JPH09501144A - 経口投与用鉄結合性ポリマー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 胃消化管からの鉄の吸収を低下させるための鉄結合性ポリマーが提供されている。このポリマーは、経口投与され、鉄負荷過剰による障害の治療に有益である。ポリ（ジアルキルアミノアルキルアクリルアミド）、ポリ（ビニルアミン）、ポリ（エチレンイミン）および、繰り返すジおよびトリアルキルアミン基を持つポリマーが、本発明の鉄結合性（コ）−ポリマーのクラスを構成する。

Description

【発明の詳細な説明】 経口投与用鉄結合性ポリマー 発明の背景 本発明は鉄結合性ポリマー、とりわけ消化管からの食物鉄の吸収を低下させる 目的で経口的に投与されるポリマーに関する。 食物鉄の取り込み量を減少させることは数種類の関連代謝疾患において臨床的 に重要である。血色素症患者では、過剰量の食物鉄が吸収され、患者は鉄負荷過 剰状態になる。遺伝性血色素症は体細胞遺伝子突然変異によるものである。組織 損傷は欠損遺伝子に関してホモ接合の個体において最大であるが、上記遺伝子突 然変異に関してヘテロ接合の患者においても鉄取り込み量を減少させることが望 ましい［フィンチら（Finch et al.）、N．Engl．J．Med.，306:1520，1982］。 後天性血色素症は、遺伝子突然変異以外の疾患過程が鉄取り込み過剰を引き起こ すような場合の鉄負荷過剰と関連する組織傷害を特徴とする状態を含む。そのよ うな疾患の例としては、サラセミアや鉄芽球性貧血などの鉄負荷性貧血、ならび にある種の肝機能障害などが挙げられる［フィンチら（Finch et al.）、N．Eng l．J．Med.，306:1520，1982］。大量の鉄が体組織に沈着すると、遺伝性および 後天性の両方の血色素症において同様の臓器不全を引き起こす。 最近まで、すべての個体において比較的高い鉄レベルが望ましいと考えられて いた。ところが、現在では心臓病発生率の上昇は血清フェリチン値（生体の鉄負 荷の指標）の上昇と関係があることが知られている。たとえばヘテロ接合の血色 素症では、鉄負荷過剰の程度は、腹痛、肝腫大、糖尿病、インポテンス、皮膚の 灰色色素沈着など従来型の負荷過剰症状を引き起こすのには不十分であるか、う っ血性心不全なとの心臓疾患の発生率を高めるのには十分であるかもしれない。 典型的な成人男性は体内に４〜６ｇの鉄を保持しており、毎日の食事から摂取 可能な１０〜２０ｍｇの鉄のうちの約１ｍｇを吸収する。鉄は基本的には遊離鉄 とヘム結合鉄という２つの形態で吸収される。遊離鉄は第一鉄（Ｆｅ⁺²）または 第二鉄（Ｆｅ⁺³）のいずれかの形をとることができ、様々な有機および無機食物 成分（リン酸塩、フィチン酸塩、クエン酸塩など）と錯塩を形成可能である。イ オン化された状態のままであって、しかも容易に形成される不溶性水酸化物にな っていなければ、これら２つの形の遊離鉄は同等によく吸収される。典型的な成 人の食事は約１．６ｍｇのヘム結合鉄と１３ｍｇの遊離鉄を含んでいる。ヘム結 合鉄は遊離鉄より食事含有量が少ないが、遊離鉄より吸収されやすい。ヘム結合 鉄の約２３％は吸収可能であるが、食物遊離鉄の吸収可能分の比率は食事のその 他の成分によって異なるが、３〜８％である。これらの要素が絡み合って、ヘム 結合鉄と遊離鉄の両者が食物鉄取り込みに大きく寄与することになる。 鉄は主に小腸の近位部分で吸収される。鉄は粘膜細胞によって吸収され、処理 されて適当な形になり、血漿中に放出される。 本発明の概要 本発明は、一般的にいうと、一旦摂取されると毒性がなく安定な１種以上の鉄 結合性ポリマーの治療上有効量を経口投与された患者における食物鉄吸収を低下 させる方法であることを特徴とする。 「毒性がない」とは、治療上の有効量を摂取された場合に該ポリマーも、イオ ン交換の際体内に遊離されるいかなるイオンも有害でないことを意味する。 「安定な」とは、治療上の有効量を摂取された場合に該ポリマーが溶解せず、 またその他分解して潜在的に有害な副産物を形成することもなく、体内から結合 鉄を移送し得るように実質的に完全な状態に留まっていることを意味する。 好ましい態様の一つにおいては、本発明の方法に用いられるポリマーは、少な くとも約７０％、より好適な場合は少なくとも約９５％食物鉄吸収を低下させる 。他の好ましい態様においては、該ポリマーは、食物ヘム鉄の吸収を少なくとも 約７０％低下させる。さらに別の態様においては、該ポリマーは食物遊離鉄の吸 収を少なくとも約７０％低下させる。 一つの好ましい態様においては、該ポリマーは、１級、２級、３級、または４ 級アミン類を含む。これらのアミンは、−ＮＲ₃ ⁺を含んでいてもよい。ここでＲ 基は、それぞれ独立に、Ｈまたは低級アルキル基もしくはアリール基である。 他の好ましい態様においては、該ポリマーは、鉄−キレート形成基をふくむ。 これらのキレート形成基としては、フェノラート、エノール性ヒドロキシル、ケ トン、アルデヒド、 カルボン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、チオレート、スルフィド、ジスルフィ ド、ヒドロキサム酸およびヒドロキサム酸塩、アミン、アミド、ニトロン、エー テル、チオール、ヒドロキシル、スルフォネート、ニトリル、またはイソニトリ ルの各基、またはこれらの組合せを含んでいてもよい。 本発明に用いられるポリマーは、架橋されていてもよい。 好ましいポリマーの１例は次式で示される繰り返しグループを有することまた はそれらのコポリマーによって特徴づけられる： 式中、ｎは整数を示し、Ｒはそれぞれ独立してＨ、ＯＨまたは低級アルキル基も しくはアリール基を示す。 好ましいポリマーの第２の例は、次式で示される繰り返しグループを有するこ とまたはそれらのコポリマーによって特徴づけられる： 式中、ｎは整数を示し、Ｒはそれぞれ独立してＨ、ＯＨまたは低級アルキル基も しくはアリール基を示し、そしてＭ^-はそれぞれ交換可能な負に荷電した対イオ ンを示す。 好ましいポリマーの第３の例は、次式で示される繰り返しグループを有するこ とまたはそれらのコポリマーによって特徴づけられる： 式中、ｎは整数を示し、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立してＨ、ＯＨまたは低級ア ルキル基もしくはアリール基を示し、そしてＭ^-はそれぞれ交換可能な負に荷電 した対イオンを示す。 好ましいポリマーの第４の例は、次式で示される繰り返しグループを有するこ とまたはそれらのコポリマーによって特徴づけられる： 式中、ｎは整数を示し、Ｒ₃はＨまたは低級アルキル基を示し、Ｒ₁およびＲ₂は それぞれ独立してＨ、ＯＨまたは低級アルキル基もしくはアリール基または（Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂ＮＨ）_mＨを示す。ここでｍは１から１０，０００までの整数を示す。 好ましいポリマーの第５の例は、次式で示される繰り返し グループを有することまたはそれらのコポリマーによって特徴づけられる： 式中、ｎは整数を示し、Ｒ₃はＨまたは低級アルキル基を示し、Ｒ₁、Ｒ₂および Ｒ₄はそれぞれ独立してＨ、ＯＨまたは低級アルキル基もしくはアリール基を示 し、ｘは１から２５までの整数を示す。 好ましいポリマーの第６の例は、次式で示される繰り返しグループを有するこ とまたはそれらのコポリマーによって特徴づけられる： 式中、ｎは整数を示し、Ｒ₃はＨまたは低級アルキル基を示し、Ｒ₁およびＲ₂は それぞれ独立してＨ、ＯＨまたは低級アルキル基もしくはアリール基または鉄結 合性リガンドを示す。この鉄結合性リガンドは、鉄と錯体を形成し得る１以上の 官能基を含む有機部分である。かかる錯体形成基としては、フェノラート、エノ ール性ヒドロキシル、ケトン、アルデヒド、カルボン酸塩、リン酸塩、ホスホン 酸塩、チオレート、スルフィド、ジスルフィド、ヒドロキサム酸およびヒドロ キサム酸塩、アミン、アミド、ニトロン、エーテル、チオール、ヒドロキシル、 スルフォネート、ニトリル、イソニトリル、またはこれらの組合せが挙げられる 。 好ましいポリマーの第７の例は、次式で示される繰り返しグループを有するこ とまたはそれらのコポリマーによって特徴づけられる： 式中、ｎは整数を示し、Ｒ₁はＨまたは低級アルキル基もしくはアリール基を示 し、Ｒ₂はＨ、ＯＨ、低級アルキル基または鉄結合性リガンドを示す。この鉄結 合性リガンドは、鉄と錯体を形成し得る１以上の官能基を含む有機部分である。 かかる錯体形成基としては、フェノラート、エノール性ヒドロキシル、ケトン、 アルデヒド、カルボン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、チオレート、スルフィド 、ジスルフィド、ヒドロキサム酸、ヒドロキサム酸塩、アミン、アミド、ニトロ ン、エーテル、チオール、ヒドロキシル、スルフォネート、ニトリル、イソニト リル、またはこれらの組合せが挙げられる。 好ましいポリマーの第８の例は、次式で示される繰り返しグループを有するこ とまたはそれらのコポリマーによって特徴づけられる： 式中、ｎは整数を示し、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立してＨ、炭素原子数１から ２０を含むアルキル基、または原子数１から１２を含むアリール基を示す。具体 的な例はポリ（ビニルアミン）である。 好ましいポリマーの第９の例は、次式で示される繰り返しグループを有するこ とまたはそれらのコポリマーによって特徴づけられる： 式中、ｎは整数を示し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立してＨ、炭素原子数 １から２０を含むアルキル基、または原子数１から１２を含むアリール基を示し 、そしてＭ^-はそれぞれ交換可能な負に荷電した対イオンを示す。具体例はポリ （トリメチルアンモニウムブロミド）である。 他の側面では、本発明は経口投与に適した治療用組成物によって特徴づけられ る。該組成物は一旦摂取されると毒性がなく、安定な、食物鉄と結合する少なく とも１つのポリマーの治療上の有効量を含んでいる。「治療上有効」とは、患者 に投与されると、食物鉄の吸収の低下を惹起させる組成物を意味する。 本発明は、食物鉄の吸収を低下させ、それによって患者の総体内鉄貯蔵量を低 下させるための効果的な治療法を提供する。該組成物は治療上有効量で摂取され たときは毒性がなく、安定である。 他の特徴および利点は、下記の好ましい態様の記述および請求の範囲から明ら かとなろう。 好適な実施態様の説明 本発明のポリマーは、場合によっては重合化途中で反応混合物に架橋性コモノ マーを添加することによって架橋されるのが好ましい。適当な架橋性コモノマー の例としては、ジアクリレートおよびジメタクリレート（たとえばエチレングリ コールジアクリレート、プロピレングリコールジアクリレート、ブチレングリコ ールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、プロピレングリコ ールジメタクリレート、ブチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレング リコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート）、メチレ ンビスアクリルアミド、メチレンビスメタクリルアミド、エチレンビスアクリル アミド、エチレンビスメタクリルアミド、エチリデンビスアクリルアミド、ジビ ニルベンゼン、ビスフェノールＡジメタクリレート、およびビスフェノールＡジ アクリレートなどが挙げられる。架橋性コモノマーの量は通常、架橋剤とモノマ ーの合計重量に対して１．０ないし２５重量％である。 場合によっては、本発明のポリマーは、重合化後に架橋される。そのような架 橋を達成する１つの方法では、エピクロロヒドリン、二塩化サクシニル、ビスフ ェノールＡのジグリシダールエーテル、ピロメリチン酸二無水化物、トルエンジ イソシアネート、エチレンジアミンなどの二官能性架橋剤と ポリマーを反応させる。ポリ（エチレンイミン）とエピクロロヒドリンとの反応 が代表例である。この場合、エピクロロヒドリン（１〜１００部）をポリエチレ ンイミン（１００部）を含む溶液に添加し、加熱して反応を促進させる。すでに 重合済みの材料に対して架橋を誘導するその他の方法としては、イオン化放射線 曝露、紫外線照射、電子ビーム、ラジカル処理、および熱分解などが挙げられる が、これらに限定されない。 遊離鉄を結合させる場合とヘム鉄を結合させる場合ではポリマーが異なること があるので、それらの効果は異なる試験法によって評価される。これらの理由か ら、２つのタイプの鉄を分けて論ずることにする。ヘム結合鉄 ヘム結合鉄を排除する１つの方法は、ヘム結合鉄をポリマーに結合させて粘膜 細胞に進入できないようにすることであ０。ヘム結合鉄の構造を以下に示す。 以下に示すように、この分子をポリマーに結合させる手段は理論的に数通りあ る。 １．小腸ではｐＨは通常７前後であるので、２つのカルボン酸基がイオン化さ れて負荷電のＲＣＯ^2-基を形成しやすい。ポリマーが正荷電基を含んでいれば、 ヘムはイオン交換機構を介してその負帯電基で結合されうるであろう。正荷電基 （ｐＨ７で）の例としては、一級、二級、三級、および四級アミンなどが挙げら れる。 ２．鉄原子自体も、６つある結合部位のうちの４つがヘムに占拠されても、結 合に関与することができる。ヘモグロビンやチトクロームＣなどの天然タンパク 質では、これらの部位への結合はヒスチジンの窒素基やメチオニンのイオウ基な どのリガンドによって行なわれる。したがって、ポリマーは１つ以上の適当なリ ガンドを取り込んで鉄原子に直接結合する。 ３．ヘム鉄の様々な部分に適当な溶媒和を提供している部位を有するポリマー も効果的にヘム鉄に結合する。ヘム単位は、極性な水素結合部分によって最もよ く溶媒和を受ける様々なカルボン酸基から非極性の非水素結合部分による溶媒和 を受けやすいアリール基まで、溶媒和要件が異なる様々な有機官能基を取り込む 。 ４．１つの好ましい態様は、単一の部位または異なる複数の部位でこれらの機 構の２つ以上を合わせ持つポリマーを含む。 各候補ポリマーの能力を評価するために、鉄−ヘム単位のポリマーへの結合を 定量する試験法を考案した。この試験法では、生理条件を模倣するために設計さ れた溶液中でポリマ ーを攪拌した。選択したヘムの量は鉄１０ｍｇ（代表的な１日あたり摂取量）に 相当するもので、１Ｌの液体（通常の１日あたり小腸通過量）に溶解させた。 所定量のポリマーをこの溶液１００ｍＬ中で３時間攪拌した。この攪拌の開始 時点と終了時点でｐＨを７．０に調整した。次いで、固形物を濾去し、溶液中に 残存するヘムの量を分光光度計で測定した。どのようなポリマーでも、溶液中に 残存するヘムの量は試験に使用したポリマーの量の関数となる。 下記の表に示すように、好ましいポリマーの一つであるポリ（アンモニウムブ チルアクリルアミド）（ＡＢＡ）の量は、濾過後に残存するヘムのパーセントと 正の相関がある。 １日あたり用量の欄はヘム鉄を１０ｍｇ／日摂取する者の所要量の推定値であ る。したかって、この者の食事に由来するヘム鉄の９９％を排除するためには、 当日中に１．３ｇのポリマーを摂取しなければならない。 この試験法は試験溶液のｐＨの影響を極端に受けやすいので、ｐＨが７．０と なるように注意しなければならない。ｐＨが７を超えると、結合は大幅に低下す る。さらに７以下のｐＨ値（とくに５．５以下）では、ヘムは不溶性となって沈 殿する。したがって、試験はｐＨ７で慎重に実施しなければならない。 様々なポリマーの相対的結合能力を評価するために、少数のポイントを選び試 験した。以下の表はそのようなポリマーに関するデータを示すものである。 イオン交換（結合方法１）の効果と疎水化（方法３）の効果を組み合わせるた めに、一連の共重合体を作成した。第１のケースでは、アリールアクリルアミド 部分が０％から７５ ％までの、アンモニウムエチルアクリルアミド（ＡＥＡ）とアリルアクリルアミ ド（ＡＡ）から成る共重合体を作成した。以下のデータからわかるように、ポリ マー中のアリルアクリルアミドの比率が高くなればなるほど、結合は弱くなる。 この場合、付加された疎水性は、結合を増大しなかった。 疎水性が結合に及ぼす影響を調べるために、他のポリマーも作成した。１つの セットでは、アクリルアミドポリマーと疎水性を高めたメタクリルアミド同等物 とを比較する。このセットの第２の比較では、さらに疎水性が高いエチル基をメ チル基に置換する。これらの比較から、鉄結合効果に対する疎水性の影響に関し ては明確な傾向はないことがわかる。 疎水性に関するその他の比較は、以下のリストのポリマーについて行なったも のである。 これらの比較からも、疎水性を上げても鉄結合は向上しないことが示される。 これらの比較の多くを実施するために、鉄結合性モノマーのあるものを非極性モ ノマーで希釈した。この希釈で一次モノマーの濃度は必ず低下する。あるいは、 一次モノマーを親水性モノマーで希釈することで、希釈の影響を疎水性上昇の影 響と分離することもできる。 この場合、ポリマーの疎水性を大幅に高めるとは思われない置換、すなわちヒ ドロキシル官能基によるアミン官能基の希釈を行なうと、鉄結合ははるかに悪く なる。この結果は、一次モノマーの希釈こそが決定的な因子であって、疎水性／ 親水性の影響は二次的であることを示唆するものである。アクリルアミドやホス ホン酸官能基による希釈も結合性に悪影響を及ぼす。この場合、ホスホン酸基上 に存在が予想される負電荷が負荷電ヘム基の結合を阻害するのかもしれない。 他の様々なアミン含有ポリマーについてもヘム鉄結合を調べた。これらのポリ マーに関するデータを以下に示す。明らかにポリビニルアミンは非常に有効であ るのに対し（最高の効果を示す）、他のポリマーは効果が低い。これらおよびそ の他のデータから、すべてのタイプのアミン（１級、２級、３級、４級、および 複素環式）をヘム結合鉄と結合させることが可能であることが明白である。 ヘム内の鉄原子と直接結合するように設計された官能基を有する様々なポリマ ーを試験したところ、以下に示す結果が得られた。これらのうちの２種類、すな わちポリ（ＡＥＡＢ ＭＰ）とポリ（ＡＥＡＢＰＨＡ）は、鉄結合試験条件下で正に荷電可能なアミン 官能基も含んでいた。したがって、これらのものは直接結合とイオン交換による 結合の両方の能力を有していることになる。この能力を有さないポリマー（以下 の表の最初の６種類）はこの能力を有する２種類のポリマーよりも効果が低かっ た。 架橋の程度がこれらのポリマーのヘム結合性に影響を及ぼした可能性があると 考えてよい。ヘムは比較的大型の分子であるため、強固に架橋されたポリマーゲ ルへの進入手段を見つけるのが難しいのかもしれない。あるいは、架橋が非常に 緩いネットワークは、ヘム分子に結合する際のエントロピー損失がおそらく大き いためにヘム分子を効果的に保持できないのかもしれない。高度に架橋されたネ ットワークは、基質が酵素活性部位とかみ合うのと全く同様にヘムが強固にかみ 合うことができるのにちょうど十分な大きさの間隙を有しているのかもしれない 。一方、架橋度の低い（または未架橋の）ポリマーは大きな内部エントロピー損 失を伴いながらそれ自体でヘムを包み込む必要があるのかもしれない。 これらの仮説を部分的に評価するために、架橋量だけが異なる２つの同一ポリ マーを合成した。５％または１０％のメチレンビスアクリルアミドを架橋剤とし て、ポリ（アンモニウムブチルアクリルアミド）を合成した。以下のデータは、 差はほとんど見られなかったことを示している。架橋度はヘム鉄結合にほとんど 影響を及ぼさないか、影響があったとしても主に試験範囲外で起きるものである 。 アミン官能基を含む市販架橋ポリマー物質としてケストラン（Ｑｕｅｓｔｒａ ｎ）（コレスチルアミン；Bristol Laboratories社）とコレスチド（Ｃｏｌｅｓ ｔｉｄ）（コレスチポール；Upjohn社）の２種類がある。これらのポリマーの構 造を以下に示す。 これらのポリマーのヘム結合試験結果を以下の表に示す。これらの製品はある 程度のヘム鉄親和性を示すが、上記したポリマーの一部のものほど効果的ではな い。 また、小腸内容物となる可能性のある様々な物質の存在下で上記ポリマーのう ちの２種類のヘム鉄結合を調べた。試験溶液は下記成分を用いて作成した。 酢酸でｐＨを７．１に調整し、未溶解物質を濾去した。 この暗褐色の試験溶液に０．２ｇのポリマーを加えた。溶液を３時間攪拌した ところ、ｐＨは約７．５に変化した（再調整せず）。固形物を濾去し、民間試験 施設で原子吸光分光測定法によって鉄含有量を分析したところ、以下の結果が得 られた。 調べたポリマーはヘム鉄だけを含む溶液中で見られたほど効果的でないことが 明らかであるが、有意量を結合する能力は依然としてある。遊離鉄 遊離鉄を排除する１つの効果的な方法は、従来の鉄キレート剤を架橋ポリマー 骨格に結合させるものである。鉄キレート剤は通常、鉄原子に直接結合する２〜 ６個の副単位を有す ル酸デフェロキサミン）は好例である。好適なキレート剤は、フェノラート、エ ノール性ヒドロキシル、ケトン、アルデヒド、カルボン酸塩、リン酸塩およびホ スホン酸塩、チオレ ート、スルフィドおよびジスルフィド、ヒドロキサム酸およびヒドロキサム酸塩 、アミン、アミド、およびニトロンなどの部分を含んでいる。ポリマーは、鉄が 以下に示す側鎖基によって完全にキレートされるように： あるいは少なくとも以下の骨格の一部を横切る形でキレートされるように、設計 することができる。 各候補ポリマーの能力を評価するために、ポリマーへの鉄結合を定量する試験 法を考案した。この試験法では、生理条件を模倣して設計された溶液中でポリマ ーを攪拌した。選択した鉄の量は約９ｍｇ（代表的な１日あたり摂取量）に相当 するもので、１Ｌの液体（通常の１日あたり小腸通過量）に溶解させた。 様々なポリマーについての結果を以下に示す。 明らかに一部のポリマーは他のポリマーより効果的であり、ポリ（ビニルアミ ン）、ポリ（エチレンイミン）、およびポリ（ジメチルアミノプロピルメタクリ ルアミド）が最も効果的であった。方法 ヘム鉄測定 供試ポリマーは、すでに微粉末状となっている場合はそのまま使用したが、そ れ以外は、粉砕して−８０／＋２００メッシュのサイズに篩い分けてから使用す る。秤量したポリマー（通常は０．０５〜０．２ｇ）を１００ｍＬのヘム試験溶 液に懸濁する。必要に応じて酢酸または１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨを７．０に 調整する。次いで、混合物を３時間攪拌した後、ｐＨを再び７．０に調整する。 次いで、ホワットマン＃１濾紙を用いて固形物を濾去し、液体を分光測定法で調 べる。 ヘム結合鉄は約３４０−３８０ｎｍでブロードな吸収を有する。吸収は３６５ ｎｍで測定し、通常は２８０および４５０ｎｍにおける吸光度の平均値を差し引 くことによってベースライン吸収値に対する補正を行なう。 A₃₆₅＝A₃₆₅（測定値）−（A₂₈₀＋A₄₅₀）/2 （１） 次いで、開始溶液およびその様々な希釈液を用いて補正済み吸光度とヘム鉄濃度 の関係をプロットすることによって作成した標準曲線との比較を行なって、ヘム 鉄の濃度を求める。この関係は次式の直線によくあてはまる。 ［ヘムFe］＝ 100% ×［（0.189 ×A₃₆₅）＋0.001］ （２） ここで、［ヘムＦｅ］は開始ヘム溶液に対する残存ヘムのパーセントを示す。 遊離鉄測定 溶液が異なること、およびポリマー濾去後に溶液をさらに処理しなければなら ないという点以外は、遊離鉄測定はヘム鉄測定法と同じである。濾過した鉄試験 溶液５０ｍＬに０．３％のオルト−フェナンスロリン水溶液３ｍＬと１０％塩酸 ヒドロキシルアミン水溶液１ｍＬを加える。溶液を攪拌し、クエン酸ナトリウム 水溶液（２５０ｇ／Ｌ）または０．１Ｎ硫酸を用いてｐＨを３．５にした後、最 終容量が６０ｍＬとなるように希釈する。溶液を５分間攪拌した後、室温で２０ 時間静置する。次いで、４００ｎｍと６１６ｎｍにおけるベースラインポイント を求めた上で、５０８ｎｍにおける吸光度を読み取る。４００ｎｍと６１６ｎｍ における吸光度の平均値を差し引くことによって５０８ｎｍにおける補正吸光度 を計算する。 A₅₀₈＝A₅₀₈（測定値）−（A₄₀₀＋A₆₁₆）/2 （３） Ａ₅₀₈と遊離鉄濃度の関係は、対象範囲全体にわたる１本の直線にはならない。 この関係は３つの範囲で直線的であり、直線最小２乗法を用いて以下の等式を導 いた。適応範囲 （A₅₀₈） 等式 0 〜0.008 ［Fe］＝333.3 （A₅₀₈）−2.17 （４） 0.008 〜0.05 ［Fe］＝102.3 （A₅₀₈）−0.30 （５） 0.05〜1.1 ［Fe］＝ 92.3 （A₅₀₈）＋0.63 （６） ここで、［Ｆｅ］は元の溶液に対する残留遊離鉄のパーセントを示す。２％以下 の［Ｆｅ］値は、この範囲では不確実性があるため、”＜２”％の報告値となる 。ポリマー合成の例 ポリ（エチレンイミン）”Ａ”：ポリエチレンイミン（５０％水溶液５０ｇ； Scientific Polymer Products 社）を水（１００ｍＬ）に溶解した。エピクロロ ヒドリン（４．６ｍＬ）を滴下して添加した。この溶液を５５℃で４時間加熱し たところ、ゲル化した。ゲルを除去し、水（１Ｌ）と混合し、固形物を濾取し、 水で１回、イソプロパノールで２回すすぎ、生じたゲルを真空オーブン中で乾燥 させて、２６．３ｇのゴム状固形物を得た。 ポリ（エチレンイミン）”Ｂ”とポリ（エチレンイミン）”Ｃ”は、それぞれ ９．２ｍＬと２．３ｍＬのエピクロロヒドリンを使用する以外は上記と同様の方 法で作成した。 ポリ（メチルメタクリレート−コ−ジビニルベンゼン）：メチルメタクリレー ト（５０ｇ）とジビニルベンゼン（５ｇ）とアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩ ＢＮ；１．０ｇ）をイソプロパノール（５００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で １８時間加熱還流した。白色固形沈殿物を濾取し、アセトン中で１回すすぎ（遠 心分離で採取）、水で１回すすぎ（濾過で採取）、真空オーブン中で乾燥させて １９．４ｇを得た。 ポリ（ジエチレントリアミンメタクリルアミド）：ポリ（メチルメタクリレー ト−コ−ジビニルベンゼン）（２０ｇ）をジエチレントリアミン（２００ｍＬ） に懸濁し、窒素雰囲気下で１８時間加熱還流した。固形物を濾過採取し、水（５ ００ｍＬ）に再懸濁し、濾取し、水（５００ｍＬ）に再懸濁し、濾過採取し、イ ソプロパノール中で短時間すすぎ、真空オーブン中で乾燥させて１８．０ｇを得 た。 ポリ（ジエチルアミノプロピルメタクリルアミド）：ポリ（メチルメタクリレ ート−コ−ジビニルベンゼン）（２０ｇ）をジエチルアミノブロピルアミン（２ ００ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下で１８時間加熱還流した。固形物を濾過採取 し、水（５００ｍＬ）に再懸濁し、濾取し、水（５００ｍＬ）に再懸濁し、濾過 採取し、イソプロパノール中で短時間すすぎ、真空オーブン中で乾燥させて８． ２ｇを得た。 ポリ（ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）：ジメチルアミノプロピルア クリルアミド（１０ｇ）とメチレンビスアクリルアミド（１．１ｇ）を１００ｍ Ｌ３口フラスコ中の水（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を窒素雰囲気下で１０分間 攪拌した。過硫酸カリウム（０．３ｇ）とメタ重亜硫酸ナトリウム（０．３ｇ） をそれぞれ水（２〜３ｍＬ）に溶解した後、混合した。数秒後、窒素雰囲気を保 ったままで、この溶 液をモノマー溶液に加えた。すぐにゲルが形成され、これを一晩静置した。ゲル を除去し、イソプロパノール（５００ｍＬ）と混合した。固形物を濾取し、アセ トンで３回すすいだ。固形物白色粉末を濾取し、真空オーブン中で乾燥させて６ ．１ｇを得た。 ポリ（Ｎ−ヒドロキシメタクリルアミド）：ポリ（メチルメタクリレート）（ ５．５ｇ；−８０／＋２００メッシュサイズまで粉砕し篩い分けしたもの）を、 温度計と還流冷却器）を備えた５００ｍＬ３口フラスコに入れた。塩酸ヒドロキ シルアミン（１４ｇ）を沸騰メタノール（７２ｍＬ）に溶解し、熱時ポリマーに 加えた。水酸化カリウム（１７ｇ）を沸騰メタノール（４３ｍＬ）に溶解し、こ れも熱時ポリマー溶液に加えた。メタノール（５０ｍＬ）を加え、混合物を窒素 雰囲気下で２４時間還流した。冷却した後、水を加えて総容量５００ｍＬとした 。固形物を遠心分離で採取し、水（８００ｍＬ）に再懸濁した。酢酸を用いて溶 液のｐＨを７．０に調整し、固形物を遠心分離によって採取した。水（８００ｍ Ｌ）に再懸濁し、遠心分離を行なった後、固形物をイソプロパノールで３回すす ぎ（それぞれ１Ｌ、３００ｍＬ、３００ｍＬ）、固形物を濾過によって採取し、 真空オーブン中で乾燥させて２．６ｇを得た。 アンモニウムエチルアクリルアミド（ＡＥＡ）：塩化アクリロイル（４５．７ ５ｇ）を１Ｌフラスコ中のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；４００ｍＬ）に溶解し た。この溶液を氷浴中で８℃まで冷却し、温度を８〜１０℃に保ったままでエチ レンジアミン（２８．８５ｇ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を滴下して添加した 。添加後、溶液を５分間攪拌し、固形物を濾過によって採取し、ＴＨＦ（５０ｍ Ｌ）中で３回洗い、真空オーブン中で乾燥させて７４ｇを得た。 アンモニウムブチルアクリルアミド（ＡＢＡ）：塩化アクリロイル（４５．２ ６ｇ）を１Ｌフラスコ中のＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解した。この溶液を氷浴中 で１０℃まで冷却し、ブタンジアミン（４２．３ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶 液を滴下して添加した。添加後、固形物を濾過によって採取し、ＴＨＦ（５０ｍ Ｌ）中で３回洗い、真空オーブン中で乾燥させて８０．９ｇを得た。 アンモニウムヘキシルアクリルアミド（ＡＨＡ）：氷浴中温度を１５℃以下に 保ったままで、ヘキサンジアミン（３０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した ものを塩化アクリロイル（２３．４ｇ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解したもの に滴下して添加した。生じた固形物を濾取し、ＴＨＦで２回洗い、真空オーブン 中で乾燥させて４８．５ｇを得た。 ドデシルアクリルアミド：塩化アクリロイル（１９ｇ）を１Ｌフラスコ中のＴ ＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、氷浴に入れた。温度を５〜１５℃に保ったままで 、ドデシルアミン（３７．１ｇ）、トリエチルアミン（２０．２ｇ）、およびＴ ＨＦ（３００ｍＬ）を含む溶液を滴下して添加した。添加後、溶液を５分間攪拌 し、固形物を濾過して捨てた。真空中で母液から溶媒を除去し、メタノール（５ ０ｍＬ）を残留物に加えた。攪拌後、水（２００ｍＬ）を加えたところ、結晶が 生じた。さらに水（２００ｍＬ）を添加し、溶液を３０分間攪拌し、固形物を濾 取した。この固形物を室温で真空乾燥さ せて４０．３ｇを得た。 ポリ（ＡＥＡ）：ＡＥＡ（２０ｇ）とメチレンビスアクリルアミド（２．２ｇ ）を温水（３２℃；１００ｍＬ）に溶解した。攪拌しながら、過硫酸カリウム（ ０．２ｇ）を加えた。５分後、攪拌を続けなからメタ重亜硫酸カリウム（０．２ ）を加えた。５分以内にポリマーのカードが生成した。溶液を４時間静置した後 、分散させ、水（７００ｍＬ）中で１時間攪拌した後、濾過を行なった。次いで 、固形物をさらに水（５００ｍＬ）に２回、イソプロパノール（５００ｍＬ）に ３回再懸濁し濾過した。固形物を真空乾燥させて１１．０ｇを得た。 コポリ（ＡＥＡ／アリルアクリルアミド）：上記手順においてＡＥＡの一部を アリルアクリルアミドで置換することによって数種類の共重合体を作成した。使 用した部分は２０ｇＡＥＡ／０ｇアリルアクリルアミド、１５ｇＡＥＡ／５ｇア リルアクリルアミド、１０ｇＡＥＡ／１０ｇアリルアクリルアミド、および５ｇ ＡＥＡ／１５ｇアリルアクリルアミドであった。収量はそれぞれ１１．０、１０ ．８、１０．８、および１０．６ｇであった。 ポリ（ＡＥＡ／ポリエチレングリコールジメタクリレート）：ＡＥＡ（１０ｇ ）、ポリエチレングリコールジメタクリレート（１０ｇ；ｍｗ＝６００）、およ び０．３２ｇのＡＩＢＮをジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に懸濁した。混合 物を窒素雰囲気下で徐々に加熱した。すべてのＡＥＡが溶解するまでにゲル形成 が始まった。ゲルを６０分間９０℃に保った後、窒素雰囲気下で冷却した。一晩 攪拌した後、ゲルを除去し、イソプロパノール（５００ｍＬ）と混合し、固形物 を濾過によって採取した。固形物を水（５００ｍＬ）で３回、イソプロパノール （５００ｍＬ）で３回すすぎ、真空オーブン中で乾燥させて１３．４５ｇを得た 。 ポリ（ＡＢＡ）：ＡＢＡ（２７．０ｇ）、メチレンビスアクリルアミド（３． ０ｇ）、水（２５０ｍＬ）、およびメタノール（１００ｍＬ）を混合し、加温（ ３５℃）して溶解させた。少量の不溶性物質を濾去した。過硫酸カリウム（０． ３ｇ）とメタ重亜硫酸カリウム（０．３ｇ）をそれぞれ水（数ｍＬ）に溶解し、 モノマー溶液に加えた。４時間後、混合物をイソプロパノール（５００ｍＬ）と ２回混合し、真空オ ーブン中で乾燥させて２１．４ｇを得た。固形物（２１．４ｇ）を水（２Ｌ）に ３回懸濁し、各回ごとに濾過によって採取した。次いで、固形物をイソプロパノ ール（１Ｌ）中ですすぎ、真空オーブン中で乾燥させて１７．２ｇを得た。 あるいは、上記で作成した１０％架橋ポリマーの代わりに５％の架橋ポリマー を得るために、２８．５ｇのモノマーと１．５ｇの架橋剤を用いて同じ手順を実 施した。最終収量は１５．９ｇであった。 ポリ（ＡＨＡ）：ＡＨＡ（４０ｇ）とメチレンビスアクリルアミド（４．４ｇ ）を水（２００ｍＬ）とメタノール（２００ｍＬ）を含む加温混合物に溶解した 。過硫酸カリウム（０．４ｇ）とメタ重亜硫酸カリウム（０．４ｇ）をそれぞれ 水（３ｍＬ）に溶解した。溶解後、これらを混合し、数秒以内に加温モノマー溶 液に加えた。ただちにポリマーのカードが形成され、２分以内に溶液がゲル化し た。溶液を一晩静置した後、水（１．５Ｌ）中で１時間攪拌した後、濾過を行な った。固形物を水で２回、メタノールで３回、イソプロパノールで３回すすいだ 後、真空オーブン中で乾燥させて２４．０ｇを得た。 ポリ（ジメチルアミノプロピルアクリルアミド塩酸塩）：ジメチルアミノプロ ピル−アクリルアミド（２０．１０ｇ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、濃塩酸で 中和してｐＨ６．９５とした。メチレンビスアクリルアミド（２．２ｇ）と水（ １００ｍＬ）を加え、加温（３４℃）して溶解させた。攪拌しながら、過硫酸カ リウム（０．２ｇ）とメタ重亜硫酸カリウム（０．２ｇ）を加えた。ゲル化後、 溶液を６時間静置し、イソプロパノール（６００ｍＬ）と３回混合し、真空オー ブン中で乾燥させて１４．４７ｇを得た。 ポリ（ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド塩酸塩）：ジメチルアミノプ ロピルメタクリルアミド（２０．０ｇ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、濃塩酸で 中和してｐＨ６．９４とした。メチレンビスアクリルアミド（２．２ｇ）を加え 、溶液を加温（３９℃）して溶解させた。窒素雰囲気下で攪 拌しながら、過硫酸カリウム（０．３ｇ）とメタ重亜硫酸カリウム（０．３ｇ） を加えた。ゲル化後、溶液を一晩静置し、イソプロパノール（５００ｍＬ）と２ 回混合し、真空オーブン中で乾燥させて２７．６５ｇを得た。固形物の一部（３ ．２ｇ；−８０／＋２００メッシュサイズまで篩い分けたもの）を水（１００ｍ Ｌ）中で５０分間攪拌し、さらに水（１００ｍＬ）を追加し、溶液を３６分間攪 拌した。固形物を遠心分離によって採取し、水（４００ｍＬ）に再懸濁し、１５ ０分間攪拌し、再び遠心分離によって採取した。最後に固形物を水（５００ｍＬ ）に再懸濁し、９０分間攪拌し、濾過によって採取した。固形物を真空オーブン 中で乾燥させて０．２８ｇを得た。 コポリ（ＡＨＡ／ヒドロキシプロピルアクリルアミド）：窒素雰囲気下でＡＨ Ａ（１０ｇ）、ヒドロキシプロピルアクリルアミド（１０ｇ）、メチレンビスア クリルアミド（２．２ｇ）、およびＡＩＢＮ（０．２５ｇ）をＤＭＳＯ（５０ｍ Ｌ）に懸濁した。混合物を徐々に加熱した。３９℃で、混合物は均一になった。 溶液はちょうど６０℃以下でゲル化した。重合熱により温度は１１５℃に達した 。窒素雰囲気下、溶液を室温まで徐々に冷却し、３時間静置した。ゲルを除去し 、イソプロパノールと２回混合し、固形物を濾過によって採取した。固形物を水 中で３回、イソプロパノール中で３回すすぎ、真空オーブン中で乾燥させて１５ ．５ｇを得た。 コポリ（ＡＨＡ／ドデシルアクリルアミド）：ＡＨＡ（４ｇ）、ドデシルアク リルアミド（４ｇ）、メチレンビスアクリルアミド（０．９ｇ）、および０．２ ５ｇのＡＩＢＮをジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）に溶解した。混合物を窒素 雰囲気下、徐々に加熱した。９０℃に達する前に溶液は重合し始め、温度は１１ ０℃まで上がった。ゲルを放置して冷却し、窒素雰囲気下で一晩静置した。固形 物を除去し、イソプロパノール（５００ｍＬ）と混合し、濾過によって採取した 。固形物を再懸濁した後、イソプロパノールから１回、水から３回、最後にイソ プロパノールから３回濾過した。固形物を真空オーブン中で乾燥させて５．３ｇ を得た。 コポリ（ＡＨＡ／アクリルアミド／ビニルホスホン酸）：ＡＨＡ（５ｇ）、ア クリルアミド（５ｇ）、ビニルホスホン酸（９０％溶液５．９ｇ）、メチレンビ スアクリルアミド（１．５ｇ）、およびＡＩＢＮ（０．３５ｇ）をジメチルスル ホキシド（３５ｍＬ）に溶解した。混合物を窒素雰囲気下で徐々に加熱した。５ ０℃で溶液はゲル化し、重合熱で温度が１１０℃まで上がった。ゲルを放置して 冷却し、窒素雰囲気下で４時間静置した。固形物を取得し、メタノールと３回、 水と３回、イソプロパノールと３回混合し、真空オーブン中で乾燥させて９．２ ｇを得た。 Ｎ−デヒドロアベイチルアクリルアミド（N-Dehydroabeitylacrylamide）：氷 浴中、デヒドロアベイチルアミン（試薬用１５ｇ）とトリエチルアミン（５．８ ５ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解したものを、塩化アクリロイル（５．２５ ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解したものに滴下して添加した。白色固形物（ トリエチルアミン塩酸塩）を濾過し、捨てた。溶媒を真空中で蒸発させて油状物 質を得た。この油状物質を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、ＮａＣｌで飽和 させた水（５００ｍＬ）（ｐＨは２．３になった）で１回すすぎ、ＮａＣｌで飽 和させた５％ＮａＨＣＯ₃（２００ｍＬ；ｐＨは７．８になった）で１回すすぎ 、最後にＭｇＳＯ₄で乾燥させてから、酢酸エチルを真空中で蒸発させて１６ｇ の固形物を得た。 コポリ（ＡＨＡ／デヒドロアベイチルアクリルアミド／アクリルアミド）：Ａ ＨＡ（３ｇ）、Ｎ−デヒドロアベイチルアクリルアミド（３ｇ）、アクリルアミ ド（３ｇ）、メチレンビスアクリルアミド（１．０ｇ）、およびＡＩＢＮ（０． ２５ｇ）をジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）に溶解した。 この混合物を窒素雰囲気下で徐々に加熱した。９０℃以下で混合物はゲル化し、 重合熱で温度は１１５℃に上がった。窒素雰囲気下、ゲルを放置して冷却した。 固形物を取得し、イソプロパノール（５００ｍＬ）と３回、水（１Ｌ）と２回、 メタノールと３回混合し、真空オーブン中で乾燥させて６．５ｇを得た。 Ｎ−メチル−Ｎ−β−シアノエチルアクリルアミド：Ｎ−メチル−βｂ−シア ノエチルアミン（Ｎ−メチル−β−アラニンニトリル；３０ｇ）とトリエチルア ミン（３６．４ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。氷浴中、この溶液を、 ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した塩化アクリロイル（３２．６ｇ）に滴下して添 加した。固形物を濾去し、溶媒を真空中で除去して３７．８ｇを得た。 ポリ（Ｎ−メチル−Ｎ−β−シアノエチルアクリルアミド）：Ｎ，Ｎ−メチル シアノエチルアクリルアミド（１０ｇ） 、メチレンビスアクリルアミド（１．１ｇ）、およびＡＩＢＮ（０．３ｇ）をジ メチルスルホキシド（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を窒素雰囲気下で徐々に加 熱した。約１００℃で溶液は重合化し、温度は１１５℃に上がった。溶液を放置 して冷却し、一晩静置した。ゲルを取得し、イソプロパノールと４回静かに混合 し、真空オーブン中で乾燥させて１０．６５ｇを得た。 シスタミンジアクリルアミド：シスタミン二塩酸塩（２０ｇ）と炭酸カリウム （６１．４ｇ）を水（１５０ｍＬ）に溶解し、氷浴に入れた。塩化アクリロイル （２４．２ｇ）を滴下して添加したところ、添加と同時に固形物が形成された。 固形物を濾取し、水で２回すすぎ、真空オーブン中で乾燥させて１６．６ｇを得 た。 ポリ（シスタミンジアクリルアミド）：シスタミンジアクリルアミド（１５ｇ ）とメチレンビスアクリルアミド（１．６５ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）と 水（５０ｍＬ）の混 合液に溶解した。混合物を加熱還流して、固形物をほぼ完全に溶解させた。過硫 酸カリウム（０．３ｇ）とメタ重亜硫酸カリウム（０．３ｇ）をそれぞれ水（２ 〜３ｍＬ）に溶解した。溶解後、混合し、数秒以内に加温モノマー溶液に加えた 。１分以内にポリマー形成が明らかとなった。溶液を１時間還流し、室温まで冷 却し、固形物を濾取した。固形物を水中で２回、メタノール中で２回、イソプロ パノール中で２回すすぎ、真空オーブン中で乾燥させて７．０ｇを得た。 ポリ（メルカプトエチルアクリルアミド）： 方法Ａ：ポリ（シスタミンジアクリルアミド）（０．８ｇ；−８０／＋２００ メッシュサイズまで粉砕して篩い分けたもの）をメタノール（７５ｍＬ）、水（ ５０ｍＬ）、およびメルカプトエタノール（１０ｍＬ）の混合液に懸濁した。こ の混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌した。固形物を濾取し、メタノール中で４回 、イソプロパノール中で３回すすぎ、真空オーブン中で乾燥させて０．６５ｇの ピンク固形物を得た。 方法Ｂ：ポリ（シスタミンジアクリルアミド）（１．２５ｇ；篩い分けしてい ないもの）を水（１００ｍＬ）に懸濁した。水素化ホウ素ナトリウム（２．２５ ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。溶液を一晩攪拌し、固形物を濾取し、水中で３回 、メタノール中で３回すすぎ、真空オーブン中で乾燥させて０．８４ｇのピンク 固形物を得た。 ポリ（無水イタコン酸）：無水イタコン酸（２２．４ｇ）、エチレングリコー ルジメタクリレート（１３．３ｇ）、およびトルエン（５００ｍＬ）を１Ｌフラ スコ中で混合し、８０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（Azobisis obutryonitrile）（２ｇ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、２時間かけてモノ マー溶液に滴下して添加した。溶液を８０℃でさらに１時間攪拌し、室温まで冷 却し、得られた固形物ポリマーを濾取した。固形物をＴＨＦですすぎ、ＴＨＦ中 で３０分間攪拌した後、濾過し、真空オーブン中で乾燥させて３７ｇを得た。 ポリ（イタコン酸アミノエチルピペラジン）：ポリ（無水イタコン酸）（５ｇ ）をアセトン（１００ｍＬ）に懸濁した ものに、１−（２−アミノエチル）ピペラジン（２６ｇ）を加えた。この溶液を １時間攪拌し、固形物を濾取し、アセトン中で２回、水中で１回すすぎ、水（１ ５０ｍＬ）に懸濁したところ、そのｐＨは７．２になった。固形物を再び濾取し 、水中で１回、１ＮのＨＣｌ中で１回（スラリーのｐＨ＝０．７５）、および水 中で２回（いすれの場合もｐＨ＜３）すすいだ。固形物を水（３００ｍＬ）に懸 濁し、１ＮのＮａＯＨを加えてｐＨを７．０にした。固形物を水中でさらに３回 、メタノール中で３回、イソプロパノール中で１回すすぎ、真空オーブン中で乾 燥させて５．８ｇを得た。 Ｎ−イミダゾールプロピルアクリルアミド：氷浴中、１−（３−アミノプロピ ル）イミダゾール（２５ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解したものを、塩化ア クリロイル（１８．１ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解したものに滴下して添 加した。生じた固形物を濾取し、真空オーブン中で乾燥させて３９．２ｇの半固 体状物質を得た。この粗製物質はそれ以上精製しないで重合化させた。 ポリ（Ｎ−イミダゾールプロピルアクリルアミド）：粗製Ｎ−イミダゾールプ ロピルアクリルアミド（１７．７ｇ）とメチレンビスアクリルアミド（２．０ｇ ）を水（１００ｍＬ）に溶解した。過硫酸カリウム（０．４ｇ）とメタ重亜硫酸 カリウム（０．４ｇ）をそれぞれ水（３ｍＬ）に溶解した。溶解後、それらを混 合し、数秒以内に窒素雰囲気下でモノマー溶液に加えた。約１０分以内に溶液は 軽くゲル化し、これを一晩放置した。ゲルをイソプロパノール（５００ｍＬ）と ４回混合し、真空オーブン中で乾燥させて１１．８ｇを得た。固形物を水（５０ ０ｍＬ）に再懸濁し、３０分間攪拌し、さらに２回再濾過した。固形物をメタノ ール中で２回、イソプロパノール中で３回すすぎ、真空オーブン中で乾燥させて ６．７ｇを得た。 シスチンジアクリルアミド：シスチン（５０ｇ）と炭酸カリウム（１７４ｇ） を水（４００ｍＬ）にほぼ完全に溶解させ、氷浴中に置いた。温度を１５℃以下 に保ったままで塩化 アクリロイル（５７ｇ）を１時間かけて滴下して添加した。混合物を室温まで温 めたところ、ｐＨは７．９になった。ｐＨが１．２になるまで濃塩酸を加えた。 真空中で水分を除去し、ＴＨＦ（５００ｍＬ）を加え、２０分間攪拌した。固形 物を濾過し、捨てた。真空中でＴＨＦを除去したところ、濃厚液が得られた。こ の液体をアセトン（１Ｌ）に懸濁し、３０分間攪拌した。残留固形物をすべて濾 過し、捨てた。真空中でアセトンを除去して、７８．３ｇを得た。 ポリ（シスチンジアクリルアミド）：シスチンアクリルアミド（７５．５ｇ） とメチレンビスアクリルアミド（７ｇ）を水（３００ｍＬ）とメタノール（２０ ０ｍＬ）を含む混合液に溶解した。攪拌しながら、過硫酸カリウム（１．０ｇ） とメタ重亜硫酸カリウム（１．０ｇ）をそれぞれ加えた。１５分以内に変化は見 られなかった。あらかじめ数ｍＬの水に溶解しておいた重合開始剤を繰り返し添 加した。それでも重合の徴候は見られなかった。ＡＩＢＮ（１．０ｇ）を加え、 この溶液を窒素雰囲気下で加熱還流した。還流点に到達する前に大量の白色固形 物が生成した。加熱を停止し、溶液を３日間静置した。次いで、混合物を水（２ Ｌ）に懸濁し、１時間攪拌した。固形物を濾過によって採取し、メタノール（２ Ｌ）に再懸濁し、濾取し、真空オーブン中で乾燥させて７６．７ｇを得た。 エチリデンビスアセトアミド：アセトアミド（１１８ｇ）、アセトアルデヒド （４４．０６ｇ）、酢酸銅（０．２ｇ）、および水（３００ｍＬ）を冷却器と温 度計と攪拌装置を備えた１Ｌ３口フラスコに入れた。濃塩酸（３４ｍＬ）を加え 、混合物を攪拌しながら４５〜５０℃で２４時間加熱した。次いで、真空中で水 を除去したところ、濃厚スラッジが得られた。このものを５℃まで冷却したとこ ろ結晶を形成した。アセトン（２００ｍＬ）を加え、数分間攪拌した後、固形物 を濾過し、捨てた。アセトンを０℃まで冷却し、固形物を濾取した。この固形物 をアセトン（５００ｍＬ）中ですすぎ、１８時間空気乾燥させて３１．５ｇを得 た。 ビニルアセトアミド：エチリデンビスアセトアミド（３１．０５ｇ）、炭酸カ ルシウム（２ｇ）、およびセライト５４ １（２ｇ）を温度計と攪拌装置とビグローカラム（vigroux column）の頂部に蒸 留ヘッドを付けたものを備えた５００ｍＬ３口フラスコに入れた。ポットを１８ ０〜２２５℃まで加熱することによって、混合物を３５ｍｍＨｇで真空蒸留した 。生成物に加えて大量のアセトアミドを含む単一の画分だけを採取した（１０． ８ｇ）。この固形物生成物をイソプロパノール（３０ｍＬ）に溶解したところ、 粗製溶液が得られ、このものを重合に使用した。 ポリ（ビニルアセトアミド）：粗製ビニルアセトアミド溶液（１５ｍＬ）、ジ ビニルベンゼン（１ｇ、試薬用、純度５５％、異性体混合物）、およびＡＩＢＮ （０．３ｇ）を混合し、窒素雰囲気下で９０分間加熱還流したところ、固形物沈 殿物が生じた。この溶液を冷却し、イソプロパノール（５０ｍＬ）を加え、固形 物を遠心分離によって採取した。固形物をイソプロパノール中で２回、水中で１ 回すすぎ、真空オーブン中で乾燥させて０．８ｇを得た。 ポリ（ビニルアミン）：ポリ（ビニルアセトアミド）（０．７９ｇ）を、水（ ２５ｍＬ）と濃塩酸（２５ｍＬ）を入れた１００ｍＬ１口フラスコに入れた。混 合物を５日間還流し、固形物を濾取し、水中で１回、イソプロパノール中で２回 すすぎ、真空オーブン中で乾燥させて０．７７ｇを得た。この反応の生成物をＮ ａＯＨ（４６ｇ）と水（４６ｇ）に懸濁し、沸騰する（約１４０℃）まで加熱し た。温度を下げ、２時間約１００℃に保った。水（１００ｍＬ）を加え、固形物 を濾過によって採取した。水中で１回すすいだ後、固形物を水（５００ｍＬ）に 懸濁し、酢酸でｐＨ５に調整した。固形物を再び濾取し、水次いでイソプロパノ ールですすぎ、真空オーブン中で乾燥させて、０．５１ｇを得た。 ポリ（ＡＥＡＢＭＰ）：ポリ（ＡＥＡ）（１９．１２ｇ；水洗しないで作成し たもの）をメタノール（１００ｍＬ）に懸濁した。ＫＯＨ（７．２ｇ）とメタノ ール（２５ｍＬ）を含む第２の溶液の一部（約１／３）を見かけのｐＨが９で安 定するまで加えた。水（２００ｍＬ）を加え、ｐＨが１２に達するまでさらにＫ ＯＨ／メタノール溶液を加えた。混合物 を一晩攪拌した後、固形物を濾取し、水ですすぎ、水（３００ｍＬ）に懸濁し、 １時間攪拌し、濾取し、真空オーブン中で乾燥させて１１．２ｇの脱プロトン化 ポリ（ＡＥＡ）を得た。 この固形物（１１．２ｇ）をメタノール（７５ｍＬ）を入れた２５０ｍＬフラ スコに入れた。メチルアクリレート（２５．８ｇ）を加え、混合物を２１日間攪 拌した。次いで、固形物を濾取し、真空オーブン中で乾燥させて２０．２ｇを得 た。 ポリ（ＡＥＡＢＰＨＡ）：塩酸ヒドロキシルアミン（２２．２ｇ）を５００ｍ Ｌフラスコ中のメタノール（１１０ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨ（３０．７ｇ）と メタノール（７０ｍＬ）を含む溶液を加え、５２℃まで僅かな発熱の後、溶液を ２８℃まで冷却した。冷却した溶液を濾過し、固形物をメタノールで洗い、得ら れた液体画分をポリ（ＡＥＡＢＭＰ）（２０．２ｇ）と合わせた。混合物を４日 間攪拌した後、酢酸（３０ｇ）を加え、混合物を１時間攪拌した。固形物を濾取 し、水ですすぎ、水に再懸濁し、１時間攪拌し、最後に濾取した。固形物を真空 オーブン中で乾燥させて９．５５ｇを得た。 ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド）：メタク リルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド（５０％水溶液の３８ｍＬ ）とメチレンビスメタクリルアミド（２．２ｇ）を室温でビーカー中で攪拌した 。メタノール（１０ｍＬ）を加え、溶液を４０℃まで加熱してビスアクリルアミ ドを完全に溶解させた。過硫酸カリウム（０．４ｇ）を加え、溶液を２分間攪拌 した。メタ重亜硫酸カリウム（０．４ｇ）を加え、攪拌を続けた。５分後、溶液 を窒素雰囲気下に置いた。２０分後、溶液にかなりの沈殿が生じ、溶液を一晩静 置した。固形物をイソプロパノールで３回洗い、濾過によって採取した。次いで 、固形物を水（５００ｍＬ）に懸濁し、数時間攪拌した後、遠心分離によって採 取した。固形物を再び水で洗い、濾過によって採取した。次いで、固形物を真空 オーブン中で乾燥させて２１．９６ｇを得た。 ポリ（塩化メタクリロイル）：塩化メタクリロイル（２０ｍＬ）、ジビニルベ ンゼン（純度８０％のもの４ｍＬ）、ＡＩＢＮ（０．４ｇ）、およびＴＨＦ（１ ５０ｍＬ）を窒素雰囲気下、６０℃で１８時間攪拌した。溶液を冷却し、固形物 を濾取し、ＴＨＦ次いでアセトン中ですすぎ、真空オーブン中で乾燥させて８． １ｇを得た。 ポリ（サリチル酸アクリルアミド）：４−アミノサリチル酸（１０ｇ）、トリ エチルアミン（２ｍＬ）、アセトン（５０ｍＬ）、およびポリ（塩化メタクリロ イル）（０．８８ｇ）を１８時間混合攪拌した。固形物を濾取し、水ですすき、 水（５００ｍＬ）中で３０分間攪拌し、濾取し、再び水中で攪拌し、イソプロパ ノール中で攪拌し、真空オーブン中で乾燥させて０．８４ｇを得た。 ポリ（３−ヒドロキシチルアクリルアミド）（ｐｏｌｙ（３−ｈｙｄｒｏｘｙ ｔｙｒａｃｒｙｌａｍｉｄｅ） ）：３−ヒドロキシチルアミン塩酸塩（３−ｈｙ ｄｒｏｘｙｔｙｒａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２．０ｇ）、ト リエチルアミン（５ｍＬ）、アセトン（１００ｍＬ）、およびポリ（塩化メタク リロイル）（１．０ｇ）を４日間混合攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、溶液 を３０分間攪拌した。固形物を濾取し、水ですすぎ、水（５００ｍＬ）中で３０ 分間攪拌し、濾取し、水中でさらに２回、メタノール（５００ｍＬ）中で３回攪 拌し、真空オーブン中で乾燥させて１．１２ｇを得た。 ポリ（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシメタクリルアミド）：メチルヒドロキシル アミン塩酸塩（８．３５ｇ）、ポリ（塩化メタクリロイル）（５．０ｇ）、およ び１ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を混合し、１ＭのＨＣｌでｐＨを７．７に調整 した。混合物をブレンダー中高速で３分間混合した後、１８時間攪拌した。固形 物を濾取し、水（５００ｍＬ）中で１０分間攪拌し、濾取し、水中で２回、イソ プロパノール中で１回すすぎ、真空オーブン中で乾燥させて４．５ｇを得た。 ＮＨＳ−アクリレート：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、１５７．５ ｇ）を５Ｌフラスコ中のクロロホルム（２３００ｍＬ）に溶解した。この溶液を ０℃まで冷却し、Ｔ＜２℃に保ったまま塩化アクリロイル（１３２ｇ）を滴下し て添加した。添加終了後、溶液を１．５時間攪拌し、分液ロート中で水（１１０ ０ｍＬ）ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、 残留物に少量の酢酸エチルを加えた。攪拌しながら混合物をヘキサン（２００ｍ Ｌ）に注いだ。溶液を加熱還流し、さらに酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えた。 未溶解ＮＨＳを濾去し、ヘキサン（１Ｌ）を加え、溶液を加熱還流し、酢酸エチ ル（４００ｍＬ）を加え、溶液を放置して＜１０℃まで冷やした。次いで、固形 物を濾取し、真空オーブン中で乾燥させて１２５．９ｇを得た。続いて、さらに 冷却することによって、２回目の生成物８０ｇを取得した。 ポリ（ＮＨＳ−アクリレート）：ＮＨＳ−アクリレート（２８．５ｇ）、メチ レンビスアクリルアミド（１．５ｇ）、およびテトラヒドロフラン（５００ｍＬ ）を１Ｌフラスコ中で混合し、窒素雰囲気下で５０℃まで加熱した。アゾビスイ ソブチロニトリル（０．２ｇ）を加え、溶液を１時間攪拌し、濾過して過剰なＮ −ヒドロキシスクシンイミドを除去し、窒素雰囲気下に５０℃で４．５時間加熱 した。次いで、溶液を冷却し、固形物を濾取し、テトラヒドロフラン中ですすぎ 、真空オーブン中で乾燥させて１６．１ｇを得た。 ポリ（ＰＥＨ−アクリルアミド）：ポリ（ＮＨＳ−アクリレート）（５．０ｇ ）を、あらかじめ濃塩酸でｐＨ１０に調整しておいた水（１００ｍＬ）とペンタ エチレンヘキサミン（３０ｍＬ）を含む溶液に懸濁した。４日間の攪拌後、固形 物を濾取し、水（５００ｍＬ）に再懸濁した。混合物を４時間攪拌し、固形物を 濾取し、洗浄を繰り返した。次いで、固形物を水で２回、イソプロパノールで１ 回短時間すすぎ、真空オーブン中で乾燥させて４．７ｇを得た。 ポリ（ＴＡＥＡ−アクリルアミド）：ポリ（ＮＨＳ−アクリレート）（４．４ ｇ）を、あらかじめ濃塩酸でｐＨ９に調整しておいた水（１００ｍＬ）とトリス （２−アミノエチル）アミン（３０ｍＬ）を含む溶液に懸濁した。４日間の攪拌 後、固形物を濾取し、水（５００ｍＬ）に再懸濁した。混合物を４時間攪拌し、 固形物を濾取し、洗浄を繰り返した。次いで、固形物を水で２回、イソプロパノ ールで１回短時間すすぎ、真空オーブン中で乾燥させて３．４ｇを得た。 ポリ（コリンビニルホスホネート）：ビニルホスホン酸（５２．３ｇ）とメチ レンビスアクリルアミド（５．２ｇ）を混合し、静かに加熱して溶解させ、真空 下でガラス製反応釜に封入し、３日間紫外線を照射した。生じた固形物を取得し 、イソプロパノール（６００ｍＬ）に２回混合し、濾過によって採取し、真空オ ーブン中で乾燥させて２５．４ｇを得た。次いで、この固形物を粉砕し、水（４ ００ｍＬ）に懸濁した。ｐＨが６．５になるまで重炭酸コリンを加えた。溶液を １時間攪拌した後、エタノールを加えてゲルを破壊し固形物を濾取した。固形物 をエタノール（５００ｍＬ）で２回すすぎ、真空オーブン中で乾燥させて２３． ８ｇを得た。用途 本発明のポリマーは、経口投与後の食物鉄取り込みを低下させることを目的と するものである。本発明のポリマーは、その他の治療有効物質、不活性成分、お よび担体化合物などの成分を含む組成物として投与することができる。該組成物 の成分は適合性でなければならない。すなわち、該成分は、ポリマーとあるいは 成分相互を混合しても、使用中に組成物の食物鉄吸収低下作用を実質的に低下さ せるような相互作用を示さないものでなければならない。 組成物処方は、よく知られた、そして容易に入手できる成分を用いて既知の手 順によって調製される。本発明の組成物を作成する際、有効成分は通常は担体と 混合されるか、担体によって希釈されるか、カプセル、サッシェ（sachet）、紙 、またはその他の容器の形をとることができる担体に封入される。担体が希釈剤 の作用をする場合は、有効成分に対してビーイクル、賦形剤、または媒体として 作用する固体状、半固体状、または液状物質であってもよい。したがって、該組 成物は錠剤、丸薬、散剤、ロゼンジ、サッシェ剤、カシェ剤、エリクシール、懸 濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル、（固体としてまたは液状媒体の形で ）、有効化合物を最大１０重量％含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセ ル剤、包装散剤などの形をとることができる。適当な担体、賦形剤、および希釈 剤の例としては、ラクトース、デキストロース、シュークロース、ソルビトール 、マンニトール、澱粉類、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ト ラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニル ピロリドン、セルロース、水性シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシ ベンゾエート類、プロピルヒドロキシベンゾエート類、プロピルヒドロキシベン ゾエート類、タルク、および製薬技術に熟練せる者にとってよく知られたその他 の化合物などが挙げられる。 本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、鉄結合性ポリマーを投与し てもよい哺乳類患者を指すものとする。具体的に本発明の方法の適用を受ける患 者としては、ヒトならびにヒト以外の霊長類、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、ブタ 、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ハムスター、アレチネズミ、ラット、およ びマウスなどが挙げられる。 本発明のポリマーは経口摂取された後、消化管中で食物成分と混合され、鉄の 吸収を阻害する。本発明のポリマーは鉄と結合してその生物学的利用率を低下さ せることによって作用する。本発明のポリマーは架橋されて小型の粒子を形成す るが、その粒子は消化管に限局されて、血液やその他の管腔外液や器官によって 利用されないようになる。食物成分が体内を通過すると、ポリマーも通過し、最 終的に糞便として排泄される。 食事による取り込みを防止するためには、遊離鉄とヘム結合鉄の両者が粘膜細 胞に進入するのを防止しなければならない。これを行なうために、１つの態様で は、本発明の治療用ポリマーを投与して７０〜９５％の利用可能食物鉄を除去し 、患者の最小鉄必要量および腸内菌叢の鉄要求性を満たすの に十分な少量の鉄を残す。あるいは、食物鉄のすべて（９９％以上）を排除する のに十分なポリマーを投与してもよい。金属排除剤が存在しないときに、患者は 鉄補給を摂取することができる。患者が食物鉄を摂取することで金属排除剤の用 量のバランスを取り適量の未排除鉄を残すのは困難であるため、後者のアプロー チによりコントロール性を向上させることができる。デフェロキサミンなどの従 来の鉄結合性物質は管腔からのヘム結合鉄の取り込みを防止することができない ので、それらによる食物鉄の排除は本用途には有効でない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０８Ｇ 73/02 ＮＴＣ 9285−4Ｊ Ｃ０８Ｇ 73/02 ＮＴＣ (72)発明者 ホームズ−ファーレイ，ステファン ラン ドル アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02174 アーリントン，ノーフォーク ロ ード 20

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．食物鉄と結合するポリマーであって、摂取されると毒性がなく安定なポリ マーの少なくとも１種の治療上有効量を患者に経口投与することを含む、該患者 の食物鉄吸収を低下させる方法。 ２．該ポリマーが、食物鉄の吸収を少なくとも約７０％低下させるものである 請求項１記載の方法。 ３．該ポリマーが、食物鉄の吸収を少なくとも約９５％低下させるものである 請求項１記載の方法。 ４．該ポリマーが、食物ヘム鉄の吸収を少なくとも約７０％低下させるもので ある請求項１記載の方法。 ５．該ポリマーが、食物遊離鉄の吸収を少なくとも約７０％低下させるもので ある請求項１記載の方法。 ６．該ポリマーが、１級、２級、３級、または４級アミンを含むものである請 求項１記載の方法。 ７．該アミンが−ＮＲ３＋であって、Ｒ基がそれぞれ独立にＨまたは低級アル キル基もしくはアリール基を示すものを含むものである請求項６記載の方法。 ８．該ポリマーが、鉄キレート形成基を含むものである、請求項１記載の方法 。 ９．該鉄キレート形成基が、フェノラート、エノール性ヒドロキシル、ケトン 、アルデヒド、カルボン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、チオレート、スルフィ ド、ジスルフィド、ヒドロキサム酸、ヒドロキサム酸塩、アミン、アミド、ニト ロン、エーテル、チオール、ヒドロキシル、スルフォネート、ニトリル、イソニ トリルの各基、またはこれらの組合せを含むものである請求項８記載の方法。 １０．該ポリマーが架橋されているものである請求項１記載の方法。 １１．該ポリマーが次式に示す繰り返しグループを有することまたはそれらのコ ポリマーであることを特徴とする請求項１記載の方法： 式中、ｎは整数を示し、そしてＲはそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、または低級アルキ ル基もしくはアリール基を示す。 １２．該ポリマーが、次式に示す繰り返しグループを有することまたはそれらの コポリマーであることを特徴とする請求項１記載の方法： 式中、ｎは整数を示し、そしてＲはそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、または低級アルキ ル基もしくはアリール基を示し、そしてＭ^-はそれぞれ交換可能な負に荷電した 対イオンを示す。 １３．該ポリマーが、次式に示す繰り返しグループを有することまたはそれらの コポリマーであることを特徴とする請求項１記載の方法： 式中、ｎは整数を示し、そしてＲ₁およびＲ₂はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、または 低級アルキル基もしくはアリール基を示し、そしてＭ^-はそれぞれ交換可能な負 に荷電した対イオンを示す。 １４．該ポリマーが、次式に示す繰り返しグループを有することまたはそれらの コポリマーであることを特徴とする請求項１記載の方法： 式中、ｎは整数を示し、Ｒ₃はＨまたは低級アルキル基を示し、そしてＲ₁および Ｒ₂はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、低級アルキル基もしくはアリール基、または（ ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ）_mＨを示し、ここでｍは１から１０，０００までの整数を示す 。 １５．該ポリマーが、次式に示す繰り返しグループを有することまたはそれらの コポリマーであることを特徴とする請求項１記載の方法： 式中、ｎは整数を示し、Ｒ₃はＨまたは低級アルキル基を示し、そしてＲ₁、Ｒ₂ およびＲ₄はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、または低級アルキル基もしくはアリール 基を示し、そしてｘは１から２５までの整数を示す。 １６．該ポリマーが、次式に示す繰り返しグループを有することまたはそれらの コポリマーであることを特徴とする請求項１記載の方法： 式中、ｎは整数を示し、Ｒ₃はＨまたは低級アルキル基を示し、そしてＲ₁および Ｒ₂はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、低級アルキル基もしくはアリール基、または鉄 結合性リガンドを示す。 １７．該ポリマーが、次式に示す繰り返しグループを有することまたはそれらの コポリマーであることを特徴とする請求項１記載の方法： 式中、ｎは整数を示し、Ｒ₁はＨまたは低級アルキル基を示し、Ｒ₂はＨ、ＯＨ、 低級アルキル基もしくはアリール基、または鉄結合性リガンドを示す。 １８．該ポリマーが、次式に示す繰り返しグループを有する ことまたはそれらのコポリマーであることを特徴とする請求項１記載の方法： 式中、ｎは整数を示し、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立にＨ、炭素原子数１から２ ０を含むアルキル基または原子数１から１２を含むアリール基を示す。 １９．該ポリマーが、次式に示す繰り返しグループを有することまたはそれらの コポリマーであることを特徴とする請求項１記載の方法： 式中、ｎは整数を示し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立にＨ、炭素原子数１ から２０を含むアルキル基または原子数１から１２を含むアリール基を示し、そ してＭ^-はそれぞれ交換可能な負に荷電した対イオンを示す。 ２０．食物鉄と結合して鉄吸収を低下させるポリマーであっ て、摂取されると毒性がなくかつ安定なポリマーの少なくとも１種の治療上有効 量を含む、経口投与に適した治療用組成物。