JPH09500912A - イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 下記式（Ｉ）： ［式中、ｎは１、２または３であり；Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂の各々は同じでも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、ホルミル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイル、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ−カルボニル、ニトロ、−Ｎ（Ｒ₄Ｒ₅）（ここで、Ｒ₄およびＲ₅の各々は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ホルミルまたはＣ₂〜Ｃ₆アルカノイルである。）または（Ｒ₆Ｒ₇）Ｎ−ＳＯ₂基（ここで、Ｒ₆およびＲ₇の各々は独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。）であり；Ｒ₃は式：ａ） またはｂ） ［式中、Ｒ₈およびＲ₁₀の各々は同じでも異なっていてもよく、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₉は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたは窒素保護基である。］のイミダゾリル基である。］を有する新規の５ＨＴ₃受容体拮抗薬化合物および薬学的に許容されうるそれらの塩が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オンの イミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法 本発明は、１，２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン の新規イミダゾリルアルキル誘導体、それらの製造法、それらを含む薬剤組成物 およびそれらの治療剤としての使用に関する。 本発明は、下記式（Ｉ）： ［式中、ｎは１、２または３であり；Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂の各々は、同じでも異な っていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ Ｆ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、ホルミル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカ ノイル、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ−カルボニル、ニトロ、−Ｎ（Ｒ₄Ｒ₅ ）（ここで、Ｒ₄およびＲ₅の各々は 独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ホルミルまたはＣ₂〜Ｃ₆アルカノイルである 。）または（Ｒ₆Ｒ₇）Ｎ−ＳＯ₂基（ここで、Ｒ₆およびＲ₇の各々は独立して水 素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。）であり：Ｒ₃は式： ａ） または ｂ） ［式中、Ｒ₈およびＲ₁₀の各々は同じでも異なっていてもよく、水素またはＣ₁〜 Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₉は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたは窒素保護基である。］ のイミダゾリル基である。］を有する新規化合物および薬学的に許容されうるそ れ らの塩を提供する。 本発明に係る化合物を表す上記の式は、可能な全ての異性体およびそれらの混 合物を含む。 本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の代謝物および代謝前駆体または バイオ前駆体（すなわち、プロドラッグとして知られている化合物）を含む。す なわち、本発明は、式（Ｉ）とは異なる式を有するが、ヒトに投与すると、ｉｎ ｖｉｖｏで直接または間接的に式（Ｉ）の化合物に変換される化合物を含む。 ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であり、好ましくは塩 素または臭素である。 アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、分岐状または直鎖状の基であ る。 Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基は、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、例えばメチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル、特に メチルまたはエチルである。 Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基は、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、例えばメトキシ 、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ シおよびブトキシであり、好ましくはメトキシおよびエトキシである。 Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基は、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキルチオ基、例えばメチ ルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオ、特にメチルチオである。 Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイル基は、例えばＣ₂〜Ｃ₄アルカノイル基、特にアセチルお よびプロピオニルである。 窒素保護基は、一般にペプチド化学で使用されるものの一つであり、典型的に は、トリフェニルメチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ ニル、アセチル、ホルミル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチルまたは（ｐ−メ トキシフェニル）ジフェニルメチルである。 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩としては、無機酸、例えば硝酸、 塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸およびリン酸との酸付加塩、または有機酸、 例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、フマル 酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル 酸およびサリチル酸との酸付加塩があげられる。 本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ、Ｒ₁お よびＲ₂の各々が同じでも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ₃ 、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたは−Ｎ（ Ｒ₄Ｒ₅）（ここで、Ｒ₄およびＲ₅の各々は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ホ ルミルまたはＣ₂〜Ｃ₄アルカノイルである。）であり；ｎが１または２であり； Ｒ₃が上記で定義した通りであり；Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀の各々が独立して水素ま たはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである化合物ならびに薬学的に許容されうるそれらの塩で ある。最も好ましい本発明の化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂の 各々が同じでも異なっていてもよく、水素、ハロゲンまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルで あり；ｎが１であり；Ｒ₃が上記で定義した通りであり；Ｒ₈およびＲ₉の各々が 水素であり、Ｒ₁₀がＣ₁〜Ｃ₄アルキルである化合物ならびに薬学的に許容されう るそれらの塩である。 本発明に係る特定の化合物の例は次の通りである。 ２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１，２−ジヒドロ −イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン； ６−メチル−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ ル）メチル−１，２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン ； ８−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１， ２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン； ６−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１， ２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン； ８−メチル−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１， ２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン； ６，８−ジクロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル −１，２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン；および ６，８−ジメチル−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル −１，２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン；ならびに 薬学的に許容されうるそれらの塩、特に塩酸塩。 本発明の化合物およびその塩は、ａ）式（II）： ［式中、Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂は上記で定義した通りである。］の化合物またはその 塩を、式（III）： Ｒ₃−（ＣＨ₂）−Ｙ （III） ［式中、ｎは上記で定義した通りであり、Ｙは脱離基であり、上記で定義したＲ₃ においてＲ₉はＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたは窒素保護基である。］の化合物と反応さ せて式（Ｉ）の化合物（Ｒ₉は、水素を除いて上記で定義した通りである。）を 得るか、または ｂ）式（ＩＶ）： ［式中、Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂ならびにｎは上記で定義した通りであり、Ｒ₁₁は式： ｃ） または ｄ） ［式中、Ｒ₈およびＲ₁₀は上記で定義した通りであり、Ｒ₁₂は窒素保護基である 。］の基である。］の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物（Ｒ₉は、水素であ る。）を得、所望により、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し、 および／または、 所望により、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうるその 塩に変換し、および／または、所望により、式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物 に変換し、および／または、所望により、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単 一の異性体に分離することを含む方法により得ることができる。 式（II）の化合物の塩は、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩ま たはカリウム塩である。 式（II）の化合物の塩化は、公知方法に従って、例えば、アルカリ金属水素化 物、好ましくは水素化ナトリウム、もしくはリチウムジイソプロピルアミドまた はアルカリ金属アルコキシド、好ましくはカリウムｔ−ブチラートで処理するこ とにより行うことができる。 式（III）の化合物において、脱離基としてのＹは、例えばハロゲン原子、典 型的には塩素、ヨウ素または臭素、特に塩素；または反応性エステルの残基、典 型的にはアルコールの反応性エステルの残基、特にスルホニルオキシ誘導体、例 えばメシルオキシまたはトシルオキシ、より好ましくはメシルオキシ基である。 式（II）の化合物またはその塩と式（III）の化合物との反応は、例えば、無 水非プロトン性有機溶媒（例えばジメチルホル ムアミド、ジメチルアセタミド）または他の有機溶媒（例えば、トルエン、テト ラヒドロフランまたはジオキサン）中、約−１０℃〜還流温度の温度で、塩基性 物質、例えばＮａＨまたはカリウムｔ−ブチラートの存在下に行うことができる 。 式（ＩＶ）の化合物の脱保護は、公知方法に従って、例えば、室温〜還流温度 の範囲の温度で、例えばハロゲン化水素酸（典型的には、ＨＣｌまたはＨＢｒ） の水溶液もしくは希硫酸または酢酸水溶液により酸加水分解することにより行う ことができる。あるいは、有機非プロトン性溶媒（例えば、塩化メチレン、クロ ロホルムまたは四塩化炭素）中、室温〜還流温度で、トリフルオロ酢酸により処 理することにより上記脱保護を行うことができる。 所望により、式（Ｉ）の化合物は、公知方法に従って別の式（Ｉ）の化合物に 変換することができる。例えば、Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂の１個以上がアミノである式 （Ｉ）の化合物は、Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂の１個以上がＣ₂〜Ｃ₆アルカノイルアミノ またはホルミルアミノである式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる。 式（Ｉ）においてＲ、Ｒ₁およびＲ₂の１個以上がカルボキ シである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）においてＲ、Ｒ₁およびＲ₂の１個以上が Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニルである別の化合物に変換することができ、その逆 の変換も可能である。所望により実施されるこれらの変換は、それ自体公知の方 法により行うことができる。 式（Ｉ）においてＲ₉が水素である化合物は、周知の方法、例えば、式（II） の化合物と式（III）のアルキル化剤との反応に関して上述した方法に従って、 式（Ｉ）においてＲ₉がＣ₁〜Ｃ₆アルキルである別の化合物に変換することがで きる。 式（Ｉ）においてＲ、Ｒ₁およびＲ₂の１個以上がヒドロキシである化合物は、 ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＮａＨ、ＮａＮＨ₂、ナトリウムメ トキシドまたはナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下、例えばメタノール、 エタノール、ジオキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホス ホラミド、テトラヒドロフラン、水およびそれらの混合物から成る群から選択さ れる溶媒中、好ましくは約０℃〜約７０℃の範囲の温度で、適するハロゲン化ア ルキルと反応させることにより、式（Ｉ）においてＲ、Ｒ₁およびＲ₂の１個以上 がＣ₁〜Ｃ₆アルコキシである各々の化合物に変換 することができる。 さらに、式（Ｉ）においてＲ、Ｒ₁およびＲ₂の１個以上がＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ である化合物は、例えば、ピリジン塩酸塩、またはＨＢｒもしくはＨＩなどの強 酸、またはＡｌＣｌ₃またはＢＢｒ₃などのルイス酸、またはチオールのアルカリ 塩により処理することにより、式（Ｉ）においてＲ、Ｒ₁およびＲ₂の１個以上が ヒドロキシである各々の化合物に変換することができる。 また、式（Ｉ）においてＲ、Ｒ₁およびＲ₂の１個以上がニトロである化合物を 式（Ｉ）においてＲ、Ｒ₁およびＲ₂の１個以上がアミノである対応の化合物に還 元するには、公知の方法、例えば、好ましくはＰｄ／Ｃを触媒として使用する接 触水素添加により行うことができる。 式（Ｉ）においてＲ、Ｒ₁およびＲ₂の１個以上がアミノである化合物のアルキ ル化は、例えば、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＮａＨまたはＮａＮＨ₂などの塩基の 存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジオキサン、テトラヒド ロフランまたはそれらの混合物などの溶媒中、室温〜約１００℃の範囲の温度で 、適するＣ₁〜Ｃ₆アルキルハロゲン 化物を反応させることにより行うことができる。該アルキル化により、式（Ｉ） のＮ，Ｎ’−ジアルキル化合物の混合物が得られる。モノアルキル化化合物は、 周知の方法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、混合物から分 離することができる。 所望による式（Ｉ）の化合物の塩化、塩の遊離化合物への変換および異性体混 合物の単一異性体への分離は、常法により行うことができる。 上記化合物において、上記反応中に保護が必要な基が存在する場合、そのよう な基は、反応を行う前に常法により保護した後、脱保護することができる。保護 基の例としては、ペプチド化学で通常使用される基が挙げられる。 式（II）の化合物は公知であり、あるいは、例えばJ．Med，Chem.，11，1164 （1968）に記載の公知方法に従って得ることができる。 式（III）の化合物は公知であり、あるいは、公知方法により得ることができ る。薬理学 本発明化合物は、セロトニン系に対して活性であり、特に、５ＨＴ₃受容体拮 抗薬として活性を有する。これは、例えば、Fozard J．R.，Naunyn-Schmiedebe rg′s Arch．Pharmacol．326，36-44（1984）に記載の方法により、麻酔したラ ットにおいて５−ＨＴにより引き出される von Bezold-Jarisch 化学反射の拮 抗に対して活性であることが見出されていることから明らかである。 下記表Ｉに、このテストで得られた本発明の代表的化合物である２−（５−メ チル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１，２−ジヒドロ−イミダゾ〔 １，５−ａ〕インドール−３−オン（ＦＣＥ２８７５２）に対するｉｎ ｖｉｖ ｏ５ＨＴ₃拮抗薬活性のデータを示す。 本発明の化合物は、Nelson D.R．およびThomas D.R.により記載されているよ うに、³Ｈ−ＢＲＬ４３６９４の結合の選択的阻害剤として有効であることも分 かっている。〔³Ｈ〕−ＢＲＬ４３６９４（Granisetron）は、ラットの脳皮質膜 における５−ＨＴ₃結合部位に対して特異的なリガンドである（Biochem．Pharma c．38，1693-1695，1989）。 下記表 II に、本発明の代表的化合物（ＦＣＥ２８７５２） のｉｎ ｖｉｔｒｏテストで得られたデータをまとめる。 該活性から、本発明化合物は、例えば、ＣＮＳ障害（例えば、不安症および精 神病など）の治療および／または腸の運動障害の治療および／または嘔吐に有用 である。 上記活性にてらして、本発明化合物はまた、例えば抗片頭痛薬または抗麻薬常 用薬として、もしくは認識活性剤としても有用である。 本発明化合物を予防または治療用として成人に投与する場合の適する用量は約 ０．０１０〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重であり、選択した投与法、選択した特定化合 物、治療を受ける特定の患者ならびに病気の種類および程度に依存する。 例えば、本発明化合物である２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ ル）メチル−１，２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕イントール−３−オン は、この範囲の用量で経口投与するのが適当である。 好ましくは、該化合物を、例えば一日の総用量が約０．０２０〜約１０ｍｇ／ ｋｇとなるように、１回または複数回に分けて投与する。 もちろん、これらの用量は、最適な治療反応が得られるように調整することが できる。 本発明の化合物は、種々の投与形態で投与することができ、例えば、錠剤、カ プセル、糖衣錠、フィルムコーティング錠、溶液または懸濁液の形態で経口投与 することができる。 本発明は、本発明化合物を薬学的に許容されうる賦形剤（担体または希釈剤で あってもよい）とともに含む薬剤組成物を含む。 本発明化合物を薬学的に許容されうる担体または希釈剤とともに含む薬剤組成 物の種類は、もちろん、所望の投与法に依存する。 組成物は、通常の成分を使用して常法により作ることができ る。例えば、本発明化合物は、水性または油性の溶液、もしくは懸濁物、錠剤、 ピル、ゼラチンカプセル、シロップ、ドロップあるいは座薬の形態で投与するこ とができる。 たとえば、経口投与の場合、本発明化合物を含む薬剤組成物は、好ましくは、 錠剤、ピルまたはゼラチンカプセルであり、それらは、活性物質をラクトース、 デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースなどの希釈 剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸 カルシウムなどの潤滑剤および／またはポリエチレングリコールとともに含み、 あるいは、澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、 アラビアゴム、トラガカント、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；澱粉、アル ギン酸、アルギン酸塩、ナトリウム澱粉グリコラートなどの分解剤；起泡混合物 ；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルビン酸塩、ラウリル硫酸塩などの湿潤剤お よび製剤で一般に使用される無毒性の薬学的に不活性な物質を含むこともできる 。そのような薬剤は、公知方法、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣、またはフ ィルムコーティング法により作ることができる。経口投与用の液体分散剤は、例 えば、シロップ、エマルジョンおよ び懸濁物であってもよい。 シロップは、担体として、例えばサッカロース、またはサッカロースとグリセ リンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールとを含むことがで きる。 懸濁物およびエマルジョンは、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギ ン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、 またはポリビニルアルコールを含むことができる。 筋肉内注射用の懸濁物または溶液は、活性化合物とともに、薬学的に許容され うる担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル；グリコール、例えば プロピレングリコール、および所望により、適量のリドカイン塩酸塩を含むこと ができる。 静脈内注射または輸液用の溶液は、担体として、例えば滅菌水を含むことがで き、あるいは、等張性滅菌食塩水の形態であってもよい。 座薬は、活性化合物とともに薬学的に許容されうる担体、例えばココアバター 、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面 活性剤またはレシチンを含 むことができる。 下記実施例により本発明を説明するが、本発明は、下記実施例に限定されるも のではない。実施例１ ２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル） メチル−１，２−ジヒドローイミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン １，２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン（３ｇ，０ ．０１７４モル）の無水ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を攪拌し、これ に、窒素雰囲気下で５０％ＮａＨ（０．８４ｇ，０．０１７４モル）を添加する 。その溶液を６０℃で１時間攪拌した後、室温で、４−クロロメチル−５−メチ ル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール（６．５ｇ，０．０１７４モ ル）を添加する。反応混合物を７０℃で６時間攪拌した後、冷却し、水に注入し て、塩化メチレンで抽出する。 有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過後、蒸発乾固 する。残渣を無水エタノールとともに磨砕すると、３．８ｇの標記物質がクリー ム色の固体として得られる。 融点：２１２〜２１４℃。元素分析：計算値（Ｃ₃₄Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏとして）：Ｃ，８ ０．２９；Ｈ，５．５５；Ｎ，１１．０２；実測値：Ｃ，７９．８４；Ｈ，５． ６５；Ｎ，１０．８３。 同様に反応を行って、下記化合物を合成することができる。 ８−クロロ−２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール −４−イル）メチル−１，２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール− ３−オン； ６−クロロ−２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール −４−イル）メチル−１，２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール− ３−オン； ８−メチル−２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール −４−イル）メチル−１，２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール− ３−オン； ６−メチル−２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール −４−イル）メチル−１，２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール− ３−オン； ６，８−ジクロロ−２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダ ゾール−４−イル）メチル−１，２−ジヒド ロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン； ６，８−ジメチル−２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダ ゾール−４−イル）メチル−１，２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インド ール−３−オン； ２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１，２−ジ ヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン；および ８−クロロ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１ ，２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン実施例２ ２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１，２−ジヒドロ −イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン ２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル ）メチル−１，２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン（ ２ｇ，０．００３９モル）の酢酸（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）およびテトラヒ ドロフラン（４０ｍｌ）における溶液を２時間、加熱還流する。その溶液 を冷却し、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）に注入し、酢酸エチルで洗浄する。 水層を炭酸カリウムで塩基性にしてｐＨを約９にし、塩化メチレンで抽出する 。有機層をブラインて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した後、蒸発 乾固する。残渣を無水エタノールから結晶化すると、０．８ｇの標記物質がクリ ーム色の固体として得られる。融点：２５０℃（分解）。元素分析：計算値（Ｃ₁₅ Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏとして）：Ｃ，６７．６５；Ｈ，５．３０；Ｎ，２１．０４；実測 値：Ｃ，６７．３３；Ｈ，５．３３；Ｎ，２０．７９。 同様に反応を行って、下記化合物を合成することができる。 ６−メチル−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１， ２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン； ８−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１， ２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン； ６−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ ル）メチル−１，２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン ； ８−メチル−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１， ２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン； ６，８−ジクロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル −１，２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン；および ６，８−ジメチル−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル −１，２−ジヒドローイミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン実施例３ ２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１，２−ジヒドロ −イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン塩酸塩 ２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１，２−ジヒド ロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン（０．６ｇ，０．００２２５ モル）の無水エタノール（１０ｍｌ）溶液に、塩酸のエタノール溶液を過剰に添 加する。 ジエチルエーテルを添加し、沈澱を濾過すると、０．６５ｇの標記物質が白色固 体として得られる。 同様に反応を行って、下記化合物を合成することができる。 ６−メチル−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１， ２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン塩酸塩； ８−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１， ２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン塩酸塩； ６−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１， ２−ジヒドローイミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン塩酸塩； ８−メチル−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１， ２−ジヒドローイミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン塩酸塩； ６，８−ジクロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル −１，２−ジヒドローイミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン塩酸塩；お よび ６，８−ジメチル−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル −１，２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン塩酸塩。実施例４ 各々の重量が１５０ｍｇで、６０ｍｇの活性物質を含む錠剤は、下記成分を混 合し、圧縮することにより製造することができる。 ２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４− イル）メチル−１，２−ジヒドロ−イミダゾ 〔１，５−ａ〕インドール−３−オン ６０ｍｇ 澱粉 ５０ｍｇ 微結晶セルロース ３０ｍｇ ポリビニルピロリドン ５ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ４．５ｍｇ ステリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ実施例５ 各々の用量が２００ｍｇで、８０ｍｇの活性物質を含むカプセルは、次のよう に製造することができる。 ２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４− イル）メチル−１，２−ジヒドロ−イミダゾ 〔１，５−ａ〕インドール−３−オン ８０ｍｇ コーンスターチ ６０ｍｇ 微結晶セルロース ５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ この組成物は、２ピース硬質ゼラチンカプセルに封入し、各カプセルの用量を ２００ｍｇとすることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サルバテイ，パトリシア イタリー国、20020・アレセ（ミラン）、 ビア・バレサ、16／セー 【要約の続き】 素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたは窒素保護基である。］のイ ミダゾリル基である。］を有する新規の５ＨＴ₃受容体 拮抗薬化合物および薬学的に許容されうるそれらの塩が 開示されている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式（Ｉ）： ［式中、ｎは１、２または３であり； Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂の各々は同じでも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒド ロキシ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキルチオ、ホルミル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイル、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキ シカルボニル、ニトロ、−Ｎ（Ｒ₄Ｒ₅）（ここで、Ｒ₄およびＲ₅の各々は独立し て水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ホルミルまたはＣ₂〜Ｃ₆アルカノイルである。）ま たは（Ｒ₆Ｒ₇）Ｎ−ＳＯ₂基（ここで、Ｒ₆およびＲ₇の各々は独立して水素また はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。）であり； Ｒ₃は式： ａ） または ｂ） ［式中、Ｒ₈およびＲ₁₀の各々は同じでも異なっていてもよく、水素またはＣ₁〜 Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₉は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたは窒素保護基である。］ のイミダゾリル基である。］を有する化合物および薬学的に許容されうるその塩 。 ２． Ｒ、Ｒ，およびＲ₂の各々が同じでも異なっていてもよく、水素、ハロゲ ン、シアノ、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アル コキシまたは−Ｎ（Ｒ₄Ｒ₅）（ここで、Ｒ₄およびＲ₅の各々は独立して水素、 Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ホルミルまたはＣ₂〜Ｃ₄アルカノイルである。）であり；ｎ が１または２であり；Ｒ₃が請求項１で定義した通りであり；Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ_{1 0} の各々が独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであることを特徴とする請求項 １に記載の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されうるその塩。 ３． Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂の各々が同じでも異なっていてもよい、水素、ハロゲン またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ｎが１であり；Ｒ₃が請求項１で定義した通り であり；Ｒ₈およびＲ₉の各々が水素であり、Ｒ₁₀がＣ₁〜Ｃ₄アルキルであること を特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されうるそ の塩。 ４． ２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１，２−ジ ヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン； ６−メチル−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１， ２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン； ８−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ ル）メチル−１，２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン ； ６−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１， ２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン； ８−メチル−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１， ２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン； ６，８−ジクロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル −１，２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン； ６，８−ジメチル−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル −１，２−ジヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オン； から成る群から選択される化合物または薬学的に許容されうるその塩。 ５． 塩が塩酸塩であることを特徴とする請求項４に記載の化合物の塩。 ６． 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造 する方法であって、 ａ）式（II）： ［式中、Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂は請求項１で定義した通りである。］の化合物または その塩を、式（III）： Ｒ₃−（ＣＨ₂）−Ｙ （III） ［式中、ｎは請求項１で定義した通りであり、Ｙは脱離基であり、請求項１で定 義したＲ₃においてＲ₉はＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたは窒素保護基である。］の化合物 と反応させて、式（Ｉ）の化合物（Ｒ₉は、水素を除いて請求項１で定義した通 りである。）を得るか、または ｂ）式（ＩＶ）： ［式中、Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂ならびにｎは請求項１で定義した通りであり、Ｒ₁₁は 式： ｃ） または ｄ） ［式中、Ｒ₈およびＲ₁₀は請求項１で定義した通りであり、Ｒ₁₂は窒素保護基で ある。］の基である。］の化合物を脱保護して、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ₉ は水素である。）を得、 所望により、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し、および／ま たは、所望により、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換し、 および／または、所望によ り、式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物に変換し、および／または、所望により 、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一の異性体に分離することを含む方法。 ７． 適切な担体および／または希釈剤、ならびに活性成分としての請求項１で 定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されうるその塩を含む薬剤組成物 。 ８． ５ＨＴ₃受容体拮抗薬として使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の 化合物または薬学的に許容されうるその塩。 ９． 中枢神経系の障害の治療に使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化 合物または薬学的に許容されうるその塩。 １０． 抗不安薬、抗精神病薬または制吐剤として、もしくは認識活性剤として 、もしくは抗麻薬常用薬として、あるいは腸の運動障害および片頭痛の治療に使 用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されうる その塩。