＮＡ型のオリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド類似体と標的ＲＮＡとの間に形成されるヘテロデュープレックスによるＲＮａｓｅＨの活性化、およびそれに続くその酵素による標的ＲＮＡの開裂である。オリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド類似体はデオキシリボース型のものである必要があり、これらは標的ＲＮＡとハイブリダイズし、このデュープレックスがＲＮａｓｅＨ酵素を活性化してそのＲＮＡ鎖を開裂し、そのことによりそのＲＮＡの正常機能を破壊する。ホスホロチオエート修飾オリゴヌクレオチドは、この型のアンチセンス停止現象により作動するものと考えられているアンチセンス剤の最も顕著な例である。Ｗａｌｄｅｒ、上述、およびＳｔｅｉｎ、ｅｔａｌ．、ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ、１９８８、１６、３２０９−３２２１は、ＲＮａｓｅＨがアンチセンス研究法において演じている役割を記載している。多数の化学的修飾法が、アンチセンス剤、すなわちオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体に導入され、それらの治療活性を増強している。このような修飾法は、アンチセンス剤の細胞侵入性を増強するため、体内でのそれらの構造もしくは活性を分解もしくは妨害するヌクレアーゼおよび他の酵素からそのアンチセンス剤を安定化させるため、標的ＲＮＡへのそのアンチセンス剤の結合を増強させるため、一旦そのアンチセンス剤が配列特異的に標的ＲＮＡに結合したらある様式の破壊（停止現象）を提供するため、およびそのアンチセンス剤の薬物動態学的および薬力学的特性を改善するために設計される。非修飾「野生型」オリゴヌクレオチドはヌクレアーゼにより迅速に分解されるため、有用な治療剤となろうことはありそうもない。アンチセンス研究の初期の焦点は、オリゴヌクレオチドを修飾して、それらにそのようなヌクレアーゼに対する耐性を付与することであった。これらの修飾は、アンチセンス剤、すなわちオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体の取り込みを増強させ、そしてそのため効果的な治療剤、研究用試薬、もしくは診断剤を提供するように設計される。「天然の」停止現象を介する効力を増強させるために最も頻繁に用いられるオリゴヌクレオチド修飾は、糖−ホスフェート主鎖、特にリン原子上での修飾である。ホスホロチオエート類、メチルホスホネート類、ホスホロアミダイト類、およびホスホロトリエステル類は、ヌクレアーゼに対する様々なレベルの耐性を有することが報告されている。主鎖修飾は、「主鎖修飾オリゴヌクレオチド類似体（ＢａｃｋｂｏｎｅＭｏｄｉｆｉｅｄＯｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅＡｎａｌｏｇ）」と題される米国特許出願第７０３，６１９号および「複素原子オリゴヌクレオチド結合（ＨｅｔｅｒｏａｔｏｍｉｃＯｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅＬｉｎｋａｇｅｓ）」と題される米国特許出願第９３０，１６０号（本出願と共通の譲渡人に譲渡される）に記載されるように開示され、前記開示は、そのような修飾をより一層完全に開示するために、引用により本明細書に取り込まれる。ホスフェート修飾の例にはメチルホスホネートオリゴヌクレオチドが含まれ、この場合、ホスホロジエステル結合部分のホスホリル酸素がメチレン基で置換されるか、もしくはその複数のヌクレオチド要素が一緒に、全体的にもしくは部分的にメチル基により置換される。オリゴヌクレオチド主鎖のホスフェート主鎖のリン原子への他の種類の修飾には、ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドが含まれる。ホスホロチオエート修飾オリゴデオキシヌクレオチドは、ＲＮＡへのハイブリダイゼーションの際にＲＮａｓｅＨの活性化によりＲＮＡを停止させることが可能であるが、ＲＮＡ機能のハイブリダイゼーション拘束がそれらの活性の内の幾分かの役割を演じている可能性がある。ホスホロアミダイトは、「２’− Ｏ−アルキルグアノシン類および関連化合物の製造のための改善方法（ＩｍｐｒｏｖｅｄＰｒｏｃｅｓｓｆｏｒＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ２’−Ｏ −ＡｌｋｙｌｇｕａｎｏｓｉｎｅｓａｎｄＲｅｌａｔｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓ）」と題され、本出願と共通の譲渡人に譲渡される米国特許出願第９１８，３６２号に記載されるように開示されており、前記開示はこのような修飾をより一層完全に開示するために、引用により本明細書に取り込まれる。しかしながら糖−ホスフェート主鎖の報告されているすべての修飾法は、ホスホロチオエート類およびホスホロジチオエート類を例外として、ＲＮａｓｅＨの停止現象を抹消する。Ｃｏｏｋ、１９９１、上述；Ｃｏｏｋ、１９９３、上述；Ｕｈｌｍａｎｎ、上述。ＲＮＡと２’−糖修飾を有するオリゴデオキシヌクレオチド（フルオロおよびアルコキシ類等のＲＮＡ模倣物）との間に形成されるヘテロデュープレックスはＲＮａｓｅＨ媒介性開裂を支持しない。これらの修飾ヘテロデュープレックスは、やはりＲＮａｓｅＨの開裂を支持しないＲＮＡ−ＲＮＡヘテロデュープレックスと同様にＡ型らせん形態であると推測される。Ｋａｗａｓａｋｉ、ｅｔａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、印刷中、１９９３；Ｌｅｓｎｉｋ、ｅｔａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３年に提出；Ｉｎｏｕｅ、ｅｔａｌ．、ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．、１９８７、１５、６１３１。ヌクレアーゼに対する耐性を増強させるか、ＲＮａｓｅの停止現象を活性化させるか、あるいはＲＮＡ−オリゴヌクレオチドデュープレックスのハイブリダイゼーション特性を増強させるために行われる、「野生型」オリゴヌクレオチドに対する他の修飾には、ヌクレオシドの天然型の糖を官能化することが含まれる。糖修飾は、「ＲＮＡ活性および遺伝子発現を検出および調節するための組成物および方法（ＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＤｅｔｅｃｔｉｎｇａｎｄＭｏｄｕｌａｔｉｎｇＲＮＡＡｃｔｉｖｉｔｙａｎｄＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）」と題され、本出願と共通の譲渡人に譲渡されるＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ＼ＵＳ９１＼００２４３号（国際公開第９１／１０６７１号）に記載されるように開示されており、前記開示はこのような修飾をより一層完全に開示するために、引用により本明細書に取り込まれる。他の合成停止現象は、ハイブリダイゼーション拘束およびＲＮａｓｅＨ開裂と比較して、アンチセンス診断および治療における使用のためのオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体の効力を増加させる試みでの研究が行われている。ある領域での研究は、糖−ホスフェート修飾よりはむしろ修飾複素環式部分を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドがヌクレオ分解に対する耐性を示すことが可能であり、その上標的ＲＮＡへのハイブリダイゼーションの際にもＲＮａｓｅＨ媒介性開裂を支持するヘテロデュープレックスを提供するという概念に基づいている。オリゴヌクレオチドの複素環式部分の修飾は、ＲＮａｓｅＨ開裂に必要な糖のヘテロデュープレックスらせん形態には影響を与えないであろう。他の研究法は、配列特異的な化学的ＲＮＡ開裂の開発に関する。この概念は、酸／塩基特性を有する垂下基をオリゴヌクレオチドに結合させることを必要とする。この垂下基は、オリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド類似体のｍＲＮＡとの特異的なワトソン−クリックハイブリダイゼーションには関与しないが、オリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド類似体により保持されていて反応性官能基として作用する。この垂下基は、一層効果的なある種の様式でｍＲＮＡとの相互作用を行ってｍＲＮＡの蛋白質への翻訳を阻害することが意図される。このような垂下基は、一本鎖もしくは二本鎖のいずれかのＤＮＡを標的とする分子にも付加されている。このような垂下基には、インターカレーター、架橋剤、アルキル化剤、もしくは金属イオンおよび会合したリガンドを含む配位複合体が含まれる。オリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド類似体へのこの垂下基の結合部位は、治療および診断用のオリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド類似体の有効性における重要な役割（その全てが解明されている訳ではないが）を演じている。形成されるＲＮＡ−オリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド類似体デュープレックスの半減期は、反応性官能基を含むテザー官能基の配置により大きな影響を受けるであろう。反応性官能基の不適切な配置、例えばワトソン−クリック塩基対部位上への配置は、デュープレックス形成を阻害する恐れがある。他の結合部位は配列特異的結合を可能とする可能性があるが、反応性官能基がＲＮＡ破壊を開始させるのに十分な時間を有しないほど安定性の低いものであるかもしれない。安定なＲＮＡ−オリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド類似体のヘテロデュープレックスが重要であると考えられており、これは、本発明の反応性もしくは非反応性官能基は、十分な半減期を伴わない状態では、ＲＮＡの開裂もしくはそうでなければＲＮＡ機能の破壊を開始するのに十分な時間を有しないかもしれないためである。修飾オリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチドと、標的ＲＮＡとの間の改善された相補的作用が恐らく最も安定なヘテロデュープレックスをもたらすであろう。標的ＲＮＡは修飾オリゴヌクレオチドとＲＮＡの２’−ヒドロキシル基との間の共有結合の形成により不活化される。例えば、Ｘ−線回折、化学反応、および分子モデル研究のような様々な構造的研究により、デュープレックスおよびヘテロデュープレックス中のＲＮＡの２’−ヒドロキシル基がマイナーグローブ中に存在することが示唆される。このようなオリゴヌクレオチドもしくは修飾オリゴヌクレオチドと、標的ＲＮＡとの間に形成されるデュープレックスのマイナー側すなわちマイナーグローブが、官能基活性に非常に好ましい部位であることが見いだされている。アンチセンス診断および治療のためのオリゴヌクレオチド上の垂下基としての架橋剤、アルキル化剤、およびラジカル産生種を用いる従来の研究方法は幾つかの重大な欠点を有していた。これまでの研究者は、大半の垂下基をリン原子に結合しており、オリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体のハイブリダイゼーション特性を悪化させるものとして記載してきた。リン原子結合部位は、反応性基がメジャーグローブおよびマイナーグローブの両方に接近することを可能とする。しかしながら内部でのリン修飾は、ヘテロデュープレックスの安定性を非常に減少させる。３’および／または５’末端での結合は、オリゴヌクレオチド組成物中に一つもしくは二つの官能基しか収容することができないという点で限定的である。他の研究法には、チミンの５−位およびプリンの７−位に反応性官能基または垂下基を結合させることが含まれる。それぞれピリミジンおよびプリンである塩基の５−位もしくは７−位に配置された官能基は、典型的にはデュープレックス中のメジャーグローブ中に存在するであろうし、かつＲＮＡの２’−ヒドロキシル置換基には近接してはいないであろう。この２’−ヒドロキシルはＲＮＡの不活化にとっての「トリガー」点であり、そしてそのため、いずれの反応性官能基も標的ＲＮＡ内に位置する感受性置換基、特に最も感受性の高い点である２’− ヒドロキシル基に適切に近接すべきである。ある研究者は所定のプリン類（例えば、ヒポキサンチン、グアニン、もしくはアデニン）のＮ−２位における置換を調査した。例えば、Ｈａｒｒｉｓｅｔａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ’ｙ、１９９１、１１３、４３２８−４３２９；Ｊｏｈｎｓｏｎｅｔａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ’ｙ、１９９２、１１４、４９２３−４９２４；Ｌｅｅｅｔａｌ．、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、１９９０、３１、６７７３−６７７６；Ｃａｓａｌｅｅｔａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ’ｙ、１９９０、１１２、５２６４−５２７１。次に修飾オリゴヌクレオチドに変換されるであろう塩基単位への官能基の結合点は、標的ＲＮＡの配列特異的破壊もしくは調節のための組成物の設計において重要であると考えられるであろう。これらの官能基がワトソン−クリック塩基対の水素結合の規則を妨害しないことが重要であり、それはこのことが、破壊されるべき所望のＲＮＡの選択にとって必須の配列特異的認識／結合因子であるためである。それに加えて、これらの官能基は、好ましくは、オリゴヌクレオチド組成物の薬物動態学的および／または薬力学的特性、ならびに細胞膜を横切るオリゴヌクレオチド組成物の輸送特性を改善すべきである。ＲＮＡの酵素的もしくは化学的のいずれかの開裂を支持するように設計された垂下基が、必要なハイブリダオゼーション段階に対して適合性でなければならないことも重要である。ＲＮＡにハイブリダイズしたとき、その垂下基はマイナーグローブを介して標的ＲＮＡの２’−ヒドロキシルおよびホスホロジエステル結合に到達可能になるであろう。これらの既述の従来の試みは比較的感受性に乏しかった。すなわち反応性垂下基が効果的な比率でアルキル化もしくは開裂のためのｍＲＮＡ分子上の部位に効果的に輸送されなかった。その上、そのような物質の反応性がたとえ完璧なものであったとしても（すなわち、各反応性官能基が実際にｍＲＮＡ分子と反応するとしても）、効果は化学量論的なものと同程度であるに過ぎないであろう。すなわち、一つのｍＲＮＡのみが各オリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド類似体分子に関して不活化されるであろう。オリゴヌクレオチド組成物と、標的ＲＮＡ以外の分子（例えば、アルキル化される可能性があるかまたはラジカル種と反応する可能性がある他の分子）との非特異的相互作用ならびに自己破壊は、アンチセンス治療法の診断的もしくは治療的効果を低下させるばかりでなく、細胞内もしくはインビトロでの望ましくない毒性反応をももたらす。このことは、特異的ハイブリダイゼーションの場所を越えて拡散し、非標的物質、他の細胞性分子、および細胞性代謝産物に望ましくない障害を及ぼすことが可能であると考えられるラジカル種に関しては特に深刻である。このような従来のアルキル化剤およびラジカル産生型のアンチセンスヌクレオチド組成物の効果に対して認識される特異性の欠如および化学量論的制約は、それらの利用にとっての重大な欠点である。従って、望ましくない副作用を付加することなく、ｍＲＮＡの調節の結合および調節の両方もしくはｍＲＮＡの不活化において改善された特異性および有効性を可能にさせるアンチセンスオリゴヌクレオチドについて多大な必要性が依然として存在する。本発明は、オリゴヌクレオチド中間体として用いることが可能なプリン環系に基づく新規の化合物を提供することにより、これらのならびに他の要求を満たすものである。二本鎖核酸のヌクレオシド上の所定の位置がマイナーグローブの中に露出され、かつワトソン−クリック塩基対形成もしくはデュープレックスの安定性に影響を及ぼすことなく置換しうることが見いだされた。これらの位置に存在する反応性もしくは非反応性官能基は、最もよく標的ＲＮＡの開裂および破壊を開始するか、もしくはその活性を妨害することができる。発明の要約本発明は、オリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体の合成のための中間体としての利用性を有する、プリン環系に基づく新規の化合物を提供する。本発明は、テザー部分および少なくとも一つの反応性もしくは非反応性官能基を含む新規の置換化プリンを提供する。具体的には本発明は、プリン環系に基づくヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、複素環式塩基、複素環式塩基類似体、ならびに同物質を取り込むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。本発明の複素環式化合物は、ＲＮＡ開裂用部分の結合の注意深い選択を通じて、反応性ＲＮＡ開裂部分もしくは他の反応性部分ＲＮＡを本発明の組成物から形成されるハイブリッド構造のマイナーグローブ部位中に位置させるために適している。プリン環の２位が、標的ＲＮＡのＲＮａｓｅＨ分解に影響を与えることなくアンチセンスの薬物動態学的特性を増強させうる潜在的ＲＮＡ開裂部分ならびに他の部分を結合させるための位置であることが見いだされた。それに加えて、本発明の新規のプリン系化合物の２位に所定の垂下基を結合させた場合に、ヘテロデュープレックス結合親和性の顕著な増強が観察される。これらの垂下基は、ＤＮＡ−ＲＮＡヘテロデュープレックスのマイナーグローブ中に突き出る状態をとり、かつ結合親和性には影響を及ぼさない。本発明のある観点においては、本発明の化合物は、式：［式中、ＧはＣもしくはＮであり；ＸはＮＨ₂もしくはＯＨであり；ＹはＲＱもしくはＮＨＲＱであり、この場合、Ｒは２から約２０個の炭素原子を有するヒドロカルビル基であり；そしてＱは少なくとも一つの反応性もしくは非反応性官能基であり；かつＺは、Ｈ、窒素保護基、もしくは糖部分である］を有する。本発明は更に、先に論議される糖および塩基部分を含み、その糖部分の３’位がホスフェート基で誘導化されている化合物を提供する。オリゴヌクレオチド組成物内への取り込みのためのヌクレオシド単位の糖部分は、リボース、デオキシリボース、もしくは糖類似体でありうる。その糖がリボースもしくはデオキシリボースであることが好ましい。複素環式塩基もしくは修飾塩基を一緒に連結させる基は、天然に見いだされる通常の糖−ホスフェート核酸主鎖でもよく、修飾オリゴヌクレオチドの特性を更に増強させるために、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、もしくはホスフェートのアルキル化部分等として修飾されていてもよい。５’−メチレン基の除去、およびアルキルもしくは複素原子を含む糖の使用等の、他の主鎖修飾も用いることができる。本発明の他の観点においては、本明細書内に記載される化合物の内の少なくとも一つを取り込む混合配列オリゴヌクレオドが提供される。好ましい態様の詳細な説明本発明は、オリゴヌクレオチド組成物のための中間体として用いることができる、プリン環系に基づく新規の複素環式化合物を提供する。本発明は、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、複素環式塩基、複素環式塩基類似体、ならびに同物質を取り込むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。本発明の新規の化合物は、複素環式プリン塩基部分、少なくとも一つの反応性もしくは非反応性官能基、およびその化合物の残りに官能基を結合させるためのテザー部分を含むプリン環系を基にしている。プリン環の２位は反応性および非反応性官能基を結合させるための独特な結合点であることが見いだされた。この位置での結合により、オリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体がＲＮＡ−オリゴヌクレオチドヘテロデュープレックスの安定性を妨害することなくＲＮＡ活性を調節する能力が増強され、かつ更にオリゴヌクレオチドの輸送特性が改善される。非反応性官能基の用途は、部分的には、それらの官能基が開裂反応を開始させる際に役割を果たしているか否かにかかわらず、オリゴヌクレオチド組成物の薬力学的および薬物動態学的特性を改善するそれらの能力にある。これらのおよび他の性質により、これらの化合物はオリゴヌクレオチド組成物への取り込みのための有用な中間体となる。塩基単位上の官能部位は、標的ＲＮＡの配列特異的破壊もしくは調節のための組成物の設計上重要である。形成されるデュープレックスの半減期は、反応性官能基を塩基単位に連結させるテザー基の位置により大きく影響を受けるものと考えられる。官能基の不適切な配置（例えば、ワトソン−クリック塩基対部位の上への配置）はデュープレックス形成を妨げるであろう。テザー官能基がワトソン −クリック塩基対水素結合規則を妨害しないことが重要であり、それはこのことは破壊されるべき所望のＲＮＡの選択のための配列特異的認識／結合の因子であるためである。プリン環の２位以外の結合部位は、配列特異的結合を可能とするであろうが、反応性官能基がＲＮＡ破壊を開始するだけの十分な時間を有しないような安定性の低いものでありうる。二本鎖核酸のヌクレオシド上の所定の位置がマイナーグローブ中に露出され、かつワトソン−クリック塩基対形成またはデュープレックスの安定性に影響を及ぼすことなく置換しうることが見いだされた。本発明に従ってこれらの位置に配置される反応性もしくは非反応性官能基は、最もよく標的ＲＮＡの開裂および破壊を開始するか、もしくはその活性を阻害することができる。本発明の複素環式化合物中の官能基の部位すなわちプリン環系の２位は新規のものであり、官能基が好ましくは修飾オリゴヌクレオチドと標的ＲＮＡとの間のヘテロデュープレックスにより形成されるマイナーグローブ中もしくはマイナーグローブ上に存在するように設計されることが好ましい。本発明の化合物は、ＲＮＡと相互作用を行い、好ましくは開裂を行うことが可能な、少なくとも一つの反応性官能基もしくはそれに結合している他の部分を有することができる。好ましくは、これらの部分は、ＲＮＡと本発明の組成物を含むオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体から形成されるハイブリッド構造のマイナーグローブ部位内に反応性部分もしくは他の部分を配置するのに適合するものである。本発明の利点を提供するためには、２以上、３以上、または比較的少数のＲＮＡ開裂用官能基を本発明に従うオリゴヌクレオチド組成物につなげる必要はない。好ましくは、本発明のオリゴヌクレオチド組成物の比較的小さい割合のサブユニット、一般には一つもしくは二つのサブユニットのみにＲＮＡ開裂基をつなげる。しかしながら本発明の他の態様では、オリゴヌクレオチド内の実質的に全てのヌクレオチドを一つもしくは複数の官能基（例えば、ＲＮＡ開裂用部分）を含むように修飾することができる。本発明の化合物は、所望のオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体を製造するために用いることができる。これらのオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体もまた本発明の範囲内に含まれる。本発明の新規の化合物をオリゴヌクレオチド組成物中に取り込ませることは、それらの組成物の薬物動態学的および薬力学的特性、その組成物のヌクレアーゼに対する耐性を改善し、アンチセンスおよび非−アンチセンスの治療的利用、診断的利用、および研究用薬剤としての利用を容易にし、ワトソン−クリック結合との随伴性相互作用を伴うことなくその組成物の結合能力を改善し、かつその組成物の細胞内への侵入を増強する。これらの増強された特性の幾つかが以下の表１に示される。本発明の文脈では、「ヌクレオシド」は、ペントース糖、すなわちリボース、デオキシリボース、あるいはそれらの誘導体もしくは類似体のいずれかに連結された窒素性複素環式塩基である。用語「ヌクレオチド」は、窒素性複素環式塩基、ペントース糖、および一つもしくは複数のホスフェートもしくは他の主鎖形成基を含むヌクレオシドのリン酸エステルを意味し、これがオリゴヌクレオチドのモノマー単位である。用語「オリゴヌクレオチド」は、天然に存在する複素環式塩基と、ホスホジエステルもしくは他の主鎖形成基を通して連結されたペントフラノシル等価物から特異的配列で形成される複数の連結したヌクレオチド単位を意味する。ヌクレオチド単位は、例えば、グアニン、アデニン、シトシン、チミン、もしくはそれらの誘導体のような一般的塩基を含んでいてもよい。ペントース糖は、デオキシリボース、リボース、またはこれらと置き換えられる基である。用語「アンチセンス剤」および「オリゴヌクレオチド組成物」は、本発明の文脈内で用いられる際には、オリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体を含み、かつ互換的である。本発明の文脈では、ホスフェート誘導体には、ホスホロチオエート類、メチルホスホネート類、ホスホロアミダイト類、ホスホロトリエステル類、および当業者に知られる任意の他の基が含まれる。本発明の文脈における「修飾塩基」、「塩基類似体」、「修飾ヌクレオチド」、「ヌクレオチド類似体」、もしくは「修飾ヌクレオチド」は、それらの天然に存在する相対物に類似の機能を果たすが、それらの特性を変化させるように官能化されている部分を意味する。「糖部分」は、本明細書の文脈中に用いられる際には、天然に存在する糖類（例えば、リボースもしくはデオキシリボース）、ならびに所定の特性を変化させるために官能化されている糖類および非糖類似体類を意味する。「オリゴヌクレオチド類似体」もしくは「修飾オリゴヌクレオチド」は、本明細書の文脈中に用いられる場合には、天然のオリゴヌクレオチドに類似の機能を果たすが、天然には存在しない部分を有する組成物を意味する。オリゴヌクレオチド類似体もしくは修飾オリゴヌクレオチドは、変更された糖部分、変更された塩基、変更された糖および塩基の両方、もしくは変更された糖間結合を有していてもよく、それらは例えばホスホロチオエート、および当該技術分野においてその使用が知られる他の硫黄含有種である。本発明の文脈では「改善された薬力学的特性」は、改善されたオリゴヌクレオチド取り込み、分解に対するオリゴヌクレオチドの増強された耐性、および／または強化されたＲＮＡとの配列特異的ハイブリダイゼーションを意味する。「改善された薬物動態学的特性」は、改善されたオリゴヌクレオチド取り込み、分布、代謝、もしくは排泄を意味する。本明細書に開示および特許請求される「ヒドロカルビル」基は、反応性もしくは非反応性官能基を本発明のプリン系化合物に結合させるリンカーまたはテザーである。「ヒドロカルビル化合物」は本明細書に使用される際には、直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状の炭素および水素含有化合物を意味する。本発明の文脈では、直鎖状化合物は開鎖式化合物を意味し、例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル化合物を初めとする脂肪族性化合物である。分岐鎖状化合物は本明細書中で用いられる際には、直鎖状化合物（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル）であって更にその直鎖の炭素原子に連結される直鎖を有する化合物を含む。本発明の文脈においては、用語「低級アルキル」、「低級アルケニル」、もしくは「低級アルキニル」は、直鎖状もしくは分岐鎖状であって約１〜約１０個の間の炭素原子を有する化合物を意味する。「環式化合物」は本明細書に用いられる際には閉鎖式化合物を意味し、すなわち、炭素原子の環であり、例えば、環式の脂肪族性もしくは芳香族性化合物である。直鎖状、分岐鎖状、もしくは環式化合物は内部で遮断されていてもよい。本発明の文脈では「内部で遮断される」とは、炭素鎖が複素原子（例えば、Ｏ、Ｎ、もしくは、Ｓ）で遮断されていてもよいことを意味する。所望ならば、炭素鎖には複素原子が存在しなくてもよい。先に記述されるヒドロカルビル化合物は、置換されていても置換されていなくてもよい。本発明の文脈では「置換されている」もしくは「置換されていない」とは、ヒドロカルビル化合物が、例えばその化合物中の一つもしくは複数の水素原子の代わりに種々の置換基のいずれかを有していてもよく、あるいは置換基を有していなくてもよいことを意味する。適切な置換基は、本発明の開示が一旦取得されれば当業者には容易に明らかになるであろう。本明細書で用いられる際には、垂下基は、反応性および非反応性の官能基の両方を意味する。「反応性官能基」は本明細書で用いられる場合には、ある種の様式でｍＲＮＡと相互作用し、ｍＲＮＡから蛋白質への翻訳を一層効果的に阻害する部分を意味する。例えばそのような部分はＲＮＡ開裂剤として作用しうる。「非反応性官能基」は本明細書で用いられる際には、反応性部分を有さないかまたは化学反応を開始させないが、ＲＮＡ開裂においていずれかの役割を果たすか否かにかかわらず、オリゴヌクレオチド組成物の薬力学的および薬物動態学的特性を増強させる官能基を意味する。末端が反応性もしくは非反応性官能基に関連して用いられる場合には、この用語はプリンコアには連結されていない末端を意味する。本発明の１つの好ましい観点においては、本発明の化合物は次の式を有する：［式中、Ｇは、ＣまたはＮであり；Ｘは、ＮＨ₂またはＯＨであり；Ｙは、ＲＱまたはＮＨＲＱであり、ここでＲはＨまたは２から約２０個の炭素原子を有するヒドロカルビル基であり、Ｑは少なくとも１つの反応性または非反応性官能基を含み；そしてＺは、Ｈ、窒素保護基または糖部分である］。ある好ましい態様においては、Ｑは窒素含有複素環である。別の好ましい態様においては、Ｑは置換または非置換イミダゾールである。さらに別の好ましい態様においては、ＹはＲＱであり、Ｑはイミダゾールである。さらに別の好ましい態様においては、ＹはＮＨＲＱであり、Ｑはイミダゾールである。別の好ましい態様においては、ＧはＮであり；ＸはＮＨ₂であり；ＹはＮＨＲＱであり、ここでＲは低級アルカンでありＱはイミダゾールである。より好ましい態様においては、Ｒは約２から約４個の炭素原子を有するアルカンであり、好ましくはプロピルである。他の好ましい態様においては、ＧはＮであり；ＸはＯＨであり；ＹはＮＨＲＱであり、ここでＲは低級アルカンでありＱはイミダゾールである。より好ましい態様においては、Ｒは約２から約４個の炭素原子を有するアルカンであり、好ましくはエチルまたはイソブチリル、より好ましくはプロピルである。他の好ましい態様においては、ＲはイソブチリルでありＱはメチルイミダゾールである。さらに別の好ましい態様においては、ＧはＮであり；ＸはＮＨ₂であり；ＹはＮＨＲＱであり、ここでＲはＨでありＱは約５個から約２０個、好ましくは約５個から約１０個の炭素原子を有するアルカンである。さらに別の好ましい態様においては、ＧはＮであり；ＸはＯＨ₂であり；ＹはＮＨＲＱであり、ここでＲはＨでありＱは約５個から約２０個、好ましくは約５個から約１０個の炭素原子を有するアルカンである。他の好ましい態様においては、ＹはＲＱであり、ここでＲは低級アルカンであり、Ｑはアミンであり、該アミンは、ＮＨ₂、ポリアルキルアミン、アミノアルキルアミン、ヒドラジン（−ＮＨ−ＮＨ−）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨ−ＯＨ）、セミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、チオセミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、ヒドラゾン（−Ｎ＝ＮＨ）、またはヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＮＨ₂）であり；Ｚはリボースまたはデオキシリボースであり、好ましくはデオキシリボースである。他の好ましい態様においては、ＹはＮＨＲＱであり、ここでＲは低級アルカンであり、Ｑはアミンであり、該アミンは、ＮＨ₂、ポリアルキルアミン、アミノアルキルアミン、ヒドラジン（−ＮＨ−ＮＨ−）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨ −ＯＨ）、セミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、チオセミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、ヒドラゾン（−Ｎ＝ＮＨ）、またはヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＮＨ₂）であり；Ｚはリボースまたはデオキシリボースである。より好ましい態様においては、ＧはＮであり；ＸはＮＨ₂であり；ＹはＮＨＲＱであり、ここでＲは低級アルカンであり、Ｑはアミンであり、該アミンは、ＮＨ₂、ポリアルキルアミン、アミノアルキルアミン、ヒドラジン（−ＮＨ−ＮＨ −）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨ−ＯＨ）、セミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、チオセミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、ヒドラゾン（−Ｎ＝ＮＨ）、またはヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＮＨ₂）であり、特にＮＨ₂である。他の好ましい態様においては、ＧはＮであり；ＸはＯＨであり；ＹはＮＨＲＱであり、ここでＲは低級アルカンであり、Ｑはアミンであり、該アミンは、ＮＨ₂ 、ポリアルキルアミン、アミノアルキルアミン、ヒドラジン（−ＮＨ−ＮＨ− ）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨ−ＯＨ）、セミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ） −ＮＨ−ＮＨ₂）、チオセミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、ヒドラゾン（−Ｎ＝ＮＨ）、またはヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＮＨ₂）であり、特にＮＨ₂である。より好ましい態様においては、ＧはＮであり；ＸはＯＨであり；ＹはＮＨＲＱであり、ここでＲはヘキサンであり、ＱはＮＨ₂である。他の好ましい態様においては、ＹはＮＨＲＱであり、反応性官能基Ｑは、チオール基、アルデヒド、ケトン、アルコール、またはアルコキシ基である。他の好ましい態様においては、ＹはＲＱであり、反応性官能基Ｑはチオール基、アルデヒド、ケトン、アルコールまたはアルコキシ基である。ヒドロカルビル基（Ｒ）は、反応性もしくは非反応性官能基を、本発明の化合物のプリン環系に結合させるためのテザーもしくはリンカーとして作用する。本発明の実施に適当なヒドロカルビル基Ｒは、アルキル、アルケニル、アリールまたは環状基である。本発明のアルキル基としては、直鎖または分枝鎖のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、イソプロピル、２−ブチル、イソブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルペンチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。プロピル基が非常に有用なＲ基であることが見いだされているが、メチル、エチル、ブチルおよびおよそオクチルまでの他のもの等の他のアルキル基も有用でありうる。好ましいものは、Ｃ₂からＣ₄のアルキルであり、プロピルが最も好ましい。エチレン、プロピレン、および他のグリコール類ならびにポリアミン類もまた有用である。本発明において有用なアルケニル基としては、上述のアルキル基に由来する非飽和成分、例えばビニル、アリル、クロチルおよびプロパルギル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。有用なアリール基としては、フェニル、トリル、ベンジル、ナフチル、アントラシル、フェナントリルおよびキシリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。任意のヒドロカルビル基、すなわち上述の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基は、Ｏ、ＮまたはＳ等の複素原子により内部で遮断されていてもよいが、このことは必要ではない。例えば、ポリオキシヒドロカルビルまたはポリアミノヒドロカルビル化合物は、本発明の範囲内に完全に含まれることが意図される。いくつかの別の例としては、Ｒがポリヒドロアルコール（例えば−ＣＨ₂−（ＣＨＯＨ）_n−ＣＨ₂ＯＨ［ここでｎは１から５である］）を含んでいてもよいものが挙げられる。あるいは、例として、Ｒはエーテル（例えば−ＣＨ₂（ＣＨＯＨ）_nＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）_m［ここでｎは１から１０であり、ｍは１から１０である］を含んでいてもよい。ヒドロカルビル基はさらに置換されていてもよい。そのための置換基としては、他のアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシおよびアリール基、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルフィド、スルホン、スルホキシド、および複素環が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の適当な置換基は当業者には明らかであり、本発明の精神から逸脱することなく用いることができる。本発明の実施においてＱとして用いるのに適当な反応性官能基としては、ハロゲン；置換または非置換の複素環化合物（例えば置換または非置換のヘテロシクロアルキル）；アミノ含有基（例えばヘテロシクロアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、イミダゾール、イミダゾールアミド、アルキルイミダゾール）；置換または非置換のアルデヒド；置換または非置換のケトン；置換または非置換のエーテル；置換または非置換のエステル；約６個から約２０個の炭素原子を有する置換または非置換のアリール化合物（例えば約６個から約２０個の炭素原子を有するアラルキルアミノ、約６個から約２０個の炭素原子を有するアミノアラルキルアミノ、アルキルオキシアリール化合物、またはアリルオキシアリール化合物）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。アミン官能基は、１級アミン、ヒドラジン（−ＮＨ−ＮＨ−）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨ−ＯＨ）、セミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、チオセミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、ヒドラゾン（−Ｎ＝ＮＨ）、またはヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＮＨ₂）、または類似の窒素性化学種でありうる。本発明のアミンはまた、ポリアルキルアミノ化合物およびアミノアルキルアミン（例えばアミノプロピルアミン）、さらにヘテロシクロアルキルアミン（例えばイミダゾール−１，２または４−イル−プロピルアミン）をも意味する。本発明にしたがうポリアミド、ポリエステルおよびポリエチレングリコールは、上述のポリアミンと類似の構造を有するが、ただし、ポリアミンの窒素性化学種がアミド、エステルまたはアルコール官能基で置き換えられている。ポリエーテル基もまた類似の構造を有するが、ただし、１つまたはそれ以上のエーテル酸素原子が炭素鎖中に点在する。アミン官能化リンカーもしくはテザー基を有する化合物を形成するための以下の化合物は、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから市販されている：Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド、およびＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド。他のフタルイミド保護アミン化合物は、適当なアルキル、アラルキルまたはアリールハライドおよびフタルイミドから都合よく合成することができる。代表的な化合物としては次のものが挙げられる：Ｎ−（７−ブロモヘプチル）フタルイミド、Ｎ−（８−ブロモオクチル）フタルイミド、Ｎ−（９−ブロモノニル）フタルイミド、Ｎ−（１０−ブロモドデシル）フタルイミド、Ｎ−（１１−ブロモウンデシル）フタルイミド、Ｎ−（１２−ブロモドデシル）フタルイミド、Ｎ−（１３−ブロモトリデシル）フタルイミド、Ｎ−（１４−ブロモテトラデシル）フタルイミド、Ｎ−（１５−ブロモペンタデシル）フタルイミド、Ｎ−（１６−ブロモヘキサデシル）フタルイミド、Ｎ−（１７−ブロモヘプタデシル）フタルイミド、Ｎ−（１８−ブロモオクタデシル）フタルイミド、Ｎ−（１９−ブロモノナデシル）フタルイミド、Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルプロピル）フタルイミド、Ｎ−（４−ブロモ−２−メチル−３−エチルブチル）フタルイミド、Ｎ−（３−ブロモ−２，２−ジエチルプロピル）フタルイミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−プロピルブチル）フタルイミド、Ｎ−（１０−ブロモ−２，８ −ジブチルデシル）フタルイミド、Ｎ−（８−ブロモ−６，６−ジメチルオクチル）フタルイミド、Ｎ−（８−ブロモ−６−プロピル−６−ブチルオクチル）フタルイミド、Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルブチル）フタルイミド、Ｎ−（５− ブロモ−２−メチルペンチル）フタルイミド、Ｎ−（５−ブロモ−３−メチルペンチル）フタルイミド、Ｎ−（６−ブロモ−２−エチルヘキシル）フタルイミド、Ｎ−（５−ブロモ−３−ペンテン−２−オン）フタルイミド、Ｎ−（４−ブロモ−３− メチル−２−ブタノール）フタルイミド、Ｎ−（８−ブロモ−３−アミノ−４− クロロ−２−シアノ−オクチル）フタルイミド、Ｎ−（７−ブロモ−３−メトキシ−４−ヘプタナル）フタルイミド、Ｎ−（４−ブロモ−２−ヨード−３−ニトロブチル）フタルイミド、Ｎ−（１２−ブロモ−４−イソプロポキシドデシル）フタルイミド、Ｎ−（１０−ブロモ−４−アジド−２−ニトロデシル）フタルイミド、Ｎ−（９−ブロモ−５−メルカプトノニル）フタルイミド、Ｎ−（５−ブロモ−４−アミノ−ペンテニル）フタルイミド、Ｎ−（５−ブロモ−ペンテン− ２−イル）フタルイミド、Ｎ−（３−ブロモアリル）フタルイミド、Ｎ−（４− ブロモクロチル）フタルイミド、Ｎ−（３−ブロモプロパルギル）フタルイミド、Ｎ−（１−ブロモナフト−４−イル）フタルイミド、Ｎ−（２−ブロモアントラス−７−イル）フタルイミドおよびＮ−（２−ブロモフェナントル−６−イル）フタルイミド。次に、このようなハロゲン化化合物を適当な２−アミノまたは他の２−置換プリンと反応させる。適当な複素環基としては、イミダゾール、テトラゾール、トリアゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アミンとしては、上述のアルキル、アルケニルおよびアリール基のすべてのアミンが含まれ、１級アミンおよび２級アミン、ならびに「マスク」されたアミン（例えばフタルイミド）が含まれる。本発明の実施に適当な他の反応性官能基には、チオール（ＳＨ）、アルデヒド（Ｃ＝Ｏ）またはアルコール（ＯＨ）官能基を含む化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの反応性官能基は、ＲＮＡ、特にそのホスホジエステル結合の開裂、破壊もしくは不活化を触媒し、アルキル化し、またはそうでなければこれらに影響することができる。反応性官能基は、塩基性、酸性または両性のいずれかでありうる。複素原子種は、塩基性もしくは酸性、または実際にそのような目的のために両性になるように処方することができる。アルキル化およびフリーラジカル形成官能基をこれらの目的に用いることもできる。Ｑについての非反応性官能基としては、アルキル鎖、ポリアミン、エチレングリコール、ポリアミド、アミノアルキル鎖、両親媒性成分、レポーター基結合のための箇所、および結合のために好ましい任意の部位に結合したインターカレーターが挙げられるが、これらに限定されるものではない。反応性および非反応性官能基は、さらに置換することができる。適当な置換基としては、他のヒドロカルビル化合物、ハロヒドロカルビル化合物、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシまたはアリール基、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルフィド、スルホンおよびスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。直鎖、分枝鎖または環状のヒドロカルビル置換基のいずれも、さらにＯ、ＮまたはＳによって内部で遮断されていてもよい。置換基は、上述のアルキル、アルケニル、アルキン、ポリアミン、ポリアミド、ポリエステル、ポリエチレングリコール、ポリエーテル、アリール、アラルキルおよび複素環空間スパニング基の上に存在することができる。置換基としては次のものが挙げられるが、これらに限定されない：ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、カルボキシ、ニトレート、ニトライト、ニトロ、ニトロソ、ニトリル、トリフルオロメチル、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキル、アミノ、アジド、スルホキシド、スルホン、スルフィド、シリル、インターカレーター、コンジュゲート、ポリアミン、ポリアミド、ポリエチレングリコール、ポリエーテル、オリゴヌクレオチドの薬力学的性質を増強させる基およびオリゴヌクレオチドの薬物動態学的性質を増強させる基。典型的なインターカレーターおよびコンジュゲートとしては、コレステロール、リン脂質、ビオチン、フェナントロリン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、および色素が挙げられる。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。他の適当な置換基は、当業者には明らかであり、本発明の精神から逸脱することなく用いることができる。本発明はさらに、上述したように、塩基部分と組み合わせた糖を含む化合物を提供する。適当な糖部分としては、リボース、デオキシリボースおよび糖類似体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ある好ましい態様においては、Ｚはリボースまたはデオキシリボースである。より好ましい態様においては、Ｚはデオキシリボースである。他の好ましい態様においては、Ｚは糖類似体であり、好ましくはデオキシリボースタイプに類似したものである。他の好ましい態様においては、ＧはＮであり；ＸはＯＨであり；ＹはＮＨＲＱであり、ここでＲは低級アルカンであり、Ｑはイミダゾールであり；そしてＺはリボースまたはデオキシリボース、好ましくはデオキシリボースである。より好ましい態様においては、Ｒは約２から約４個の炭素原子を有するアルカンであり、好ましくはエチルまたはイソブチリル、より好ましくはプロピルであり；Ｚはリボースまたはデオキシリボース、好ましくはデオキシリボースである。他の好ましい態様においては、Ｒはイソブチリルであり、Ｑはメチルイミダゾールであり；そしてＺはリボースまたはデオキシリボース、好ましくはデオキシリボースである。さらに別の好ましい態様においては、ＧはＮであり；ＸはＮＨ₂であり；ＹはＮＨＲＱであり、ここでＲはＨであり、Ｑは約５個から約２０個、好ましくは約５個から約１０個の炭素原子を有するアルカンであり；そしてＺはリボースまたはデオキシリボース、好ましくはデオキシリボースである。他の好ましい態様においては、ＹはＲＱであり、ここでＲは低級アルカンであり、Ｑはアミンであり、該アミンは、ＮＨ₂、ポリアルキルアミン、アミノアルキルアミン、ヒドラジン（−ＮＨ−ＮＨ−）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨ−ＯＨ）、セミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、チオセミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、ヒドラゾン（−Ｎ＝ＮＨ）、またはヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ₂）であり；そしてＺはリボースまたはデオキシリボース、好ましくはデオキシリボースである。他の好ましい態様においては、ＹはＮＨＲＱであり、ここでＲは低級アルカンであり、Ｑはアミンであり、該アミンは、ＮＨ₂、ポリアルキルアミン、アミノアルキルアミン、ヒドラジン（−ＮＨ−ＮＨ−）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨ −ＯＨ）、セミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、チオセミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、ヒドラゾン（−Ｎ＝ＮＨ）、またはヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ₂）を含み；そしてＺはリボースまたはデオキシリボースである。より好ましい態様においては、ＧはＮであり；ＸはＮＨ₂であり；ＹはＮＨＲＱであり、ここでＲは低級アルカンであり、Ｑはアミンであり、該アミンは、ＮＨ₂、ポリアルキルアミン、アミノアルキルアミン、ヒドラジン（−ＮＨ−ＮＨ −）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨ−ＯＨ）、セミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、チオセミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、ヒドラゾン（−Ｎ＝ＮＨ）、またはヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、特にＮＨ₂を含み；そしてＺはリボースまたはデオキシリボース、好ましくはデオキシリボースである。他の好ましい態様においては、ＧはＮであり；ＸはＯＨであり；ＹはＮＨＲＱであり、ここでＲは低級アルカンであり、Ｑはアミンであり、該アミンは、ＮＨ₂ 、ポリアルキルアミン、アミノアルキルアミン、ヒドラジン（−ＮＨ−ＮＨ− ）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨ−ＯＨ）、セミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ） −ＮＨ−ＮＨ₂）、チオセミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、ヒドラゾン（−Ｎ＝ＮＨ）、またはヒドラジド、特にＮＨ₂を含み；そしてＺはリボースまたはデオキシリボース、好ましくはデオキシリボースである。より好ましい態様においては、ＧはＮであり；ＸはＯＨであり；ＹはＮＨＲＱであり、ここでＲはヘキサンであり、ＱはＮＨ₂であり；そしてＺはリボースまたはデオキシリボース、好ましくはデオキシリボースである。他の好ましい態様においては、ＹはＮＨＲＱであり、反応性官能基Ｑは、チオール基、アルデヒド、ケトン、アルコール、またはアルコキシ基であり；そしてＺはリボースまたはデオキシリボース、好ましくはデオキシリボースである。他の好ましい態様においては、ＹはＲＱであり、反応性官能基Ｑは、チオール基、アルデヒド、ケトン、アルコールまたはアルコキシ基であり；そしてＺはリボースまたはデオキシリボース、好ましくはデオキシリボースである。一般に、糖部分は、当該技術分野において知られている方法を用いて本発明の新規プリン系化合物に結合させることができる、Ｒｅｖａｎｋａｒ（上掲）を参照されたい。置換された糖は、”ＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＤｅｔｅｃｔｉｎｇａｎｄＭｏｄｕｌａｔｉｎｇＲＮＡＡｃｔｉｖｉｔｙａｎｄＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ”と題するＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／００２４３（本出願と同一の出願人に譲渡されており、この開示をより完全なそのような修飾を開示するために本明細書の一部としてここに引用する）に開示される方法にしたがって合成することができる。例えば、置換糖であるメチル３−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，５−ジデオキシ−５−Ｃ−ホルミル−α／β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシドは、２−デオキシ−Ｄ−リボースを修飾してメチル２−デオキシ−α／β− Ｄ−エリスロ−ペントフラノシドとし（Ｍｏｔａｗａｉｅｔａｌ．，ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５９９−６０２の方法にしたがって製造する）、これを選択的にトシル化し、続いて３−Ｏ−シリル化して、メチル３−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−デオキシ−５−Ｏ−トシル−α／ β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシドを得ることにより製造することができる。当業者には明らかなように、本発明の組成物の製造に有用な糖部分の構造の変異は、本発明の精神から逸脱することなく行うことができる。糖部分上の適当な置換基としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：ＯＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、ポリアルキルアミノ、置換シリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＮ、Ｏ−アルキル、Ｓ −アルキル、ＳＯＭｅ、ＳＯ₂Ｍｅ、ＯＮＯ₂、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＮＨ₂、ＮＨ−アルキル、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＯＣＨ₂ＣＣＨ、ＯＣＣＨＯ、またはＲＮＡ開裂基。本発明の組成物の総合的な標的部位が問題の生物の細胞の細胞内間隙に侵入するか、そうでなければ標的ＲＮＡと接触してそれと特異的に結合して、ＲＮＡ活性の検出および変調が可能なハイブリッドを形成する有効な能力を示す限り、実質的な数のそして大部分の連結基が天然のホスホロジエステル形のまま存在してもよいため、すべての糖連結官能基が修飾された形態である必要はない。もちろん、完全に未修飾の天然のホスホロジエステル構造もまたこれらの目的に用いることができる。他の好ましい態様においては、Ｚは窒素保護基であろう。一般に、保護基とは、アミン基等の官能基に選択的に結合し、それから除去することが可能な化学官能基としてそれ自体知られている。これらの基は化学化合物中に存在して、その化合物が暴露される化学反応条件に対してそのような官能性を不活性にする。Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，２ｄｅｄ．１９９１）を参照されたい。当該技術分野においては多くのアミン保護基が知られており、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、クロロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、イソニコチニルオキシカルボニル（ｉ−Ｎｏｃ）基。（例えば、ＶｅｂｅｒＨｉｒｓｃｈｍａｎｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，４２，３２８６およびＡｔｈｅｒｔｏｎｅｔａｌ．，（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｇｒｏｓｓ＆Ｍｅｉｎｈｏｆｅｒ，ｅｄｓ，１９８３を参照されたい）。例えば、Ｂｏｃ基は塩基および還元条件からアミン基を保護しうるが、酸で除去しうることが知られている。他の窒素保護基は、当業者には明らかであり、本発明の精神から逸脱することなく用いることができる。当業者に知られるいずれのエステル保護基も用いることができ、テトラヒドロピラニルがそのような基の例である。Ｇｒｅｅｎｅ（上掲）を参照されたい。本発明はさらに、上述のように、糖および塩基部分を含む組成物を提供し、ここで糖部分の３’位はホスフェート基で誘導化されている。一般に、本発明のヌクレオチドは、イミダゾール環の糖部分の５’位を保護し、３’位を適当なホスホルアミダイトまたはＤＮＡ合成器において用いるのに適当な他のホスフェート（例えば、アルキルホスホネート、ホスホロチオエートまたはホスホロトリエステル等が挙げられるが、これらに限定されない）で誘導化することにより製造することができる。一般に、本発明の化合物は、以下の反応条件にしたがうことにより合成することができる。以下の反応は、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル部分をデオキシグアノシンおよび２−アミノデオキシアデノシンの２−アミノ基に結合し、次にこれらの新規ヌクレオシドをオリゴヌクレオチドに取り込ませることを記載する。かっこ内の数字は、以下の実施例の節で記載される反応スキーム中の化合物を参照するものである。２，６−ジクロロ−９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）プリン（１）（Ｋａｚｉｍｉｅｒｃｚｕｋｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｍ．Ｓｏｃ．１９８４，１０６，６３７９）を、アリルアルコール中で水素化ナトリウム（ＮａＨ）とともに加熱し、中間体（２）をＰｄ／Ｃで大気圧下で水素化することにより、多目的の主要中間体である、２−クロロ−９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）イノシン（３）を得た。同様の方法については、Ｋｅｒｎｅｔａｌ．，ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，１９８０，１７，４６１を参照されたい。（３）の２−クロロ原子を１−（３ −アミノプロピル）イミダゾールで置き換えて、（４）を得た。（４）のイソブチリル誘導体（Ｌｅｓｎｉｋ（上掲））を、２−（ｐ−ニトロフェニル）エタノールの存在下でミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応条件（Ｈｉｍｍｅｌｓｂａｃｈｅｔａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８４，４０，５９）に供して、完全に保護されたヌクレオシド（６）を得た。（６）のイソブチリル基を選択的に除去し、ジメトキシ−トリチル化（Ｓｃｈａｌｌｅｒｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６３，８５，３８２１）し、ホスフィチル化（Ｋａｒｐｙｓｈｅｖｅｔａｌ．，Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９８８，５７，８８６）して、デオキシグアノシンアミダイトシントン（８）を収率７３％で得た。２−クロロ−デオキシアデノシン（９）（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２，１５，７３５）を１−（３−アミノプロピル）イミダゾールで処理して、Ｎ²−置換２−アミノデオキシアデノシン（１０）を得て、これをＴｉｐＳｉＣｌ（Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚ，ｅｔ．ａｌ．，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄＲｅｓ．，Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒ．１９８０，７，１１５）および塩化イソブチリル（ＩｂＣｌ）で連続的に処理することにより保護して、（１２）を得た。（１２）のＴｉｐＳｉ保護基をＢｕ₄ＮＦ（Ｈｕｓｓｅｔａｌ．，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８８，５３，４９９）により除去し、続いてジメトキシトリチル化およびホスフィチル化して、デオキシアデノシンアミダイトシントン（１４）を得た。１．２，６−ジクロロ−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）プリン２．Ｒ₁およびＲ₂＝Ｈ；Ｘ＝アリルオキシ；Ｙ＝Ｃｌ３．Ｒ₁およびＲ₂＝Ｈ；Ｘ＝ＯＨ；Ｙ＝Ｃｌ４．Ｒ₁およびＲ₂＝Ｈ；Ｘ＝ＯＨ；Ｙ＝ＮＨ（ＣＨ₂）₃Ｉｍ５．Ｒ₁およびＲ₂＝Ｉｂ；Ｘ＝ＯＨ；Ｙ＝ＩｂＮ（ＣＨ₂）₃Ｉｍ６．Ｒ₁およびＲ₂＝イソブチリル；Ｘ＝ＯＮＰＥ；Ｙ＝ＩｂＮ（ＣＨ₂）₃Ｉｍ７．Ｒ₁およびＲ₂＝Ｈ；Ｘ＝ＯＮＰＥ；Ｙ＝ＩｂＮ（ＣＨ₂）₃Ｉｍ８．デオキシグアノシンアミダイトシントン９．２−クロロ−デオキシアデノシン１０．Ｒ₁およびＲ₂＝Ｈ；Ｘ＝ＮＨ₂；Ｙ＝ＮＨ（ＣＨ₂）₃Ｉｍ１１．Ｒ₁およびＲ₂＝ＴｉｐＳｉ；Ｘ＝ＮＨ₂；Ｙ＝ＮＨ（ＣＨ₂）₃Ｉｍ１２．Ｒ₁およびＲ₂＝Ｈ；Ｘ＝ＮＨＩｂ；Ｙ＝ＮＨ（ＣＨ₂）₃Ｉｍ１３．Ｒ₁およびＲ₂＝ＯＨ；Ｘ＝ＮＨＩｂ；Ｙ＝ＮＨ（ＣＨ₂）₃ＩｍＩｂ＝イソブチリルＩｍ＝イミダゾールＮＰＥ＝（ニトロフェニル）エタノール反応条件：（ａ）ＮａＨ／アリルアルコール；（ｂ）Ｐｄ／Ｃ／Ｈ／ＥｔＯＨ；（ｃ）１− （３−アミノプロピル）イミダゾール／２−エトキシエタノール（９００℃）；（ｄ）ＩｂＣｌ／ＴＥＡ／ＰＹ；（ｅ）２−（ｐ−ニトロフェニル）エタノール／Ｐｈ₃Ｐ／ＤＥＡＤ／ジオキサン；（ｆ）ＮＨ₄ＯＨ／ＣＨ₃ＯＨ；（ｇ）ＤＭＴＣＩ／ＴＥＡ／ＰＹ；（ｈ）２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホルアミダイト／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン／ＣＨ₂Ｃｌ₂；（ｉ）１−（３−アミノプロピル）イミダゾール／２−メトキシエタノール（１２５℃）；（ｊ）ＴｉｐＳｉＣｌ／ＴＥＡ／ＰＹ；および（ｋ）Ｂｕ₄ＮＦ／ＴＨＦ。本発明の別の観点においては、本発明の新規化合物を取り込んだオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体が提供される。一般に、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体は、あらかじめ選択されたヌクレオチド配列、すなわちその合成が最終的に変調されもしくは完全に阻害されるべき蛋白質の産生に関与するＤＮＡまたはＲＮＡの配列と特異的にハイブリダイズしうる標的配列を含む、糖を修飾したもしくは天然のオリゴヌクレオチドを含みうる。ある好ましい態様においては、本発明のオリゴヌクレオチドは、第１のオリゴヌクレオチド領域および第２のヌクレオチド領域を含み；該第１の領域および該第２の領域は一緒になって、該ＲＮＡの少なくとも一部に本質的に相補的なヌクレオチド配列であり；該第１の領域は、本発明の複素環化合物に関して上で定義した塩基単位を有する少なくとも１つのヌクレオチドを含み；そして該第２の領域は、２’−デオキシ−エリスロ−ペントフラノシル糖部分を有する複数の連続するホスホロチオエート連結ヌクレオチドを含む。ある好ましい態様においては、糖部分はリボースまたはデオキシリボースであり、該ホスフェートはメチルホスホネート、ホスホロチオエート、ホスホルアミダイト、ホスホロトリエステルである。別の好ましい態様においては、本発明のオリゴヌクレオチドはさらに、本発明の複素環化合物に関して上で定義した塩基単位を有する少なくとも１つのヌクレオチドを含む第３の領域を含み、ここで該第２の領域は、該オリゴヌクレオチド中で該第１の領域と該第３の領域との間に位置する。アミダイト（すなわち、本発明の複素環の合成に関して以下に概要が記載される反応スキームにおける８および１４）のオリゴヌクレオチド配列への取り込みは、自動化ＤＮＡ合成プロトコールにより行うことができる。（ＡＢＩ３８０ＢＤＮＡ合成器を用いる標準的なプロトコールを、テトラゾールのパルス移送後の待機時間を９００秒に増加させることにより改変した。脱保護の条件は、Ｈｉｍｍｅｌｓｂａｃｈ，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８４，４０，５９に議論されている）。一般に、本発明の新規化合物を取り込んだオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体は、固相合成の既知の方法論により、ＲＮＡまたはＤＮＡのあらかじめ選択されたヌクレオチド配列に相補的であるかまたは少なくとも特異的にハイブリダイズしうるように、都合よく合成することができる。核酸合成器は市販されており、その使用は、所望されるであろう合理的な長さのほぼいかなるオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体をも生成させるのに有効であるものとして、一般に当業者に理解されている。得られる新規オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体は、標準的な固相自動化核酸合成器、例えばＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒｓｔｅｄ３８０ＢまたはＭｉｌｌｉＧｅｎ／Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ７５００または８８００により合成される。トリエステル、ホスホルアミダイトまたは水素ホスホネートカップリング化学（ＯｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓＡｎｔｉｓｅｎｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，上掲、ｐ．７−２４）をこれらの合成器において用いて、所望のオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体を得る。ボーケージ（Ｂｅａｕｃａｇｅ）試薬（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９０，１１２，１２５３−１２５５または元素イオウ（Ｂｅａｕｃａｇｅｅｔａｌ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９８１，２２，１８５９−１８６２）をホスホルアミダイトまたは水素ホスホネート化学とともに用いて、置換ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドを得る。これらのオリゴヌクレオチド組成物は、ＲＮＡのあらかじめ選択されたヌクレオチド配列と特異的にハイブリダイズしうる標的部分を含み、ホスホジエステル結合のいくつかを、活性を調節すべきＲＮＡが局在する細胞内の領域にその組成物が侵入する能力を増強するように機能する構造で置換してもよい。標準的な主鎖修飾としては、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホルアミダイトおよびホスホトリエステルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの置換は、場合によっては糖修飾オリゴヌクレオチドの性質を増強させると考えられている。これらのホスフェート結合の修飾は、”ＢａｃｋｂｏｎｅＭｏｄｉｆｉｅｄＯｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅＡｎａｌｏｇｓ”と題する米国特許出願第７０３，１６９号および”ＨｅｔｅｒｏａｔｏｍｉｃＯｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅＬｉｎｋａｇｅｓ”と題する同第９０３，１６０号（本出願と共通の譲渡人に譲渡されており、その修飾をより完全に開示するためにこれらの開示を本明細書の一部としてここに引用する）に記載されるように開示されている。主鎖修飾は、本発明の精神から逸脱することなく用いることができる。しかし、本発明の化合物が修飾ホスフェート主鎖を有することは必要ではない。天然の形態よりも実質的にイオン性が低いオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドを与え、修飾もしくは非修飾オリゴヌクレオチドを細胞内空間に侵入させることを容易にする修飾もまた本発明により意図される。この目的を達成するための現存のまたはまだ発見されていない方法のいずれも、本発明の実施にしたがって用いることができる。当業者には理解されるように、ホスフェート結合の修飾はこの点において有用である。本発明の組成物の製造において有用なホスフェート主鎖の変異体は、本発明の精神から逸脱することなく作成することができる。リン原子における修飾は、本出願人に譲渡されている、”ＰｏｌｙａｍｉｎｅＯｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｔｏＥｎｈａｎｃｅＣｅｌｌｕｌａｒＵｐｔａｋｅ”と題する米国特許出願第５，１３８，０４８号に記載されている。本発明は主としてプリン塩基または複素環のＮ−２位における修飾に関するものであるが、特に当業者により本発明の精神から逸脱することなくプリン構造のさらなる修飾が行われる場合に、同様の効果を有する反応性もしくは非反応性官能基の結合のための他の位置も見いだすことができる。繰り返すが、好ましくは１つ、または最大で数個のＲＮＡ開裂成分が一般に用いられることが理解されるであろう。したがって、当業者は、本発明にしたがって、ＲＮＡ開裂成分、薬力学的改良基または薬物動態学的改良基を結合するための手段を選択するための大いなる余地を有するであろう。以下の実施例により本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は例示の目的のものにすぎず、特許請求の範囲を限定するものではない。実施例実施例１〜４５は実施例４５のすぐ後のスキーム１に示される。実施例４６〜５３は実施例５３のすぐ後のスキーム２に示される。実施例５４〜５６は実施例５６のすぐ後のスキーム３に示される。実施例の表題化合物の後の括弧中の数字は、各スキームの化合物番号に相当する。実施例１２，６−ジクロロ−９−（２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−β −Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）プリン（１）２，６−ジクロロプリン（２５．０ｇ、１３２．２７ｍｍｏｌ）を含む乾燥アセトニトリル（１０００ｍｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、５．４０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を、少量づつ３０分間にわたってアルゴン雰囲気下で加えた。ＮａＨの添加後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。予備乾燥した粉末状の１−クロロ−２’−デオキシ−３，５，ジ−ｐ−トルオイル−δ− Ｄ−エリスロ−ペントフラノース（５３．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加え、撹拌をアルゴン雰囲気下、室温で１０時間続けた。反応混合物を蒸発させて乾燥し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｈ₂Ｏ（２５０：１００ｍｌ）の混合物に溶解し、ジクロロメタン（２×２５０ｍｌ）に抽出した。有機抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発乾燥した。残留物をジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解し、シリカゲル（６０〜１００メッシュ、２５０ｇ）と混合し、蒸発乾燥した。乾燥シリカゲルを、ヘキサン中で充填したシリカゲルカラム（２５０〜４００メッシュ、１２×６０ｃｍ）の上に置いた。カラムをヘキサン（１０００ｍｌ）、トルエン（２０００ｍｌ）およびトルエン：酢酸エチル（９：１、３０００ｍｌ）で溶離した。必要な生成物を含むフラクションを一緒にプールし、蒸発させて、５２ｇ（７２％）の３を白色固体として得た。分析のために少量の固体をエタノールから結晶化した。融点１６０〜１６２℃：¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）； δ２．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２．８５（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂），５．８０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），７．２２（ｄｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３５（ｄｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７２（ｄｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９２（ｄｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）および８．９２（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ）。実施例２２−クロロ−６−アリルオキシ−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）プリン（２）２，６−ジクロロ−９−（２’−デオキシ−３’，５’−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）プリン（１、１０．３ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）を含むアリルアルコール（１５０ｍｌ）の撹拌懸濁液に、水素化ナトリウム（６０％、０．８ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を、少量づつ１０分間にわたって室温で加えた。ＮａＨの添加後、反応混合物を５５℃の予熱した油浴中に置いた。反応混合物を５５℃で２０分間撹拌し、水分を除いた。反応混合物を冷却し、濾過し、アリルアルコール（５０ｍｌ）で洗浄した。溶液のｐＨが４〜５に達するまで、濾液へＩＲＣ−５０（弱酸性）Ｈ⁺樹脂を加えた。樹脂を濾過し、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、濾液を蒸発乾燥した。残留物をシリカゲル（１０ｇ、６０〜１００メッシュ）上で吸収させ、蒸発乾燥した。乾燥シリカゲルをジクロロメタン中で充填したシリカカラム（５×２５ｃｍ、１００〜２５０メッシュ）の上に置いた。次に、カラムをＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン（１：１）で溶離した。生成物を含むフラクションを一緒にプールし、蒸発乾燥し、６ｇ（９６％）の表題化合物を泡状物として得た：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ２．３４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃ ,Ｈ），４．９５（ｔ，１Ｈ，Ｃ₅,ＯＨ），５．０８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ₂），５．３５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₂およびＣ₃,ＯＨ），６．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈ Ｈ）。分析値：Ｃ₁₃Ｈ₁₅ＣｌＮ₄Ｏ₄としての理論値：Ｃ，４７．７８；Ｈ，４．６３；Ｎ，１７．１５；Ｃｌ，１０．８６。実測値：Ｃ，４７．５８；Ｈ，４．５３；Ｎ，１７．２１；Ｃｌ，１０．９１。実施例３２−クロロ−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）イノシン（３）２（６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１ｇ）およびトリエチルアミン（１．９２ｇ、１９．００ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（２００ｍｌ）中の混合物を、大気圧で３０分間室温にて水素化した。反応混合物は、水素の吸収量について追跡した。反応混合物を濾過し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、濾液を蒸発乾燥した。生成物５．２６ｇ（１００％）は水分に敏感であることがわかり、粘性の油状物として残った。この油状物は精製せずにその後の反応にそのまま用いた。少量の固体を水に溶解し、凍結乾燥して、非晶質固体を得た：¹ ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ ２．３５（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），４．９２（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ₅,ＯＨ），５．３５（ｓ，１Ｈ，Ｃ₃,ＯＨ），６．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），１３．３６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。実施例４Ｎ₂−［イミダゾール−１−イル（プロピル）］−９−（２’−デオキシ−β− Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（４）ヌクレオシド３（１０．３ｇ、３６．００ｍｍｏｌ）および１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（９．０ｇ、７２．００ｍｍｏｌ）を含む２−メトキシエタノール（６０ｍｌ）の溶液を鋼ボンベ中で１００℃にて（油浴）２４時間加熱した。ボンベを０℃に冷却し、注意深く開き、沈殿固体を濾過した。固体をメタノール（５０ｍｌ）、アセトン（５０ｍｌ）で洗浄し、水酸化ナトリウムで乾燥して、９ｇ（６７％）の純粋な４を得た。分析のために、少量をＤＭＦから再結晶した：融点２４５〜４７℃： ¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ １．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．２０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．５１（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），４．９０（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ₅,ＯＨ），５．５１（ｓ，１Ｈ，Ｃ₃,ＯＨ），６．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），６．４６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．９１（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．１８（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．６６（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．９１（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），１０．６０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｎ₇Ｏ₄としての理論値：Ｃ，５１．１９；Ｈ，５．６４；Ｎ，２６．１２。実測値：Ｃ，５０．９３；Ｈ，５．４７；Ｎ，２６．１３。実施例５Ｎ₂−３’，５’−トリ−Ｏ−イソブチリル−Ｎ₂−［イミダゾール−１−イル（プロピル）］−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（５）基質４（１．５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６２ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）を含む乾燥ピリジン（３０ｍｌ）および乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）の十分に乾燥した溶液に、塩化イソブチリル（１．６９ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、蒸発乾燥した。残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の間で分配し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。乾燥有機抽出物を蒸発乾燥し、残留物はＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションをプールし、蒸発乾燥し、これをＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨから結晶化して、１．８ｇ（７７％）の５を無色結晶質固体として得た：融点２１０〜２１２℃：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ １．０４（ｍ，１８Ｈ，３イソブチリルＣＨ₃），１．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．５６（ｍ，４Ｈ，Ｃ₂,Ｈおよび３イソブチリルＣＨ），２．９８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），４．２１（２ｍ，３Ｈ，Ｃ₅,ＨおよびＣ₄,Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），６．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．１８（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．３４（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），８．３４（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），１０．６０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。分析値：Ｃ₂ ₈ Ｈ₃₉Ｎ₇Ｏ₇としての理論値：Ｃ，５７．４２；Ｈ，６．７１；Ｎ，１６．７４。実測値：Ｃ，５７．２９；Ｈ，６．５８；Ｎ，１６．５６。実施例６６−Ｏ−［２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−Ｎ₂−３’，５’−トリ− Ｏ−イソブチリル−Ｎ₂−［イミダゾール−１−イル（プロピル）］−９−（２ ’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（６）５（２．０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．６８ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロフェニルエタノール（１．７２ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジオキサンの撹拌溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．７８ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、蒸発乾燥した。残留物は、ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトンを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを一緒にプールし、蒸発乾燥し、２．４ｇ（９６％）の表題化合物を非晶質固体として得た：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ １．０４（ｍ，１８Ｈ，３イソブチリルＣＨ₃），１．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．５０（ｍ，３Ｈ，Ｃ₂,Ｈおよび２イソブチリルＣＨ），３．００（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ，イソブチリルＣＨ），３．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），４．２１（２ｍ，３Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂およびＣ₄,Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），５．３９（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），６．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁ ,Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．０８（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．５６（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．６２（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．５２（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），。分析値：Ｃ₃₆Ｈ₄₆Ｎ₈Ｏ₉・１／２Ｈ₂Ｏとしての理論値：Ｃ，５８．１３；Ｈ，６．３７；Ｎ，１５．０１。実測値：Ｃ，５８．３３；Ｈ，６．３９；Ｎ，１４．７５。実施例７６−Ｏ−［２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−Ｎ₂−イソブチリル−Ｎ₂− ［イミダゾール−１−イル（プロピル）］−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（７）６（９．００ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２５０ｍｌ）の撹拌溶液を、室温で水酸化アンモニウム（３０％、１５０ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下、蒸発乾燥した。残留物は、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを一緒にプールし、蒸発乾燥し、５．９２ｇ（８１％）の表題化合物を得た： ¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ１．０４（ｍ，６Ｈ，イソブチリルＣＨ₃），１．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．３２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ，イソブチリルＣＨ），３．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．５２（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂），３．８２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₂およびＣ₄,Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），４．３６（２ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），４．９６（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ₅,ＯＨ），５．４２（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ₃,ＯＨ），６．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．１２（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．５４（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．６２（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１６（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．５６（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），。分析値：Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₈Ｏ₇・１／２Ｈ₂Ｏとしての理論値：Ｃ，５５．７１；Ｈ，５．８４；Ｎ，１８．５６。実測値：Ｃ，５５．７４；Ｈ，５．６７；Ｎ，１８．４３。実施例８５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−６−Ｏ−［２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−Ｎ₂−イソブチリル−Ｎ₂−［イミダゾール−１−イル（プロピル）］−２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（８）基質７（５．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（７５ｍｌ）に溶解し、蒸発乾燥した。これを３回繰り返して微量の水分を除去した。基質を含む乾燥ピリジン（１００ｍｌ）のこの十分に乾燥した溶液に、乾燥トリエチルアミン（４．０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。メタノール（５０ｍｌ）を加え、撹拌を１５分間続け、蒸発乾燥した。残留物を、１％トリエチルアミンを含有するジクロロメタン−アセトンを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを一緒にプールし、蒸発乾燥し、７．２ｇ（８０％）の表題化合物を無色の泡状物として得た：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ１．０４（ｍ，６Ｈ，イソブチリルＣＨ₃），１．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．３４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ，イソブチリルＣＨ），３．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．６２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），３．６６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），３．７４（２ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂），３．９８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₂およびＣ₄,Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），５．４４（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ₃,ＯＨ），６．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁ ,Ｈ），６．６４−７．３２（ｍ，１５Ｈ，ＩｍＨおよびＡｒＨ），７．５２（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．６２（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１６（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．４２（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ）。分析値：Ｃ₄₉Ｈ₅₂Ｎ₈Ｏ₉としての理論値：Ｃ，６４．３２；Ｈ，５．９５；Ｎ，１２．２５。実測値：Ｃ，６４．２３；Ｈ，５．８２；Ｎ，１２．６０。実施例９３’−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）（β−シアノエトキシ）ホスファニル］−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−６−Ｏ−［２−（４− ニトロフェニル）−エチル］−Ｎ₂−イソブチリル−Ｎ₂−［イミダゾール−１− イル（プロピル）］−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（９）基質８（２．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（３０ｍｌ）に溶解し、蒸発乾燥した。これを３回繰り返して最後の微量の水分を除去し、固体水酸化ナトリウムで一晩乾燥した。乾燥した８を乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、０℃に冷却した。この冷撹拌溶液に、（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、次に（β−シアノエトキシ）クロロ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ホスフェート（１．３２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴加した。反応混合物を０℃で１時間、そして室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、１％トリエチルアミンを含有するヘキサン／アセトンを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。主なフラクションを集め、蒸発乾燥した。残留物を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ヘキサン（１５００ｍｌ）の撹拌溶液へ３０分間で滴加した。添加後、撹拌をアルゴン下、さらに１時間室温で続けた。沈殿固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、固体ＮａＯＨで真空下、一晩乾燥して２．０ｇ（６５％）の表題化合物を無色粉末として得た： ¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆ ） δ１．０４（２ｍ，１８Ｈ，３イソブチリルＣＨ₃），１．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．４４（ｍ，３Ｈ，Ｃ₂,Ｈおよび２イソブチリルＣＨ），２．８０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．２（ｍ，５Ｈ，２ＣＨ₂およびイソブチリルＣＨ），３．４４−３．９８（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ₂，２ＯＣＨ₃およびＣ₅,ＣＨ₂），４．１６（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄Ｈ），４．６４（ｍ，３Ｈ，Ｃ₃,ＨおよびＣＨ₂），６．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），６．６４−７．３２（ｍ，１６Ｈ，３ＩｍＨおよびＡｒＨ），７．４４（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１６（ｄ，３Ｈ，ＡｒＨおよびＣ₈Ｈ）。実施例１０Ｎ₂−［イミダゾール−１−イル（プロピル）］−９−（２’−デオキシ−β− Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）アデノシン（１１）２−クロロ−−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）アデノシン（１０、１０．６８ｇ、３７．４７ｍｍｏｌ）および１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（１２．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を含む２−メトキシエタノール（８０ｍｌ）の懸濁液を鋼ボンベ中で１２５℃にて４５時間加熱した。ボンベを０℃に冷却し、注意深く開き、蒸発乾燥した。残留物をエタノールとトルエンとの混合物で数回同時蒸発させた。残留物をエタノールに溶解し、これを冷却すると沈殿物が得られた。沈殿物を濾過し、乾燥した。濾液を蒸発乾燥し、残留物をさらに精製することなく、次の反応に繰り越した：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ１．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．１８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂ ,Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．５２（２ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂），３．８０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），４．３６（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），５．２４（ｂｓ，２Ｈ，Ｃ₃, ＯＨおよびＣ₅,ＯＨ），６．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2，＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），６．７０（ｂｓ，２ＨＮＨ₂），６．９６（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．２４（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．７８（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．９０（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ）。分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｎ₈Ｏ₃としての理論値：Ｃ，５１．３３；Ｈ，５．９２；Ｎ，２９．９３。実測値：Ｃ，５１．３０；Ｈ，５．９２；Ｎ，２９．９１。実施例１１３’，５’−Ｏ−［（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−Ｎ₂ −（イミダゾール−１−イル（プロピル）］−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ −エリスロ−ペントフラノシル）アミノアデノシン（１２）粗生成物１１（１４．０３ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）および乾燥ピリジン（５０ｍｌ）に溶解し、蒸発乾燥した。これを３回繰り返して全ての水を除去した。乾燥した基質を乾燥ＤＭＦ（７５ｍｌ）に溶解し、アルゴン下、室温で撹拌した。この撹拌溶液に、乾燥トリエチルアミン（１０．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）および１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（ＴｉｐＳｉＣｌ、１５．７５ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）を１５分間加えた。ＴｉｐＳｉＣｌを加えた後、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾燥した。残留物をトルエン（１００ｍｌ）と混合し、再び蒸発させた。残留物をＣＨ₂Ｃ₁₂／ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションをプールし、蒸発乾燥して１２．５ｇ（５４％）の１２を非晶質粉末として得た：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ１．００（ｍ，２８Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．４２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．８４（２ｍ，３Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂およびＣ₄,Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂），４．７２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₁,Ｈ），６．４８（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），６．７４（ｂｓ，２ＨＮＨ₂），６．８８（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．１８（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．６４（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．８２（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ）。分析値：Ｃ₂₈Ｈ₅₀Ｎ₈Ｏ₄Ｓｉ₂としての理論値：Ｃ，５４．３３；Ｈ，８．１４；Ｎ，１８．１１。実測値：Ｃ，５４．２９；Ｈ，８．０９；Ｎ，１８．２３。実施例１２３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−Ｎ₆ −イソブチリル−Ｎ₂−［（イミダゾール−１−イル（プロピル）］−９−（２ ’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）アデノシン（１３）１２（１２．０ｇ、１９．４２ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１００ｍｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（１０．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）と共に室温で撹拌した。この撹拌溶液に、塩化イソブチリル（６．２６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を２５分間滴加した。反応混合物をアルゴン下、１０時間撹拌し、蒸発乾燥した。残留物をジクロロメタン／水の間で分配し、ジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトンを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１３を泡状物として得た：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ１．００（ｍ，３４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．４２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ，Ｃ₂,ＨおよびイソブチリルＣＨ），３．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．８６（ｍ，３Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂およびＣ₄,Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），４．７４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ，Ｊ_1,2, ＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），６．９２（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．１８（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．６０（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），８．１２（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），１０．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。分析値：Ｃ₃₂Ｈ₅₄Ｎ₈Ｏ₅Ｓｉ₂としての理論値：Ｃ，５５．９４；Ｈ，７．９２；Ｎ，１６．３１。実測値：Ｃ，５５．８９；Ｈ，７．８２；Ｎ，１６．２３。実施例１３Ｎ₆−３’，５’−トリ−Ｏ−イソブチリル−Ｎ₂−［イミダゾール−１−イル（プロピル）］−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）アデノシン（１４）粗生成物１１（９．２ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ／ピリジン（１００：５０ｍｌ）で３回同時蒸発させた。上記乾燥残留物を乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）および乾燥ピリジン（１００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。この冷撹拌溶液にトリエチルアミン（２０．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）、次に塩化イソブチリル（１５．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。ＩｂＣｌを加えた後、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾燥した。残留物をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出し、５％ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）溶液、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン（７：３）を溶離剤として用いるフラッシュカラムによって精製した。純粋なフラクションを一緒に集め、蒸発させて、７．０ｇ（４４％）の１４を泡状物として得た：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ１．００（ｍ，１８Ｈ，３イソブチリルＣＨ₃ ），１．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．４２（ｍ，３Ｈ，Ｃ₂,Ｈおよび２イソブチリルＣＨ），２．９２（ｍ，２Ｈ，Ｃ₂,ＨおよびイソブチリルＣＨ），３．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），４．０４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），４．２２（ｍ，３Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂およびＣ₄,Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），６．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．１２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３２（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），８．００（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），８．１２（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），１０．１４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。分析値：Ｃ₂₈Ｈ₄₀Ｎ₈Ｏ₆としての理論値：Ｃ，５７．５２；Ｈ，６．８９；Ｎ，１９．１７。実測値：Ｃ，５７．４９；Ｈ，６．８１；Ｎ，１９．０９。実施例１４Ｎ₂−イソブチリル−Ｎ₂−［イミダゾール−１−イル（プロピル）］−９−（２ ’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）アデノシン（１５）方法１：１３（２．６ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を含む乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の溶液に、弗化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１７．１５ｍｌ，１７．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ⁺樹脂で急冷した。樹脂を濾過し、ピリジン（２０ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発乾燥し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いてシリカカラム上で精製して収率５９％（１ｇ）で表題化合物を得た：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ１．０４（ｍ，６Ｈ，イソブチリルＣＨ₃），１．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．２２（ｍ，１Ｈ，イソブチリルＣＨ），２．７０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．５２（２ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂ ）、３．８２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），４．３８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），４．９２（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），５．４２（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．０６（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），７．２４（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．７４（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），８．１２（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），１０．０８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。分析値：Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₈Ｏ₄・Ｈ₂Ｏとしての理論値：Ｃ，５４．０４；Ｈ，６．３５；Ｎ，２５．２１。実測値：Ｃ，５４．１４；Ｈ，６．５３；Ｎ，２５．０６。方法２：１４（７．４ｇ、１２．６５mmol）を含むピリジン：ＥｔＯＨ：Ｈ₂Ｏ（７０：５０：１０ｍｌ）の氷冷（０〜−５℃）溶液に、１ＮＫＯＨ溶液（０℃、２５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を一回で加えた。１０分撹拌した後、反応混合物をＨ⁺樹脂（ピリジニウム形）で急冷してｐＨ７にした。樹脂を濾過し、ピリジン（２５ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発乾燥し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを一緒にプールし、蒸発させて、１．８ｇ（３７％）の１５を得た。実施例１５５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−Ｎ₆−イソブチリル−Ｎ₂−［イミダゾール−１−イル（プロピル）］−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）アデノシン（１６）１５（３．６ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を含む乾燥ピリジン（１００ｍｌ）の十分に乾燥した（使用前に乾燥ピリジンで３回同時蒸発させた）溶液に、トリエチルアミン（１．０１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、次に塩化４，４’−ジメトキシトリチル（３．３８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をアルゴン下で１０時間撹拌し、メタノール（２０ｍｌ）で急冷した。１０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。乾燥有機抽出物を蒸発乾燥し、泡状物を得た。泡状物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５：５）を溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。必要なフラクションを一緒に集め、蒸発させて、４．６ｇ（７６％）の１６を非晶質固体として得た：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆ ） δ１．０４（ｍ，６Ｈ，イソブチリルＣＨ₃），１．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ ），２．３０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ，イソブチリルＣＨ），３．１４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂およびＣ₅,ＣＨ₂），３．７２（ｍ，６Ｈ，ＯＣＨ₃），３．９２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₂およびＣ₄ ,Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），５．４４（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ₅,ＯＨ），６．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），６．７２−７．３２（ｍ，１８Ｈ，ＩｍＨ，ＮＨおよびＡｒＨ），７．６４（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），８．０２（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），１０．１０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。分析値：Ｃ₄₁Ｈ₄₆Ｎ₈Ｏ₆としての理論値：Ｃ，６５．９３；Ｈ，６．２１；Ｎ，１５．００。実測値：Ｃ，６５．８１；Ｈ，６．２６；Ｎ，１４．７１。実施例１６３’−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）（β−シアノエトキシ）ホスファニル］−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−Ｎ₆−イソブチリル −Ｎ₂−［イミダゾール−１−イル（プロピル）］−９−（２’−デオキシ−β −Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）アデノシン（１７）基質１６（４．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（５０ｍｌ）で３回同時蒸発させた。得られた残留物を乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。この冷撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、次に（β−シアノエトキシ）クロロ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ホスファン（１．３２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって加えた。添加後、反応混合物を０℃で１時間、そして室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ₃溶液（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下、除去した。残留物を１％トリエチルアミンを含有するＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９８：２）を溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを一緒に集め、蒸発乾燥し、３．９ｇ（７３％）の１７を得た：実施例１７Ｎ₂−［イミダゾール−４−イル（エチル）］−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ −エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（１８）３およびヒスタミン（４．４ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）を含む２−メトキシエタノール（６０ｍｌ）の混合物を鋼ボンベ中で１１０℃にて１２時間加熱した。鋼ボンベを０℃に冷却し、注意深く開き、沈殿した固体を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥した。分析のために乾燥物質をＤＭＦ／Ｈ₂Ｏから再結晶した。収量６ｇ（７９％）：融点２２０〜２２℃：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ２．２２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂），３．５２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂およびＣ₅,ＣＨ₂），３．８０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），４．９８（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ₅,ＯＨ），５．４４（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ₃,ＯＨ），６．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1, _2, ＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），６．４４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．８４（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．５６（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．９２（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈ Ｈ），１０．６０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．９０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₇Ｏ₄としての理論値：Ｃ，４９．５８；Ｈ，５．３０；Ｎ，２７．１３。実測値：Ｃ，４９．６１；Ｈ，５．２１；Ｎ，２６．８４．実施例１８３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−Ｎ₂ −（イミダゾール−４−イル（エチル）−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（１９）１８（２．４ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）および乾燥ピリジン（２０ｍｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（４．０４ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）、次に１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（４．１８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＴｉｐＳｉＣｌを加えた後、反応混合物を一晩撹拌し、蒸発乾燥した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを一緒にプールし、蒸発乾燥し、３．２ｇ（８０％）の１９を得た。アセトン／ジクロロメタンからの結晶化で純粋な生成物を無色の固体として得た。融点２４５〜２４７℃：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ１．００（ｍ，２８Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂），３．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．９０（ｍ，３Ｈ，Ｃ₄,ＨおよびＣ₅,ＣＨ₂），４．７Ｏ（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），６．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁, Ｈ），６．６８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２０（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．８０（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），８．４０（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），１０．７２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。分析値：Ｃ₂₇Ｈ₄₅Ｎ₇Ｏ₅Ｓｉ₂としての理論値：Ｃ，５３．７０；Ｈ，７．５１；Ｎ，１６．２４。実測値：Ｃ，５３．３８；Ｈ，７．６３；Ｎ，１５．８６。実施例１９３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−６− Ｏ−ジフェニルカルバモイル−Ｎ₂−［（Ｎ₁−ジフェニルカルバモイル）イミダゾール−４−イル（エチル）］−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（２０）基質１９（６．０３ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）および乾燥ピリジン（５０ｍｌ）の十分に撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．１６ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）、次に塩化ジフェニルカルバモイル（６．９３ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、蒸発乾燥した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾燥した。残留物をヘキサン／アセトン（８：２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を７８．５％（７．８ｇ）の収率で得た：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ１．０４（ｍ，２８Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．８６（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂），４．７４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），５．３０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．２２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₁,Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．１２−７．５０（ｍ，２０Ｈ，ＡｒＨ），７．７０（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．８６（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ）。分析値：Ｃ₅₃Ｈ₆₃Ｎ₉Ｏ₇Ｓｉ₂としての理論値：Ｃ，６４．０２；Ｈ，６．３９；Ｎ，１２．６８。実測値：Ｃ，６４．１３；Ｈ，６．４３；Ｎ，１２．７９。実施例２０６−Ｏ−ジフェニルカルバモイル−Ｎ₂−［（Ｎ₁−ジフェニルカルバモイル）イミダゾール−４−イル（エチル）］−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ −ペントフラノシル）グアノシン（２１）２０の保護誘導体（１．８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を含むピリジン／ＴＨＦ（３０：２０ｍｌ）の撹拌溶液に、０．５Ｍ弗化テトラブチルアンモニウム［テトラヒドロフラン−ピリジン−水（８：１：１；ｖ／ｖ／ｖ；２０ｍｌ）の混合物中で製造された］を室温で加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、Ｈ⁺樹脂（ピリジニウム形）で急冷してｐＨ６〜７にした。樹脂を濾過し、ピリジン（２５ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発乾燥し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．２ｇ（８８％）の２１を無色非晶質固体として得た：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ２．３２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．９４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），３．５４−３．８８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂およびＣ₅,ＣＨ₂），４．００（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），５．２０（ｂｓ，２Ｈ，ＯＨ），５．４２（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），６．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．１４−７．４８（ｍ，２０Ｈ，ＡｒＨ），７．６４（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．７４（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ）。分析値：Ｃ₄₁Ｈ₃₇Ｎ₉Ｏ₆としての理論値：Ｃ，６５．５０；Ｈ，４．９６；Ｎ，１６．７７。実測値：Ｃ，６５．３１；Ｈ，５．１０；Ｎ，１６．４０。実施例２１５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−６−ジフェニルカルバモイル− Ｎ₂−［（Ｎ₁−ジフェニルカルバモイル）イミダゾール−４−イル（エチル）］ −９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（２２）基質２１（１．４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を含む乾燥ピリジン（７０ｍｌ）の十分に乾燥した溶液に、トリエチルアミン（０．３０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、次に塩化４，４’−ジメトキシトリチル（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。アルゴン雰囲気下で一晩撹拌を続けた。メタノール（１０ｍｌ）を加え、１０分間撹拌し、蒸発乾燥した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を１％トリエチルアミンを含有するＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン（７：３）を溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量１．４ｇ（７１％）：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ２．４４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．９８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂およびＣ₅, ＣＨ₂），３．４０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），３．６８（２ｓ，６Ｈ，２Ｈ，ＯＣＨ₃），４．００（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），５．３４（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），５．４４（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ₃,ＯＨ），６．１２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₁,Ｈ），６．６６−７．４８（ｍ，３４Ｈ，ＩｍＨおよびＡｒＨ），７．６２（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．７８（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ）。分析値：Ｃ₆₂Ｈ₅₅Ｎ₉Ｏ₈₄としての理論値：Ｃ，７０．６４；Ｈ，５．２６；Ｎ，１１．９６。実測値：Ｃ，７０．２４；Ｈ，５．３９；Ｎ，１１．６６。実施例２２３’−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）（β−シアノエトキシ）ホスファニル］−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−６−Ｏ−ジフェニルカルバモイル−Ｎ₂−［（Ｎ₁−ジフェニルカルバモイル）イミダゾール−４−イル（エチル）］−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（２３）十分に乾燥した２２を乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、０℃に冷却した。この冷撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、次に（β−シアノエトキシ）クロロ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ホスファン（０．７１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１２０ｍｌ）で希釈した。有機層を５％ＮａＨＣＯ₃（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。抽出物を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾燥した。残留物を１％トリエチルアミンを含有するヘキサン／酢酸エチル（３：７）を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを一緒にプールし、濃縮して乾燥し、１．０ｇ（７０％）の２３を泡状物として得た：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ１．１２（ｍ，１２Ｈ，２イソブチリルＣＨ₃），２．５２（ｍ，５Ｈ，Ｃ₂,ＨおよびイソブチリルＣＨ），２．６２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．５０−３．８０（ｍ，１０Ｈ，２ＯＣＨ₃，ＣＨ₂およびＣ₅,ＣＨ₂），４．０８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），５．７４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．２４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₁,Ｈ），６．６４−７．５２（ｍ，３４Ｈ，ＩｍＨおよびＡｒＨ），７．６２（ｓ，１Ｈ，ＩｍＨ），７．９４（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ）。実施例２３Ｎ₂−ノニル−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（２４）２−クロロ−２’−デオキシイノシンおよび化合物３（９．５ｇ、３３．２２ｍｍｏｌ）およびノニルアミン（９．５８ｇ、６７．００ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（６０ｍｌ）中の混合物を、１２０℃にて１２時間、鋼ボンベ中で加熱した。鋼ボンベを０℃に冷却し、注意深く開き、溶媒を減圧下で除去した。残留物を乾燥ピリジン／乾燥トルエン（各５０ｍｌ）の混合物で同時蒸発させた。上記の方法を３回繰り返し、得られた残留物をさらに精製することなく次の反応に繰り越した。少量の物質が溶液から沈殿した。これを濾過し、乾燥した。融点１６４〜１６７℃：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ０．８２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．２４（ｍ，１２Ｈ，６ＣＨ₂），１．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．１８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．５０（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂），３．７８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄ ,Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），４．８４（ｔ，１Ｈ，Ｃ₅,ＯＨ），５．２４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,ＯＨ）、６．１２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₁,Ｈ），６．４４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８６（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），１０．５２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。分析値：Ｃ₁₉Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₄・Ｈ₂Ｏとしての理論値：Ｃ，５５．４５；Ｈ，８．０８；Ｎ，１７．００。実測値：Ｃ，５５．９６；Ｈ，７．８７；Ｎ，１６．５９。実施例２４Ｎ₂，３’，５’−トリ−Ｏ−イソブチリル−Ｎ₂−ノニル−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（２５）２４の粗生成物（１８ｇ、３２．９１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ／ピリジン（各５０ｍｌ）の混合物で３回同時蒸発させた。残留物を乾燥ピリジン（１５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。この冷撹拌溶液に、トリエチルアミン（３０．３ｇ、３００ｍｍｏｌ）、次に塩化イソブチリル（２１．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって加えた。ＩｂＣｌを加えた後、反応混合物を室温で１０時間撹拌し、次に蒸発乾燥した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／水（３００：１５０ｍｌ）の間で分配し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に抽出した。有機抽出物を５％ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾燥した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（６：４）を溶離剤として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションをプールし、蒸発させて１０ｇ（４０％）の２５を泡状物として得た：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ０．８２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．１２（ｍ，３０Ｈ，３イソブチリルＣＨ₃および６ＣＨ₂），１．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．５４（ｍ，４Ｈ，Ｃ₂,Ｈおよび３イソブチリルＣＨ），３．００（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），４．２０（ｍ，３Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂およびＣ₄,Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），６．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），１２．８２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。分析値：Ｃ₃₁Ｈ₄₉Ｎ₅Ｏ₇としての理論値：Ｃ，６１．６７；Ｈ，８．１８；Ｎ，１１．６０。実測値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，８．２３；Ｎ，１１．３４。実施例２５３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−Ｎ₂ −ノニル−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（２６）２４の粗生成物（１６．４ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）および乾燥ピリジン（１００ｍｌ）の十分に乾燥した溶液に、トリエチルアミン（１０．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）および１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（１５．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を３０分間で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に蒸発乾燥した。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン（７：３）を用いてシリカカラム上で精製して、１４ｇ（５９％）の２６を無色の泡状物として得た。これを同じ溶媒で結晶化して、結晶質固体を得た。融点２１０〜２１２℃：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ０．８２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．０２（ｍ，２８Ｈ），１．２４（ｍ，１２Ｈ，６ＣＨ₂），１．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．４２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．８２（ｍ,３Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂），３．９２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），６．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），６．３６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７８（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），１０．３８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。分析値：Ｃ₃₁Ｈ₅₇Ｎ₅Ｏ₅Ｓｉ₂としての理論値：Ｃ，５８．５４；Ｈ，９．０３；Ｎ，１１．０１。実測値：Ｃ，５８．６４；Ｈ，９．０９；Ｎ，１０．８９。実施例２６Ｎ₂−イソブチリル−３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−Ｎ₂−ノニル−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（２７）２６（１４．０ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）および乾燥ピリジン（１５０ｍｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．５４ｇ、３５．００ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル（３．７１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に蒸発乾燥した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂ （２５０ｍｌ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン（９：１）を溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを一緒にプールし、蒸発乾燥して、１２．０ｇ（７７％）の表題化合物を泡状物として得た：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ０．８０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₃），０．９８（ｍ，３４Ｈ），１．２０（ｍ，１２Ｈ，６ＣＨ₂），１．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．５２（ｍ，２Ｈ，Ｃ₂,ＨおよびイソブチリルＣＨ），２．８２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．８４（ｍ，３Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂およびＣ₄,Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），６．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），１２．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。実施例２７Ｎ₂−イソブチリル−Ｎ₂−ノニル−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ− ペントフラノシル）グアノシン（２８）方法１：基質２５（５．００ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、濃ＮＨ₄ＯＨ（１００ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、蒸発乾燥した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５：５）を溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要なフラクションを一緒に集め、蒸発乾燥し、残留物のＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトンからの結晶化で、無色の結晶質固体を得た。収量２ｇ（６６％）：融点１１３〜１１５℃。方法２：２７（４．２９ｇ、４．９９mmol）を含む乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の撹拌溶液を、弗化テトラブチルアンモニウム（２０ｍｌ、２０．００ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、蒸発乾燥した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して１．５９ｇ（６９％）の２８を得た：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ０．８０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₃），０．９８（ｍ，６Ｈ，イソブチリルＣＨ₃），１．１６（ｍ，１２Ｈ，６ＣＨ₂），１．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ，Ｃ₂, ＨおよびイソブチリルＣＨ），３．５０（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂），３．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．８２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃ ,Ｈ），４．９４（ｔ，１Ｈ，Ｃ₅,ＯＨ），５．３４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,ＯＨ），６．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），１２．７８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。分析値：Ｃ₂₃Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₅としての理論値：Ｃ，５９．５９；Ｈ，８．０５；Ｎ，１５．１１。実測値：Ｃ，５９．５０；Ｈ，８．０８；Ｎ，１５．０６。実施例２８５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−Ｎ₆−イソブチリル−Ｎ₂−ノニル−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（２９）２８（２．００ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を含む乾燥ピリジン（７５ｍｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．６１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）および塩化４，４’−ジメトキシトリチル（２．０３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をアルゴン下で６時間撹拌し、メタノール（１０ｍｌ）で急冷した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）に溶解した。有機抽出物を水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾燥させた。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン（７：３）を溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを一緒にプールし、蒸発させて、２ｇ（６０％）の２９を泡状物として得た：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ０．８０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₃），０．９６（ｍ，６Ｈ，イソブチリルＣＨ₃），１．１６（ｍ，１２Ｈ，６ＣＨ₂ ），１．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．３２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ，イソブチリルＣＨ），２．７２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．５２（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂），３．７０（２ｄ，６Ｈ，２ＯＣＨ₃），３．９０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,ＯＨ），６．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），６．７０−７．３６（ｍ，１３Ｈ，ＡｒＨ），８．１８（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ）。分析値：Ｃ₄₄Ｈ₅₆Ｎ₅Ｏ₇としての理論値：Ｃ，６８．９０；Ｈ，７．３６；Ｎ，９．３１。実測値：Ｃ，６８．７６；Ｈ，７．４７；Ｎ，９．０９。実施例２９３’−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）（β−シアノエトキシ）ホスファニル］−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−Ｎ₂−イソブチリル −Ｎ₂−ノニル−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（３０）２９（１．７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）の十分に乾燥した溶液を０℃に冷却した。この冷溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および（β−シアノエトキシ）クロロ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ホスファン（０．９４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１７０ｍｌ）で希釈した。有機抽出物を５％ＮａＨＣＯ₃溶液（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾燥した。残留物を１％トリエチルアミンを含有するＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン（９：１）を溶離剤として用いるシリカカラム上で精製した。純粋なフラクションを一緒にプールし、蒸発乾燥して、１．５ｇ（５３％）の３０を得た。実施例３０３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２− クロロ−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）アデノシン（３１）化合物３１を、化合物１０から、１２の製造で用いた手順に従って製造した。使用出発物質：１０（４．３０ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）、１，３−ジクロロ− １，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（４．７４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＥＡ（３．０５ｇ。３０．２ｍｍｏｌ）および乾燥ピリジン（１００ｍｌ）。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン（７：３）を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７．３ｇ（９２％）の３１を得た。純粋な生成物は酢酸エチル／ヘキサンから無色固体として結晶化された。融点１８３〜１８５℃：¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ１．００（ｍ，２８Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂），５．０８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），６．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），７．８２（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），８．２２（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ）。分析値：Ｃ₂₂ Ｈ₃₈ＣｌＮ₅Ｏ₄Ｓｉとしての理論値：Ｃ，５０．０２；Ｈ，７．２５；Ｎ，１３．２６；Ｃ１，６．７２。実測値：Ｃ，５０．２４；Ｈ，７．２８；Ｎ，１３．０７；Ｃｌ，６．６３。実施例３１３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２− クロロ−Ｎ₆−ベンゾイル−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）アデノシン乾燥ピリジン（１５０ｍｌ）中のよく乾燥させた化合物３１（８ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（４．５５ｇ，４５．００ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（６．３ｇ，４５．００ｍｍｏｌ）と、アルゴン雰囲気下で室温で１２時間反応させた。反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂ ／水の間に分配し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を、溶出液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトンを用いるシリカカラムで精製し、同一の溶媒から結晶化させて、化合物３２８．２ｇ（８６％）を得た。ｍｐ．１６７−１７０℃。¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ１．００（ｍ，２８Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．８４（ｍ，３Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂およびＣ₄,Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｃ₁,Ｈ），７．４２−７．８４（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），８．７０（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ）元素分析Ｃ₂₉Ｈ₄₂ＣｌＮ₅Ｏ₅Ｓｉ₂ 計算値：Ｃ，５５．０８；Ｈ，６．６９；，Ｎ，１１．０８；Ｃｌ，５．６１実測値：Ｃ，５５．２１；Ｈ，６．７９；，Ｎ，１１．１９；Ｃｌ，５．７０実施例３２Ｎ₆−ベンゾイル−２−クロロ−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）アデノシン（３３）乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の化合物３２（７．９ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（５０ｍｌ，５０．００ｍｍｏｌ）を、室温で１５分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を６時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣を、溶出液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン（７：３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物３３３．８８ｇ（８０％）を得た。ｍｐ＞２７５℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆ ） δ２．３４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂），３．８８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），４．９６（ｔ，１Ｈ，Ｃ₅,ＯＨ），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｃ₃ ,ＯＨ），６．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０４（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．７０（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），１１．５２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）元素分析Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＣｌＮ₅Ｏ₄ 計算値：Ｃ，５２．３７；Ｈ，４．１４；Ｎ，１７．９７；Ｃｌ，９．１１実測値：Ｃ，５２．３１；Ｈ，４．０７；Ｎ，１７．９４；Ｃｌ，９．０３実施例３３５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−Ｎ₆−ベンゾイル−２−クロロ −９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）アデノシン（３４）この化合物は、化合物８の製造に用いた方法にしたがって、化合物３３から製造した。用いた出発物質は、化合物３３（２．５ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）、塩化４，４’−ジメトキシトリチル（２．３７ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＥＡ（０．７１ｇ，７．０ｍｍｏｌ）および乾燥ピリジン（１００ｍｌ）であった。粗生成物を、溶出液として１％トリエチルアミンを含むＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物３４３ｇ（６８％）を泡状物として得た。¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ２．３４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂），３．６４（２ｄ，６Ｈ，ＯＣＨ₃），３．９８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ，ＯＨ），６．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），６．７４（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．１６（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），７．３２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５２（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），７．６４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．５８（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），１１．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）元素分析Ｃ₃₈Ｈ₃₄ＣｌＮ₅Ｏ₆ 計算値：Ｃ，６５．９３；Ｈ，４．９５；Ｎ，１０．１２；Ｃｌ，５．１３実測値：Ｃ，６５．５５；Ｈ，５．１６；Ｎ，９．７３；Ｃｌ，５．１０実施例３４３’−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）（β−シアノエトキシ）ホスファニル］−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−Ｎ₆−ベンゾイル− ２−クロロ−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）アデノシン（３５）表題化合物は、化合物９を製造するために用いた方法にしたがって、化合物３４から製造した。用いた出発物質は、化合物３４（２．４ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｍｌ，７．００ｍｍｏｌ）、（β−シアノエトキシ）クロロ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ホスフェン（１．６５ｇ，７．００ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）であった。粗生成物を、溶出液として１％トリエチルアミンを含むヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を一緒に回収し、蒸発乾固させて、化合物３５１．８ｇ（５８％）を得た。泡状物を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下でよく撹拌したヘキサン（１５００ｍｌ）に滴加した。滴加後、さらに１時間撹拌を続け、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、固体ＮａＯＨで３時間乾燥した。乾燥粉末は、³¹Ｐスペクトルで不純物の痕跡を示さなかった。¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ ＳＯ−ｄ₆） δ１．１８（ｍ，１２Ｈ，イソブチリルＣＨ₃），２．５８（ｍ，２Ｈ，Ｃ₂,ＨおよびイソブチリルＣＨ），２．９８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．３４（ｄ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．６４（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂），３．７２（ｍ，８Ｈ，２ＯＣＨ₃およびＣＨ₂），４．２４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），６．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），６．７６（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．２２（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），７．３８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２４（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），９．３４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）実施例３５３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−Ｎ₂ −エチル−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（３６）２−メトキシエタノール（３０ｍｌ）中の３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２−クロロ−９−（２’−デオキシ−β −Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）イノシン（５．０ｇ，９．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、スチールボンベ中に置き、０℃に冷却した。新たに凝固させたエチルアミン（７．０ｍｌ）を速やかに加えた。スチールボンベを密封し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。容器を冷却し、注意深く開封した。析出した白色固体を濾過し、メタノールから結晶化した。濾液を蒸発させて固体を得、これもまたメタノールから結晶化した。総収量３ｇ（６５％）。ｍｐ＞２５０℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ１．０６（ｍ，３１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），４．１２（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂），４．２２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），６．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ_1,Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．８７（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），１０．５８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）元素分析Ｃ₂₄Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₅Ｓｉ₂ 計算値：Ｃ，５３．５９；Ｈ，８．０６；Ｎ，１３．０２実測値：Ｃ，５３．４４；Ｈ，８．２４；Ｎ，１２．９１実施例３６３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−６− Ｏ−ジフェニル−カルバモイル-Ｎ₂−エチル−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ− エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（３７）化合物３６（２．４０ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を室温で無水ピリジン（３０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６０ｍｌ，８．９３ｍｍｏｌ）を加え、次に塩化ジフェニルカルバモイル（２．０７ｇ，８．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で室温で１０時間撹拌した。暗赤色溶液が得られ、これを蒸発乾固させた。残渣を、溶出液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃを用いるシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を一緒に回収し、蒸発させて褐色泡状物を得た（３．２５ｇ，９９％）。¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ１．１４（ｍ，３１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．８７（ｍ，３Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂およびＣ₄,Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ，Ｃ₁,Ｈ），７．３６（ｍ，１１Ｈ，ＡｒＨおよびＮＨ），８．１７（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ）元素分析Ｃ₃₇ Ｈ₅₂Ｎ₆Ｏ₆Ｓｉ₂ 計算値：Ｃ，６０．７１；Ｈ，７．１６；Ｎ，１１．４８実測値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，７．１８；Ｎ，１１．２１実施例３７６−Ｏ−ジフェニルカルバモイル−Ｎ₂−エチル−９−（２’−デオキシ−β− Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（３８）ピリジン（２５ｍｌ）中の化合物３７（３．２５ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ピリジン／ＴＨＦ／水４／１／１中に調製、３６ｍｌ，１７．８８ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を一度に加えた。反応系を１０分間撹拌し、Ｈ⁺樹脂（アンバーライトＩＲＣ５０）でｐＨ７に急冷した。樹脂を濾過し、ピリジン（２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発乾固させた。溶出液として塩化メチレン／アセトンを用いるシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、純粋な生成物１．８４ｇ（８４％）を泡状物として得た。¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ１．１４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），２．２２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．５７（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂），３．８４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃, Ｈ），４．９１（ｔ，１Ｈ，Ｃ₅,ＯＨ），５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｃ₃,ＯＨ），６．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０ＨｚＣ₁,Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．４６（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ），８．２７（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ）元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₅・３／４Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，５９．６１；Ｈ，５．３５；Ｎ，１６．６８実測値：Ｃ，５９．８３；Ｈ，５．４８；Ｎ，１６．２１実施例３８Ｎ₂−エチル−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（３９）中間体３８（０．２５ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をメタノール性／アンモニア（０℃で飽和）中で、スチールボンベ中で室温で４０時間撹拌した。容器を０℃に冷却し、注意深く開封し、溶媒を蒸発し乾固させた。得られた固体をメタノールから結晶化して、白色粉末を得た（０．９５ｇ，６３％）。ｍｐ．２３４−２３８℃ ¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ１．１４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），２．１８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．５２（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂），３．８２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），４．８９（ｔ，１Ｈ，Ｃ₅,ＯＨ），５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｃ₃,ＯＨ），６．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０ＨｚＣ₁,Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．９１（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），１０．５８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）実施例３９５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−６−Ｏ−ジフェニルカルバモイル−Ｎ₂−エチル−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（４０）化合物３８（１．６ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（３×５０ｍｌ）と共蒸発させることによりよく乾燥した。乾燥物質を無水ピリジン（２５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で撹拌した。この撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．５９ｍｌ，４．２４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＴＣｌ（１．４４ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、メタノール（１０ｍｌ）で急冷した。１５分間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。塩化メチレン抽出物を乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、溶出液として塩化メチレン／アセトンを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を一緒に回収し、蒸発させて泡状物（２．２４ｇ，８７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ１．１０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），２．３２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ ），３．３４（ｓ，６Ｈ，２ＯＣＨ₃），３．６７（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂），３．９６（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｃ₃,ＯＨ），６．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），６．８３（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．２３（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨおよびＮＨ），８．１７（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ）元素分析Ｃ₄₅Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₇・１／４ＣＨ₃ＯＨ・１／４Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６８．５０；Ｈ，５．７８；Ｎ，１０．６０実測値：Ｃ，６８．７２；Ｈ，５．４２；Ｎ，１０．４０実施例４０３’−Ｏ−［Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）（β−シアノエトキシ）ホスファニル］−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−６−Ｏ−ジフェニルカルバモイル−Ｎ₂−エチル−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（４１）化合物４０のＤＭＴ誘導体を真空下で一夜よく乾燥し、乾燥塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解した。溶液をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。この冷撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンテトラゾリド塩（０．２４ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を加え、続いてホスホリル化試薬（１．７１ｍｌ，５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で室温で１２時間撹拌した。溶液を追加の塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を、溶出液として１％トリエチルアミンを含む塩化メチレン／酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させて、化合物４１２．５ｇ（９１％）を得た。実施例４１Ｎ₂−３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（４２）デオキシグアノシン（２６．１０ｇ，９６．７７ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン／ＤＭＦ（それぞれ５０ｍｌ）とともに３回共蒸発させた。残渣を室温で乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）および乾燥ピリジン（５０ｍｌ）に懸濁した。この撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．１８ｇ，９．６７ｍｍｏｌ）を加え、続いて温度を３５℃未満に維持しながら無水酢酸（１０９．６ｍｌ，１１６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。Ａｃ₂Ｏを加えた後、反応系をアルゴン雰囲気下で８０℃に４時間おいた。これを室温まで冷却し、１ＮＮａＣＯ₃溶液で中和した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をＭｅＯＨから結晶化して、２９．１ｇ（７６％）を得た。ｍｐ．２１７−２１９℃ 。¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ₃），２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ₃），２．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ₃），２．６０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），４．１９（ｍ，３Ｈ，Ｃ₄ ,ＨおよびＣ₅,ＣＨ₂），５．３１（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），６．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．００Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），１１．７２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），１２．０２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。実施例４２６−Ｏ−ベンジル−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）グアノシン（４３）Ｎ₂−３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルデオキシグアノシン４２（１．１８ｇ，３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で乾燥ジオキサン（５０ｍｌ）に懸濁した。この撹拌懸濁液に、乾燥ベンジルアルコール（０．８１ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフェニルホスフィン（１．９６ｇ，７．５ｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．０３ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を室温で１５分間かけて滴加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣を０．１Ｍナトリウムメトシキド（７５ｍｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。氷酢酸（０．４５ｍｌ）を加え、溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとの間に分配した。酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発させ、残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ混合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。エーテル中で砕いた後、生成物（０．５ｇ，７５％）を非晶質白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ２．２２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅ ,ＣＨ₂），３．８０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），５．０１（ｔ，１Ｈ，Ｃ₅,ＯＨ），５．２９（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ₃,ＯＨ），５．５２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），６．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．６６Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），６．５２（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），７．４０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１１（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ）元素分析Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₄ 計算値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，５．３６；Ｎ，１９．５９実測値：Ｃ，５７．０９；Ｈ，５．４２；Ｎ，１９．６１実施例４３６−Ｏ−ベンジル−２−フルオロ−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ− ペントフラノシル）プリン（４４）乾燥ピリジン（２０ｍｌ）中の基質４３（５．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、−４０℃においてアルゴン雰囲気下で、ＨＦ／ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ１８，４２２−５，７０％）を２部（２×１０ｍｌ）に分けて加えた。ＨＦ／ピリジンを加えた後、混合物を−１０℃まで暖め、この間にすべての固体が溶液中に移った。ｔｅｒｔ−ブチルニトライト（４．０ｍｌ）を１０分間かけてゆっくり加え、この間温度は−２０℃と−１０℃の間に維持した。時々、反応混合物を冷却浴から取り出して、激しく撹拌して完全に混合させた。出発物質が完全に転換した後（１５分ごとにＴＬＣにより検査）、反応混合物を激しく撹拌した氷冷アルカリ溶液（水１５０ｍｌ中Ｋ₂ＣＯ₃７０ｇ）に注いだ。ガム状の懸濁液を塩化メチレン（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を、溶出液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させて、化合物４４４．０ｇ（７９％）を泡状物として得た。少量を、メタノールからオレンジ色結晶として結晶化させた。ｍｐ．１６５−１６７℃。¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆） δ２．３６（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂ ），３．８７（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），４．９５（ｔ，１Ｈ，Ｃ₅,ＯＨ），５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｃ₃,ＯＨ），５．６２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），６．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．６７Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），６．４６（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），８．６１（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ）元素分析Ｃ₁₇ Ｈ₁₇ＦＮ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ，５６．６６；Ｈ，４．７６；Ｎ，１５．５５実測値：Ｃ，５６．６２；Ｈ，４．６９；Ｎ，１５．５０実施例４４５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２−フルオロ−９−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）イノシン（４５）化合物４４（５．００ｇ，１３．８９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、パーボトルに入れた。この溶液にＰｄ／Ｃ（５％，１．００ｇ）を加え、４５ｐｓｉで２時間水素化した。懸濁液を濾過し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発乾固させた。残渣を乾燥ピリジン（５０ｍｌ）に溶解し、蒸発乾固させた。これを３回繰り返し、得られた残渣（重量４．００ｇ）をアルゴン雰囲気下で乾燥ピリジン（１００ｍｌ）に溶解した。この撹拌溶液にトリエチルアミン（１．５２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）および塩化４，４’−ジメトキシトリチル（５．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下で一夜撹拌した。これをメタノール（２０ｍｌ）で急冷し、蒸発乾固させた。残渣を塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタンに懸濁し、不溶性固体を濾過した。濾液を、溶出液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させて、表題化合物７．０ｇ（８８％）を得た。不溶性固体はＤＭＴ誘導体であることがわかった。ｍｐ＞２２０℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ −ｄ₆） δ２．２２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂），３．９０（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｃ₃,ＯＨ），６．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ_1,2,＝６．２０Ｈｚ，Ｃ₁,Ｈ），６．８２（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．２５（ｍ，９Ｈ，ＡｒＨ），７．７９（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ）。実施例４５３’−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）（β−シアノエトキシ）ホスファニル］−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２−フルオロ−９− （２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）イノシン（４６）表題化合物は、化合物９の製造に用いた方法にしたがって、化合物４５から製造した。用いた出発物質は、化合物４５（７．０ｇ，１２．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍｌ，３０．００ｍｍｏｌ）、（β −シアノエトキシ）クロロ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ホスファン（５．９ｇ，２５．００ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）であった。粗生成物を、溶出液として１％トリエチルアミンを含むジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を一緒に回収し、蒸発乾固させて、化合物４６７．００ｇ（７５．５％）を得た。泡状物を乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下でよく撹拌したヘキサン（２５００ｍｌ）に滴加した。滴加後、撹拌をさらに１時間継続し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、固体ＮａＯＨで３時間乾燥した。乾燥粉末は、³¹Ｐスペクトルで不純物の痕跡を示さなかった。実施例４６Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］ベンジルアミン（４７）乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のＮ−（３−アミノプロピル）ベンジルアミン（３８ｇ，２３１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、氷アルコール浴で５℃ に冷却した。この冷撹拌溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の２ −［［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）オキシ］イミノ］−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）（５６．５８ｇ，２３０ｍｍｏｌ）を６時間かけてゆっくり加えた。ＢＯＣ−ＯＮを加えた後、反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下でさらに６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をエーテル（７５０ｍｌ）に溶解した。エーテル抽出物を５％水酸化ナトリウム溶液（４×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固させた。残渣を、シリカ上のジクロロメタン→メタノール勾配のクロマトグラフィーを用いるフラッシュカラムにより精製した。純粋な画分を一緒に回収し、蒸発させて、生成物４９．５ｇ（８１％）を油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（重水素クロロホルム）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｏｃ），１．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂），２．７０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂），３．２０（ｍ，２Ｈ，ＢｏｃＮＨＣＨ₂），３．７８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），５．３２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＢｏｃＮＨ），７．３０（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）。実施例４７１０−シアノ−９−（フェニルメチル）−２，２−ジメチル−３−オキサ−４− オキソ−５，９−ジアザデカン（４８）乾燥アセトニトリル（５００ｍｌ）中の化合物４７（２４ｇ，９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウム／セライト（５０ｇ）およびクロロアセトニトリル（２７．３ｇ，３６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を予備加熱した８５℃ の湯浴中に置き、アルゴン雰囲気下でこの温度で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、固体を得た。固体をジクロロメタン／ヘキサンから結晶化して、２４ｇ（８７％）を無色針状物として得た。ｍｐ．７０−７３℃。¹ＨＮＭＲ（重水素クロロホルム）： δ１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｏｃ），１．７１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂），３．２３（ｍ，２Ｈ，ＢｏｃＮＨＣＨ₂），３．４６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＮ），３．６５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＢｏｃＮＨ），７．３３（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）元素分析Ｃ₁₇Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂ 計算値：Ｃ，６７．２９；Ｈ，８．３１；Ｎ，１３．８５実測値：Ｃ，６７．３４；Ｈ，８．４５；Ｎ，１３．８５実施例４８９，１２−ジ（フェニルメチル）−２，２−ジメチル−３−オキサ−４−オキソ −５，９，１２−トリアザドデカン（４９）実施例４７のニトリル化合物（３４ｇ，１１２．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、パー（ｐａｒｒ）水素化ボトルに入れた。水酸化ナトリウム（７ｇ）を水（２０ｍｌ）に溶解し、エタノール（１８０ｍｌ）と混合し、パーボトルに加えた。Ｒａ／Ｎｉ（５ｇ，湿重量）を加え、パー装置中で水素（４５ｐｓｉ）上で１２時間振盪させた。触媒を濾過し、９５％エタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を１００ｍｌに濃縮し、氷浴混合物中で５ ℃に冷却した。冷溶液をジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状生成物３２ｇ（９２％）を得た。生成物はそのまま次の反応に用いた。¹ＨＮＭＲ（重水素クロロホルム）：δ１．３２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），１．４２（ｓ，９Ｈ，ｔ− Ｂｏｃ），１．６７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂），２．４８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂），３．１５（ｍ，２Ｈ，ＢｏｃＮＨＣＨ₂），３．５５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），５．４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＢｏｃＮＨ），７．３１（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）。乾燥メタノール（１００ｍｌ）中の上述のアミン（３３ｇ，１０７．５ｍｍｏｌ）を無水硫酸マグネシウム（３０ｇ）と混合し、室温でアルゴン雰囲気下で撹拌した。この撹拌溶液にベンズアルデヒド（１３．２ｇ，１２５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下で４時間撹拌を続けた。反応混合物をメタノール（１５０ｍｌ）で希釈し、氷塩浴中で−５℃に冷却した。固体ホウ水素ナトリウム（３０ｇ）を、反応温度を０℃以下に維持しながら、２時間の間に一度に１ｇずつ加えた。ホウ水素ナトリウムを加えた後、反応混合物を室温で一夜撹拌し、セライトを通して濾過した。濾液を蒸発乾固させた。残渣を水（３５０ｍｌ）／エーテル（５００ｍｌ）の間に分配し、エーテル中に抽出した。エーテル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を、溶出液としてジクロロメタン →メタノールの勾配を用いるシリカゲルカラムにより精製した。純粋な画分を一緒に回収し、蒸発させて、３５ｇ（８２％）を油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（重水素クロロホルム）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｏｃ），１．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂），１．７５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＮＨ），２．５５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ₂），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂），３．１５（ｍ，２Ｈ，ＢｏｃＮＨＣＨ₂），３．５２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），３．７２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），５．５５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＢｏｃＮＨ），７．２８（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ）元素分析Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₃ Ｏ₂計算値：Ｃ，７２．５１；Ｈ，８．８７；Ｎ，１０．５７実測値：Ｃ，７２．３９；Ｈ，８．７７；Ｎ，１０．７２実施例４９１３−シアノ−９，１２−ジ（フェニルメチル）−２、２−ジメチル−３−オキサ−４−オキソ−５，９，１２−トリアザトリデカン（５０）表題化合物は、実施例４７の化合物の製造に用いた方法にしたがって、化合物４９から製造した。用いた物質は、基質４９（４．５５ｇ，１１．４６ｍｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（２．６ｇ，３４．３８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム／セライト（９．０ｇ）および乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）であった。粗生成物を、溶出液としてジクロロメタン→アセトンを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４．８ｇ（９６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（重水素クロロホルム）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｏｃ），１．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂），２．５２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂），３．２２（ｍ，２Ｈ，ＢｏｃＮＨＣＨ₂），３．３６（ｓ，２Ｈ，ＣＮＣＨ₂），３．５０（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），３．６２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），５．７２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＢｏｃＮＨ），７．３２（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ）元素分析Ｃ₂₆Ｈ₃₆Ｈ₄Ｏ₂ 計算値：Ｃ，７１．５２；Ｈ，８．３１；Ｎ，１２．８３実測値：Ｃ，７１．１７；Ｈ，８．１４；Ｎ，１２．８２実施例５０９，１２，１５−トリ（フェニルメチル）−２，２−ジメチル−３−オキサ−４ −オキソ−５，９，１２，１５−テトラアザペンタデカン（５１）表題化合物は、実施例４８において用いた２段階方法にしたがって、化合物５０から製造した。第１段階で用いた物質は、基質５０（２５ｇ，５７．３４ｍｍｏｌ）、Ｒａ／Ｎｉ（５ｇ）、エタノール中水酸化ナトリウム（２００ｍｌ，水酸化ナトリウム７ｇを水２０ｍｌに溶解し、エタノールと混合した）および基質を溶解するために用いたエタノール（１００ｍｌ）であった。粗生成物をジクロロメタン中に抽出し、これを蒸発させて、油状生成物２２ｇ（８７％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（重水素クロロホルム）：δ１．４０（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｏｃ），１．５０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂およびＮＨ₂），２．４８（ｍ，８Ｈ，２ＣＨ₂ＣＨ₂），２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂），３．２４（ｍ，２Ｈ，ＢｏｃＮＨＣＨ₂），３．５０（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），３．５６（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），５．４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＢｏｃＮＨ），７．２８（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ）。第２段階で用いた物質は、上述のアミン（２４．４ｇ，５３．３３ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（６．３６ｇ，６０．００ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（２０．０ｇ）および乾燥メタノール（２００ｍｌ）であった。粗生成物を、溶出液としてジクロロメタン→メタノールを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物５１２０．０ｇ（６８％）を油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（重水素クロロホルム）：δ１．４０（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｏｃ），１．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂），１．８４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＮＨ），２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂），２．５４（ｍ，８Ｈ，２ＣＨ₂ＣＨ₂），３．０８（ｍ，２Ｈ，ＢｏｃＮＨＣＨ₂ ），３．４２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），３．５０（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），３．６５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），５．４５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＢｏｃＮＨ），７．２８（ｍ，１５Ｈ，ＡｒＨ）元素分析Ｃ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₂ 計算値：Ｃ，７４．６７；Ｈ，８．７４；Ｎ，１０．５６実測値：Ｃ，７４．９２；Ｈ，８．３９；Ｎ，１０．７１実施例５１１６−シアノ−９，１２，１５−トリ（フェニルメチル）−２，２−ジメチル− ３−オキサ−オキソ−５，９，１２，１５−テトラアザヘキサデカン（５２）表題化合物は、実施例４７において用いた方法にしたがって、化合物５１から製造した。用いた物質は、基質（実施例５０）化合物５１、８．３０ｇ，１５．６６ｍｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（３．５２ｇ，４６．９８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム／セライト（１０．０ｇ）および乾燥アセトニトリル（１５０ｍｌ）であった。粗生成物を、溶出液としてジクロロメタン→酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７．６ｇ（８５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（重水素クロロホルム）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ，ｔ −Ｂｏｃ），１．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂），２．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂），２．６０（ｍ，８Ｈ，２ＣＨ₂ＣＨ₂），３．１４（ｍ，２Ｈ，ＢｏｃＮＨＣＨ₂），３．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＮＣＨ₂），３．４８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），３．５４（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），３．６０（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），５．４２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＢｏｃＮＨ），７．２６（ｍ，１５Ｈ，ＡｒＨ）元素分析Ｃ₃₅Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₂ 計算値：Ｃ，７３．７７；Ｈ，８．３２；Ｎ，１２．２９実測値：Ｃ，７３．６９；Ｈ，８．１９；Ｎ，１２．３１実施例５２９，１２，１５，１８−テトラ（フェニルメチル）−２，２−ジメチル−３−オキサ−４−オキソ−５，９，１２，１５，１８−ペンタアザオクタデカン（５３）表題化合物は、実施例４８の化合物４９の製造に用いた２段階方法にしたがって、化合物５２から製造した。第１段階で用いた物質は、基質化合物５２（７ｇ，１２．３０ｍｍｏｌ）、Ｒａ／Ｎｉ（２ｇ）、エタノール中水酸化ナトリウム（１６０ｍｌ，水酸化ナトリウム３．５ｇを水１０ｍｌに溶解し、エタノールと混合した）および基質を溶解するために用いたエタノール（１００ｍｌ）であった。粗生成物をジクロロメタン中に抽出し、これを蒸発させて、５．６ｇ（７９％）を油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（重水素クロロホルム）：δ１．４０（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｏｃ），１．５０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂およびＮＨ₂），２．４８（ｍ，１２Ｈ，３ＣＨ₂ＣＨ₂），２．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂），３．２４（ｍ，２Ｈ，ＢｏｃＮＨＣＨ₂），３．５０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），３．５６（ｓ，４Ｈ，２ＡｒＣＨ₂），３．６２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂ ），５．４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＢｏｃＮＨ），７．２８（ｍ，１５Ｈ，ＡｒＨ）。第２段階で用いた物質は、上述のアミン（２１．２ｇ，３６．７４ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（４．２４ｇ，４０．００ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１０．０ｇ）、乾燥メタノール（２００ｍｌ）およびホウ水素ナトリウム（４．８５ｇ，１２８．４５ｍｍｏｌ）であった。粗生成物を、溶出液としてジクロロメタン→メタノールを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物５３１８．６７ｇ（７７％）を油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（重水素クロロホルム）：δ１．４０（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｏｃ），１．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂），２．０５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＡｒＣＨ₂ＮＨ），２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂），２．５４（ｍ，１２Ｈ，２ＣＨ₂ＣＨ₂），３．０８（ｍ，２Ｈ，ＢｏｃＮＨＣＨ₂），３．４０（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），３．５０（ｓ，４Ｈ，２ＡｒＣＨ₂），３．６４（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），５．５５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＢｏｃＮＨ），７．２８（ｍ，２０Ｈ，ＡｒＨ）元素分析Ｃ₄₂Ｈ₅₇Ｎ₅Ｏ₂ 計算値：Ｃ，７５．９８；Ｈ，８．６５；Ｎ，１０．５５実測値：Ｃ，７５．７２；Ｈ，８．６７；Ｎ，１０．３９実施例５３１３−アミノ−１，４，７，１０−テトラ（フェニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザトリデカン（５４）ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物５３（２．６５ｇ，４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）で洗浄してｐＨ８とし、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固させた。得られた油状残渣をそのまま次の反応に用いた。¹ＨＮＭＲ（重水素クロロホルム）：δ１．５０（ｍ，５Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂，ＮＨ₂およびＡｒＣＨ₂ＮＨ），２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂），２．５４（ｍ，１４Ｈ，７ＣＨ₂），３．５２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），３．５６（ｓ，４Ｈ，２ＡｒＣＨ₂），３．６２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），７．２８（ｍ，２０Ｈ，ＡｒＨ）実施例５４３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−Ｎ− ［４，７，１０，１３−テトラキス−（フェニルメチル）−４，７，１０，１３ −テトラアザトリデカ−１−イル］−２’−デオキシグアノシン（５６）２−メトキシエタノール（５０ｍｌ）中の２−クロロイノシン（反応スキーム３の化合物５５，２．１２ｇ，４ｍｍｏｌ）および化合物５４（２．５ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタンおよびメタノール（９：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２．５５ｇ（６０％）を泡状物として得た。¹ＨＮＭＲ（重水素クロロホルム）：δ１．００（ｍ，２４Ｈ，４イソブチル−Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂，Ｃ₂,Ｈ，およびＡｒＣＨ₂ＮＨ），２．５２（ｍ，１４Ｈ，７ＣＨ₂），３．２０（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），３．３２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），３．４２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），３．４８（ｓ，４Ｈ，ＡｒＣＨ₂ およびＣＨ₂），３．７８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂），４．７２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₁,Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ，Ｎ₂Ｈ），７．２６（ｍ，２０Ｈ，ＡｒＨ），７．７２（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ），１０．５２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ）元素分析Ｃ₅₉Ｈ₈₅Ｎ₉ Ｏ₅Ｓｉ₂計算値：Ｃ，６７．０７；Ｈ，８．１１；，Ｎ，１１．９３実測値：Ｃ，６７．２２；Ｈ，８．２４；，Ｎ，１１．８１実施例５５３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−６− Ｏ−（フェニルメチル）−Ｎ−［１５−メチル−１４−オキソ−４，７，１０，１３−テトラキス−（フェニルメチル）−４，７，１０，１３−テトラアザヘキサデカ−１−イル］−２’−デオキシグアノシン（５７）実施例５４の化合物（２．００ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（３０ｍｌ）とともに２回共蒸発させた。得られた残渣を乾燥ピリジン（５０ｍｌ）に溶解し、氷浴混合物中で０℃に冷却した。この冷撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．６１ｇ，６ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化イソブチリル（０．６４ｇ，６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でゆっくり加えた。塩化イソブチリルを加えた後、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いてシリカゲルで精製して、表題化合物１．８８ｇ（８８％）を泡状物として得た。上述の泡状物（１．８ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を五酸化リンで真空下で１２時間乾燥した。乾燥残渣を乾燥ジオキサン（５０ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（０．８３ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．３５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．５４ｇ，３．２ｍｍｏｌ）で、室温でアルゴン雰囲気下で処理した。反応混合物を１０時間撹拌した後、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を、溶出液としてジクロロメタン／アセトン（７：３）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを行った。純粋な画分を一緒に回収し、蒸発させて、泡状物１．７ｇ（７４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（重水素クロロホルム）： δ１．０４（ｍ，３０Ｈ，５イソブチル−ＣＨ₃），１．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂），２．５５（ｍ，１６Ｈ，７ＣＨ₂，Ｃ₂,Ｈおよびイソブチル−ＣＨ），３．０８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．５２（ｍ，８Ｈ，４ＡｒＣＨ₂），３．８４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂），４．７２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），６．１８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₁,Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ，Ｎ₂Ｈ），７．２６（ｍ，２５Ｈ，ＡｒＨ），７．７６（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ）元素分析Ｃ₇₀Ｈ₉₇Ｎ₉Ｏ₆Ｓｉ₂ 計算値：Ｃ，６９．０９；Ｈ，８．０４；，Ｎ，１０．３６実測値：Ｃ，６９．１２；Ｈ，８．２３；，Ｎ，１０．１９実施例５６６−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｎ−［１５−メチル−１４−オキソ−４，７，１０，１３−テトラキス（フェニルメチル）−４，７，１０，１３−テトラアザヘキサデカ−１−イル］−２’−デオキシグアノシン（５８）ピリジン（５０ｍｌ）中の化合物５７（５．０ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新たに調製したフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｎ溶液（２０ｍｌ，２０ｍｍｏｌ；ピリジン：テトラヒドロフラン：水の混合物（５：４：１）中で調製）を室温で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、Ｈ⁺樹脂（ピリジン形）でｐＨ６−７に急冷した。樹脂を濾過し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。得られた泡状物を、溶出液としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いるシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一緒に回収し、蒸発させて、表題化合物３．５ｇ（８７％）を泡状物として得た。¹ＨＮＭＲ（重水素クロロホルム）：δ１．０４（ｍ，３０Ｈ，５イソブチリルＣＨ₃），１．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂），２．５５（ｍ，１６Ｈ，７ＣＨ₂，Ｃ₂，Ｈ，およびイソブチリル−ＣＨ），３．０８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₂,Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ ），３．５２（ｍ，８Ｈ，４ＡｒＣＨ₂），３．８４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₄,Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ，Ｃ₅,ＣＨ₂），４．７２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃,Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），６．１８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₁,Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ，Ｎ₂Ｈ），７．２６（ｍ，２５Ｈ，ＡｒＨ），７．７６（ｓ，１Ｈ，Ｃ₈Ｈ）元素分析Ｃ₇₀Ｈ₉₇Ｎ₉Ｏ₆Ｓｉ₂ 計算値：Ｃ，６９．０９；Ｈ，８．０４；，Ｎ，１０．３６実測値：Ｃ，６９．１２；Ｈ，８．２３；，Ｎ，１０．１９実施例５７アミダイト９、１７、２３、３０、３５、４１および４６を、好ましい態様の詳細な説明において述べたように、自動化ＤＮＡ合成プロトコールにより、オリゴヌクレオチド配列中に取り込ませた。（テトラゾールのパルス移送の後の待機時間を９００秒に増加させることにより、ＡＢＩ３８０ＢＤＮＡ合成機を用いる標準的なプロトコールを改変した。脱保護の条件は、Ｈｉｍｍｅｌｓｂａｃｈ，ｅｔａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８４，４０，５９に議論されている）。酵素的分解および続くＨＰＬＣ分析は、予想された比率のヌクレオシド成分を示した。（オリゴヌクレオチドを脾臓ホスホジエステラーゼ、ヘビ毒ホスホジエステラーゼおよび細菌アルカリホスファターゼの混合物で消化して、個々のヌクレオシドを得、これをＨＰＬＣにより分析した）。２１量体のオリゴヌクレオチド［５’ｄ−（ＧＣＣＧＡＧＧＴＣＣＡＴＧＴＣＧＴＡＣＧＣ）］を１、３もしくは７個のＮ²−［３−（１Ｈ−イミダゾール− １−イル）プロピル］ｄＧ、または１もしくは３個のＮ²−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−ＮＨ₂ｄＡで修飾し、相補的ＤＮＡまたはＲＮＡとハイブリダイズさせた。Ｆｒｅｉｅｒｅｔａｌ．，ＧｅｎｅＲｅｇｕｌａｔｉｏｎ：ＢｉｏｌｏｇｙｏｆＡｎｔｉｓｅｎｓｅＲＮＡａｎｄＤＮＡ，（Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，ｅｔａｌ．，ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９２），ｐｐ．９５−１０７；Ｂｒｅｓｌａｕｅｒ，ｅ t ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９１，８，３７４６を参照されたい。非修飾ＤＮＡと比較して、ＤＮＡおよびＲＮＡとハイブリダイズさせたｄＧ修飾オリゴヌクレオチドについての平均のＴｍ／修飾の変化は、それぞれ＋２．０および＋０．３であり、ＤＮＡおよびＲＮＡとハイブリダイズさせたｄＡ修飾オリゴヌクレオチドについての平均のＴｍ／修飾の変化は、それぞれ＋２．７および＋０．６であった。ＤＮＡとハイブリダイズさせたいくつかの異なるＮ²−イミダゾールプロピルｄＧおよびＮ²−イミダゾールプロピル−２−アミノ−ｄＡ修飾オリゴヌクレオチドの結合親和性の増強の平均は、それぞれ２．７℃／修飾（３つの異なる配列、１６個の取り込み）および２．５ ℃／修飾（３つの異なる配列、１２個の取り込み）であった。ｄＧまたはＮ²− イミダゾールプロピルｄＧの、ＲＮＡまたはＤＮＡ相補体のシチジン対Ａ、ＧまたはＵ（Ｔ）ミスマッチのハイブリダイゼーションの相対的特異性は、Ｎ²−修飾ｄＧが、対応する非修飾ｄＧよりもその相補的シチジンに対してより特異的であること、およびＲＮＡまたはＤＮＡに対してＮ²−イミダゾールプロピル−２−ＮＨ₂ｄＡはｄＡと同様に特異的であることを示した。１５量体の３’末端のｎ− １、ｎ−２およびｎ−３位における３つのＮ²−イミダゾールプロピル−２−ＮＨ₂ｄＧまたは２−ＮＨ₂−ｄＡの取り込みは、非修飾オリゴマー（Ｔ_1/2＝１時間）と比較して、胎児血清中でのヌクレオ分解に対する安定性を増加させた（それぞれＴ_1/2＝９および１６時間）。Ｈｏｋｅｅｔａｌ．，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１９９１，８，３７４６を参照されたい。キャップされたＮ²−修飾ｄＧ配列は、ＤＮＡに対して２．８℃／修飾、およびＲＮＡに対して０．９℃／修飾安定化され、２−ＮＨ₂−ｄＡ配列は、ＤＮＡに対して２．６℃／修飾、およびＲＮＡに対して１．５℃／修飾安定化された。Ｎ₂−イミダゾールプロピル官能基を含むオリゴマーの分子モデルシミュレーションは、イミダゾールがホスフェート主鎖の近傍のマイナーグローブに結合し、ＤＮＡ−ＤＮＡデュープレックスを安定化させることを示唆する。（分子最小化および動力学的研究は、ＩｎｓｉｇｈｔａｎｄＤｉｓｃｏｖｅｒプログラム（ＢｉｏｓｙｓＩｎｃ．，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）のアンバー場を用いて実施した）。４０００段階のコンジュゲート勾配最小化を用い、次に３００℃ において１０００サイクルの平衡化を行い、そして１０ｐｓｅｃ間隔で４０００段階の動力学を行った。ＲＮＡ−ＤＮＡデュープレックスの場合には、マイナーグローブが広くホスフェートが遠ざかるため、イミダゾールプロピル基は特異的に結合しない。しかし、他の水素結合供与体および受容体は、マイナーグローブにおいて到達可能であり、このため修飾デュープレックスの安定性が増加する。７つの位置（１，４，６，７，１３，１６および２０）においてイミダゾールプロピル修飾ｄＧを有する２１量体、および５つの位置（１，５，８，１１および１８）においてイミダゾールプロピル修飾２−ＮＨ₂−ｄＡを有する別の２１量体は、ＨｅＬａ細胞抽出物のＲＮａｓｅＨ依存性開裂を支持した。Ａｇｒａｗａｌ，ｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８７，１４０１。さらに、ＨｅＬａ細胞抽出物ＲＮａｓｅＨの主要開裂部位において修飾ｄＧを含む１７量体のホスホロチオエートは、酵素による開裂を阻止しなかった。Ｍｏｎｉａ，ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９２年に提出。これらのデータは、Ｎ²−イミダゾールプロピルｄＧまたは２−ＮＨ₂ −ｄＡ修飾オリゴヌクレオチドとＲＮＡとの間に形成されるヘテロデュープレックスは、ＲＮａｓｅＨにより認識されることを示唆する。以下の表１は、これらの研究を表示したものである。実施例５８クロマトグラフィーおよび精製フラッシュクロマトグラフィーに用いたシリカゲルは、ＩＣＮ６０（ＣｏｓｔａＭｅｓａ，ＣＡ）、３２−６３メッシュであった。フラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）に用いた溶媒系に不溶の物質は、適当な溶媒を用いて、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル１００（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ドイツ共和国）、７０−２３０メッシュ上に共蒸発させた。次に乾燥物質をＦＣカラムの上に適用した。ＴＬＣは、あらかじめ刻み目をつけたＥ．ＭｅｒｃｋＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ₂₅₄ プレート上で実施した。化合物は、ＵＶ光（２５４ｎｍ）下でＴＬＣプレートを照射することにより、および／または１０メタノール性Ｈ₂ＳＯ₄をスプレーした後に加熱することにより可視化した。蒸発は、４０−５０℃において、ロータリーエバポレータおよび真空制御器と結合させた真空ポンプを用いて実施した。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、特に記載のない限り、ｄｍｓｏ−ｄ₆中で４００ｍＨｚで得た。明らかな場合には、Ｄ₂Ｏによる試料の処理は、交換可能なプロトンを記録した。赤外線スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ１６ＰＣＦＴ −ＩＲ分光器で記録した。溶媒系Ａ＝酢酸エチル−ヘキサン、３：２、Ｂ＝酢酸エチル−メタノール、９：１，ｖ／ｖ。実施例５９修飾５’−ジメトキシトリフェニルメチルリボヌクレオシドをＣＰＧ支持体に結合したヌクレオシドのの５’−ヒドロキシルに結合させるための方法所定のアンチセンスオリゴヌクレオチドの末端３’−位に存在するであろう修飾ヌクレオシドは、その５’−ＤＭＴ（シトシンおよびアデニンの環外アミノ基はベンゾイル化し、グアニンアミノはイソブチリル化する）として保護し、ピリジンおよびジメチルアミノピリジン中のトリフルオロ酢酸／ブロモ酢酸の混合無水物で、５０℃において５時間処理する。溶液を減圧下で蒸発させて、薄いシロップとし、これを酢酸エチルに溶解し、シリカゲルカラムを通す。均一な画分を回収し、蒸発乾固させた。アセトニトリル１０ｍｌ、３’−Ｏ−ブロモメチル− エステル修飾ピリミジンヌクレオシド１０ｍｇ、およびピリジン／ジメチルアミノピリジン（１：１）１ｍｌを、シリンジでゆっくり（６０から９０秒）、あらかじめ標準的な条件にしたがって酸で処理して遊離５’−ヒドロキシル基を生じさせたＣＰＧチミジンの１μｍｏｌカラム（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）に通した。ＣＰＧカラムに結合した他のヌクレオシドを用いることもできる。溶出液を回収し、再びシリンジでカラムに通した。この工程を３回繰り返した。アセトニトリル１０ｍｌを含むＣＰＧカラムを次にＡＢＩ３８０Ｂ核酸合成機に取り付けた。ここでオリゴヌクレオチド合成を開始した。チミジンエステル連結をＣＰＧ支持体から切断する濃水酸化アンモニウム脱保護の標準的な条件は、当初はＣＰＧヌクレオシドに結合していたチミジンにピリミジン修飾ヌクレオシドを結合させる３’，５’エステル結合を切断する。このようにして、任意の修飾ヌクレオシドまたは一般に複素環および／または糖における修飾を有する任意のヌクレオシドを、オリゴヌクレオチド配列の３’末端に結合させることができる。実施例６０修飾ヌクレオシド−５’−ＤＭＴ−３’−ホスホルアミダイトをオリゴヌクレオチドに変換するための方法Ｓｐｒｏａｔ，ｅｔａｌ．，１９８９，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１７，３３７３−３３８６の、ポリリボヌクレオチド固相合成方法を用いて、修飾オリゴヌクレオチドを製造する。実施例６１修飾ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの製造上述の実施例において記載されるように製造した置換５’−ＤＭＴヌクレオシド３’−ホスホロアミダイトを、Ｓｐｒｏａｔ，上掲、３３７３−３３８６およびＢｅａｕｃａｇｅ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ’ｙ，１９８９，１１２，１２５３−１２５５に記載されるように、配列特異的オリゴヌクレオチドホスホロチオエートに取り込ませる。

【手続補正書】【提出日】１９９６年５月２９日【補正内容】請求の範囲１．次の式：［式中、Ｇは、ＣまたはＮであり；Ｘは、ＮＨ₂またはＯＨであり；Ｙは、ＲＱまたはＮＨＲＱであり、ここでＲはＨまたは２から約２０個の炭素原子を有するヒドロカルビル基であり、Ｑは少なくとも１つの反応性または非反応性官能基を含み；そしてＺは、Ｈ、窒素保護基または糖部分である］を有する化合物。２．Ｑが窒素含有複素環である、請求項１記載の化合物。３．Ｑが置換または非置換イミダゾールである、請求項１記載の化合物。４．ＹがＲＱであり、Ｑがイミダゾールである、請求項１記載の化合物。５．ＹがＮＨＲＱであり、Ｑがイミダゾールである、請求項１記載の化合物。６．ＧがＮであり；ＸがＮＨ₂またはＯＨであり；ＹがＮＨＲＱであり、ここでＲは低級アルカンであり、Ｑはイミダゾールである、請求項１記載の化合物。７．Ｒが約２から約４個の炭素原子を有するアルカンである、請求項６記載の化合物。８．Ｚがリボースまたはデオキシリボースである、請求項１記載の化合物。９．Ｒがエチルまたはプロピルである、請求項６記載の化合物。１０．Ｒがイソブチリルであり、Ｑがメチルイミダゾールである、請求項６記載の化合物。１１．ＧがＮであり；ＸがＮＨ₂またはＯＨであり；ＹがＮＨＲＱであり、ここでＲはＨであり、Ｑは約５個から約２０個の炭素原子を有するアルカンである、請求項１記載の化合物。１２．Ｑがノニルである、請求項１１記載の化合物。１３．Ｑがイソブチリルノナンである、請求項１１記載の化合物。１４．ＹがＲＱまたはＮＨＲＱであり、ここでＲは低級アルカンであり、Ｑはアミンであり、前記アミンは、ＮＨ₂、ポリアルキルアミン、アミノアルキルアミン、ヒドラジン（−ＮＨ−ＮＨ−）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨ−ＯＨ）、セミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、チオセミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、ヒドラゾン（−Ｎ＝ＮＨ）、またはヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ₂）である、請求項１記載の化合物。１５．前記アミンがＮＨ₂である、請求項１４記載の化合物。１６．Ｒがヘキサンであり、ＱがＮＨ₂である、請求項１４記載の化合物。１７．ＹがＲＱまたはＮＨＲＱであり、ここでＱは、チオール基、アルデヒド、ケトン、アルコール、アルコキシ基またはハロゲンである、請求項１記載の化合物。１８．さらに、糖部分の３’位にホスフェート基を有し、ここで前記ホスフェート基は天然のホスフェートまたは修飾ホスフェートでありうる、請求項１記載の化合物。１９．前記糖部分がリボースまたはデオキシリボースである、請求項１８記載の化合物。２０．前記糖部分がリボースまたはデオキシリボースであり、前記修飾ホスフェートがメチルホスホネート、ホスホロチオエート、ホスホルアミダイトまたはホスホロトリエステルである、請求項１８記載の化合物。２１．少なくとも１つの請求項１記載の化合物を有する、混合配列のオリゴヌクレオチド２２．ＲＮＡのＲＮａｓｅＨ開裂を行うためのオリゴヌクレオチドであって、第１のオリゴヌクレオチド領域および第２のヌクレオチド領域を含み；前記第１の領域および前記第２の領域は一緒になって、前記ＲＮＡの少なくとも一部に本質的に相補的なヌクレオチド配列であり；前記第１の領域は、少なくとも１つの請求項１記載のヌクレオチドを含み；前記第２の領域は、２’−デオキシ−エリスロ−ペントフラノシル糖部分を有する複数の連続するホスホロチオエート連結ヌクレオチドを含む；ことを特徴とするオリゴヌクレオチド。２３．さらに、前記オリゴヌクレオチドの第３の領域を含み、前記第３の領域は少なくとも１つの次の式：［式中、Ｇは、ＣまたはＮであり；Ｘは、ＮＨ₂またはＯＨであり；Ｙは、ＲＱまたはＮＨＲＱであり、ここでＲはＨまたは２から約２０個の炭素原子を有するヒドロカルビル基であり、Ｑは少なくとも１つの反応性または非反応性官能基を含み；そしてＺは、Ｈ、窒素保護基または糖部分である］を有するヌクレオチドを含み；ここで前記第２の領域は、前記オリゴヌクレオチド中で前記第１の領域と前記第３の領域との間に位置する；ことを特徴とする、請求項２２記載のオリゴヌクレオチド。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｈ 19/16 8615−4ＣＣ０７Ｈ 19/16 19/167 8615−4Ｃ 19/167 19/173 8615−4Ｃ 19/173 21/02 8615−4Ｃ 21/02 21/04 8615−4Ｃ 21/04 Ｚ (72)発明者マノハラン，ムシアアメリカ合衆国カリフォルニア州92009, カールズバッド，レポサド，ドライブ 7634

Claims

【特許請求の範囲】１．次の式：［式中、Ｇは、ＣまたはＮであり；Ｘは、ＮＨ₂またはＯＨであり；Ｙは、ＲＱまたはＮＨＲＱであり、ここでＲはＨまたは２から約２０個の炭素原子を有するヒドロカルビル基であり、Ｑは少なくとも１つの反応性または非反応性官能基を含み；そしてＺは、Ｈ、窒素保護基または糖部分である］を有する化合物。２．Ｑが窒素含有複素環である、請求項１記載の化合物。３．Ｑが置換または非置換イミダゾールである、請求項１記載の化合物。４．ＹがＲＱであり、Ｑがイミダゾールである、請求項１記載の化合物。５．ＹがＮＨＲＱであり、Ｑがイミダゾールである、請求項１記載の化合物。６．ＧがＮであり；ＸがＮＨ₂であり；ＹがＮＨＲＱであり、ここでＲは低級アルカンであり、Ｑはイミダゾールである、請求項１記載の化合物。７．Ｒが約２から約４個の炭素原子を有するアルカンである、請求項６記載の化合物。８．Ｚがリボースまたはデオキシリボースである、請求項７記載の化合物。９．Ｒがプロピルである、請求項６記載の化合物。１０．Ｚがリボースまたはデオキシリボースである、請求項９記載の化合物。１１．ＧがＮであり；ＸがＯＨであり；ＹがＮＨＲＱであり、ここでＲは低級アルカンであり、Ｑはイミダゾールである、請求項１記載の化合物。１２．Ｒが約２から約４個の炭素原子を有するアルカンである、請求項１１記載の化合物。１３．Ｚがリボースまたはデオキシリボースである、請求項１１記載の化合物。１４．Ｚがリボースまたはデオキシリボースである、請求項１２記載の化合物。１５．Ｒがプロピルである、請求項１１記載の化合物。１６．Ｚがリボースまたはデオキシリボースである、請求項１５記載の化合物。１７．Ｒがエチルである、請求項１１記載の化合物。１８．Ｚがリボースまたはデオキシリボースである、請求項１７記載の化合物。１９．Ｒがイソブチリルであり、Ｑがメチルイミダゾールである、請求項１１記載の化合物。２０．Ｚがリボースまたはデオキシリボースである、請求項１９記載の化合物。２１．ＧがＮであり；ＸがＮＨ₂であり；ＹがＮＨＲＱであり、ここでＲはＨであり、Ｑは約５個から約２０個の炭素原子を有する、請求項１記載の化合物。２２．Ｚがリボースまたはデオキシリボースである、請求項２１記載の化合物。２３．ＧがＮであり；ＸがＯＨであり；ＹがＮＨＲＱであり、ここでＲはＨであり、Ｑは約５個から約２０個の炭素原子を有するアルカンである、請求項１記載の化合物。２４．Ｑがノニルである、請求項２３記載の化合物。２５．Ｚがリボースまたはデオキシリボースである、請求項２４記載の化合物。２６．Ｑがイソブチリルノナンである、請求項２３記載の化合物。２７．Ｚがリボースまたはデオキシリボースである、請求項２６記載の化合物。２８．ＹがＲＱであり、ここでＲは低級アルカンであり、Ｑはアミンであり、前記アミンは、ＮＨ₂、ポリアルキルアミン、アミノアルキルアミン、ヒドラジン（−ＮＨ−ＮＨ−）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨ−ＯＨ）、セミカルバジド（ −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、チオセミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）− ＮＨ−ＮＨ₂）、ヒドラゾン（−Ｎ＝ＮＨ）、またはヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）− ＮＨ−ＮＨ₂）である、請求項１記載の化合物。２９．ＹがＮＨＲＱであり、ここでＲは低級アルカンであり、Ｑはアミンであり、前記アミンは、ＮＨ₂、ポリアルキルアミン、アミノアルキルアミン、ヒドラジン（−ＮＨ−ＮＨ−）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨ−ＯＨ）、セミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、チオセミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｓ） −ＮＨ−ＮＨ₂）、ヒドラゾン（−Ｎ＝ＮＨ）、またはヒドラジド（−Ｃ（Ｏ） −ＮＨ−ＮＨ₂）であり；そしてＺはリボースまたはデオキシリボースである、請求項１記載の化合物。３０．ＧがＮであり；ＸがＮＨ₂であり；ＹがＮＨＲＱであり、ここでＲは低級アルカンであり、Ｑはアミンであり、前記アミンは、ＮＨ₂、ポリアルキルアミン、アミノアルキルアミン、ヒドラジン（−ＮＨ−ＮＨ−）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨ−ＯＨ）、セミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、チオセミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、ヒドラゾン（−Ｎ＝ＮＨ）、またはヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ₂）である、請求項１記載の化合物。３１．前記アミンがＮＨ₂である、請求項３０記載の化合物。３２．Ｚがリボースまたはデオキシリボースである、請求項３１記載の化合物。３３．ＧがＮであり；ＸがＯＨであり；ＹがＮＨＲＱであり、ここでＲは低級アルカンであり、Ｑはアミンであり、前記アミンは、ＮＨ₂、ポリアルキルアミン、アミノアルキルアミン、ヒドラジン（−ＮＨ−ＮＨ−）、ヒドロキシルアミン（−ＮＨ−ＯＨ）、セミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、チオセミカルバジド（−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ₂）、ヒドラゾン（−Ｎ＝ＮＨ）、またはヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ₂）である、請求項１記載の化合物。３４．Ｚがリボースまたはデオキシリボースである、請求項３３記載の化合物。３５．前記アミンがＮＨ₂である、請求項３３記載の化合物。３６．Ｚがリボースまたはデオキシリボースである、請求項３５記載の化合物。３７．Ｒがヘキサンであり、ＱがＮＨ₂である、請求項３３記載の化合物。３８．Ｚがリボースまたはデオキシリボースである、請求項３７記載の化合物。３９．ＹがＮＨＲＱであり、ここでＱは、チオール基、アルデヒド、ケトン、アルコール、アルコキシ基またはハロゲンである、請求項１記載の化合物。４０．Ｚがリボースまたはデオキシリボースである、請求項３９記載の化合物。４１．ＹがＲＱであり、ここでＱはチオール基、アルデヒド、ケトン、アルコール、アルコキシ基またはハロゲンである、請求項１記載の化合物。４２．Ｚがリボースまたはデオキシリボースである、請求項４１記載の化合物。４３．ＹがＮＨＲＱであり、ここでＱは、チオール基、アルデヒド、ケトン、アルコール、アルコキシ基、またはハロゲンである、請求項１記載の化合物。４４．Ｚがリボースまたはデオキシリボースである、請求項４３記載の化合物。４５．さらに、糖部分の３’位にホスフェート基を有し、ここで前記ホスフェート基は天然のホスフェートまたは修飾ホスフェートでありうる、請求項１記載の化合物。４６．前記糖部分がリボースまたはデオキシリボースである、請求項４５記載の化合物。４７．前記糖部分がリボースまたはデオキシリボースであり、前記修飾ホスフェートがメチルホスホネート、ホスホロチオエート、ホスホルアミダイトまたはホスホロトリエステルである、請求項４５記載の化合物。４８．少なくとも１つの請求項１記載の化合物を有する、混合配列のオリゴヌクレオチド４９．ＲＮＡのＲＮａｓｅＨ開裂を行うためのオリゴヌクレオチドであって、第１のオリゴヌクレオチド領域および第２のヌクレオチド領域を含み；前記第１の領域および前記第２の領域は一緒になって、前記ＲＮＡの少なくとも一部に本質的に相補的なヌクレオチド配列であり；前記第１の領域は、少なくとも１つの請求項１記載のヌクレオチドを含み；前記第２の領域は、２’−デオキシ−エリスロ−ペントフラノシル糖部分を有する複数の連続するホスホロチオエート連結ヌクレオチドを含む；ことを特徴とするオリゴヌクレオチド。５０．さらに、前記オリゴヌクレオチドの第３の領域を含み、前記第３の領域は少なくとも１つの請求項１記載のヌクレオチドを含み；ここで前記第２の領域は、前記オリゴヌクレオチド中で前記第１の領域と前記第３の領域との間に位置する；ことを特徴とする、請求項４９記載のオリゴヌクレオチド。