JPH09501443A - Ｈｉｖプロテアーゼ阻害物質 - Google Patents

Ｈｉｖプロテアーゼ阻害物質

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JPH09501443A
JPH09501443A JP7511006A JP51100695A JPH09501443A JP H09501443 A JPH09501443 A JP H09501443A JP 7511006 A JP7511006 A JP 7511006A JP 51100695 A JP51100695 A JP 51100695A JP H09501443 A JPH09501443 A JP H09501443A
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Abstract

(57)【要約】 化学合成により得ることができるＨＩＶプロテアーゼ阻害物質が、ＨＩＶプロテアーゼ酵素の生物活性を阻害又は遮断して、ＨＩＶウイルスの複製を停止させる。これら化合物、並びにこれら化合物及び場合により他の抗ウイルス剤を有効成分として含有する医薬組成物は、エイズを引き起こすことが知られているＨＩＶウイルスで感染した患者又は宿主を治療するのに適している。

Description

【発明の詳細な説明】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質 発明の背景 この発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質として有用な新規な一連の化合物及 びかかる化合物の抗ウィルス剤としての使用に関する。 後天性免疫不全症候群（エイズ）は、比較的新しく認知された疾患又は障害で ある。エイズは、身体の免疫系を徐々に破壊するだけでなく、中枢及び末梢神経 系を次第に衰退させる。１９８０年代初めにおけるその最初の認知からエイズは 急速に蔓延し、今日では比較的限定された地域内で流行的規模に達している。集 中的研究で、その原因因子、つまり今日ではより一般的にヒト免疫不全ウィルス 又はＨＩＶと言われているヒトＴ−リンパ球に向性のレトロウィルスIII（ＨＴ ＬＶ−III）が発見された。 ＨＩＶは、レトロウィルスとして知られている部類のウィルスのメンバーであ る。レトロウィルスのゲノムはＲＮＡから構成され、このＲＮＡが逆転写酵素に よりＤＮＡに転換される。次いで、このレトロウィルスＤＮＡが宿主細胞の染色 体内に安定に組み込まれ、その宿主細胞の複製過程を利用して新たなレトロウィ ルス粒子を産生し、そして他の細胞の感染を促進する。ＨＩＶは、身体の免疫系 において極めて重要な役割を果たすヒトＴ−４リンパ球に対して格別な親和性を 有しているようである。これら白血球のＨＩＶ感染は、この白血球個体群を減少 させる。最後には、その免疫系は、とりわけ、気体膀胱性カリニ肺炎、カポジ肉 腫、及 びリンパ系の癌の如き種々の日和見疾患に対して無効かつ無力になる。 ＨＩＶウィルスの形成及び働きの正確なメカニズムは分かっていないが、この ウィルスの同定がこの疾患の抑制に幾ばくかの進展をもたらした。例えば、薬剤 アジドチミジン（ＡＺＴ）がＨＩＶウィルスのレトロウィルスゲノムの逆転写を 阻害するのに有効であることが見出され、かくして、エイズに悩む患者に、治癒 ではないにしても、抑制の方策を与えている。治癒できるか又は少なくともこの 致命的ＨＩＶウィルスの抑制の改善策を提供できる薬剤の研究は続いている。 レトロウィルスの複製は、定型的にはポリタンパク質の翻訳後プロセシングを 特徴としている。このプロセシングは、ウィルスによりコードされるＨＩＶプロ テアーゼ酵素により行われる。これは、後で感染性ウィルスの形成及び働きを助 けることになる成熟ポリペプチドを産する。この分子性プロセシングを抑えると 、ＨＩＶの正常な産生が停止する。従って、ＨＩＶプロテアーゼの阻害物質は、 抗ＨＩＶウィルス剤として機能することができる。 ＨＩＶプロテアーゼは、ＨＩＶ構造タンパク質ｐｏｌ遺伝子からの翻訳産物の １種である。このレトロウィルスプロテアーゼは、他の構造ポリペプチドを別々 の部位で特異的に開裂して、これら新たに活性化された構造タンパク質及び酵素 を放出し、それによってそのウィルス粒子に複製能力を持たせる。そうであるな ら、強力な化合物によりＨＩＶプロテアーゼを阻害すると、ＨＩＶ−１の生活周 期の初期段階の間の感染Ｔ−リンパ球のプロウィルス組み込みを防ぐことができ るだけでなく、そのあとの段階の間の ウィルスのタンパク質分解性プロセシングも阻害することができるかも知れない 。更に、それらプロテアーゼ阻害物質は、現在入手できる薬剤よりも容易に入手 でき、ウィルス内に長く居ることができ、そしておそらくレトロウィルスプロテ アーゼに対するそれらの特異性のために毒性が少ない、という利点を有するかも しれない。 この発明によれば、ＨＩＶプロテアーゼの活性を阻害及び／又は遮断すること ができて、ＨＩＶウィルスの増殖を停止させる新規な部類の化合物、これら化合 物を含有する医薬組成物、並びにＨＩＶプロテアーゼの阻害物質としてのそれら 化合物の使用が提供される。 発明の要約 本発明は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）１型（ＨＩＶ−１）又は２型（Ｈ ＩＶ−２）によりコードされるプロテアーゼを阻害する下式（１）に属する化合 物、及びその薬学的に許容できる塩に関する。これら化合物は、ＨＩＶによる感 染の治療及び後天性免疫不全症候群（エイズ）の治療に有用である。本発明の化 合物、その薬学的に許容できる塩、及び医薬組成物は、単独で用いても、他の抗 ウィルス剤、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンと組み合わせて用いてもよい。 本発明の化合物は、プロドラッグとしても用いることができる。エイズを治療す る方法、ＨＩＶ感染を処置する方法及びＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法が開 示されている。 本発明の化合物は、下式（１）の化合物又はその薬学的に許容できる塩である 。 〔式中、 Ｑ1及びＱ2は、水素並びに置換及び非置換のアルキル及びアリールから独立に 選ばれ、そしてＱ1とＱ2は、Ｇと一緒に環を形成してもよく、 Ｑ3は、メルカプト並びに置換及び非置換のアルコキシル、アリールオキシル 、チオエーテル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和及び部分的に飽和の 複素環、及びアリールから選ばれ、 Ｑ4〜Ｑ8は、水素、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ （Ｊは、置換若しくは非置換の加水分解性基である）、並びに置換及び非置換の アルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、 アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和及び部分的に飽和の複素環、アリール 、及びＬ6Ｃ（Ｏ）Ｌ4（Ｌ6は、単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ4は、好ま しくは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又は水素である）から独立に選 ばれ、そして更に、Ｑ4〜Ｑ8のいずれか１がスピロ環の環員であってもよく、そ してＱ4〜Ｑ8のいずれか２が一緒にある環の環員であってもよく、 Ｙ及びＧは、酸素、−ＮＨ、−Ｎ−アルキル、硫黄、セレン、 及び２つの水素原子から独立に選ばれ、 Ｄは、炭素又は窒素であって、隣接する環員原子の各々に単結合で結合してお り、 Ｅは、炭素又は窒素であり、 Ｑ9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、並びに置換及び非置換 のアルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、アミノ、アルキル、及びア リールから選ばれ、Ｑ9はある環の一部を形成してもよく、 Ａは、炭素環又は複素環であって、場合により更に置換された環であり、そし て Ｂは、炭素環又は複素環であって、場合により更に置換された環である。〕 より特定的には、本発明は、 Ｑ1及びＱ2の少なくとも一方が置換若しくは非置換のアルキルで、他方が上で 定義した通りであり、 Ｑ3がチオエーテル及びアリールから選ばれ、 Ｑ4〜Ｑ8が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換若しくは非 置換の加水分解性基である）、並びに置換及び非置換のアルコキシル、アミノ、 アルキル、及びＬ6Ｃ（Ｏ）Ｌ4（Ｌ6は、単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ4 は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又は水素である）から 独立に選ばれ、そして更に、Ｑ4〜Ｑ8のいずれか１又は２以上が、ある環の一部 を形成してもよく、 Ｙ及びＧが各々酸素であり、 Ｄが窒素であって、隣接する環員原子の各々に単結合で結合し ており、 Ｅが炭素又は窒素であり、 Ｑ9が水素であり、 Ａが芳香族であるか又は部分的に飽和の５〜７員単環である炭素環又は複素環 であって、場合により更に置換された環であり、そして Ｂが飽和又は部分的に飽和の８〜１２員多環である複素環であって、場合によ り更に置換された環である、 式（１）の好ましい化合物又はその薬学的に許容できる塩に関する。 尚もより特定的には、本発明は、 Ｑ1及びＱ2の一方が置換若しくは非置換のアルキル、好ましくはｔ−ブチルで 、他方が水素であり、 Ｑ3がチオアリール及びアリール、好ましくはチオフェニル及びフェニルから 選ばれ、 Ｑ4がアルキル、好ましくはメチルであり、 Ｑ5がヒドロキシル又は−Ｏ−Ｊ（Ｊは、加水分解性基である）、又は置換若 しくは非置換のアルコキシル、又はアミノであり、 Ｑ6〜Ｑ8が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換若しくは非 置換の加水分解性基である）、並びに置換及び非置換のアルコキシル、アミノ、 アルキル、及びＬ6Ｃ（Ｏ）Ｌ4（Ｌ6は、単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ4 は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又は水素である）から 独立に選ばれ、そして更に、Ｑ6〜Ｑ8のいずれか１又は２以 上がある環の一部を形成してもよく、 Ｙ及びＧが各々酸素であり、 Ｄが窒素であって、隣接する環員原子の各々に単結合で結合しており、 Ｅが炭素であり、 Ｑ9が水素であり、 Ａが芳香族の５〜６員単環である炭素環、好ましくはフェニルであって、場合 により更に置換された環であり、そして Ｂが飽和の６〜１４員単環又は多環である複素環であって、場合により更に置 換された環、好ましくは式 〔式中、Ｍ1及びＭ2は、水素、メルカプト、ヒドロキシル、並びに置換及び非置 換のチオエーテル、アルキル、アルコキシル、アリールオキシル、アミノ、５員 の複素環及び炭素環、スルフィニル、スルホニル、及びアシルから独立に選ばれ 、そしてＭ1及びＭ2は、場合により１０員までを有する環を形成し、この際、好 ましくはＭ1及びＭ2は、０〜８の非水素原子を独立に有する。〕の環である、 式（１）の化合物又はその薬学的に許容できる塩に関する。 式（１）の好ましい化合物には、 Ｑ1及びＱ2の一方が３級アルキル、好ましくはｔ−ブチルで、他方が水素であ り、 Ｑ3がチオフェニル、フェニル、ナフチル、又はチオナフチルであり、 Ｑ4がメチルであり、 Ｑ5がヒドロキシル、アミノ、又は−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換若しくは非置換の加 水分解性基である）であり、 Ｑ6〜Ｑ8が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換若しくは非 置換の加水分解性基である）、並びに置換及び非置換のアルコキシル、アミノ、 アルキル、及びＬ6Ｃ（Ｏ）Ｌ4（Ｌ6は、単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ4 は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又は水素である）から 独立に選ばれ、そして更に、Ｑ6〜Ｑ8のいずれか１又は２以上がある環の一部を 形成してもよく、 Ｙ及びＧが各々酸素であり、 Ｄが窒素であって、隣接する環員原子の各々に単結合で結合しており、 Ｅが炭素であり、 Ｑ9が水素であり、 Ａがフェニルであって、場合により更に置換されており、そして Ｂが飽和の９〜１０員二環である複素環、好ましくはデカヒドロイソキノリニ ル又はオクタヒドロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジニルである、 化合物又はその薬学的に許容できる塩が含まれる。 一定の態様によれば、式（１）の部分： はＺ又はＺ1として示され、及び／又は式（１）の部分： はＸ又はＸ1として示される。 それら態様の一定のものによれば、本化合物は下式１（Ａ）又はその薬学的に 許容できる塩を有する。 〔式中、 Ｚは、下記構造を有する基であり； ｛式中、 ａは、１、２、３、４、又は５であり； ｂは、１又は２であり； ｃは、１又は２であり； ｄは、１、２、３、又は４であり； 各々のＲ2は独立に、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1〜 Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4） アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチ オ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ− （Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジ （Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、又はＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノで あり； Ａ1及びＡ2は独立に、−ＣＨ2−又は−Ｎ（Ｒ8）−であり； Ａ3及びＡ4は独立に、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり； Ａ5及びＡ6は独立に、−ＣＨ2−又は−Ｎ（Ｒ9）−であり； Ａ7及びＡ8は独立に、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり； Ｒ8は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ9は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである。｝ Ｒ1は、アリール又は−Ｓ−アリールであり； Ｘは、下記構造を有する基である。 ｛式中、 Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又は−ＣＨ2−ピリジルであり； Ｒ3は、下記構造を有する基である。 (ｐは、４又は５であり； 各々のＲ4は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）ア ルキルであり；そして Ｒ5及びＲ6は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、 又はヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから独立に選ばれる。)｝ 但し、 (1) Ａ1及びＡ2の一方は−Ｎ(Ｒ8)−でなければならず； (2) Ａ1及びＡ2の両方が−Ｎ(Ｒ8)−であってはならず； (3) Ａ3及びＡ4の両方が−Ｎ−であってはならず； (4) Ａ5及びＡ6の一方は−Ｎ(Ｒ9)−でなければならず； (5) Ａ5及びＡ6の両方が−Ｎ(Ｒ9)−であってはならず； (6) Ａ7及びＡ8の両方が−Ｎ−であってはならない。〕 また、それら態様の一定のものによれば、本化合物は下式１（Ｂ）又はその薬 学的に許容できる塩を有する。 〔式中、 Ｒ1は、アリール又は−Ｓ−アリールであり； Ｘ1は、下式を有する基であり； ｛Ｔ2は、水素、ハロ、又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ3は、下記構造を有する基である。 (ｐは、４又は５であり； 各々のＲ4は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）ア ルキルであり；そして Ｒ5及びＲ6は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、 又はヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから独立に選ばれる。)｝ Ｚ1は、下記構造を有する基であり； ｛式中、 ａは、１、２、３、４、又は５であり； ｂは、１又は２であり； ｃは、１又は２であり； ｄは、１、２、３、又は４であり； 各々のＲ7は独立に、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1〜 Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4） アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ4 ）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4） アルキルカルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4） アルキルカルバモイル、又はＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノであり； Ａ1及びＡ2は独立に、−ＣＨ2−又は−Ｎ(Ｒ8)−であり； Ａ3及びＡ4は独立に、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり； Ａ5及びＡ6は独立に、−ＣＨ2−又は−Ｎ(Ｒ9)−であり； Ａ7及びＡ8は独立に、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり； Ｒ8は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ9は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである。｝ Ｔ2は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである。 但し、 (1) Ａ1及びＡ2の一方は−Ｎ(Ｒ8)−でなければならず； (2) Ａ1及びＡ2の両方が−Ｎ(Ｒ8)−であってはならず； (3) Ａ3及びＡ4の両方が−Ｎ−であってはならず； (4) Ａ5及びＡ6の一方は−Ｎ(Ｒ9)−でなければならず； (5) Ａ5及びＡ6の両方が−Ｎ(Ｒ9)−であってはならず； (6) Ａ7及びＡ8の両方が−Ｎ−であってはならない。〕 式（１）の好ましい種は、［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３' Ｓ*）］−２−［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５' −オキソ−５'−（２"−メチル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒ ドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド及びその薬学的に許容で きる塩、特にメタンスルホン酸塩、及びその３"ヒドロキシが上で定義したよう に−Ｏ−Ｊに転化されたプロドラッグ類似体、特にその二水素リン酸エステル・ 塩酸塩；及び［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２− ［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５' −（２"−メチル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロ−チエ ノ［３,２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド及びその薬学的 に許容できる塩、特にメタンスルホン酸塩、及びその３"ヒドロキシが上で定義 したように−Ｏ−Ｊに転化されたプロドラッグ類似体である。 本発明は、更に、有効量の式（１）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を 希釈剤又は賦形剤の如き薬学的に許容できる製剤上の担体と共に含む医薬製剤を 提供する。 本発明は、更に、霊長類の如き宿主又は患者に有効量の本発明の化合物を投与 することを含むエイズを治療する方法を提供する。 本発明は、更に、ＨＩＶ感染細胞、ＨＩＶ感染を受け易い細胞 又は霊長類の如き宿主又は患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む ＨＩＶ複製を阻害する方法を提供する。 発明の詳細な説明 本発明は、ＨＩＶ感染及び／又はエイズを治療するのに有用である、上に記載 した通りの式（１）に属する新規な化合物を提供する。 式（１）の化合物は、プロドラッグであってもよい。例えば、Ｑ4〜Ｑ8の少な くとも１が上で定義した−Ｏ−Ｊである化合物は、薬物動態学的特性の如きこれ ら化合物の薬学的特性の向上、例えば、生物学的利用能又は溶解性の向上に役立 つプロドラッグとして用いることができる。プロドラッグの調製は、Ｑ4〜Ｑ8の 少なくとも１が−ＯＨである式（１）の化合物を、例えば、活性化したアミノア シル、ホスホリル又はヘミスクシニル誘導体と反応させることにより行うことが できる。 ここで記述する全ての温度は摂氏（℃）である。ここで用いる測定値の全ての 単位は、容量単位である液体を除いては重量単位である。 ここで用いる“アルキル”という用語は、好ましくは１〜８、より好ましくは １〜６、最も好ましくは１〜４の炭素原子を有する直鎖基又は分枝鎖基のことを いう。“Ｃ1〜Ｃ6アルキル”という用語は、１〜６の炭素原子を有する直鎖状又 は分枝状のアルキル鎖を表す。適例となるＣ1〜Ｃ6アルキル基には、メチル、エ チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ− ブチル、ペンチル、neo−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及びそれらに類 したものが含まれる。“Ｃ1 〜Ｃ6アルキル”という用語は、その定義内に“Ｃ1〜Ｃ4アルキル”という用語 を包含する。 “シクロアルキル”という用語は、好ましくは５〜１４の環員炭素原子を有す る飽和又は部分的に飽和の単環系又は多環系炭素環を表す。適例となるシクロア ルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル 、シクロヘプチル及びそれらに類したものの如き、３〜７、好ましくは３〜６の 炭素原子を有する単環が含まれる。適例となるシクロアルキルは、５〜７の炭素 原子を含有する飽和炭化水素環構造であるＣ5〜Ｃ7シクロアルキルである。 “アルコキシル”という用語は、−Ｏ−アルキルを表す。アルコキシルの例は 、酸素原子に結合した１〜６の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖 を表すＣ1〜Ｃ6アルコキシルである。適例となるＣ1〜Ｃ6アルコキシル基には、 メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシル、sec −ブトキシル、ｔ−ブトキシル、ペントキシル、ヘキソキシル、及びそれらに類 したものが含まれる。Ｃ1〜Ｃ6アルコキシルは、その定義内にＣ1〜Ｃ4アルコキ シルを包含する。 ここで用いる“アリール”という用語は、炭素環系又は複素環系の芳香族の５ 〜１４員単環又は多環のことをいう。適例となるアリールには、フェニル、ナフ チル、アントリル、フェナントリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラ ゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、チアゾリル、 ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾ［ ｂ］チエニル、ナフト［２,３−ｂ］チアントレニ ル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、イ ンドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキ ノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリ ニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シン ノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニ ル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチ アゾリル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニルが含まれる。 “アリールオキシル”という用語は、−Ｏ−アリールを表す。 “加水分解性基”という用語は、酸素に結合した場合に、invivoでヒドロキシ ル基に加水分解され得るエステルを形成する基である。場合により置換されてい てもよい適例となる加水分解性基には、アシル官能基、スルホン酸エステル官能 基、及びリン酸エステル官能基が含まれる。例えば、かかる加水分解性基には、 保護又は未保護アミノ酸残基、ヘミスクシン酸残基、及びニコチン酸残基が含ま れる。 “ハロゲン”という用語は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。“ハロ” という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。 “炭素環”という用語は、５〜７員単環又は７〜１０員二環の如き、芳香族又 は飽和若しくは部分的に飽和の５〜１４員単環又は多環であって、全ての環員が 炭素原子である環を表す。 “複素環”という用語は、５〜７員単環又は７〜１０員二環の如き、芳香族又 は飽和若しくは部分的に飽和の５〜１４員単環又 は多環であって、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３のヘテロ原子を有し、 そしていずれかの窒素及び硫黄ヘテロ原子が場合により酸化されていてもよく、 いずれかの窒素ヘテロ原子が場合により４級化されていてもよい環を表す。この 複素環は、いずれかの適当なヘテロ原子で結合していても炭素原子で結合してい てもよい。かかる複素環の例には、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ− チエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、 ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イソベ ンゾフラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピ ラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イ ソキサゾリル、チアントレニル、チアジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニ ル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチア ゾリジニル、インドリル、キノリニル、クロメニル、キサンテニル、イソキノリ ニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリ ル、ベンゾアゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チ エニル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２,３−ｂ］チエニ ル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスル ホン、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒド ロイソキノリニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、イ ンダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニ ル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、 プテリジニル、 カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミ ジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニ ル、及びフェノキサジニルが含まれる。 “チオエーテル”という用語には、フェニルチオ及びナフチルチオの如きＳ− アリール；複素環が飽和又は部分的に飽和であるＳ−複素環；Ｓ−（Ｃ5〜Ｃ7） −シクロアルキル；及びＣ1〜Ｃ6アルキルチオの如きＳ−アルキルが含まれる。 このチオエーテルでは、−アリール、−複素環、−シクロアルキル、及び−アル キルは、場合により置換されていてもよい。チオエーテルの一例は、硫黄原子に 結合した１〜６の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表す“Ｃ1 〜Ｃ6アルキルチオ”である。適例となるＣ1〜Ｃ6アルキルチオ基には、メチル チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチ ルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、及びそれらに類したも のが含まれる。 “メルカプト”という用語は、−ＳＨを表す。 “アミノ”という用語は、−ＮＬ1Ｌ2（Ｌ1及びＬ2は、好ましくは、酸素、炭 素環、複素環、アルキル、スルホニル及び水素から独立に選ばれる）；又はＮＣ （Ｏ）Ｌ3（Ｌ3は、好ましくは、アルキル、アルコキシル、水素又は−ＮＬ1Ｌ2 である）を表す。このアリール、アルキル及びアルコキシル基は、場合により置 換されていてもよい。アミノの例は、アミノ基に結合した１〜４の炭素原子を有 する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表すＣ1〜Ｃ4アルキルアミノである。適例 となるＣ1〜Ｃ4アルキ ルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピル アミノ、ブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、及びそれらに類したものが含まれ る。アミノの他の例は、共通のアミノ基に結合した各々１〜４の炭素原子を有す る２つの直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表すジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノで ある。適例となるジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、エチ ルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ブチルメ チルアミノ、sec−ブチルエチルアミノ、及びそれらに類したものが含まれる。 アミノの例は、スルホニルアミノ部分に結合した１〜４の炭素原子を有する直鎖 状又は分枝状のアルキル鎖を有するＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノである。 適例となるＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ基には、メチルスルホニルアミノ 、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニ ルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、sec−ブチルスルホニルアミノ、ｔ−ブチ ルスルホニルアミノ、及びそれらに類したものが含まれる。 “アシル”という用語は、Ｌ6Ｃ（Ｏ）Ｌ4（Ｌ6は、単結合、−Ｏ又は−Ｎで あり、更にＬ4は、好ましくは、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ ル又は水素である）を表す。このアルキル及びアルコキシル基は、場合により置 換されていてもよい。適例となるアシルは、カルボニル部分に結合した１〜４の 炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルコキシル鎖であるＣ1〜Ｃ4アルコキシ カルボニルである。適例となるＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基には、メトキシ カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル ボニル、ブトキ シカルボニル、及びそれらに類したものが含まれる。他の適例となるアシルは、 Ｌ6が単結合であり、Ｌ4がアルコキシル、水素、又はヒドロキシルであるカルボ キシである。更に適例となるアシルは、カルバモイル部分の窒素原子に結合した １〜４の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖であるＮ−（Ｃ1〜Ｃ4 ）アルキルカルバモイル（Ｌ6は単結合であり、Ｌ4はアミノである）である。適 例となるＮ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基には、Ｎ−メチルカルバモイ ル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカ ルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、及びＮ−ｔ−ブチルカルバモイル、及び それらに類したものが含まれる。尚も他の適例となるアシルは、カルバモイル部 分の窒素原子に結合した各々１〜４の炭素原子を有する２つの直鎖状又は分枝状 のアルキル鎖を有するＮ,Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイルである。適 例となるＮ,Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基には、Ｎ,Ｎ−ジメチル カルバモイル、Ｎ,Ｎ−エチルメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−メチルプロピルカル バモイル、Ｎ,Ｎ−エチルイソプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ブチルメチルカル バモイル、Ｎ,Ｎ−sec−ブチルエチルカルバモイル、及びそれらに類したものが 含まれる。 “スルフィニル”という用語は、−ＳＯ−Ｌ5（Ｌ5は、好ましくは、アルキル 、アミノ、アリール、シクロアルキル又は複素環である）を表す。このアルキル 、アリール、シクロアルキル及び複素環は、全て場合により置換されていてもよ い。 “スルホニル”という用語は、−ＳＯ2−Ｌ5（Ｌ5は、好ましくは、アルキル 、アリール、シクロアルキル、複素環又はアミ ノである）を表す。このアルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環は、全 て場合により置換されていてもよい。スルホニルの例は、スルホニル部分に結合 した１〜４の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖であるＣ1〜Ｃ4ア ルキルスルホニルである。適例となるＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニル基には、メチ ルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニ ル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、及び それらに類したものが含まれる。 上に示したように、多くの基が場合により置換される。ここでの全ての式につ いて、全ての化学基は、たとえそれら化学基の定義が、それらの基が置換又は無 置換であることを明瞭に述べていなくても、そのような基の原子価がそのような 置換を許す限り、置換されていることも無置換であることもできる。例えば、あ る基が単にアルキルとだけ定義されていても、それは置換アルキルであることも 無置換アルキルであることもできる。アルキル及びアリールについての置換基の 例には、メルカプト、チオエーテル、ニトロ(ＮＯ2)、アミノ、アリールオキシ ル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、及びアシル、並びにアリール、シ クロアルキル及び飽和及び部分的に飽和の複素環が含まれる。複素環及びシクロ アルキルについての置換基の例には、アルキル及びアリールについて上に列挙し た置換基、並びにアリール及びアルキルが含まれる。 適例となる置換アリールには、ハロ、ヒドロキシ、モルホリノ（Ｃ1〜Ｃ4）ア ルコキシカルボニル、ピリジル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル、ハロ（Ｃ1 〜Ｃ4）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、 カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アル キルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ又は式−（ＣＨ2）3−Ｒ7の基（ａ は、１、２、３又は４であり；Ｒ7は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、 カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルアミノ又はジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノである）から独立に選 ばれる１又は２以上の置換基、好ましくは１〜３の置換基で置換されたフェニル 又はナフチル環が含まれる。 他の置換アルキルは、１〜４の炭素原子をそれに結合した１〜３のハロゲン原 子と共に有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表すハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル である。適例となるハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基には、クロロメチル、２−ブロ モエチル、１−クロロイソプロピル、３−フルオロプロピル、２，３−ジブロモ ブチル、３−クロロイソブチル、ヨード−ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、及 びそれらに類したものが含まれる。 他の置換アルキルは、１〜４の炭素原子をそれに結合したヒドロキシ基と共に 有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表すヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで ある。適例となるヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基には、ヒドロキシメチル、 ２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシイソプロピル 、４−ヒドロキシブチル及びそれらに類したものが含まれる。 尚も他の置換アルキルは、直鎖状又は分枝状のＣ1〜Ｃ4アルキル基であってそ れに結合したＣ1〜Ｃ4アルキルチオ基を有す るＣ1〜Ｃ4アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。適例となるＣ1〜Ｃ4アル キルチオ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基には、メチルチオメチル、エチルチオメチル、 プロピルチオプロピル、sec−ブチルチオメチル、及びそれらに類したものが含 まれる。 尚も適例となる他の置換アルキルは、１〜４の炭素原子をそれに結合した複素 環と共に有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖である複素環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ ルである。適例となる複素環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルには、ピロリルメチル、キノ リニルメチル、１−インドリルエチル、２−フリルエチル、３−チエン−２−イ ルプロピル、１−イミダゾリルイソプロピル、４−チアゾリルブチル及びそれら に類したものが含まれる。 尚も他の置換アルキルは、１〜４の炭素原子をそれに結合したアリール基と共 に有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖であるアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで ある。適例となるアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基には、フェニルメチル、２− フェニルエチル、３−ナフチルプロピル、１−ナフチルイソプロピル、４−フェ ニルブチル及びそれらに類したものが含まれる。 この複素環は、例えば、ハロ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル 、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモ イル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミ ノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ又は構造−(ＣＨ2)a−Ｒ7（ａは１、２、３ 又は４であり、Ｒ7はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4 アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ又はジ （Ｃ1〜 Ｃ4）アルキルアミノである）を有する基から独立に選ばれる１、２又は３の置 換基で置換されていてもよい。 置換複素環の例には、３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノ リニル、６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドオクタヒドロ−チエノ［３,２−ｃ ］ピリジニル、３−メチルイミダゾリル、３−メトキシピリジル、４−クロロキ ノリニル、４−アミノチアゾリル、８−メチルキノリニル、６−クロロキノキサ リニル、３−エトキシピリジル、６−メトキシベンズイミダゾリル、４−ヒドロ キシフリル、４−メチルイソキノリニル、６，８−ジブロモキノリニル、４，８ −ジメチルナフチル、２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル 、Ｎ−メチルキノリン−２−イル、２−ｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４ −イソキノリン−７−イル及びそれらに類したものが含まれる。 Ａ及びＢにより表される適例となる複素環系には、（1）チエニル、ピロリル 、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサ ゾリル、チアゾリル及びそれらに類したものの如き５員単環基；（2）ピリジル 、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル及びそれらに類した ものの如き６員単環基；及び（3）デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ− チエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２,３−ｂ］ チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、及びそれら の完全飽和又は部分飽和の類似体の如き多環系複素環基が含まれる。 シクロアルキルは、ハロ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4 アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル 、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ又は構造− (ＣＨ2)a−Ｒ7（ａは１、２、３又は４であり、Ｒ7はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル コキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、 Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ又はジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノである）を有する基 から独立に選ばれる１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。 適例となる置換シクロアルキル基には、３−メチルシクロペンチル、４−エトキ シシクロヘキシル、５−カルボキシシクロヘプチル、６−クロロシクロヘキシル 及びそれらに類したものが含まれる。 適例となる置換加水分解性基には、Ｎ−ベンジルグリシル、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ− バリル、及びＮ−メチルのニコチン酸エステルが含まれる。 本発明の化合物は、下式（１）において星印により示される少なくとも２の不 斉中心を有する。 これら不斉中心の結果として、本発明の化合物は何らかの可能な立体異性体で 存在するので、光学活性体であってもラセミ体であってもよい立体異性体の混合 物で用いることも、本質的に純粋な立体異性体、即ち少なくとも９５％純度の立 体異性体として単独で用いることもできる。全ての非対称体、つまり個々の立体 異性体及びそれらの組み合わせ体は、本発明の範囲内に属する。 個々の立体異性体は、それらのそれぞれの前駆体から上記の操作により、つま りラセミ混合物を分割することにより又はジアステレオマーを分離することによ り、調製することができる。分割は、分割剤の存在下で、当該技術分野で公知の クロマトグラフィーにより又は結晶化の繰り返しにより又はこれら方法の何らか の組み合わせにより行うことができる。分割に関する更なる詳細は、Jacquesら ，Enantiomers，Racemates，and Resolutions，John Wiley & Sons 1981に見出 すことができる。 好ましくは、本発明の化合物は実質的に純粋である、即ち５０％を上回る純度 である。より好ましくは、本化合物は少なくとも７５％純度である。尚もより好 ましくは、本化合物は９０％よりも高い純度である。尚もより好ましくは、本化 合物は少なくとも９５％純度、より好ましくは、少なくとも９７％純度、最も好 ましくは少なくとも９９％純度である。 上に挙げたように、本発明は、式（１）により定義される化合物の薬学的に許 容できる塩を包含する。この発明の化合物は、十分に酸性の官能基、又は十分に 塩基性の官能基、又は両方の官能基を有することができるので、多くの無機又は 有機の塩基、及び無機及び有機の酸のいずれかと反応して、薬学的に許容できる 塩 を形成することができる。 ここで用いる“薬学的に許容できる塩”という用語は、生物に実質的に無毒で ある上式の化合物の塩のことをいう。適例となる薬学的に許容できる塩には、本 発明の化合物と鉱酸若しくは有機酸又は無機塩基との反応により調製される塩が 含まれる。一般に、これら反応体を、酸付加塩についてはジエチルエーテル又は ベンゼン、塩基付加塩については水又はアルコール類の如き共通の溶媒中で混合 する。塩は普通約１時間から約１０日間以内に溶液から析出するで、濾過又は他 の慣用的方法により単離することができる。かかる塩は酸付加塩及び塩基付加塩 として知られている。 酸付加塩を生成させるのに用いることができる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ 化水素酸、硫酸、リン酸、及びそれらに類したものの如き無機酸、及びｐ−トル エンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸 、炭酸、スクシン酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、及びそれらに類したものの如 き有機酸である。 薬学的に許容できる塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重 亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリ ン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デ カン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、 ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スクシン酸塩、スベ リン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、１,４−ブチン二酸塩、 １,６−ヘキシン二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、 ジニトロ安息香酸塩、ヒ ドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレ ンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、 クエン酸塩、乳酸塩、ｇ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタ ンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフ タレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩及びそれらに類したものである。 好ましい薬学的に許容できる酸付加塩は、塩酸及び臭化水素酸の如き鉱酸で形 成される塩、及びマレイン酸及びメタンスルホン酸の如き有機酸で形成される塩 である。 塩基付加塩には、アンモニウム又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸 化物、炭酸塩、重炭酸塩、及びそれらに類したものの如き無機及び有機の塩基か ら誘導される塩が含まれる。かくして、この発明の塩を調製するのに有用なかか る塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カ リウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウ ム、炭酸カルシウム及びそれらに類したものが含まれる。カリウム及びナトリウ ム塩型が特に好ましい。 この発明の塩の一部を形成する特定の対イオンは、その塩が全体として薬学的 に許容できる限り、及びその対イオンが全体としてその塩の望ましくない性質の 一因とならない限り、臨界的性質のものではないことを認識すべきである。 一定の化合物は、 Ｚが下記構造を有する基であり； Ｒ2が水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ、アミノ、ニトロ、又はト リフルオロメチルであり； ａが１、２、又は３であり； ｃが１であり；そして Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4Ｒ4である、 上の式１（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。 これら化合物のうち、より好ましいのは、 Ｚが であり； Ｒ2が水素、メチル、エチル、プロピル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、又 はアミノであり； Ｘが であり； Ｒが−ＣＨ2−ピリジルであり； Ｒ1がフェニル又は−Ｓ−フェニルであり；そして Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ4）である、 化合物又はその薬学的に許容できる塩である。 これら化合物のうち、特に好ましいのは、 Ｚが であり； Ｒ2aがメチル、エチル、又はプロピルであり； Ｒ2bが水素、ヒドロキシ、又はアミノであり； Ｒ2cが水素、ヒドロキシ、又はアミノであり； Ｘが であり；そして Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−ブチル）である、 化合物又はその薬学的に許容できる塩である。 他の一定の化合物は、 Ｘ1が であり； Ｔ2が水素又はメチルであり； Ｚ1が下記構造を有する基であり； Ｒ7が水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシであり； ａが１、２、又は３であり； ｃが１である、 上の式１（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。 これら化合物のうち、より好ましいのは、 Ｚ1が であり； Ｒ7が水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、クロロであり； Ｒ1が−Ｓ−フェニル又は−Ｓ−ナフト−２−イルであり；そして Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ4である、 化合物又はその薬学的に許容できる塩である。 これら化合物のうち、特に好ましいのは、 Ｚ1が であり； Ｒ7aが水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、又はフルオロであり； Ｒ7bが水素、ヒドロキシ、クロロ、又はアミノであり； Ｒ7cが水素、ヒドロキシ、又はアミノであり； Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−ブチル）である、 化合物又はその薬学的に許容できる塩である。 好ましい化合物は、 ２−［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルチオメチル−４'− アザ−５'−オキソ−５'−（２"−メチル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル ］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド： ２−［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ −５'−（２"−メチル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソ キノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド・メタンスルホン酸塩： ２−［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ −５'−（２"−メチル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソ キノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３"−二水素リン酸エステル・塩 酸塩： ２−［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ −５'−（２"−メチル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロ −チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド： 及び ２−［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルチオメチル−４−アザ−５'−オキソ −５'−（２"−メチル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロ −チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド・メタン スルホン酸塩： である。 上の５つの式の各々は、５つの不斉中心を有するので、３２の個々の立体異性 体の群から選ばれる化合物及び２又は３以上の立体異性体のあらゆる混合物を規 定する。 これら化合物の好ましい立体異性体は、 ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒド ロキシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"−メ チル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ −ｔ−ブチルカルボキサミド： ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒド ロキシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"−メ チル−３"−ヒドロキ シフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ サミド・メタンスルホン酸塩： ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒド ロキシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"−メ チル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ −ｔ−ブチルカルボキサミド３"−二水素リン酸エステル・塩酸塩： ［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒド ロキシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"−メ チル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロ−チエノ［３,２− ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド： 及び ［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒド ロキシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"−メ チル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロ−チエノ［３,２− ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド・メタンスルホン酸塩： である。 本発明のその他の化合物として、 ［3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)］-2-［2'-ヒドロキシ-3'-フェニルメチル-4'- アザ-5'-オキソ-5'-(2"-プロピル-3"-ヒドロキシフェニル)ペンチル］デカヒド ロイソキノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミド； ［2S-(2R*,2'S*,3'S*)］-1-［2'-ヒドロキシ-3'-フェニルチオメチル-4'-アザ-5 '-オキソ-5'-(3"-ヒドロキシ-2"-メチルフェニル)ペンチル］-4-ピリド-3"-イル メチルピペラジン-2-N-t-ブチルカルボキサミド； ［3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)］-2-［2'-ヒドロキシ-3'-フェニルチオメチル -4'-アザ-5'-オキソ-5'-(1",2",3",4"-テトラヒドロキノリン-5"-イル)ペンチル ］デカヒドロイソキノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミド； ［3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)］-2-［2'-ヒドロキシ-3'-フェニルメチル-4'- アザ-5'-オキソ-5'-(2"-メチル-3"-ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロ イソキノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミド； ［3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)］-2-［2'-ヒドロキシ-3'-フェニルメチル-4'- アザ-5'-オキソ-5'-(2"-エチル-3"-ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロ イソキノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミド； ［2'R-(2'R*,3'S*)］-N-t-ブチル-2-［2'-ヒドロキシ-3'-ナフト-2-イルチオメ チル-4'-アザ-5'-オキソ-5'-(1",2",3",4"-テトラヒドロキノリン-5"-イル）ペ ンチル］ベンズアミド； ［2'R-(2'R*,3'S*)］-N-t-ブチル-2-［2'-ヒドロキシ-3'-ナフト-2-イルチオメ チル-4'-アザ-5'-オキソ-5'-(2"-メチル-3"-ヒドロキシフェニル)ペンチル］ベ ンズアミド； ［2'R-(2'R*,3'S*)］-N-t-ブチル-2-［2'-ヒドロキシ-3'-ナフト-2-イルチオメ チル-4'-アザ-5'-オキソ-5'-(2"-メチル-3",5"-ジアミノフェニル)ペンチル］ベ ンズアミド； ［2'R-(2'R*,3'S*)］-N-t-ブチル-2-［2'-ヒドロキシ-3'-ナフト-2-イルチオメ チル-4'-アザ-5'-オキソ-5'-(2"-メチル-3"-ヒドロキシフェニル)ペンチル］-1- ナフチルアミド；および ［2'R-(2'R*,3'S*)］-N-t-ブチル-2-［2'-ヒドロキシ-3'-ナフト-2-イルチオメ チル-4'-アザ-5'-オキソ-5'-(2"-クロロ-3"- アミノフェニル)ペンチル］-1-ナフチルアミド； または以上の最も好ましい化合物のいずれかの医薬上許される塩が挙げられる。 式１の化合物は下記の反応Ｉに従って調製し得る。反応Ｉ （式中、可変記号は上記式１につき定義されたとおりである） 反応Ｉは、式IAの適当に置換されたアミンを、非プロトン性溶媒または溶媒の 混合物中で式IBの適当に置換されたカルボン酸反応体と反応させることにより行 われる、アミドまたはペプチドの合成に普通に使用される通常のカップリング反 応である。その反 応は、典型的には促進剤の存在下または不在下、好ましくは促進剤の存在下で、 及びカップリング剤の存在下で行われる。この反応に典型的な非プロトン性溶媒 は、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド、またはこのような溶媒の 混合物である。その反応は典型的には約-30℃〜約25℃の温度で行われる。アミ ン反応体は、一般に等モル量〜わずかに過剰のカップリング剤の存在下で、カル ボン酸反応体に対し等モル量の割合で使用される。典型的なカップリング試薬と して、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)およびN,N '-ジエチルカルボジイミド、イミダゾール、例えばカルボニルジイミダゾール、 並びにビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド(BOP-C1)また はN-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)の如き試薬が 挙げられる。この反応に好ましいカップリング試薬はDCC である。促進剤がこの 反応に含まれることが好ましい。好ましい促進剤はヒドロキシベンゾトリアゾー ル水和物(HOBT・H2O)である。 反応が一旦完結すると、化合物を、所望により当業界で知られている操作によ り単離してもよく、例えば、化合物を結晶化し、次に濾過により回収してもよく 、または反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションにより除去してもよい。 化合物は、所望により普通の技術、例えば、結晶化またはシリカゲルもしくはア ルミナの如き固体担体によるクロマトグラフィーにより更に精製してもよい。 式IAの出発化合物は反応スキームＡに示された操作に従って調製し得る。 （式中、 ＶAはアミノ保護基であり、 Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ9は、それらが式（1）につき先に定義さ れているのと同様に定義され、かつ ZZはハロである） 上記の反応スキームＡは、連続の順序で反応１〜７を行うことにより行われる 。反応が一旦完結すると、所望により、中間体化合物を、当業界で知られている 操作により単離してもよく、例えば、化合物を結晶化し、次に濾過により回収し てもよく、または反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションにより除去して もよい。中間体化合物は、反応スキームの次の工程を行う前に、所望により、普 通の技術、例えば結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナの如き固体担体によ るクロマトグラフィーにより更に精製してもよい。 反応A.1 は、構造式： を有するアミノ保護カルボン酸反応体を、当業界で知られている条件下で対応す る混合酸無水物に変換することにより行われる。例えば、アミノ保護カルボン酸 反応体を、好ましくは酸脱除剤の存在下でイソブチルクロロホルメートの如きC1 - C6アルキルクロロホルメートと反応させてもよい。好ましい酸脱除剤はトリア ルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンである。その反応は、 典型的には酢酸エチルの如き非プロトン性溶媒中で行われる。溶媒選択は、使用 される溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化され て所望の反応を行う限り、重要ではない。得られる混合酸無水物反応体を、更に 単離または精製しないで反応A.2 に使用することが好ましい。 反応A.2 は２工程で行われる。まず、エーテル溶媒、好ましくはジエチルエー テルの層で覆われた水酸化ナトリウムの溶液を、大過剰のN-メチル-N-ニトロ-N- ニトロソグアニジンと反応させてジアゾメタン反応体を生成する。水酸化ナトリ ウムを約４〜６モル／リットルの水酸化ナトリウムを有する水溶液として使用す ることが好ましい。この反応が一旦実質的に完結すると、有機層を水酸化カリウ ムの如き乾燥剤で乾燥する。次に、この溶液を上記の反応A.1 からの混合酸無水 物と反応させて対応するα−ジアゾカルボニル化合物を生成する。そのジアゾメ タン反応体は単離または精製しないでこの反応に使用することが好ましい。その 反応は典型的には約-50 ℃〜約-10 ℃、好ましくは約-20 ℃の温度で行われる。 反応A.3 において、反応A.2 で調製されたα−ジアゾカルボニル化合物を、典 型的にはジエチルエーテルの如き非プロトン性溶媒中で式H-ZZ（式中、ZZはハロ である）の酸と反応させてα−ハロカルボニル化合物を生成する。好ましい酸反 応体は、対応するα−クロロカルボニル化合物を与える塩酸である。その反応は 典型的には約-30 ℃〜約０℃の温度で行われる。溶媒選択は、使用される溶媒が 進行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応 を行う限り、重要ではない。酸反応 体は、その反応が実質的に完結することが明らかになるまで、典型的には少しず つ増量しながら無水ガスの形態で添加される。その反応は薄層クロマトグラフィ ーにより監視し得る。 反応A.4 において、反応A.3 で調製された化合物のカルボニル部分を、当業界 で知られている通常の条件を使用して還元し、対応するα−クロロヒドロキシ化 合物を生成する。例えば、反応A.3 で調製された化合物を溶媒の混合物中で還元 剤と合わせる。典型的な還元剤として、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチ ウム、ホウ水素化亜鉛、水素化ジイソブチルアルミニウム、および水素化ナトリ ウムビス（２−メトキシ−エトキシ）アルミニウムが挙げられる。好ましい還元 剤はホウ水素化ナトリウムである。典型的な溶媒混合物はプロトン性と非プロト ン性の混合物、例えば、テトラヒドロフラン／水を含む。溶媒選択は、使用され る溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所 望の反応を行う限り、重要ではない。その反応は典型的には約-10 ℃から行われ 、好ましくは約０℃温度である。 反応A.5 において、反応A.4 で調製されたα−クロロヒドロキシ化合物を、当 業界で知られている通常の条件下で強塩基で処理して対応するエポキシドを生成 する。例えば、α−クロロヒドロキシ化合物を、エタノールの如きアルコール溶 媒中で水酸化カリウム／エタノール混合物と反応させてもよい。その反応は典型 的には約０℃から溶媒のほぼ還流温度までの温度で行われる。その反応は室温で 行われることが好ましい。 反応A.6 において、反応A.5 で調製されたエポキシドを、典型的にはアルコー ル溶媒中で典型的には約20 ℃から100 ℃までの範 囲の温度で、複素環反応体： と反応させる。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応に不活性であり 、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、重要ではない。この 反応に典型的な溶媒として、アルコール、好ましくはイソプロパノールまたはエ タノールが挙げられる。その反応は約80℃の温度で行われることが好ましい。 反応A.7 は、当業界で知られている操作および方法を使用する通常のアミノ脱 保護反応であり、上記の反応Ｉに使用される対応するアミンを与える。このアミ ンは精製されないで反応させてもよいが、最初に精製される方が好ましい。 式IA（式中、Ｑ3は−Ｓ−アリールである）の化合物は、典型的には、最初に アミノ保護セリンを非プロトン性溶媒中で約-80 ℃から０℃の温度でトリフェニ ルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)と反応させ、対応す るβ−ラクトンを生成することにより調製される。その反応は、典型的には約-8 0 ℃から-50 ℃までの温度でテトラヒドロフランの如きエーテル中で行われる。 次に、ラクトンを、典型的には-S-アリールの構造を有する適当に置換されたチ オアニオンと反応させることにより、ラクトン環が開環されて構造式： を有する化合物が提供される。そのチオアニオン化合物は、対応するチオールを 強塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムと反応させることによ り生成させることが好ましい。この反応は、典型的には窒素の如き不活性雰囲気 下で約０℃から約40℃までの温度で非プロトン性溶媒中で行われる。この反応に 典型的な溶媒として、エーテル、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。 また、式IA（式中、Ｑ3は-S-アリールである）の化合物は、Photaki，JACS，8 5，1123(1963)、およびSasaki，N.A.ら，Tet-rahedron Letters，28，6069（198 7）に詳述された操作を使用して調製し得る。例えば、これらの化合物は、二重 に保護されたセリン（カルボキシ保護及びアミノ保護されたもの）をジメチルア ミノピリジン(DMAP)および酸脱除剤、例えばピリジンの存在下で、非プロトン性 溶媒、例えば塩化メチレン中でトルエンスルホニルクロリドと反応させて対応す るトルエンスルホネートを生成し、次にこれを-S-アリール構造を有する適当に 置換されたチオアニオンと反応させることにより調製し得る。そのチオアニオン 化合物は、対応するチオールを上記の強塩基と反応させることにより生成させる ことが好ましい。カルボキシ保護基は、当業界で知られている条件を使用して得 られる二重に保護されたアリールチオアラニンから除去し得る。 反応A.6 に使用される式 の複素環反応体は、当業界で知られている操作および方法を使用して調製し得る 。例えば、複素環反応体は、典型的には対応するアミノ保護アミノ酸から酸活性 化、続いてアルキルアミンによる処理により調製した。この反応は、典型的には 酸脱除剤、例えばN-メチルモルホリンの存在下で行われる。次に通常の化学脱保 護技術を使用してアミノ保護基を除去すると所望の複素環反応体が提供される。 詳しくは、［3S-(3R*,4aR*,8aR*)］-デカヒドロイソキノリン-3-N-t-ブチルカル ボキサミドを、下記の操作により2S-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソキノリンカル ボン酸を使用して調製した。 1)アミノ保護(t-Boc)； 2)酸活性化／t-ブチルアミンとの反応； 3)接触水素化； 4)アミノ脱保護 これらのピペラジン反応体は、当業界で知られている操作を使用して、好まし くは接触水素化を使用して、適当に置換されたピラジン化合物を対応するピペラ ジン化合物に変換することにより調製し得る。例えば、水素化は、ピラジン反応 体を水素雰囲気下で非プロトン性溶媒中で約０℃から約60℃までの温度で触媒と 混 合することにより行い得る。好適な触媒として、パラジウム／カーボン、白金金 属、酸化白金等が挙げられる。好ましい触媒は酸化白金である。この反応に典型 的な溶媒として、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはテトラヒ ドロフランとジメチルホルムアミドとの混合物が挙げられる。 得られるピペラジン反応体の窒素原子は、当業界で知られている操作を使用し てアルキル化してもよい。例えば、ピペラジン反応体を、ハロ(C1- C4)アルキル 、またはハロメチルピリジン、例えば、ヨウ化メチルまたはクロロメチルピリジ ンと反応させてもよい。好ましいハロ置換基として、クロロ、ブロモおよびヨー ドが挙げられる。その反応は、相互に不活性の溶媒中で酸脱除剤の存在下で約０ ℃から60℃までの温度で行われる。好ましい酸脱除剤は炭酸カリウムである。典 型的な溶媒として、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合物、例えば、アセ トニトリルおよび水が挙げられる。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している 反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、 重要ではない。 また、アルキル化されたピペラジン反応体は、還元アミン化を使用して調製し 得る。例えば、先に調製されたピペラジン反応体は、還元剤および酸の存在下で アルデヒド（例えば、３−ピリジンカルボキシルアルデヒド、エタナール、プロ パナール）またはケトンと反応させてもよい。その反応は、典型的にはアルコー ル溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール中で行われる 。典型的な還元剤として、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化リチウム、 シアノホウ水素化ナトリウム、等が 挙げられる。好ましい還元剤はシアノホウ水素化ナトリウムである。典型的な酸 として、あらゆるプロトン酸、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、または 酢酸が挙げられる。好ましい酸は酢酸である。 また、式２： を有する中間反応体、またはその医薬上許される塩 を調製し得る。 （式中、 Ｖ0およびＶ1は独立に水素、C1- C6アルキル、またはヒドロキシ（C1- C6）ア ルキルであり、 Ｖ2は水素、アミノ保護基、または式 の基であり、 Ｖ3は-(CH2)t-Ｖ3'であり、 ｔは０、１、２、３、または４であり、 Ｖ3'はアリール、-O-アリール、または-S-アリールであり、 Ｖ4は水素またはアミノ保護基であり、ｆ、ｈおよびｊはそれぞれ独立に０、 １または２であり、ｇおよびｉはそれぞれ独立に０または１であり、 Ｖ5は-CH2-、-CHV5'-、または-CV5' V5'-であり、 Ｖ6は-CH2-、-CHV6'-、-CV6' V6'−であり、 Ｖ7は-CH2-、-CHV7'-、または-CV7' V7'-であり、 V5'、V6'およびV7'のそれぞれは独立にハロ、ヒドロキシ、C1- C6アルキル、 ハロ（C1- C6）アルキル、ヒドロキシ（C1- C6）アルキル、C1- C6アルコキシ、 C1- C6アルキルチオ、アミノ、またはシアノから選ばれ、 ＴおよびＷは独立に-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-NH-、または-(V9)-であり 、かつ V9はC1- C6アルキル、アリール（C1- C6）アルキル、アリール、またはアシル であり、但し、 ｇおよびｉは両方とも０であり得ず、 ｆ、ｇ、ｈ、ｉおよびｊの合計が２、３、４、または５である必要があり、 Ｖ5が-CV5' V5'-である場合は、Ｖ6は-CH2-または-CHV6'-であり、かつＶ7は- CH2-または-CHV7'-である必要があり、 Ｖ6が-CV6' V6'-である場合は、Ｖ5は-CH2-または-CHV5'-であり、かつＶ7は- CH2-または-CHV7'-である必要があり、 Ｖ7が-CV7' V7'-である場合は、Ｖ5は-CH2-または-CHV5'-であり、かつＶ6は- CH2-または-CHV6'-である必要があることを条件とする） 式３の化合物は下記の反応スキームIIに従って調製し得る。 （式中、Ｖ4、Ｖ3、Ｖ0、Ｖ1、Ｖ5、Ｔ、Ｖ6、Ｗ、Ｖ7、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊは 、Ｖ3'、ｔ、ｖ5'、Ｖ6'、Ｖ7'、およびＶ9'のそれらの定義を含む、式２につき 上記されているように定義され、 ＶAはアミノ保護基であり、かつ 上記の反応１−３中のＵは、例えば、Ｖ5とＶ6、Ｖ5とＶ5、またはＶ7とＶ6と の間の二重結合、等の存在を表し、ｇが０である場合は、ｈが０であり、かつそ れぞれ、ｆが２であり、またはｉが０である） 上記の反応スキームIIは、連続の順序で反応１−３（または １−５）を行うことにより行われる。反応が一旦完結すると、中間体化合物を、 所望により、当業界で知られている操作により単離してもよく、例えば、その化 合物を結晶化し、次に濾過により回収してもよく、または反応溶媒を抽出、蒸発 またはデカンテーションにより除去してもよい。中間体化合物は、反応スキーム の次の工程を行う前に、所望により普通の技術、例えば、結晶化またはシリカゲ ルもしくはアルミナの如き固体担体によるクロマトグラフィーにより更に精製し てもよい。 反応II.1は、典型的には、例えばDCC または混合酸無水物、例えばイソブチル を使用してカルボン酸部分を活性化し、続いて式ＮＶ0Ｖ1（式中、Ｖ0およびＶ1 は式（2）につき先に定義されたとおりである）を有する一級アミンまたは二級 アミンとの反応により行われる。その反応は、典型的には酸脱除剤の存在下また は不在下で、約-20 ℃から約25℃の温度で非極性非プロトン性溶媒または溶媒の 混合物中で行われて対応するアミドが提供される。この反応に適した溶媒として 、エーテルおよび塩素化炭化水素、好ましくはジエチルエーテル、クロロホルム 、または塩化メチレンが挙げられる。この反応は三級アミン、好ましくはトリエ チルアミンの如き酸脱除剤の存在下で行われることが好ましい。この反応により 得られるアミドは単離してもよく、または反応II.2に示されるように更に反応さ せてもよい。 反応II.2は、Comprehensive Organic Synthesis，“ヘテロ原子操作”，Barry M．Trost 編集，６巻，736-746頁，(1991)に詳述された操作を使用して反応II. 1から得られた化合物を反応させることにより行われる。一般に、適当に置換さ れた単環式の環を、 酸の存在下でホルムアルデヒドまたはトリクロロアセトアルデヒドの如きアルデ ヒドと反応させる。酸は溶媒として使用し得る。典型的な酸として、塩酸、臭化 水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、等が挙げられる。補助溶媒を必要によ り反応混合物に添加してもよい。補助溶媒選択は、使用される補助溶媒が進行し ている反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う 限り、重要ではない。この反応に典型的な溶媒として、ハロゲン化溶媒、例えば 、塩化メチレン、トリクロロエタン、四塩化炭素、等が挙げられる。また、アル デヒドは、例えば、ジメトキシメタンおよび適当な酸を使用してin situ 生成さ れてもよい。 反応II.3において、反応II.2から単離された化合物を還元して上記のような飽 和複素環化合物が提供される。接触水素化が還元の好ましい方法である。典型的 な触媒として、パラジウム触媒、ロジウム触媒（例えば、ロジウム／アルミニウ ム）およびレニウム触媒が挙げられる。好ましい触媒として、パラジウム／カー ボンが挙げられる。この反応に適した溶媒として、C1- C4アルコール、テトラヒ ドロフラン、アルコール中の酢酸、酢酸エチル等が挙げられる。好ましい溶媒は エタノールである。その反応は、典型的には約1000psi から約4000psi までの水 素の雰囲気下で約25℃から約150 ℃までの温度で行われる。その反応は約2000ps i から約 3000psi までの水素の雰囲気下で約50℃から約100 ℃までの温度で行 われることが好ましい。触媒は、一般にほぼ等モルの比率から反応体の12倍過剰 （重量基準による）までの量、好ましくは基質に対し約６〜10倍過剰（重量基準 による）で使用される。 反応II.4およびII.5は式（2）(式中、Ｖ2は Ｖ3およびＶ4は、Ｖ3'およびｔのそれらの定義を含み、式（2）につき先に定義 されたとおりである）の化合物に対応する式（3）の化合物を調製するのに使用 し得る。 反応II.4は当業界で知られている操作および方法を使用する通常のアミノ脱保 護反応であり、対応するアミンを与え、次にこれが反応II.5に使用される。化学 的脱保護操作が好ましい。例えば、II.3から単離された化合物は、非プロトン性 溶媒または溶媒の混合物中で、約10℃から60℃までの温度、好ましくは約20℃か ら40℃までの温度でトリメチルシリルヨージド(TMSI)を使用して脱保護し得る。 典型的な溶媒として、塩化メチレン、アセトニトリル、トリクロロエタン、等が 挙げられる。 反応II.5において、上記の反応A.5 で調製されたエポキシド（反応A.5 のＱ3 はＶ3により置換される）を、アルコール溶媒中で約20℃から100 ℃までの温度 で反応II.4から単離された化合物と反応させる。溶媒選択は、使用される溶媒が 進行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応 を行う限り、重要ではない。この反応に典型的な溶媒として、アルコール、好ま しくはイソプロパノールまたはエタノールが挙げられる。その反応は約80℃の温 度で行われることが好ましい。反応II.5から単離された化合物を必要により脱保 護して、式（3）(式中、ＶAは水素である)の化合物を得ることもできる。 反応II.5に使用されるエポキシドは上記の反応スキーム（スキームＡのＱ3は Ｖ3により置換される）を使用して合成し得る。 反応スキームＩに使用される式(IB)のカルボン酸反応体 は、市販されていない限り、既知の操作を使用して調製し得る。更に特別には、 この反応体は、市販の炭素環化合物または複素環化合物の更なる置換および／ま たは酸化により調製し得る。例えば、式 の炭素環化合物または複素環化合物は、当業界で知られている操作を使用して酸 化し得る。詳しくは、式 の化合物を、約０℃から200 ℃までの温度で、相互に不活性の溶媒、例えば水ま たはジフェニルエーテル中で、酸化剤、例えば二酸化セレンまたは過マンガン酸 カリウムと反応させてもよい。 式(IB)の化合物の第二の調製方法は、適当に置換されたカルボキシル化炭素環 基または複素環基をカルボキシ保護基で保護し、 次に当業界で知られている操作を使用して炭素環基または複素環基を更に置換す ることを含む。次にカルボキシ保護基を当業界で知られている操作を使用して除 去し、所望の式(IB)のカルボン酸反応体を得ることができる。 本明細書に使用される“カルボキシ保護基”という用語は、カルボキシ官能基 をブロックまたは保護するとともに、その化合物のその他の官能基を反応させる のに普通使用されるカルボキシ基の置換基を表す。このようなカルボキシ保護基 の例として、メチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシ ベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４ ，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチル ベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジ メトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル 、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメ トキシ−トリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロ パ−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２ ，２，２−トリクロロエチル、ｂ−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、 ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル 、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イル等 の部分が挙げられる。カルボキシ基の好ましい保護方法は、カルボキシ部分をア ミド部分に変換し、次にアミドを逆に加水分解して所望のカルボキシ置換基を得 ることを含む。これらの基の更に別の例が、E.Haslam，“有機化学にお ける保護基”，J.G.W.McOmie 編集，Plenum Press，ニューヨーク，N.Y.，1973 ，５章，およびT.W.Greene，“有機合成における保護基”，John Wiley and Son s，ニューヨーク，N.Y.，1981，５章に見られる。 カルボキシ部分の好ましい保護操作は、カルボキシ部分の酸活性化、続いてア ミドの生成を伴う。例えば、カルボキシ部分を、好ましくは酸脱除剤の存在下で 、ハロゲン化アシル、アシル酸無水物、アシルイミダゾール等に変換して活性化 カルボキシ部分を生成してもよい。市販の酸塩化物を典型的に使用して、更なる 酸活性化の必要を省く。好ましい酸脱除剤はトリアルキルアミン、好ましくはト リエチルアミンである。その反応は、典型的には非プロトン性溶媒、例えば、ジ エチルエーテル、塩化メチレン等中で行われる。好ましい溶媒は塩化メチレンで ある。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ反 応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、重要ではない。次に、活性化 カルボキシ部分を、非プロトン性溶媒中でアミン、Ｒ11- NH2、例えば、アニリ ンと反応させてアミド反応体 が提供され、これを次に既知の操作に従って更に置換し得る。 アミド反応体 を、基 のオルト脱プロトン化により対応するアニオンを得、続いて種々の試薬、例えば 、ハロゲン化アルキル、またはハロゲン化剤、例えば、臭素との反応により更に 置換し得る。アミド反応体は一般に、アミド反応体に対し２当量の強塩基、例え ば、ｎ−ブチルリチウムまたはsec-ブチルリチウムを使用して、必要により金属 配位剤、例えばテトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)の存在下で２回脱プロト ン化される。その反応は、典型的には非プロトン性溶媒、好ましくはジエチルエ ーテル、テトラヒドロフラン等の如きエーテル中で約-78 ℃から約25℃までの温 度で行われる。 次に、得られた化合物を当業界で知られている操作を使用して加水分解して、 式(IB)の所望の置換カルボン酸反応体を得てもよい。例えば、好適な加水分解は 、アミド反応体を約100 ℃から約160 ℃までの温度で強い鉱酸、有機酸、または 鉱酸／有機酸混合物に暴露することを必要とする。この反応に使用し得る典型的 な酸として、臭化水素酸、酢酸、塩酸等が挙げられる。シールされた管を、必要 により反応速度を促進するのに使用してもよい。 式(IB)の置換カルボン酸反応体を調製するための第三の方法は、アニリンのジ アゾ化、続いて得られるジアゾニウム塩の急冷を含む。詳しくは、アニリン反応 体のアミノ部分を亜硝酸との反応によりジアゾニウム塩に変換する。亜硝酸は亜 硝酸ナトリウムを強酸、例えば、塩酸または硫酸の水溶液で処理することにより insitu 生成してもよい。この反応は典型的には５℃以下で行われ る。次に、ジアゾニウム塩は適当な試薬との反応により反応停止されて所望の置 換芳香族系が提供される。代表的な反応停止試薬として、水、シアン化物、ハロ ゲン化物、硫酸水溶液、等が挙げられる。典型的には、その反応は加熱されて所 望の反応を促進するであろう。 炭素環または複素環に所望の置換を生じるのに 使用し得る種々の反応が当業界で知られている。例えば、種々の芳香族親電子置 換反応および求核置換反応がMarch，J.，“最新有機化学”,第３編，Wiley，198 5の11章および13章に概説されている。 加えて、式(IB)の化合物は、適当に置換された炭素環化合物または複素環化合 物をカルボキシル化することにより調製し得る。カルボキシル化は幾つかの異な る試薬を使用して行い得る。例えば、炭素環試薬または複素環試薬を、フリーデ ル−クラフツ（Friedel-Crafts）触媒の存在下でホスゲン、塩化オキサリル、尿 素塩酸塩、またはＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリドと反応させてもよい。 この方法の変法には、炭素環試薬または複素環試薬をアルキルチオールクロロホ ルメート(RSCOCI)、またはカルバモイルクロリド(H2NCOCl)と反応させてそれぞ れアミドおよびチオールエステルを得ることが含まれる。次にアミドおよびチオ ールエステルを加水分解して所望のカルボキシ基を得ることができる（March，4 91）。 フリーデル−クラフツ触媒の例として、ルイス酸、例えば臭化アルミニウム(A lBr3)、塩化アルミニウム(AlCl3)、塩化第二鉄(FeCl3)、三塩化ホウ素(BCl3)、 三フッ化ホウ素(BF3)、等が挙げられる。March，J.，“最新有機化学”，第３編 ，Wiley，1985;Olah，“フリーデル−クラフツ反応および関連反応”，In-tersc i ence，ニューヨーク，1963-1965;およびOlah，“フリーテル−クラフツ化学”， Wiley，ニューヨーク，1973も参照のこと。 更に、キノリンカルボン酸反応体は、Bradford，L.ら，J.Chem．Soc.，1947， 437頁に開示されたスクラウプ反応を使用して適当に置換されたアニリンをグリ セロールと反応させることにより調製し得る。例えば、３−アミノ安息香酸を、 ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸またはｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム の如き酸化剤の存在下で、硫酸の60-75 ％の水溶液中でグリセロールと反応させ て所望のカルボキシ置換キノリンが提供される。その反応は、典型的には約35℃ から還流温度までの温度で１〜６時間にわたって、好ましくは約50℃から還流温 度までの温度で２〜４時間にわたって行われる。 次に、得られる反応体を当業界で知られている操作を使用して還元または水素 化し得る。例えば、March，700を参照のこと。好ましい操作は、例えば、キノリ ンカルボン酸反応体を触媒の存在下で水素ガスと混合することによる接触水素化 を含む。好ましい触媒はパラジウム／カーボンである。この反応に使用するのに 適した典型的な溶媒として、あらゆる有機溶媒、例えば、酢酸エチルが挙げられ る。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応に不活性である限り重要で はない。その反応は、一般に約25℃から約100 ℃までの範囲の温度で行われる場 合は、約１時間〜24時間後に実質的に完結する。 その他の実施態様によれば、式IA（式中、Ｑ3はＲ1により置換される）の化合 物を下記の反応スキームＢに従って調製し得る。 を有する基であり、 Ｒbはアミノ保護基であり、かつ Ｒ1、Ｒ3、およびＴ2は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびｐの定義を含み、式１（B） につき先に定義されたとおりである） 上記の反応スキームＢは連続の順序で反応１−６を行うことにより行われる。 反応が一旦完結すると、所望により、当業界で知られている操作により中間体化 合物を単離してもよく、例えば、その化合物を結晶化し、次に濾過により回収し てもよく、または反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションにより除去して もよい。中間体化合物は、反応スキームの次の工程を行う前に、所望により、普 通の技術、例えば結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナの如き固体担体によ るクロマトグラフィーにより更に精製してもよい。 反応B.1 において、その反応は、典型的には適当に置換された を、当業界で知られている操作および条件に従って塩化チオニル、臭化チオニル 、三塩化リン、三臭化リン、五臭化リンまたは五塩化リンとの反応により対応す る塩化アシルまたは臭化アシルに活 性化、即ち、変換することにより行われる。好適な化合物 は市販されており、または当業界で知られている通常の操作により調製される。 反応B.2 において、反応B.1 で調製された塩化アシルまたは臭化アシルを、典 型的には非極性の非プロトン性溶媒または溶媒の混合物中で、酸脱除剤の存在下 または不在下で、アンモニアまたは式 Ｈ−ＮＲ4Ｒ4、 （式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびｐは式1(B)につき先に定義されたとおりである） を有する一級アミンもしくは二級アミンと反応させて対応するアミドが提供され る。その反応は典型的には約-20 ℃から約25℃までの温度で行われる。この反応 に典型的な溶媒として、エーテルおよび塩素化炭化水素、好ましくはジエチルエ ーテル、クロロホルムまたは塩化メチレンが挙げられる。この反応は、酸脱除剤 、 例えば、三級アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下で行われることが好 ましい。 反応B.3 において、反応B.2 で調製されたアミドを可溶化剤の存在下で強塩基 と反応させて対応する陰イオンが得られ、次にこれをワインレブ アミドとの反 応B.4 において反応させてケトンが提供される。反応B.3 は、典型的には非プロ トン性溶媒中で約-78 ℃から約０℃までの温度で行われる。反応B.3 に使用され る典型的な塩基として、リチウムアミド塩基およびアルキルリチウム塩基、好ま しくはC1- C4アルキルリチウム塩基およびリチウムジ（C1- C4）アルキルアミド 塩基が挙げられる。反応３に典型的な可溶化剤はテトラメチル（C1- C4）アルキ レンジアミン、好ましくはテトラメチルエチレンジアミンである。反応B.4 は、 典型的には非プロトン性溶媒中で約-80 ℃から約-40 ℃までの温度で行われる。 反応B.3 およびB.4 に典型的な溶媒として、エーテル、好ましくはテトラヒドロ フランが挙げられる。反応B.4 において、その陰イオンは、一般にワインレブ アミド反応体に対し約等モルの比率から約３倍モル過剰の陰イオンの範囲の量、 好ましくは約２倍モル過剰で使用される。 反応B.5 において、反応B.3 で調製されたケトンを、好適な還元剤を使用して 対応するアルコールに還元する。その反応はプロトン性溶媒中で約-25 ℃から約 25℃までの温度で行われる。この反応に典型的な還元剤として、ホウ水素化ナト リウム、ホウ水素化リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、および水素化 ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムが挙げられる。好ましい 還元剤はホウ水素化ナトリウムである。この反応に 典型的なプロトン性溶媒として、アルコール、好ましくはエタノールが挙げられ る。 反応B.6 は当業界で知られている操作および方法を使用する通常のアミノ脱保 護反応であり、対応するアミンが提供され、これが上記の反応Ｉに使用される。 このアミンは精製しないで反応させてもよいが、最初に精製される方が好ましい 。 反応B.4 において反応体として使用されるワインレブ アミドは、典型的には アミノ保護アミノ酸を促進剤、酸脱除剤、およびカップリング剤の存在下でＮ− メトキシ−Ｎ−メチル−アミンと反応させることにより調製される。その反応は 、典型的には非プロトン性溶媒または溶媒の混合物中で約-25 ℃から25℃までの 温度で行われる。この反応に好ましい促進剤はHOBT・H2Oである。好ましい酸脱 除剤は三級アルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンまたはＮ−メチル−モ ルホリンである。好ましいカップリング剤はエチルジメチルアミノプロピルカル ボジイミド塩酸塩である。この反応により得られたワインレブ アミドは、反応 B.4 におけるその使用の前に単離することが好ましい。 式IA（式中、Ｒ1がＱ3を置換し、Ｒ1は-S- アリールである）の化合物は、ス キームＢにおいて最初にアミノ保護セリンを非プロトン性溶媒中で、約-80 ℃か ら０℃までの温度でトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレ ート(DEAD)と反応させて対応するβ−ラクトンを生成することにより調製される 。その反応は、典型的にはエーテル、例えばテトラヒドロフラン中で約-80 ℃か ら-50 ℃までの温度で行われる。次に、ラクトンを-S- アリールの構造を有する 適当に置換されたチオアニオンと反 応させることにより、ラクトン環が開環されて構造式 を有する化合物が提供される。チオアニオン化合物は、対応するチオールを強塩 基、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムと反応させることにより生 成させることが好ましい。この反応は、典型的には非プロトン性溶媒中で、約０ ℃から約40℃の温度で不活性雰囲気、例えば、窒素のもとに行われる。この反応 に典型的な溶媒として、エーテル、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる 。次に、所望のアミド反応体は、実質的に上記されたようにして得られるカルボ ン酸反応体を促進剤、酸脱除剤およびカップリング剤の存在下でＮ−メトキシ− Ｎ−メチル−アミンと反応させることにより生成される。 また、式(IA)（式中、Ｒ1がＱ3を置換し、Ｒ1が-S- アリールである）の化合 物は、Photaki，JACS，85，1123(1963)、およびSasaki，N.A.ら，Tetrahedron L etters，28，6069(1987)に詳述された操作を使用してスキームＢで調製し得る。 例えば、これらの化合物は、二重に保護されたセリン（カルボキシ保護及びアミ ノ保護されたもの）を、ジメチルアミノピリジン(DMAP)および酸脱除剤、例えば ピリジンの存在下で、非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン中でトルエンスル ホニルクロリドと反応させて対応するトルエンスルホネート化合物を生成するこ とにより調製されてもよく、この化合物を、次に-S- アリール構造を有する適当 に置換されたチオアニオンと反応させてもよい。そのチオアニオン化合物は、対 応するチオールを上記の強塩基と反応させることにより生成されることが好まし い。次にカルボキシ保護基を、得られる二重に保護されたアリールチオアラニン から当業界で知られている条件を使用して除去してもよい。 或る実施態様によれば、本発明の化合物を製造するための中間体は以下のよう にして調製される。中間体は式４： （式中、 Ｒ1はアリール、または-S- アリールであり、 Ｒ10は水素またはアミノ保護基であり、 Ｒ0はC1- C4アルキルまたは-CH2- ピリジルであり、 Ｒ3は構造式： を有する基であり、 ｐは４または５であり、 それぞれに出現するＲ4は独立に水素、C1- C6アルキルまたはヒドロキシ（C1- C4）アルキルであり、かつ Ｒ5およびＲ6は独立に水素、ヒドロキシ、C1- C6アルキル、C1- C6アルコキシ 、またはヒドロキシ（C1- C4）アルキルから選択される） またはその医薬上許容される塩を有する。式４を有する中間体は、典型的には (a)式 の化合物を還元してピペラジン化合物を得、 (b)ピペラジン化合物をアルキル化して式 の化合物を得、次に (c)工程(b)のピペラジン化合物をアルコール溶媒中で約20℃から100 ℃までの温 度で式 （式中、Ｒ5はアミノ保護基である） のエポキシドと反応させて式４（式中、Ｒ10はアミノ保護基である）の化合物を 生成し、そして d)必要によりアミノ保護基を除去して式４（式中、Ｒ10は水素である）の化合物 を生成することを含む方法により製造される。 下記の調製および実施例は本発明の局面を説明する。これらの実施例は説明の 目的のためであり、本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。 融点、核磁気共鳴スペクトル、電子衝撃質量スペクトル、フィールド脱着質量 スペクトル、高速原子衝撃質量スペクトル、赤外スペクトル、紫外スペクトル、 元素分析、高性能液体クロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィーとい う用語に関する略号は、それぞれm.p.、NMR 、EIMS、MS(FD)、MS(FAB)、IR、UV 、分析、HPLC、およびTLC である。加えて、IRスペクトルにつきリストされた最 大吸光度は重要なものであり、観察された全ての最大値ではない。 NMR スペクトルに関して、下記の略号が使用される。一重線(s)、二重線(d)、 二重線の二重線(dd)、三重線(t)、四重線(q)、多重線(m)、多重線の二重線(dm) 、ブロード一重線(br.s)、ブロード二重線(br.s)、ブロード三重線(br.t)、およ びブロード多重線(br.m)。Ｊはカップリング定数（単位、ヘルツ(Hz)）を示す。 特にことわらない限り、NMR データは主題化合物の遊離塩基に関するものである 。 NMR スペクトルはBruker Corp．270MHz装置またはGeneral Electric QE-300 3 00MHz装置で得られた。化学シフトはδ値(テト ラメチルシランから低磁場のppm)で表される。MS(FD)スペクトルはカーボン デ ンドライト エミッターを使用してVarian- MAT731 スペクトロメーターで測定 された。EIMSスペクトルはConsolidated Electrodynamics CorporationからのCE C 21-110装置で得られた。MS(FAB)スペクトルはVG ZAB-3スペクトロメーターで 得られた。IRスペクトルはPerkin-Elmer 281装置で得られた。UVスペクトルはCa ry 118装置で得られた。TLC はE.Merck シリカゲルプレートで行われた。融点は 修正されていない。調製１ A． ［3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)］-2-［3'-N-(ベンジルオキシカルボニル )アミノ-2'-ヒドロキシ-4'-フェニル］ブチルデカヒドロイソキノリン-3-N-t-ブ チルカルボキサミド 無水エタノール中の［1'S-(1'R*,1R *)］-1-［1'-N-(ベンジルオキシカルボニ ル)アミノ-2'-（フェニル）エチル］オキシランおよび［3S-(3R*,4aR*,8aR*)］ −デカヒドロイソキノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミドの溶液を80℃で一夜加 熱した。その反応混合物を減圧で乾燥させて残渣を得た。この残渣をフラッシュ クロマトグラフィー（塩化メチレン中10-50 ％の酢酸エチルの勾配溶離剤）を使 用して精製し、オフホワイトのフォーム6.47g を得た。 収率：75％ B． ［3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)］-2-［3'- アミノ-2'-ヒドロキシ-4'-フ ェニル］ブチルデカヒドロイソキノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミド 無水エタノール200 mL中の調製IAの副題化合物6.37g（11.91ミリモル）および 10％パラジウム／カーボン1.2gの素早く攪拌した懸濁液を水素の雰囲気下に置い た。約48時間後に、その反応混合物をセライトで濾過し、減圧で乾燥させて所望 の副題化合物5.09gを得た。この化合物を更に精製しないで使用した。 調製２ A． 2R-N(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-3-ナフト-2-イルチオプロパン酸 テトラヒドロフラン30mL中のナフタレン-2-チオール1.28g(8.00ミリモル)の溶 液に、60％の水素化ナトリウム1.77g(8.16g)を窒素雰囲気下で徐々に添加した。 約15分間攪拌した後、テトラヒドロフラン20mL中のN(ベンジルオキシカルボニル )セリン-β-ラクトンの溶液を徐々に添加した。その反応混合物を約１時間にわ たって室温で反応させ、次に減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチル に溶解し、0.5Nの硫酸水素ナトリウムそして飽和食塩液で連続して洗浄した。得 られる層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃 縮して残渣を得た。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製 して淡黄色の固体2.08g を得た。 収率：68％ C20H19NO4Sについての分析： 計算値： C，66.12；H，5.02；N，3.67； 実測値： C，66.22；H，5.04；N，3.86 B． 3R-1-ジアゾ-2-オキソ-3-N-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-4-(ナフト -2-イルチオ)ブタン 酢酸エチル230 mL中の調製2Aの副題化合物15.38g(40.3 ミリモル)の冷却(-30 ℃)溶液に、窒素雰囲気下でシリンジによりトリエチルアミン5.62mL(40.3 ミリ モル)を徐々に添加した。次に得られる溶液に、イソブチルクロロホルメート7.8 4mL(60.5 ミリモル)をシリンジにより添加した。別のフラスコ中で、N(メチル)- N(ニトロ)-N(ニトロソ)-グアニジン10g をジエチルエーテル170 mLおよび5Nの水 酸化ナトリウム溶液170 mLの２層混合物に慎重に添加し、ガスを大量に発生させ た。この反応が実質的に完結した時、有機層を水層から水酸化カリウムにデカン トし、乾燥させた。このジアゾメタン生成および添加を、同じ量のジエチルエー テルおよび水酸化ナトリウム並びにN(メチル)-N(ニトロ)-N(ニトロソ)-グアニジ ン30g を使用して繰り返した。次に得られたジアゾメタン反応体を先に調製した 混合酸無水物溶液に添加し、その反応混合物を低温(-30℃)で約20分間反応させ た。TLC により示されるように、反応が実質的に完結した時、火仕上げしたパス ツールピペットを使用して窒素をその溶液に吹き込んで過剰のジアゾメタンを除 去し、次にその溶液を減圧で濃縮して残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィ ー（塩化メチレン中10％の酢酸エチルの溶離剤）を使用してこの残渣を精製して 黄色の油13.62gを得た。 収率：83％1 H NMR(CDCl3)：δ 3.32-3.46(m，2H)，4.40-4.67(m，1H)，5.00-5.09(m，2H)， 5.44(s，1H)，5.76(d，J=7.8 Hz，1H)，7.25-7.86(m，12H) C． 3R-1-クロロ-2-オキソ-3-N-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-4-(ナフト -2-イルチオ)ブタン 無水塩酸（ガス）の短いバースト（約２秒）をジエチルエーテル230 mL中の調 製2Bの副題化合物13.62g(33.59ミリモル）の冷却(-20℃)溶液に通してガスを発 生させた。過剰の塩酸を添加しないように注意してこの操作を繰り返した。TLC により示されるように、反応が実質的に完結した時、その溶液を減圧で濃縮して 残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中10％の酢酸エチル の溶離剤）を使用して、この残渣を精製して淡黄褐色の固体12.05gを得た。 収率：87％ C22H20NO3SClについての分析： 計算値： C，63.84；H，4.87；N，3.38； 実測値： C，64.12；H，4.95；N，3.54 D． ［3R-(3R*,4S*)］-1-クロロ-2-ヒドロキシ-3-N-(ベンジルオキシカルボニ ル)アミノ-4-(ナフト-2-イルチオ)ブタン テトラヒドロフラン10mLおよび水１ml中の調製2Cの副題化合物 530mg（1.28 ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、ホウ水素化ナトリウム73mg（1. 92ミリモル）を添加した。TLC により示されるように反応が実質的に完結した時 、飽和塩化アンモニウム水溶液10mLおよび5Nの塩酸溶液500 μLを使用して、そ の溶液をpH３に調節した。得られた溶液を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた 有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して残渣 を得た。ラジアルクロマトグラフィー（塩化メチレンの溶離剤）を使用して、こ の残渣を精製して黄褐色の固体212mgを得た。 収率：40％ C22H22NO3ClSについての分析： 計算値： C，63.53；H，5.33；N，3.37； 実測値： C，63.72；H，5.60；N，3.64 E． ［1'R-(1'R*，1S*)］-1-［(1'-N-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2'-( ナフト-2-イルチオ)エチル］オキシラン エタノール１mL中の水酸化カリウム31mg（0.55ミリモル）の溶液を1:2 のエタ ノール／酢酸エチル溶液６mL中の調製2Dの副題化合物190 mg（0.46ミリモル）の 溶液に添加した。反応がTLC により示されるように実質的に完結した時、その反 応混合物を水／塩 化メチレン混合物に注いだ。得られた層を分離し、有機層を水洗し、硫酸ナトリ ウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマトグ ラフィー（塩化メチレン中10％の酢酸エチルの溶離剤）を使用して、この残渣を 精製して淡黄褐色の固体172 mgを得た。 収率：99％ C22H21NO3Sについての分析： 計算値： C，69.63；H，5.58；N，3.69； 実測値： C，69.41；H，5.53；N，3.64 F． ［2S-(2R*,2'R*,3'S*)］-1-［2'-ヒドロキシ-3'-(N-ベンジルオキシカルボ ニル)アミノ-4'-(ナフト-2-イルチオ)ブチル］ピペリジン-2-N-(t-ブチル)カル ボキサミド イソプロパノール25mL中の調製2Eの副題化合物0.51g（1.34 ミリモル）および 調製4Cの副題化合物0.26g（1.41 ミリモル）の溶液を約48時間にわたって55℃に 加熱した。得られた反応混合物を冷却し、次に減圧で濃縮して粗物質を得た。ラ ジアルクロマトグラフィー（４mmのプレート；塩化メチレン中10％のアセトンの 溶離剤）を使用して、この物質を精製して白色のフォーム104 mgを 得た。 収率：14％ G． ［2S-(2R*,2'S*,3'S *)］-1-［2'-ヒドロキシ-3'-アミノ-4'-(ナフト-2-イ ルチオ)ブチル］ピペリジン-2-N-(t-ブチル)カルボキサミド 酢酸中30％の臭化水素酸10mL中調製2Fの副題化合物1.05g（0.18ミリモル）を 含む溶液を約１時間にわたって反応させた。得られた反応混合物を濃縮し、トル エンで３回共沸させ、ジエチルアミンおよび水酸化アンモニウムをそれぞれ4.5 mLを含むメタノールに再度溶解し、次に減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルク ロマトグラフィー（１mmのプレート；１％の酢酸を含む塩化メチレン中３％のメ タノールの溶離剤）を使用して、この残渣を精製して白色のフォーム64mgを得た 。 収率：80％ 調製３ A． 2S-N-(ベンジルオキシカルボニル)-2-ピロリジンカルボキシレートペンタ フルオロフェニルエステル テトラヒドロフラン450 mL中の2S-N-(ベンジルオキシカルボニル)-2-ピロリジ ンカルボン酸30g（0.12モル）およびペンタフルオロフェノール25.8g（0.14モル ）の冷却（０℃）溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイ ミド(EDC)27.-7g(0.14モル)を一度に添加し、続いて塩化メチレン150 mLを添加 した。得られた反応混合物を室温に温め、約４時間にわたって反応させた。TLC により示されるように、反応が実質的に完結した時、その反応混合物を減圧で濃 縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチル500 mLに溶解し、水、炭酸カリウム、 1Nの塩酸及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次 に減圧で乾燥させて固体を得た。この固体をヘキサンに再度溶解し、炭酸カリウ ムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で乾燥させて所望の副題 化合物45.95gを得た。 収率：92％ B． 2S-N-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-N(t-ブチル)カルボキサミ ド 無水塩化メチレン100 mL中の調製3Aの副題化合物45.90g（0.111ミリモル）の 冷却（０℃）溶液に、t-ブチルアミン100 mL(0.952ミリモル)を徐々に添加した 。その反応混合物を室温に温め、約１時間反応させ、次に塩化メチレン1000mLで 希釈し、次に1Nの炭酸カリウム、1Nの塩酸、1Nの炭酸カリウム、及び食塩水で連 続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次にヘキサン中50％の酢酸エチルを 使用してプラグ濾過して所望の化合物37.74gを得、これを更に精製しないで使用 した。 C． 2S-ピロリジン-2-N-(t-ブチル）カルボキサミド 調製3Bの副題化合物(2.71g、8.9 ミリモル)を、エタノール200mL中の10％のパ ラジウム／カーボン500 mgおよび水素ガス（１気圧）を使用して、調製1Bに実質 的に詳述されたようにして脱保護した。 収量：1.53g(100％) D． ［2S-(2R*,2'S*,3'R*)］-1-［3'-N(ベンジルオキシカルボニル)-アミノ-2' -ヒドロキシ-4'-フェニルブチル］ピロリジン-2-N-(t-ブチル)カルボキサミド メタノール10mL中に調製3Cの副題化合物122 mg（0.72ミリモル）および［1S-( 1R*,1'R*)］-1-［(1'-N-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2'-フェニル)エチ ル］オキシラン200 mg（0.68ミリモル）を含む溶液を一夜攪拌した。TLC により 示されるように、反応が実質的に完結した時、その反応混合物を減圧で濃縮した 。所望の化合物を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中２−４％のメタ ノールの勾配溶離剤）を使用して精製し、透明な無定形の固体232.2 mgを得た。 収率：55％ E． ［2S-(2R*,2'S*,3'R*)］-1-［3'- アミノ-2'-ヒドロキシ-4'-フェニルブチ ル］ピロリジン-2-N-t-ブチルカルボキサミド 調製3Dの副題化合物(222 mg、0.47ミリモル)を、エタノール15mL中で10％のパ ラジウム／カーボン67 mgおよび水素ガス（１ 気圧）を使用して、調製1Bに実質的に詳述されたようにして脱保護した。所望の 化合物を、カラムクロマトグラフィー（0.75％の水酸化アンモニウムを含む塩化 メチレン中10％のイソプロパノールの溶離剤）を使用して精製し、オフホワイト の固体80 mg を得た。 収率：51％ 調製４ A． 2S-N-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸 水15ml中の炭酸ナトリウム1.64g の溶液をジオキサン50mL中の2S- ピペリジン カルボン酸2.0g（15.5モル）の冷却（０℃）溶液に添加した。約10分後に、ジ-t -ブチルジカーボネート3.7g(17.0モル)をその混合物に添加した。得られた反応 混合物を約６時間反応させ、最初の容積の1/4 に濃縮し、次に1Mの硫酸水素ナト リウムおよび酢酸エチルを使用してpH2 まで酸性にした。得られた層を分離し、 有機層を飽和食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で 乾燥させて白色の結晶性固体2.67gを得た。 収率：75％ MS(FD)：m/e 229(M+ ，100) C27H37N3O4についての分析： 計算値： C，57.63；H，8.35；N，6.11； 実測値： C，57.90；H，8.35；N，6.19 B． 2S-N-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボキシレート、ペンタフ ルオロフェニルエステル テトラヒドロフラン50mL中の調製4Aの副題化合物2.53g（11.03モル）およびペ ンタフルオロ安息香酸2.34g（12.7 モル）の冷却（０℃）溶液に、EDC 2.42g（1 2.7 モル）を添加した。得られた反応混合物を室温に温め、約２時間反応させた 。次にその混合物を減圧で濃縮して固体を得た。この固体を塩化メチレンに再度 溶解し、炭酸カリウム及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ 、濾過し、次に減圧で乾燥させて透明な油3.85g を得、これは放置すると固化し た。 収率：88％1 H NMR(CDCl3)：δ 1.20-1.90(m，15H)，2.30-2.40(m，1H)，2.90-3.15(m，1H) ，3.90-4.15(m，1H)，5.05-5.35(m，1H) C． 2S-N-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-N-t-ブチルカ ルボキサミド 塩化メチレン200 mL中の調製4Bの副題化合物3.8g（9.6 ミリモル）の冷却（０ ℃）溶液に、t-ブチルアミン2.53mL（24.0ミリモル）を徐々に添加した。その反 応混合物を約４時間反応させ、次に減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を塩化 メチレンに再度溶解し、次に1Mの炭酸カリウム及び食塩水で連続して洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次にカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中 10-20 ％の酢酸エチルの勾配溶離剤）を使用して精製し、白色の固体2.52g を得 た。 収率：92％ C15H28N2O3についての分析： 計算値： C，63.35；H，9.92；N，9.85； 実測値： C，63.10；H，9.66；N，9.92 D． 2S-ピペリジン-2-N-t-ブチルカルボキサミド 塩化メチレン25mL中の調製4Cの副題化合物1.0g（3.5 モル）およびトリフルオ ロ酢酸3.5 mLを含む溶液を約２時間にわたって室温で攪拌した。その反応混合物 を濃縮し、トルエンで１回共沸さ せた。次に得られた反応混合物を塩化メチレンと重炭酸ナトリウムの間で分配し た。得られた層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で 乾燥させて副題化合物641 mgを得た。収率：99％ E． ［2S-(2R*,2'S*,3'R*)］-N-［3'-(N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2' -ヒドロキシ-4'-フェニル］ブチルピペリジン-2-N-t-ブチルカルボキサミド イソプロパノール10mL中に調製4Dの副題化合物195 mg（1.06ミリモル）および ［1S-(1R*,1'R*)］-1-［(1'-N(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2'-フェニル) エチル］オキシラン300 mg(1.01ミリモル)を含む溶液を約48時間にわたって55℃ で攪拌した。TLC により示されるように、反応が実質的に完結した時、その反応 混合物を減圧で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中１−５％ のイソプロパノールの勾配溶離剤）を使用して所望の化合物を精製した。 収量：395 mg(81％) F． ［2S-(2R*,2'S*,3'R*)］-N-［3'-アミノ-2'-ヒドロキシ-4'-フェニル］ブ チルピペリジン-2-N-t-ブチルカルボキサミド 調製4Eの副題化合物（371 mg、0.77ミリモル）を、エタノール20mL中で10％の パラジウム／カーボン110 mgおよび水素ガスを使用して、調製1Bに実質的に詳述 されたようにして脱保護し、白色のフォーム260 mgを得た。 収率：97％ 調製５ A． ピラジン-2-N-(t-ブチル)カルボキサミド テトラヒドロフラン600 mLおよびジメチルホルムアミド100 mL中のピラジン-2 -カルボン酸50g（0.403モル）のスラリーに、カルボニルジイミダゾール65.9g（ 0.407モル）を添加した。ガス発生が停止するまで、得られた反応混合物を50℃ で反応させた。反応混合物が冷却した後、t-ブチルアミン73.5g（1.00モル）を 徐々に添加した。その反応混合物を約30分間反応させ、減圧で濃縮し、塩化メチ レン500 mLに再度溶解し、次に水、塩酸（pH２）、飽和重炭酸ナトリウム、水、 1Mの水酸化カリウム、及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ 、濃縮して白色の固体68.5g を得た。 収率：95％1 H NMR(CDCl3)：δ 1.51(s，9H)，7.73(br.s，1H)，8.49(m，1H)，8.72(m,1H)， 9.38（s，1H) B． (+/-)-ピペラジン-2-N-(t-ブチル)カルボキサミド エタノール186 mL中の調製5Aの副題化合物68.5g（0.382モル）、酸化白金70g （0.308モル）の混合物を水素雰囲気(60 psi)下で40℃で一夜加熱した。得られ た粗物質を濾過し、濾液を濃縮して白色の固体65g を得た。 収率：95％ MS(FD)：m/e 185(M+ ，100) C． (+/-)-4-(ピリド-3'-イルメチル)ピペラジン-2-N-(t-ブチ ル)カルボキサミド 水とアセトニトリルの1:1 混合物160 mL中の調製5Bの副題化合物5.0g（0.027 モル）の溶液に、炭酸カリウム18.65g（0.135モル）を添加した。得られた混合 物を3-クロロメチルピリジン塩酸塩4.43g（0.027モル）の添加中に激しく攪拌し 、次に一夜反応させた。得られた反応混合物を減圧で濃縮し、クロロホルム中20 ％のイソプロパノールの溶液中でスラリーにし、水及び食塩水で連続して洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮して残渣を得た。この残渣をフ ラッシュクロマトグラフィー（１％の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中 ５％のメタノールの溶離剤）を使用して精製し、透明な黄色の油1.34g を得た。 収率：18％ D． ［2S-(2R*,2'S*,3'R*)］-1-［2'-ヒドロキシ-3'-(N-ベンジルオキシカルボ ニル)アミノ-4'-フェニルブチル］-4-（ピリド-3"-イルメチル）ピペラジン-2-N -(t-ブチル)カルボキサミド イソプロパノール12mL中の［1S-(1R*,1'R*)］-1-［(1'-N-ベンジルオキシカル ボニル)アミノ-2'-フェニル)エチル］オキシラン0.377g（1.27ミリモル）および 調製5Cの副題化合物0.350g（1.27 ミリモル）を含む溶液を45℃で約48時間反応 させた。その反応混合物を冷却し、次に減圧で濃縮して粗物質を得た。ラジアル クロマトグラフィー（６mmのプレート；塩化メチレン中５−10％のイソプロパノ ールの溶離剤）を使用してこの物質を精製して120mg の異性体Ａおよび68 mg の 異性体Ｂを得た。 収率：全体で26％ 異性体Ａ： E． ［2S-(2R*,2'S*,3'R*)］-1-［2'-ヒドロキシ-3'-アミノ-4'-フェニル］ブ チル-4-（ピリド-3"-イルメチル）ピペラジン-2-N-(t-ブチル)カルボキサミド 調製5Dの副題化合物（異性体Ａ）0.062g（0.11ミリモル）を含む溶液を、酢酸 中30％の臭化水素酸の溶液1.5 mL中で約90分間攪 拌した。得られた混合物を濃縮し、トルエンで３回共沸させ、ジエチルアミンお よび水酸化アンモニウムのそれぞれ１mLを含むメタノールに再度溶解し、次に減 圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマトグラフィー（２mmのプレート；１％ の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中15−25％のメタノールの勾配溶離剤 ）を使用してこの残渣を精製し、白色の固体13 mg を得た。 収率：28％ 調製６ A． ［2S-(2R*,2'S*,3'S*)］-1-［3'-N-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2' -ヒドロキシ-4'-フェニルチオブチル］-4-［ピリド-3"-イルメチル］ピペラジン -2-N-t- ブチルカルボキサミド ［異性体Ｂ］ イソプロパノール15mL中の［1S-(1R*,1'S*)］-1-［(1'-N-（ベンジルオキシカ ルボニル）アミノ-2'-（フェニルチオ）エチル］オキシラン596 mg（1.81ミリモ ル）および調製5Cの副題化合物500 mg（1.81ミリモル）の溶液を43℃で約48時間 加熱した。TLC（１％の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中10％のイソプ ロパノール；異性体ＡのＲf=0.7：異性体ＢのＲf=0.6）を使用して反応を監視し た。反応が実質的に完結した時、その反応混合物を減圧で濃縮して残渣を得た。 ラジアルクロマトグラフィー （６mmのプレート；１％の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中５−15％の イソプロパノールの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、淡黄褐色のフォ ームとして異性体Ａ200 mg、及びオフホワイトのフォーム（異性体Ｂ）119 mgを 得た。 異性体Ａ： 収率：18％ C33H43N5O4S についての分析： 計算値： C，65.42；H，7.15；N，II.56； 実測値： C，65.38；H，7.27；N，II.36 異性体Ｂ： 収率：11％ C33H44N5O4S についてのHR MS(FAB)： 計算値： 606.3114 実測値： 606.3141 B． ［2S-(2R*,2'S*,3'S*)］-1-［2'-ヒドロキシ-3'-アミノ-4'-フェニルチオ ブチル］-4-［ピリド-3"-イルメチル］ピペラジン-2-N-t-ブチルカルボキサミド 酢酸中30％の臭化水素酸５mL中の調製6Aからの異性体Ｂ110 mg(0.18 ミリモル )の溶液を室温で約１時間攪拌した。その反応混合物を減圧で濃縮して残渣を得 た。この残渣を水酸化アンモニウム４mLに再度溶解した。得られた溶液をクロロ ホルム中イソプロパノールの10％の溶液10mLずつで４回抽出した。合わせた有機 層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアル クロマトグラフィー（２mmのプレート；１％の水酸化アンモニウムを含む塩化メ チレン中10−30％のメタノールの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、淡 黄色のフォーム65mgを得た。 収率：72％ 調製７ A． ［3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)］-2-［3'-N-(ベンジルオキシカルボニ ル)アミノ-2'-ヒドロキシ-4'-(ナフト-2-イルチオ)］ブチルデカヒドロイソキノリン-3-N-(t-ブチル)カルボキサミド エタノール５mL中に調製2Eの副題中間体165 mg（0.40ミリモル）および3-(1-N (t- ブチル)アミノ-1-オキソメチル)オクタヒドロ-(2H)-イソキノリン94 mg（0. 43ミリモル）を含む溶液を調製した。得られた反応混合物を80℃で約19時間反応 させた。次にその溶液を室温に冷却し、減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルク ロマトグラフィー（塩化メチレン中10％の酢酸エチルの溶離剤）を使用してこの 残渣を精製し、オフホワイトのフォーム103 mgを得た。 収率：42％ C35H47N3O4S についての分析 計算値：C，69.98；H，7.67；N，6.80； 実測値：C，69.86；H，7.78；N，6.58 B． ［3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)］-2-［3'-アミノ-2'-ヒドロキシ-4'-(ナ フト-2- ルチオ)］ブチルデカヒドロイソキノリン-3-N-(t-ブチル)カルボキサミ ド 酢酸中に調製7Aの副題中間体50 mg（0.081ミリモル）および38％の臭化水素酸 水溶液１mLを含む溶液を調製した。得られた反応混合物を室温で約１間反応させ 、次に減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣をトルエンでスラリーにし、次に減 圧で濃縮して所望の副題中間体61 mg を得た。この化合物を精製しないで粗物質 として実施例９で使用した。 調製８ A． 2R-2-N(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-3- フェニルチオプロパン酸 実質的に操作2Aに詳述した操作に従って、テトラヒドロフラン450 mL中でチオ フェノール13.1mL(127ミリモル)、60％の水素化ナトリウム溶液4.6g（117 ミリ モル）およびL-N(ベンジルオキシカルボニル)-セリンβ-ラクトン25.6g（116ミ リモル）を使用し て、所望の副題中間体を調製して残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ 4:1の塩化メチレン／酢酸エチル混合物中、０−２％の酢酸の勾配溶離剤）を使 用してこの残渣を精製し、白色の固体 27.9gを得た。 収率：72％ C17H17NO4Sについての分析 計算値：C，61.61；H，5.17；N，4.23； 実測値：C，61.69；H，5.22；N，4.47 B． 3S-1-ジアゾ-2-オキソ-3-N-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-4- フェニ ルチオブタン 実質的に操作2Bに詳述した操作に従って、調製8Aの副題化合物12.1g（37ミリ モル）、トリエチルアミン5.09mL（37ミリモル）、イソブチルクロロホルメート 7.13mL（55ミリモル）、ジアゾメタン溶液146 ミリモルを使用して所望の副題化 合物を調製して残渣を得た。そのジアゾメタン溶液を、調製2Bに記載されたよう にしてジエチルエーテル100 mL、5Nの水酸化ナトリウム溶液150 mLおよびN(メチ ル)-N(ニトロ)-N(ニトロソ)-グアニジン21g（146ミリモル）を使用して調製した 。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中０−５％の酢酸エチルの勾配 溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、黄色の油を得た。 収率：73％ C． 3R-1-クロロ-2-オキソ-3-N-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-4-フェニ ルチオブタン 実質的に操作2Cに詳述した操作に従って、ジエチルエーテル400mL中で調製8B の副題化合物22.3g（63 ミリモル）および少量の塩酸（ガス）を使用して所望の 副題化合物を調製して白色の固体21g を得た。この固体を更に精製しないで使用 した。 C18H18NO3SClについての分析 計算値：C，59.42；H，4.99；N，3.85； 実測値：C，59.57；H，5.09；N，4.13 D． ［2S-(2R*，3S*)］-1-クロロ-2-ヒドロキシ-3-N-(ベンジルオキシカルボニ ル)アミノ-4-フェニルチオブタン 実質的に操作2Dに詳述した操作に従って、テトラヒドロフラン 300 mL中で調製8Cの副題化合物21g（58ミリモル）、およびホウ水素化ナトリウ ム2.4g（63ミリモル）を使用して所望の副題化合物を調製して残渣を得た。フラ ッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中０−２％のメタノールの勾配溶離剤 ）、続いてフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中０−２％の酢酸エチ ルの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、次に−78℃で塩化メチレンで再 結晶して副題化合物8.3gを得た。 収率：39％ C18H20NO3SClについての分析 計算値：C，59.09；H，5.51；N，3.83； 実測値：C，59.03；H，5.50；N，3.96 E． ［1'R-(1'R*,1S*)］-1-［(1'-N-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2'-フ ェニルチオ)エチルオキシラン 実質的に操作2Eに詳述した操作に従って、エタノール400 ml中で調製8Dの副題 化合物8.3g（23ミリモル）、水酸化カリウム1.4g(25ミリモル)を使用して、所望 の副題化合物を調製して残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ レン中０−２％の酢酸エチルの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製して白色 の固体6.4gを得た。 収率：85％ C32H45N3O4S についての分析 計算値：C，65.63；H，5.81；N，4.25； 実測値：C，65.48；H，5.82；N，4.29 F． ［3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)］-2-［3'-N-(ベンジルオキシカルボニル )アミノ-2'-ヒドロキシ-4'-(フェニル)チオ］ブチルデカヒドロイソキノリン-3- N-t-ブチルカルボキサミド 実質的に操作2Fに詳述した操作に従って、エタノール300 mL中で調製8Eの副題 化合物6.3g（19ミリモル）、［3S-(3R*,4aR*,8aR*)］- デカヒドロイソキノリン -3-N-t-ブチルカルボキサミド5g（21ミリモル）を使用して、所望の副題化合物 を調製して残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中０−20 ％の酢酸エチルの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製し白色の固体4.3gを得 た。 収率：40％ C32H45N3O4S についての分析 計算値：C，67.69；H，7.99；N，7.40； 実測値：C，67.64；H，8.20；N，7.45 G． ［3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)］-2-［3'-アミノ-2'-ヒドロキシ-4'-(フ ェニル)チオ］ブチルデカヒドロイソキノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミド 粗物質をメタノール30mLに溶解した以外は、実質的に操作2Gに詳述した操作に 従って、酢酸溶液中で調製8Fの副題化合物1g（1.8ミリモル）および30％の臭化 水素酸40mLを使用して所望の副題化合物を調製した。得られた溶液に、ジエチル アミン２mLおよび濃水酸化アンモニウム２mLを添加し、次にその混合物を減圧で 濃縮して残渣を得た。この残渣を水および酢酸エチルに再度溶解した。得られた 層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて残渣を得た。フラッシ ュクロマトグラフィー（ （クロロホルム1000mL当たり水酸化アンモニウム３滴を含む）クロロホルム中０ −10％のメタノールの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、白色のフォー ム0.54g を得た。 収率：71％、分離 調製９ A． 3-メトキシ-N-フェニルベンズアミド トリエチルアミン30.7mL中のアニリン13.4mL（147 ミリモル）の溶液を、塩化 メチレン中3-メトキシベンゾイルクロリド25.1g(147ミリモル)を含む溶液に徐々 に添加した。得られた反応混合物を約30分間反応させ、次に1Nの重炭酸ナトリウ ムで希釈した。得られた層を分離し、有機層を水、1Mの水酸化ナトリウム、次に 食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥 させてオフホワイトの固体31.6g を得た。 収率：95％ B． 3-メトキシ-2-メチル-N-フェニルベンズアミド 無水テトラヒドロフラン70mL中の調製9Aの副題化合物4.54g（20ミリモル）お よびTMEDA 5.11g（44 ミリモル）の冷却(-70℃)溶 液に、ヘキサン中のn-ブチルリチウムの1.56M の溶液26.9mLを添加した。得られ た反応混合物を-15 ℃に温め、約45分間攪拌して黄色のスラリーを得た。次にス ラリーを-70 ℃に再度冷却し、ヨウ化メチル2.89g（20 ミリモル）を添加し、白 色沈殿を生成させた。その反応混合物を室温で一夜攪拌し、飽和塩化アンモニウ ムで反応停止し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた層を分離し、有機層を 飽和塩化アンモニウム液、水、飽和重炭酸ナトリウム液及び食塩液で連続して洗 浄した。次に有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色の固体を得 、これを 2:1 の酢酸エチル／ヘキサン溶液で再結晶により精製して針状体4.00 g を得た。 収率：99％ C15H15NO2 についての分析 計算値：C，74.67；H，6.27；N，5.80； 実測値：C，74.65；H，6.29；N，5.82 C． 3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸 酢酸中の調製9Bの副題化合物1.21g（5.00 ミリモル）、5Nの塩酸35mLおよび臭 化水素酸の30％溶液20mLの混合物を24時間にわたって加熱、還流させた。冷却後 、その反応混合物を酢酸エチル 100 mLおよび水100 mLで希釈した。得られた層を分離し、有機層を水で１回洗浄 し、次に0.5Nの水酸化ナトリウムを使用してpH11の塩基性にした。得られた層を 分離し、5Nの塩酸を使用して水層をpH１まで再度酸性にした。次に所望の化合物 を、酢酸エチルを使用してこの水層から抽出した。次に酢酸エチル抽出液を食塩 水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮して残渣を得、これ をヘキサンから２回濃縮した後、白色の固体750 mgを得た。 収率：98％ C8H8O3についての分析 計算値：C，63.15；H，5.30； 実測値：C，63.18；H，5.21 また、温度を７℃以下に保ちながら、亜硝酸ナトリウム22.6g(0.33モル)を水4 00 mL中の3-アミノ-2-メチル安息香酸45g(0.30モル)および濃硫酸106g（58mL；1 .08モル）の冷却(-10℃)溶液に少しずつ添加することにより所望の副題化合物を 調製した。得られた反応混合物を-10 ℃で約30分間攪拌し、水1.2 L中の濃硫酸2 40 mLの溶液に注ぎ、次に80℃に徐々に加熱した（かなりの ガス発生が40-60 ℃の温度で起こる）。ガス発生が停止した時、その反応混合物 を室温に冷却し、副題化合物を酢酸エチル(600mL)で５回抽出した。合わせた有 機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液500mLと合わせた。得られた層を分離し、水層 を濃塩酸でpH２に酸性にした。次いで標題化合物を、酢酸エチル(500mL)を使用 して抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾 過し、次に減圧で濃縮して粗物質を得た。この物質を、酢酸エチル／クロロホル ム混合物による２回の再結晶を使用して精製し、淡オレンジ色の粉末23.2g を得 た。 収率：52％調製10 A． 2-エチル-3-メトキシ-N-フェニルベンズアミド 実質的に調製9Bに詳述された操作に従って、無水テトラヒドロフラン50mL中で 1.56M のn-ブチルリチウム13.5mL（21ミリモル）、調製9Aの副題化合物2.27g（1 0.0 ミリモル）、TMEDA 2.56g（22.0ミリモル）およびヨウ化エチル1.56g（10.0 ミリモル）を使用して副題化合物を調製した。得られた粗物質を酢酸エチル／ ヘキサンの3:1 溶液による再結晶により精製し、針状体1.57g を得た。 収率：62％ C16H17NO2 についての分析 計算値：C，75.27；H，6.71；N，5.49； 実測値：C，75.39；H，6.72；N，5.43 B． 2-エチル-3-ヒドロキシ安息香酸 調製10A の副題化合物180 mg（0.71ミリモル）、5Nの塩酸３mLおよび臭化水素 酸／酢酸の30％溶液３mLを含む溶液を、シールした管中で155 ℃で20時間加熱し た。冷却後、その反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。得られた層を分 離し、有機層を水で１回抽出し、次に0.5Nの水酸化ナトリウムを使用してpH11ま で塩基性にした。得られた層を分離し、5Nの塩酸を使用して水層をpH１まで再度 酸性にした。次に所望の化合物を、酢酸エチルを使用してこの水層から抽出した 。酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次 に濃縮して淡赤色の固体103 mgを得た。 収率：88％1 H NMR(アセトン-d6)：δ1.16(t，J=7.4Hz，3H)，2.98(q，J-7.4 Hz，2H)，7.00 -7.15(m，2H)， 7.32-7.36(m，1H)，8.48(br.s，1H) MS(FD)：m/e 166(M+ ，100)調製11 A． 2-フルオロ-3- メトキシ-N-フェニルベンズアミド 実質的に調製9Bに詳述された操作に従って、テトラヒドロフラン５mL中のN-フ ルオロベンゼンスルホンイミド3.15g の溶液を、無水テトラヒドロフラン50mL中 の1.56M のn-ブチルリチウム13.5 mL（21ミリモル）、調製9Aの副題化合物2.27g（10.0 ミリモル）およびTMEDA 2. 56g（22.0 ミリモル）を含む溶液に添加することにより、所望の副題化合物を調 製した。得られた粗物質を酢酸エチル／ヘキサンの2:1 溶液で２回再結晶し、次 にラジアルクロマトグラフィー（６mm、塩化メチレン中0.5 ％の酢酸エチル）を 使用して更に精製し、オフホワイトの固体540 mgを得た。 収率：22％1 H NMR(CDCl3)：δ 3.94(s，3H)，7.05-7.80（m，8H)，8.35-8.50(m，1H) MS(FD)：m/e 245(M+ ，100) B． 2-フルオロ-3-ヒドロキシ安息香酸 実質的に調製9Cに詳述された操作に従って、酢酸中の調製11A の副題化合物25 5 mg（1.02ミリモル）、5Nの塩酸３mLおよび臭化水素酸の30％溶液５mLの溶液を 使用して副題化合物を調製し、白色の固体134 mgを得た。 収率：86％1 H NMR(アセトン-d6)：δ7.05-7.50(m，5H) MS(FD)：m/e 156(M+ ，100)調製12 A． 4-N-(フェニル)カルバモイルピリジン トリエチルアミン104.5 mL（750 ミリモル）中のアニリン22.8mL（250 ミリモ ル）の溶液を、クロロホルム500 mL中の4-クロロホルミルピリジニウム塩酸塩44 .5g（250ミリモル）の溶液に徐々に添加した。得られた反応混合物を一夜攪拌し 、次に２時間還流 させた。冷却後、その反応混合物を水600 mLで希釈し、これが沈殿の生成を生じ た。イソプロパノール200 mLをその混合物に添加した後、得られた層を分離し、 有機層を0.1Nの水酸化ナトリウム、水、次に食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で70℃で濃縮して褐色の色合いを有する白 色の固体を得た。この固体を酢酸エチル200 mLで洗浄して所望の副題化合物38.9 g を得た。 収率：78％ B． 4-N-(フェニル)カルバモイルピリジンN-オキサイド 氷酢酸60mL中の調製12A の副題化合物19.8g（100ミリモル）の加熱(85-90℃) 溶液に、ブラストシールドの背後で過酸化水素51mLを徐々に添加した。得られた 反応混合物を約４時間にわたって90℃で反応させ、室温に冷却し、イソプロパノ ールとクロロホルムとの混合物約60mL中で希釈し、次にpH12まで塩基性にした。 得られた層を分離し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し 、減圧で濃縮して淡黄色の固体を得た。この固体を塩化メチレン250 mLですり砕 き、乾燥させてオフホワイトの固体15.95gを得た。 収率：75％ C． 2-クロロ-4-N-(フェニル)カルバモイルピリジン オキシ塩化リン27mL（289 ミリモル）中の五塩化リン20.2g(97.0 ミリモル)の 溶液に、調製12B の副題化合物14.4g（67.2ミリモル）を添加した。得られた反 応混合物を130 ℃に徐々に加熱し、約40分間反応させた。その反応混合物を室温 に冷却し、次に減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を水80mLに再度溶解し、 次に炭酸カリウム水溶液80mLで希釈して黄色の沈殿の生成を生じた。沈殿を濾過 により単離し、熱エタノール250 mLに溶解し、次に熱時濾過して暗黄色の溶液を 得た。この溶液を減圧で約160 mLに濃縮し、次に水約50-60 mLの添加前に再度熱 時濾過した。得られた溶液を冷却し、所望の化合物を再結晶により単離して淡黄 色および白色の針状体8.0gを得た。 収率：51％ D． 2-メトキシ-4-N-(フェニル)カルバモイルピリジン メタノール30mL中の調製12C の副題化合物4.09g（18.0 ミリモル）のスラリー に、ナトリウムメトキシド2.92g（42.0 ミリモル）を添加した。得られた反応混 合物を約18時間にわたって還流させ、冷却し、減圧で濃縮して固体を得た。この 固体を水洗し、冷却ベンゼンですり砕いて固体1.8gを得た。この固体の分析は、 その反応が完結していないことを示し、そこで追加のナトリウムメトキシド10.0 1g（144 ミリモル）をメタノール中の固体に添加した。得られた反応混合物をメ タノール中で15時間還流させ、同様に処理して固体300 mgを得た。カラムクロマ トグラフィー（２mmのプレート；ヘキサン中40％の酢酸エチルの溶離剤）を使用 してこの固体を精製し、続いて熱ヘキサンで再結晶して所望の化合物140mgを得 た。 収率：３％ E． 2-メトキシ-3-メチル-4-N-(フェニル)カルバモイルピリジン 実質的に調製9Bに詳述された操作に従って、テトラヒドロフラン２mL中で調製 12D の副題化合物260 mg（1.17ミリモル）、TMEDA 404 mL（2.68ミリモル）、n- ブチルリチウム1.78mL（2.68ミリモ ル）、およびヨウ化メチル329 mL（5.61ミリモル）を使用して副題化合物を調製 した。ラジアルクロマトグラフィー（２mmのプレート；ヘキサン中40％の酢酸エ チルの溶離剤）を使用してその粗物質を精製し、続いて熱ヘキサンで再結晶して 所望の副題化合物140 mgを得た。 F． 3-メチル-2-ピリドン-4-カルボン酸 5Nの塩酸（水溶液）４mL中の調製12E の副題化合物150 mg(0.598ミリモル)の スラリーを約５時間にわたって還流させた。冷却後、その反応混合物を減圧で濃 縮して黄色の油を得た。この油を水15mLに溶解し、水酸化カリウムを使用して得 られた溶液をpH８に調節し、次にトルエン10mLで希釈した。得られた層を分離し 、5Nの塩酸溶液を使用して水層をpH3.5 まで酸性にし、次に減圧で濃縮して黄色 の固体を得た。この固体を熱エタノール２mL中でスラリーにし、綿栓で濾過した 。次に濾液を減圧で乾燥させて固体130 mgを得た。この固体を酢酸エチル中10％ の熱酢酸５mLで洗浄して固体17 mg を得、次にこれをエタノール中で結晶化させ て所望の副題化合物6.8 mgを得た。 収率：６％調製13 2,6-ジクロロ-3-ヒドロキシ安息香酸 塩素ガス(20 g；282ミリモル)を窒素雰囲気下でメタノール100 mL中の3-ヒド ロキシ安息香酸20 g（145 ミリモル）の冷却（-70 ℃）溶液に徐々に吹き込んで 約-5℃まで温度を高めた。その反応混合物を再度冷却し、約30分後に、塩素ガス を窒素でフラ ッシュして除いた。次に反応混合物を室温まで温め、水100 mLで希釈した。所望 の標題化合物を再結晶により単離して白色の固体を得た。この固体を水90mLによ る再結晶、続いてアセトン10mLを含むベンゼン250 mLによる再結晶により精製し て所望の標題化合物4.8gを得た。 収率：16％調製14 2-クロロ-3-ヒドロキシ安息香酸 温度を-60 ℃以下に保ちながら、塩素ガス(10.3g；147 ミリモル)を、窒素雰 囲気下でメタノール100 mL中の3-ヒドロキシ安息香酸20 g（145 ミリモル）の冷 却溶液に徐々に吹き込んだ。約30分後に、塩素ガスを窒素でフラッシュして除き 、その反応混合物を室温まで温め、水100 mLで希釈した。所望の標題化合物を再 結晶により単離して白色の固体を得た。この固体を水50mLによる再結晶、続いて アセトン10mLを含むベンゼン130 mLによる再結晶により精製して所望の標題化合 物を得た。調製15 A． 2-メチル-3-メトキシ安息香酸メチルエステル アセトン８mL中の調製9Cの副題化合物306 mg（2.00ミリモル）、ヨウ化メチル 1.06mL（20.0ミリモル）および炭酸カリウム1.38g(10.0 ミリモル)のスラリーを 約３時間還流させた。反応が完結していなかったので、追加のヨウ化メチル２mL （37.7ミリモル）、炭酸カリウム2g（14.5ミリモル）およびアセトン10mLをその 反応 混合物に添加した。その混合物を約16時間還流させた後、その混合物を濾過した 。次に濾液を減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗 し、次に減圧で乾燥させて物質188 mgを得、これは88％の所望の生成物であった 。 B． 2-メチル-3-メトキシ安息香酸 水１mL中の水酸化リチウム116 mg（4.86ミリモル）の溶液をテトラヒドロフラ ン３mL中の調製15Aの副題化合物175 mg（0.97ミリモル）の溶液に添加した。得 られた反応混合物を素早く攪拌した。TLC により示されるように、反応が実質的 に完結した時、その反応混合物を減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣をヘキサ ン10mL、水25mLおよび1Nの水酸化ナトリウム３mLで再度溶解した。得られた層を 分離し、水層を酢酸エチルで希釈し、次に1Mの塩酸を使用してpH１まで酸性にし た。得られた層を分離し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥させ、濾過し、減圧で乾燥させて所望の副題化合物73 mgを得た。調製16 A． 2-ブチル-3-メトキシ-N-フェニルベンズアミド 実質的に調製9Bに詳述された操作に従って、無水テトラヒドロフラン30mL中で ヘキサン中の1.51M のn-ブチルリチウム11.95 mL(18.04ミリモル)、調製9Aの副 題化合物1.95g（8.95ミリモル）、TMEDA2.19g（18.89ミリモル）およびヨウ化ブ チル1.60g（9.45ミリモル）を使用して所望の副題化合物を調製した。得られた 粗物質を、ラジアルクロマトグラフィー（４mmのプレート；ヘキサン中15％の酢 酸エチルの溶離剤）を使用して精製して透明な無色 の油83 mg を得た。収率：3.5 ％ B． 2-ブチル-3-ヒドロキシ安息香酸 実質的に調製10B に詳述された操作に従って、5Nの塩酸２mL中の調製16A の副 題化合物80 mg（0.28 ミリモル）、および酢酸中の30％の臭化水素酸２mLを使用 して所望の副題化合物を調製して粗物質44 mg を得、これを更に精製しないで使 用した。 収率：60％（1H NMRによる） 調製17 A． 3-メトキシ-2-プロピル-N-フェニルベンズアミド 実質的に調製9Bに詳述された操作に従って、テトラヒドロフラ ン30mL中で調製9Aの副題化合物2.5g(11.0ミリモル)、TMEDA 2.81g（24.2 ミリモ ル）、n-ブチルリチウム15.23 mL（23.13 ミリモル）および臭化アリル1.33g（1 1.0 ミリモル）を使用して所望の副題化合物を調製し、粗物質2.5gを得た。この 物質を10％のパラジウム／カーボン0.5gの存在下で無水エタノール30mLに溶解し 、得られた混合物を水素雰囲気下で約12時間反応させた。次にその混合物をセラ イトで濾過し、濾液を減圧で濃縮してオレンジ色の油を得た。ラジアルクロマト グラフィー（６mmのプレート；ヘキサン中10％の酢酸エチルの溶離剤）を使用し てこの油を精製し、白色のフォーム438 mgを得た。 収率：15％ B． 3-ヒドロキシ-2-プロピル安息香酸 実質的に調製10B に詳述された操作に従って、5Nの塩酸７ml中の調製17A の副 題化合物438mg（1.62 ミリモル）、および酢酸中の30％の臭化水素酸７mLを使用 して所望の副題化合物を調製し、黄褐色の固体を得た。この固体を熱トルエンに よる再結晶により精製して黄褐色の固体84 mgを得た。 収率：29％ 調製18 A． 2-イソプロピル-3-メトキシベンゾニトリル ジエチルエーテル75mL中のマグネシウム2.76g（0.115モル）の混合物に、ヨウ 化イソプロピル24.31g（0.143モル）を徐々に添加した。マグネシウムの全部を 消費するまで、得られた反応混合物を反応させた。次に、ジエチルエーテル75mL 中の2,3-ジメトキシベンゾニトリル15.0g（0.92 モル）の溶液を90分間にわたっ て添加した。得られた反応混合物を室温で一夜反応させ、次に４時間還流させた 。次に得られた反応混合物を０℃に冷却し、上層を飽和塩化アンモニウムおよび 氷にデカントした。得られた層を分離し、有機層を希水酸化ナトリウム溶液、水 、及び希塩酸溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に 濃縮してオレンジ色の油を得た。この油を減圧で蒸留（５インチのビグレックス (vigreux)カラム；0.2mm Hg）してオレンジ色の油6.25g を得た。 収率：39％ B． 3-ヒドロキシ-2-イソプロピル安息香酸 実質的に調製10B に詳述された操作に従って、5Nの塩酸２mL中の調製18A の副 題化合物330 mg（1.88ミリモル）および酢酸中の30％の臭化水素酸を使用して所 望の副題化合物を調製した。ラジアルクロマトグラフィー（２mmのプレート；１ ％の酢酸を含む塩化メチレン中３％のメタノールの溶離剤）を使用して粗生成物 を精製し、バラ色に着色した固体125 mgを得た。 収率：37％ C10H12O3についての分析 計算値：C，66.65；H，6.71； 実測値：C，66.53；H，6.84調製19 3-メチルイソニコチン酸 ジフェニルエーテル100 mL中の3,4-ルチジン10.7g（0.1モル）の加熱(155℃) 溶液に、二酸化セレン18g（0.16モル）を少しずつ添加した。約20分後に、その 反応を185 ℃に加熱し、約30分間反応させた。冷却後、その反応混合物を水で希 釈し、濾過した。濾液をクロロホルムで抽出し、次にクロロホルム抽出液を減圧 で濃縮して淡褐色の固体6.0gを得た。 収率：44％ 調製20 5-キノリンカルボン酸 m-アミノ安息香酸15g（0.1モル）、m-ニトロベンゼンスルホネート27g（0.13 モル）およびグリセロール25g（0.4モル）を含む溶液に、70％の硫酸125gを添加 した。得られた反応混合物を約2.5 時間還流させ、水125 mLで希釈し、水酸化ア ンモニウムを使用してpH９まで塩基性にし、木炭5gとともに一夜攪拌し、次に濾 過した。次に濾液を木炭5gとともに沸騰させ、濾過し、次に50℃に冷却し、氷酢 酸(15 mL)でpH５まで酸性にし、濾過して褐色の固体を得た。この固体を、酢酸1 0mLを含む水300 mL中で沸騰させ、熱時濾過して粗物質を得た。沸騰している酢 酸による再結晶を使用してこの物質を精製し、淡褐色の固体6.1gを得た。 収率：32％ 調製21 1,2,3,4-テトラヒドロ-5-キノリンカルボン酸 エタノール100 mL中に調製20の標題化合物1.03g（5.95 ミリモル）、ギ酸アン モニウム1.87g（29.77ミリモル）を含む溶液を10 分間にわたって窒素で取り除いた。この溶液に、パラジウムブラック0.5gを添加 し、得られた反応混合物を65℃に加熱した。約３時間後に、反応混合物を濾過し た。得られた濾液を減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を水（pH４）とクロロ ホルム中10％のイソプロパノールとの溶液の間で分配した。得られた層を分離し 、有機層を水（pH=4）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して 粗物質を得た。ラジアルクロマトグラフィー（２mmのプレート；１％の酢酸を含 む塩化メチレン中５−10％のメタノールの勾配溶離剤）を使用してこの物質を精 製し、黄褐色の固体87mgを得た。 収率：８％ C10H11NO2についての分析： 計算値： C，67.78；H，6.26；N，7.90； 実測値： C，67.96；H，6.10；N，7.88調製22 A． 3-アミノ-2-メチル安息香酸メチルエステル メタノール400 mL中の3-アミノ-2-メチル安息香酸10g（66.2 ミリモル）およびp-トルエンスルホン酸一水和物20g の溶液を一夜還流させ、次 に酢酸エチルと1Mの炭酸カリウムとの混合物で希釈した。得られた層を冷却し、 次に分離した。次に有機層を1Mの炭酸カリウム、及び食塩水で連続して洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮してオレンジ色の油9.23g を得た 。 収率：85％ B． 3-N-(メチルスルホニル)アミノ-2-メチル安息香酸メチルエステル 無水塩化メチレン50mL中の調製22A の副題化合物1.07g（6.48 ミリモル）の冷 却（０℃）溶液に、無水メチルスルホン酸1.18g(6.80 ミリモル)を添加した。得 られた反応混合物を室温で一夜反応させ、次に塩化メチレン100 mLで希釈し、重 炭酸ナトリウムで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘ キサンに再度溶解し、次に再度濃縮して残渣を得た。次にこの残渣をヘキサン中 で３回すり砕き、次に減圧で乾燥させてピンク色の固体1.46g を得た。次にこの 固体を、30％のヘキサン／50％の酢酸エチル／20％のメタノール混合物20mLを使 用して再結晶した。 収率：57％ C10H13NO4Sについての分析： 計算値： C，49.37；H，5.39；N，5.76； 実測値： C，49.15；H，5.54；N，5.80 C． 3-N-（メチルスルホニル）アミノ-2-メチル安息香酸 実質的に調製15B に詳述された操作に従って、テトラヒドロフラン20mLおよび 水８mL中で調製22B の副題化合物400 mg（1.64ミリモル）、および水酸化リチウ ム118 mg（4.93ミリモル）を使用して、所望の副題化合物を調製して白色の固体 206 mgを得た。 収率：55％ 調製23 A． 3-メトキシ-N- フェニルベンズアミド トリエチルアミン30.7mL中のアニリン13.4mL（147 ミリモル）の溶液を、塩化 メチレン中に3-メトキシベンゾイルクロリド25.1g（147ミリモル）を含む溶液に 徐々に添加した。得られた反応混合物を約30分間反応させ、次に1Nの重炭酸ナト リウムで希釈した。得られた層を分離し、有機層を水、1Mの水酸化ナトリウム、 次に食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で 乾燥させてオフホワイトの固体31.6g を得た。 収率：95％ B． 3-メトキシ-2-メチル-N-フェニルベンズアミド 無水テトラヒドロフラン70mL中の調製23A の副題化合物4.54g(20 ミリモル)お よびTMEDA 5.11g（44 ミリモル）の冷却(-70℃)溶液に、ヘキサン中のn-ブチル リチウムの1.56M の溶液26.9mLを添加した。得られた反応混合物を-15 ℃に温め 、約45分間攪拌して黄色のスラリーを得た。次にスラリーを-70 ℃まで再度冷却 し、ヨウ化メチル2.89g（20 ミリモル）を添加し、白色の沈殿の生成を生じた。 その反応混合物を室温で一夜攪拌し、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、ジエ チルエーテルで希釈した。得られた層を分離し、有機相を飽和塩化アンモニウム 、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩溶液で連続して洗浄した。次に有機抽 出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色の固体を得、これを2:1 の酢酸 エチル／ヘキサン溶液による再結晶により精製して針状体4.00g を得た。 収率：99％ C15H15NO2についての分析： 計算値： C，74.67；H，6.27；N，5.80； 実測値： C，74.65；H，6.29；N，5.82 C． 2-メチル-3-ヒドロキシ安息香酸 調製23B の副題化合物1.1lg（5.00 ミリモル）、5Nの塩酸35mLおよび酢酸中の 臭化水素酸の30％溶液20mLの混合物を24時間にわたって加熱、還流させた。冷却 後、その反応混合物を酢酸エチル100 mLおよび水100 mLで希釈した。得られた層 を分離し、有機層を１回水洗し、次に0.5Nの水酸化ナトリウムを使用してpH11ま で塩基性にした。得られた層を分離し、5Nの塩酸を使用して水層をpH１まで再度 酸性にした。次に所望の化合物を、酢酸エチルを使用してこの水層から抽出した 。次に酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し 、次に濃縮して残渣を得、これをヘキサンで２回濃縮した後、白色の固体750 mg を得た。 収率：98％ C8H8O3についての分析： 計算値： C，63.15；H，5.30 実測値： C，63.18；H，5.212-メチル-3-ヒドロキシ安息香酸の別の調製 濃硫酸0.65mLを含む水５mL中の2-メチル-3-アミノ安息香酸0.54g（3.3ミリモ ル）の冷却（０℃）懸濁液に、固体の亜硝酸ナトリウム0.25g（3.6ミリモル）を 添加した。約15分後に、その反応混合物を濃硫酸４mLを含む温水20mLに注いだ。 得られた反応混合物を90℃まで徐々に加熱し、ガス発生を生じた。ガス発生が停 止した後、その溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、 0.5Nの塩酸で洗浄し、乾燥させ、減圧で濃縮した。粗残渣をシリカゲルによる迅 速な濾過（塩化メチレン中５％のメタノールの溶離剤）により精製して白色の固 体（m.p.137- 138℃）350 mgを得た。 収率：69％1 H NMR(CDCl3)：δ8.18(br.s，1H)，7.42(d，J=7.7 Hz，1H)， 7.13(t，J=7.9 Hz，1H)， 6.93(d，J=7.9 Hz，1H)，2.46(s，3H) C8H8O3についての分析： 計算値： C，63.15；H，5.29 実測値： C，63.32；H，5.36調製24 A． N-(t- ブチル)-2-メチルベンズアミド 塩化メチレン1200mL中のo-トルオイルクロリド139.2g（0.9 モル）の冷却（０ ℃）溶液に、25℃で、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン180.0g（1.8 モル）を 徐々に添加し、続いて塩化メチレン200 mL中にt-ブチルアミン73.14g（1.0 モル ）を含む溶液を滴下して添加した。得られた反応混合物を室温に温め、2.5 時間 反応させた。次に反応混合物を水1800mLで希釈した。得られた有機層および水層 を分離し、有機層を2Nの水酸化ナトリウム、1.0Nの塩酸及び食塩水で連続して洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて所望の副題 化合物167.6gをオフホワイトの固体(mp 77-78 ℃)として得た。 収率：97％ C12H17NOについての分析： 計算値： C，75.35；H，8.76；N，7.32； 実測値： C，75.10；H，9.11；N，7.20 B． S-N-t-ブチル-2-(3-(N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2-オキソ-4-フ ェニルブチル)ベンズアミド 無水テトラヒドロフラン200 mL中の調製24A の副題化合物7.0g(36.5 ミリモル )の溶液に、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)12.1mL（80.3ミリ モル）をシリンジにより添加した。得られた溶液を-78 ℃に冷却し、次にsec-ブ チルリチウム55.9mLをシリンジにより添加し、その間、反応の温度を-60 ℃以下 に保った。次に得られた反応溶液を-78 ℃で約１時間攪拌し、その後、無水テト ラヒドロフラン50mL中のS-N-メトキシ-N-メチル-2-(N-ベンジルオキシカルボニ ル)アミノ-3-フェニルプロパンアミド5.00g（14.6 ミリモル）を含む溶液をカニ ューレにより添加し、その間、反応温度を-65 ℃以下に保った。得られた反応混 合物を-20 ℃に温め、飽和塩化アンモニウム20mLを使用して反応停止し、次にジ エチルエーテル200 mLで希釈した。有機層および水層を分離し、有機層を水、0. 2Nの硫酸水素ナトリウム及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ せ、濾過し、次に減圧で乾燥させて無色の油を得た。フラッシュクロマトグラフ ィー（塩化メチレン中２５％の酢酸エチルの溶離剤）を使用してこの油を精製し 、無色のフォーム6.08g を得た。 収率：88％ C29H32N2O4についての分析： 計算値： C，73.70；H，6.82；N，5.93； 実測値： C，73.41；H，6.98；N，5.83 C． ［2R-(2R*,3S*)］-N-t-ブチル-2-(3-(N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ -2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル）ベンズアミド 無水エタノール200 mL中の調製24B の副題化合物6.96g（14.7 ミリモル）の溶 液に、窒素雰囲気下で、ホウ水素化ナトリウム2.78g（73.5 ミリモル）を添加し た。薄層クロマトグラフィー(TLC)により示されるように、反応が実質的に完結 した時、その反応混合物を酢酸エチル200 mLで希釈し、飽和塩化アンモニウムの 滴下添加により反応停止した。次に有機層および水層を分離し、有機層を1Nの塩 酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾 燥させて無色の油6.4gを得た。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中２ -10 ％の塩化メチレンの勾配溶離剤）を使用してこの油を精製し、副題化合物5. 12g を得た。 収率：74％ C20H34N2O4についての分析： 計算値： C，73.39；H，7.22；N，5.99； 実測値： C，73.12；H，7.48；N，5.62 D． ［2R-(2R*,3S*)］-N-t-ブチル-2-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)ベンズアミド 無水エタノール150 mL中に調製24Cの副題化合物41.0g（120ミリモル）および1 0％のパラジウム／カーボン500 mgを含む懸濁液を調製した。この懸濁液をパー ル（Parr）シェーカー装置中で60psi の水素のもとに振とうした。次に10％のパ ラジウム／カーボン触媒を濾過により除去した。得られた濾液を減圧で乾燥させ て 淡黄色のフォーム31.1g を得た。この化合物を更に精製しないで使用した。収率 ：96％ 調製25 A． 2R-2-N（t-ブトキシカルボニル）アミノ-3-ナフト-2-イルチオプロパン酸 室温の無水テトラヒドロフラン40mL中の2-ナフタレンチオール2.14g（13.4 ミ リモル）の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム0.54g（13.5 ミリモル）の懸濁液 を添加した。約15分後に、テトラヒドロフラン30mL中のS-N(t-ブトキシカルボニ ル)-セリン-b-ラクトン2.5g（13.4ミリモル）の溶液を滴下して添加した。得ら れた反応混合物を約１時間反応させ、次に減圧で濃縮してゴム状の固体を得た。 フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中１％のメタノールの溶離剤）を使 用してこの固体を精製して白色の 固体4.35g を得た。 収率：94％1 H NMR(CDCl3)：δ10.25(s，1H)，7.89(s，1H)， 7.78(m，3H)，7.46(m，3H)，5.39(d，1H) 4.61(m，1H)，3.49(m，2H)，1.37(s，9H) B． 2R-N(メトキシ)-N(メチル)［2-N(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-ナフト- 2-イルチオ］プロパンアミド 塩化メチレン100 mL中に調製25A の副題中間体4.3g（12.4ミリモル）、N,O-ジ メチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.58g（16.15ミリモル）、1-ヒドロキシベンゾ トリアゾール水和物(HOBT・H2O)2.18g（16.15ミリモル）、トリエチルアミン2.2 4mL(16.15ミリモル)およびN-メチルモルホリン2.73mL（24.86 ミリモル）を含む 冷却（０℃）溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(EDC)2.62g（13.67 ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を室温で 一夜反応させた。その反応混合物をヘキサン100 mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリ ウム溶液200 mL及び食塩水200 mLで連続して洗浄した。得られた層を分離し、有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して透明な黄色の油 を得た。 C． 3R-N(t-ブチル)-2-［2'-オキソ-3'-N(t-ブトキシカルボニル)アミノ-4'-ナ フト-2-イルチオ］ブチルベンズアミド 無水テトラヒドロフラン100 mL中に調製24Aの副題化合物8.60g（45ミリモル） 、およびTMEDA 14.2mL（95ミリモル）を含む冷却(-78℃)溶液に、不活性雰囲気 下で、ヘキサン中のsec-ブチルリチウムの0.85M溶液111 mL（95ミリモル）をシ リンジにより徐々に添加した。反応容器の内部温度をsec-ブチルリチウムの添加 中に監視して、温度が-57 ℃を越えないことを確実にした。得られた反応混合物 を-78 ℃で約１時間反応させた後、テトラヒドロフラン80mL中の調製2Bの副題中 間体7.90g（20 ミリモル）の溶液を滴下して添加した。添加が完結した後、その 反応を-20 ℃に温め、次に飽和塩化アンモニウム溶液の添加により反応停止した 。次に得られた混合物をジエチルエーテル600 mLで希釈した。得られた層を分離 し、有機層を1Mの硫酸水素ナトリウム溶液及び食塩溶液で連続して洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して黄色の油を得た。フラッシ ュクロマトグラフィー（ヘキサン中10-50 ％の酢酸エチルの勾配溶離剤）を使用 してこの油を精製し、所望の副題中間体8.5gを得た。 収率： （82％） D． ［(2R-(2R*，3R*)］-N(t-ブチル)-2-［2'-ヒドロキシ-3'-N(t-ブトキシカ ルボニル)アミノ-4'-ナフト-2-イルチオ］ブチルベンズアミド 無水エタノール150 mL中の調製25C の副題中間体3.49g（6.7ミリモル）の溶液 に、ホウ水素化ナトリウム0.51g（13 ミリモル）を添加し、得られた反応混合物 を室温で一夜反応させた。次に反応を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液 で反応停止し、塩化メチレン550 mLで希釈した。得られた層を分離し、有機層を 1Nの塩酸、2Nの水酸化ナトリウム及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して無色のフォームを得た。フラッシュク ロマトグラフィー（酢酸エチル中10-25 ％のヘキサンの勾配溶離剤）を使用して このフォームを精製し、所望の副題中間体2.78gを得た。 収率：78％ C30H38N2O4S についての分析： 計算値： C，68.94；H，7.33；N，5.36； 実測値： C，68.65；H，7.34；N，5.15 E． ［2R-(2R*,3R*)］-N(t-ブチル)-2-［2'-ヒドロキシ-3'-アミノ-4'-ナフト-2-イルチオ］ブチルベンズアミド 塩化メチレン100 mL中の調製25D の副題中間体2.89g（5.53 ミリモル）の冷却 （０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸18mLを添加した。得られた反応混合物を約１ 時間反応させた。次にその反応混合物を減圧で濃縮してフォームを得た。このフ ォームをトルエン中でスラリーにし、次に減圧で濃縮してフォームを得、フラッ シュクロマトグラフィー（塩化メチレン中５％のメタノールの溶離剤）を使用し てこれを精製し、白色のフォーム1.71g を得た。 収率：74％ 調製２６ Ａ．Ｎ−ｔ−ブチル−２−メチル−１−ナフチルアミド 所望の副題化合物を実質的に調製２４Ａに記載の方法により製造した。粗生成 物をヘキサン／酢酸エチル混合物から再結晶により精製し、無色針状晶２０．９ ９gを得た（融点１２４−１２６℃）。 収率：６８％ Ｃ16Ｈ19ＮＯとしたときの元素分析： 計算値：C,79.63；H,7.94；N,5.80； 実測値：C,79.90；H,8.11；N,5.76. Ｂ．Ｓ−Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ −４−フェニル−２−オキシブチル）−１−ナフチルアミド 所望の副題化合物を実質的に調製２４Ａに記載の方法により製造した。得られ る残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−３０％酢酸エチルの 勾配溶出）により精製し、無色泡状物質７．４３gを得た、 収率：８６％ Ｃ33Ｈ34Ｎ2Ｏ4としたときの元素分析： 計算値：C,75.84；H,6.56；N,5.36； 実測値：C,75.56；H,6.74；N,5.17. Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（Ｎ−ベンジル オキシカルボニル）アミノ−３−フェニルメチル−２−ヒドロキシプロピル）− １−ナフチルアミド 所望の副題化合物を実質的に調製２４Ｃに記載の方法により製造した。得られ る物質をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２−１０％酢酸エチル の勾配溶出）により精製し、無色泡状物質５．５０gを得た。 収率：７４％ Ｃ33Ｈ36Ｎ2Ｏ4としたときの元素分析： 計算値：C,75.5５；H,6.92；N,5.34； 実測値：C,75.41；H,7.16；N,5.14. Ｄ．［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−アミノ−２−ヒ ドロキシプロピル）１−ナフチルアミド 所望の副題化合物を実質的に調製２４Ｄに記載の方法により製造した。粗製濾 液を濃縮して無色泡状物質１．３０gを得、これをさらに精製することなく使用 した。 収率：９２％調製２７ Ａ．２−ヨード−４−ヒドロキシメチルトルエン 無水テトラヒドロフラン５０mL中の２−ヨード−３−メチル安息香酸５．０g （１９．１mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍボラン溶液２２mLをゆ っくり添加した。得られる反応混合物を約９０分間反応させ、次いでエタノール で急冷して水素ガスを発生させた。混合物を酢酸エチルで希釈した。得られる層 を 分離し、有機層を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、濾過してヘキサン／酢酸エチル混合物から再結晶して所望の副題 化合物１２０mgを得た。 Ｂ．２−メチル−５−ヒドロキシメチル安息香酸 テトラヒドロフラン／水の３：１混合物中で、水酸化リチウム１４２mg（５． ９２mmol）と調製２７Ａの副題化合物２４９mg（１．４８mmol）の混合物を約２ ４時間反応させた。ＴＬＣで示される反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、１ Ｎ塩酸を添加して酸性化した。混合物を酸性エチルで希釈し、得られる層を分離 した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥する ことにより所望の副題化合物７０mgを得た。調製２８ ２−メチル−３−メチルアミノ安息香酸 ジメチルホルムアミド５mL中に２−メチル−３−アミノ安息香酸メチルエステ ル５００mg（２．５mmol）を含む溶液に、ヨウ化メチル３８７mg（２．７mmol） とジイソプロピルエチルアミン７００mg（５．４mmol）を添加した。得られる反 応混合物を７０℃で約２時間加熱し、次いで１Ｎ水酸化カリウム１０mL中に注い だ。約１６時間後に、２Ｎ塩酸を添加することにより混合物をｐＨ６に酸性化し た。所望の副題化合物を酢酸エチル中に抽出し、乾燥し、減圧下に乾燥して白色 固体３４３mgを得た（融点１６５−１６７℃）。 収率：８４％ Ｃ9Ｈ11ＮＯ2としたときの元素分析： 計算値：C,65.44；H,6.71；N,8.48； 実測値：C,65.62；H,6.84；N,8.26.調製２９ Ａ．２−メチル−５−アミノ安息香酸 錫／塩酸混合物を用いて２−メチル−５−ニトロ安息香酸を還元して所望の標 題化合物を製造した（融点１４２−１４４℃）。 収率：７５％ Ｃ8Ｈ9ＮＯ2としたときの元素分析： 計算値：C,63.57；H,6.00；N,9.27； 実測値：C,63.81；H,6.24；N,9.06. Ｂ．２−メチル−５−ヒドロキシ安息香酸 調製２９Ａの副題化合物を用いて、実質的に代替調製２３Ｃに 記載の方法によって所望の副題化合物を製造した。 収率：６５％（融点１３６−１３９℃） Ｃ8Ｈ8Ｏ3としたときの元素分析： 計算値：C,63.15；H,5.29； 実測値：C,63.27；H,5.22.調製３０ Ａ．５−シアノイソキノリン １．５Ｎ塩酸２８８mL中の５−アミノイソキノリン１０．０g（６１．４mmol ）の冷却（０℃）溶液に、水中の５．２Ｍ亜硝酸ナトリウム１５mLを添加した。 約５分後に、ヨウ化物とデンプン紙試験を用いて試験反応溶液が陰性になるまで 炭酸水素ナトリウムの冷却飽和溶液を添加した。得られる溶液をトルエン３００ mLおよび、シアン化ナトリウム８．４ｇ（１７７mmol）とシアン化銅７．６ｇ（ ８５mmol）とを含む水溶液１５０mLを含む冷却（０〜５℃）二相混合物中に注い だ。得られる反応混合物を室温まで暖め、約１時間反応させ、次いで酢酸エチル と水との混合物で希釈した。得られる層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾 燥し、濾過し、次いで減圧下で乾燥して、黄色固体５．９ｇを得た。 収率：５６％ Ｂ．５−カルボキシイソキノリン 濃塩酸５５mL中に調製３０Ａの副題化合物６．５ｇ（４２mmol）を含む溶液を 封入管中、１５５℃で５．５時間加熱し、次いで室温に冷却し、乾燥して固体を 得た。この固体を水３００mLに再溶解し、得られる溶液を希水酸化アンモニウム 溶液でｐＨ６に調整すると、褐色固体沈殿が得られた。この固体を濾過で単離し 、ベンゼンと共沸し、次いで減圧下、１３０℃で約３時間乾燥して、黒褐色微粉 末晶５．７ｇを得た（融点２７０−２７２℃） 収率：７８％ Ｃ．５−カルボキシイソキノリンペンタフルオロフェニルエステル 酢酸エチル６０mL中に１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１ ．５３ｇ（７．３９mmol）を含む冷却（０℃）溶液に、酢酸エチル３０mL中の調 製３０Ｂの副題化合物１．２８ｇ（７．３９mmol）、およびペンタフルオロフェ ノール４．０８ｇ（２２．１７mmol）を添加した。得られる反応混合物を０℃で 約６時間反応させ、セライトで濾過した。得られる濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム 、水、およびブラインで順次洗浄し、減圧下で濃縮することによって白色固体を 得た。この固体をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中３３％酢酸エ チルで溶出）で精製して所望の副題化合物１．８０ｇを得た（融点１４２−１４ ４℃）。 収率：７２％ Ｃ16Ｈ6ＮＯ2Ｆ5・０．３ＣＨ2Ｃｌ2としたときの元素分析： 計算値：C,57.30；H,2.17；N,4.03； 実測値：C,57.40；H,2.10；N,4.33.調製３１ ５−カルボキシキノリンペンタフルオロフェニルエステル 酢酸エチル２５mL中の５−カルボキシキノリン０．２３６ｇ （１．３６mmol）、ペンタフルオロフェノール０．７４６ｇ（４．０５mmol）お よびＤＣＣ０．５７１ｇ（２．７６mmol）を用いて、反応混合物を４８時間反応 させる以外は実質的に調製３０Ｃに記載の方法により所望の副題化合物を製造し た。得られる粗製物質をカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体０．４０ ｇを得た。 収率：８７％ 調製３２ １Ｈ−インドリン−４−カルボン酸 酢酸５mL中にインドール−４−カルボン酸１００mg（０．６２mmol）を含む冷 却（１０℃）溶液に、固体シアノボロヒドリドナトリウム３９０mg（６．２mmol ）を添加した。得られる混合物を室温で約１６時間反応させ、次いで水で希釈し た。この溶液から塩化メチレンを用いて所望の化合物を抽出し、有機抽出物を硫 酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリ カ；塩化メチレン中１％メタノールで溶出）で精製して標題化合物１２mgを得た （融点９７−９８℃）。 収率：１２％ Ｃ9Ｈ9ＮＯ2としたときの元素分析： 計算値：C,66.25；H,5.56；N,8.58 実測値：C,66.36；H,5.82；N,8.42.調製３３ Ａ．２，３−ジメトキシ−６−クロロトルエン 酢酸２５mL中に１−メチル−２，３−ジメトキシベンゼン２５ｇ（０．１６mm ol）を含む混合物に、１−クロロメチルメチルエーテル２６．４ｇ（０．３３mm ol）をゆっくり添加した。得られる反応混合物を３０℃で一晩反応させ、次いで 冷水で希釈し、沈殿を生成させた。この沈殿を熱ヘキサンから再結晶して精製し 、減圧下で乾燥して白色固体２０．３ｇを得た（融点６９−７０℃）。 収率：６２％ Ｃ10Ｈ13Ｏ2Ｃｌとしたときの元素分析： 計算値：C,59.93；H,6.54； 実測値：C,59.87；H,6.43. Ｂ．２−メチル−３，４−ジメトキシ安息香酸 水１５０mL中に調製３３Ａの副題化合物３．０ｇ（１５mmol） を含む混合物に、固体過マンガン酸カリウム３．２ｇ（２０mmol）と炭酸ナトリ ウム３．０ｇ（３６mmol）を添加した。得られる反応混合物を８０℃に加熱し、 約２４時間反応させた。冷却後、反応混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈した。 得られる層を分離し、水層を２Ｎ塩酸で酸性化して沈殿を生成させた。この沈殿 を濾過によって単離し、冷ヘキサンで洗浄して白色固体１．７ｇを得た（融点１ ７９−１８０℃）。 収率：５８％ Ｃ10Ｈ12Ｏ4としたときの元素分析： 計算値：C,61.28；H,6.17； 実測値：C,61.36；H,6.24. Ｃ．２−メチル−３，４−ジヒドロキシ安息香酸 塩化メチレン５mL中に調製３３Ｂの副題化合物２５０mL（１．３mmol）を含む 冷却（０℃）混合物に、塩化メチレン中の三臭化ホウ素の６．４mmol／１．０m 溶液６．４mLを添加した。得られる反応混合物を約９０分間反応させ、２Ｎ塩酸 ２５mLで希釈した。所望の化合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナト リウムで乾燥し、濾過し、濃縮することによって褐色固体１９７mgを得た（融点 ２００−２０１℃）。 収率：９２％ Ｃ8Ｈ8Ｏ4としたときの元素分析： 計算値：C,57.14；H,4.80； 実測値：C,57.34；H,4.76.実施例１ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”− フルオロ−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３ −Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン３mL中に調製１Ｂの副題化合物８０mg（０．２０mmol ）、調製１１Ｂの化合物３１mg（０．２０mmol）および１−ヒドロキシベンゾト リアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ）を含む冷却（−１０℃）溶液に、１，３ −ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）４１mg（０．２０mmol）を加えた 。反応混合物を室温で３６時間撹拌し、減圧濃縮した。得られる残渣を酢酸エチ ルに再溶解し、セライトで濾過し、飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで順次洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をラジアルクロマ トグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の２−５％メタノールで勾配溶出 ）で精製して白色泡状物７９mgを得た。 収率：７３％ HR MS(FAB)：Ｃ31Ｈ43Ｎ3Ｏ4Ｆとしたときのｍ／ｅ 計算値：540.3238； 実測値：540.3228.実施例２ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”− クロロ−ピリド−３”−イル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ −ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン３mL中の調製１Ｂの副題化合物８０mg（０．２０mmol ）、２−クロロニコチン酸３１mg（０．２０mmol）、ＤＣＣ４１mg（０．２０mm ol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ2７mg（０．２０mmol）を用いて、実質的に実施例１ に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフ ィー（１mmプレート；塩化メチレン中の０−５％メタノールで勾配溶出）で精製 してオフホワイト泡状物５８mgを得た。 収率：５４％ Ｃ30Ｈ41Ｎ4Ｏ3Ｃｌとしたときの元素分析 計算値：C,66.59；H,7.64；N,10.35;Cl 6.55； 実測値：C,66.60；H,7.58； N,10.17;Cl 6.84.実施例３ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”− エチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３− Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン３mL中の調製１Ｂの副題化合物８０mg（０．２０mmol ）、調製１０Ｂの副題化合物３５mg（０．２１mmol）、ＤＣＣ４１mg（０．２０ mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２７mg（０．２０mmol）を用いて、実質的に実施 例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグ ラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の３−５％メタノールで 勾配溶出）で精製してオフホワイト泡状物７１mgを得た。 収率：６５％ HR MS(FAB)：Ｃ33Ｈ48Ｎ3Ｏ4としたときのｍ／ｅ 計算値：550.3645； 実測値：550.3664.実施例４ ［２Ｓ−（２Ｒ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−フ ェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒド ロキシフェニル）ペンチル］ピロリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン２mL中の調製３Ｅの副題化合物５５mg（０．１６mmol ）、調製９Ｂの副題化合物２５mg（０．１６mmol）、ＤＣＣ３３mg（０．１６mm ol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２ ２mg（０．１６mmol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合 物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メ チレン中の４−８％メタノールで勾配溶出）で精製して白色固体５２mgを得た。 収率：６９％ Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ4としたときの元素分析 計算値：C,69.35；H,7.98；N,8.99； 実測値：C,69.54；H,8.10；N,9.19.実施例５ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（ピリド −３”−イル−Ｎ−オキシジル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ− ｔ−ブチルカルボ キサミド 無水テトラヒドロフラン３mL中の調製１Ｂの副題化合物８０mg（０．２０mmol ）、ニコチン酸Ｎ−オキシド２８mg（０．２０mmol）、ＤＣＣ４１mg（０．２０ mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２７mg（０．２０mmol）を用いて、実質的に実施 例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグ ラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の５−１０％メタノールで勾配溶出） で精製して白色泡状物８１mgを得た。 収率：７６％ 実施例６ ［２Ｓ−（２Ｒ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−フ ェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’ −（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ピペリジン−２−Ｎ −ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン５mL中の調製４Ｆの副題化合物１００mg（０．２９mm ol）、調製９Ｂの副題化合物４４mg（０．２９mmol）、ＤＣＣ５９mg（０．２９ mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３９mg（０．２９mmol）を用いて、実質的に実施 例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグ ラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の１．５−７％メタノールで勾配溶出 ）で精製してオフホワイト泡状物５７mgを得た。 収率：４１％ Ｃ28Ｈ39Ｎ3Ｏ4としたときの元素分析 計算値：C,69.83；H,8.16；N,8.72； 実測値：C,69.84；H,8.46；N,8.50. 実施例７ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”− メチル−３”−フルオロフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ −ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン３mL中の調製１Ｂの副題化合物８０mg（０．２０mmol ）、３−フルオロ−２−メチル安息香酸３１mg（０．２０mmol）、ＤＣＣ４１mg （０．２０mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２７mg（０．２０mmol）を用いて、実 質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアル クロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の１．５−３％メタノール で勾配溶出）で精製して白色泡状物４０mgを得た。 収率：３７％ HR MS(FAB)：Ｃ32Ｈ45Ｎ3Ｏ3Ｆとしたときのｍ／ｅ 計算値：538.3445； 実測値：538.3469.実施例８ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”− クロロ−３”，５”−ジヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリ ン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン２mL中の調製１Ｂの副題化合物１００mg（０．２５mm ol）、２−クロロ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸４７mg（０．２５mmol）、Ｄ ＣＣ５１mg（０．２５mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３４mg（０．２５mmol）を 用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物 をラジアルクロマトグラフィー（２mmプレート；塩化メチレン中の２−１０％メ タノールで勾配溶出）で精製して白色固体４７mgを得た。 収率：３３％ Ｃ31Ｈ42Ｎ3Ｏ5Ｃｌとしたときの元素分析 計算値：C,65.08；H,7.40；N,7.34； 実測値：C,65.30；H,7.35；N,7.43.実施例９ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”− メチル−３”，５”−ジアミノフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン− ３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン２mLおよびジメチルホルムアミド０．５mL中の調製１ Ｂの副題化合物１００mg（０．２５mmol）、３，５−ジアミノ−２−メチル安息 香酸４１mg（０．２５mmol）、ＤＣＣ５１mg（０．２５mmol）およびＨＯＢＴ・ Ｈ2Ｏ３４mg（０．２５mmol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により 標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１mmプレート ；塩化メチレン中の１−１０％メタノールで勾配溶出）で精製して明橙色泡状物 ３０mgを得た。 収率：２２％ HR MS(FAB)：Ｃ32Ｈ48Ｎ5Ｏ3としたときのｍ／ｅ 計算値：550.3757； 実測値：550.3762.実施例１０ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”− メチル−３”，５”−ジニトロフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン− ３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン３mL中の調製１Ｂの副題化合物１００mg（０．２５mm ol）、３，５−ジニトロ−２−メチル安息香酸５６mg（０．２５mmol）、ＤＣＣ ５１mg（０．２５mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３４mg（０．２５mmol）を用い て、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラ ジアルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の０−３％メタノー ルで勾配溶出）で精製してオフホワイト泡状物６１mgを得た。 収率：４１％ ＨＲ ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ32Ｈ44Ｎ5Ｏ7としたときのｍ／ｅ 計算値：610.3241； 実測値：610.3240.実施例１１ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”− クロロ−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３− Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン４mL中の調製１Ｂの副題化合物１１６mg（０．２９mm ol）、調製１４の標題化合物５０mg（０．２９mmol）、ＤＣＣ６０mg（０．２９ mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３９mg（０．２９mmol）を用いて、実質的に実施 例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグ ラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の２．５−５％メタノー ルで勾配溶出）で精製して白色固体８３mgを得た。 収率：５１％ Ｃ31Ｈ42Ｎ3Ｏ4Ｃｌとしたときの元素分析 計算値：C,66.95；H,7.61；N,7.56； 実測値：C,66.76；H,7.72；N,7.69.実施例１２ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”− メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３− Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン６mLおよび無水ジメチルホルムアミド０．２mL中の調 製１Ｂの副題化合物２６１mg（０．６５mmol）、調製９Ｂの副題化合物１００mg （０．６５mmol）、ＤＣＣ１３４mg（０．６５mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ８ ８mg（０．６５mmo l）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗 生成物をラジアルクロマトグラフィー（２mmプレート；塩化メチレン中の１−５ ％メタノールで勾配溶出）で精製して白色固体３０４mgを得た。 収率：８７％ ＨＲ ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ32Ｈ46Ｎ3Ｏ4としたときのｍ／ｅ 計算値：536.3488； 実測値：536.3488.実施例１３ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”− メチル−３”−メトキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ −ｔ−ブチルカ ルボキサミド 無水テトラヒドロフラン２mL中の調製１Ｂの副題化合物８０mg（０．２０mmol ）、調製１５Ｂの副題化合物３３mg（０．２０mmol）、ＤＣＣ４１mg（０．２０ mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２７mg（０．２０mmol）を用いて、実質的に実施 例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグ ラフィー（２mmプレート；塩化メチレン中の２．５％メタノールで溶出）で精製 して白色泡状物９３mgを得た。 収率：８４％ Ｃ33Ｈ47Ｎ3Ｏ4としたときの元素分析 計算値：C,72.10；H,8.62；N,7.64 実測値：C,71.84；H,8.49；N,7.67.実施例１４ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”， ３”−ジクロロフェニル）ペンチ ル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン３mL中の調製１Ｂの副題化合物８０mg（０．２０mmol ）、２，３−ジクロロ安息香酸３８mg（０．２０mmol）、ＤＣＣ４１mg（０．２ ０mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２７mg（０．２０mmol）を用いて、実質的に実 施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマト グラフィー（２mmプレート；塩化メチレン中の２．５−５％メタノールで勾配溶 出）で精製して白色泡状物９５mgを得た。 収率：８４％ 実施例１５ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”− トリフルオロメチルフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ −ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン３mL中の調製１Ｂの副題化合物８０mg（０．２０mmol ）、２−トリフルオロメチル安息香酸３８mg（０． ２０mmol）、ＤＣＣ４１mg（０．２０mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２７mg（０ ．２０mmol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造 した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（２mmプレート；塩化メチレン中 の２．５−５％メタノールで勾配溶出）で精製して白色泡状物７２mgを得た。 収率：６３％ Ｃ32Ｈ42Ｎ3Ｏ3Ｆ3としたときの元素分析 計算値：C,67.00；H,7.38；N,7.32； 実測値：C,67.11；H,7.09；N,7.10.実施例１６ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”− オキソ−３”−メチル−ピリド−４”−イル）ペンチル］デカヒドロイソキノリ ン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水ジメチルホルムアミド１．３mL中の調製１Ｂの副題化合物１４．７mg（０ ．０３７mmol）、調製１２Ｆの副題化合物５．６mg（０．０３７mmol）、ＤＣＣ ７．６mg（０．０３７mmol）およ びＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ４．９mg（０．０３７mmol）を用いて、実質的に実施例１に 記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィ ー（１mmプレート；塩化メチレン中の１０％メタノールで溶出）で精製して白色 固体６．５mgを得た。 収率：３４％ 実施例１７ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”， ６”−ジクロロ−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリ ン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン２mL中の調製１Ｂの副題化合物４８mg（０．１２mmol ）、調製１３の副題化合物２５mg（０．１２mmol）、ＤＣＣ２．５mg（０．１２ mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ１６mg（０．１２mmol）を用いて、実質的に実施 例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグ ラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の２−５％メタノールで勾配溶出）で 精製して所望の標題化合物１４mgを得た。 実施例１８ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”− メチル−３”−アミノフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ− ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン３mL中の調製１Ｂの副題化合物１００mg（０．２５mm ol）、３−アミノ−２−メチル安息香酸３８mg（０．２５mmol）、ＨＯＢＴ・Ｈ2 Ｏ３４ｍｇ（０．２５mmol）およびＤＣＣ５２mg（０．２５mmol）を用いて、 反応をトリエチルアミン７６mg（０．７５mmol）の存在下に行う以外は、実質的 に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアル クロマトグラフィー（２mmプレート；塩化メチレン中の２−５％メタノールで勾 配溶出）で精製してオフホワイト泡状物７８mgを得た。 収率：５８％ 実施例１９ ［２Ｓ−（２Ｒ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−フ ェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（３”−ヒドロキシ−２ ”−メチルフェニル）ペンチル］−４−ピリド−３”−イルメチルピペラジン− ２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン２mL中の調製６Ｂの副題化合物５０mg（０．１１mmol ）、調製９Ｃの副題化合物１６mg（０．１１mmol）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ１４mg（ ０．１１mmol）およびＤＣＣ２２mg（０．１１mmol）を用いて、実質的に実施例 １に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマト グラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の５−１０％メタノールで勾配溶出 ）で精製してオフホワイト泡状物３５mgを得た。 収率：５５％ 実施例２０ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”− イソプロピル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン −３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン８mL中の調製１Ｂの副題化合物５５mg（０．１３７mmol） 、調製１８Ｂの副題化合物２４．７mg（０．１３７mmol）、ＤＣＣ２８．２５mg （０．１３７mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ１８．５mg（０．１３７mmol）を用 いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗 生成物をラジアルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の３％メ タノールで溶出）で精製して白色泡状物４６mgを得た。 収率：６０％ Ｃ34Ｈ49Ｎ3Ｏ4としたときの元素分析 計算値：C,72.43；H,8.76；N,7.45； 実測値：C,72.13；H,8.85；N,7.30.実施例２１ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”− ブチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３− Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン１０mL中の調製１Ｂの副題化合物９１mg（０．２２７mmol ）、調製１６Ｂの副題化合物４４mg（０．２２７mmol）、ＤＣＣ４６．７mg（０ ．２２７mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３０．６mg（０．２２７mmol）を用いて 、実質的に実施 例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアルク ロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の４−７％メタノールで勾配 溶出）で精製して白色泡状物７２mgを得た。 収率：５５％ HR MS(FAB)：Ｃ35Ｈ51Ｎ3Ｏ4としたときのｍ／ｅ 計算値：578.3958； 実測値：578.3962.実施例２２ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”− プロピル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３ −Ｎ−ｔ−ブチル カルボキサミド テトラヒドロフラン４mL中の調製１Ｂの副題化合物６７mg（０．１６７mmol） 、調製１７Ｂの副題化合物３０mg（０．１６７mmol）、ＤＣＣ３４mg（０．１６ ７mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２３mg（０．１６７mmol）を用いて、実質的に 実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジア ルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の３％メタノールで溶出 ）で精製して白色泡状物７５mgを得た。 収率：８０％ ＨＲ ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ34Ｈ50Ｎ3Ｏ4したときのｍ／ｅ 計算値：564.3801； 実測値：564.3789. 実施例２３ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン− ３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン４mL中の調製８Ｇの副題化合物７０mg（０．１６mmol）、 調製９Ｃの副題化合物２４．６mg（０．１６mmol）、ＤＣＣ３３mg（０．１６mm ol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２２mg（０．１６mmol）を用いて、実質的に実施例 １に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアルクロ マトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の３％メタノールで溶出）で精 製して白色泡状物５４mgを得た。 収率：６０％ Ｃ32Ｈ46Ｎ3Ｏ4ＳとしたときのＨＲ ＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値：568.3209； 実測値：568.3182.実施例２４ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−（ナフト−２−イルチオメチル）−４’−アザ−５’−オキソ −５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイ ソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン４mL中の調製７Ｂの副題化合物７０mg（０．１４５mmol） 、調製９Ｃの副題化合物２２mg（０．１４５mmol）、ＤＣＣ２９mg（０．１４５ mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ１９mg（０．１４５mmol）を用いて、実質的に実 施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアル クロマトグラフィー（塩化メチレン中の５−１５％メタノールで勾配溶出）で精 製して白色固体６５mgを得た。 収率：７３％ Ｃ34Ｈ49Ｎ3Ｏ4としたときの元素分析 計算値：C,69.98；H,7.67；N,6.80； 実測値：C,69.92；H,7.72；N,6.75.実施例２５ ［２Ｓ−（２Ｒ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（ ナフト−２−イルチオメチル）−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メ チル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチル カルボキサミド テトラヒドロフラン２mL中の調製２Ｇの副題化合物２８mg（０．０６５mmol） 、調製９Ｃの副題化合物１０mg（０．０６５mmol）、ＤＣＣ１３．５mg（０．０ ６５mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ９mg（０．０６５mmol）を用いて、実質的に 実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジア ルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の２％メタノールで溶出 ）で精製して白色泡状物２３mgを得た。 収率：６３％ Ｃ32Ｈ42Ｎ3Ｏ4ＳとしたときのＨＲ ＭＳ（ＦＡＢ）： 計算値：564.2896； 実測値：564.2916.実施例２６ ［２Ｓ−（２Ｒ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−フ ェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒド ロキシフェニル）ペンチル］−４−（ピリド−３"'−イルメチル）ピペラジン− ２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン５mL中の調製５Ｅの副題化合物６５mg（０．１４８mmol） 、調製９Ｃの副題化合物２２．５mg（０．１４８mmol）、ＤＣＣ３０．５mg（０ ．１４８mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２０mg（０．１４８mmol）を用いて、実 質的に実施例１に記 載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアルクロマトグ ラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の３％メタノールで溶出）で精製して 白色泡状物６４mgを得た。 収率：７５％ ＨＲ ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ33Ｈ44Ｎ5Ｏ4としたときのｍ／ｅ 計算値：574.3393； 実測値：574.3373.実施例２７ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”− エチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３− Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドモノメシレート塩 無水塩化メチレン２μL中に実施例３の標題化合物３５．１mg（０．０６４mmo l）を含む冷却（０℃）溶液に、塩化メチレン中の０．５Ｍメタンスルホン酸溶 液１３４mL（０．０６７mmol）を 滴下した。得られる反応物を減圧下（０．２−０．１Torr）で乾燥して明黄色泡 状物３８mg（粗）を得た。 収率：９０％ 実施例２８ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”− メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３− Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドモノメシレート塩 無水塩化メチレン５mL中の実施例１３の標題化合物１２５mg（０．２３mmol） 、および塩化メチレン中の１．０Ｍメタンスルホン酸溶液２４０μL（０．２４m mol）を用いて、実質的に実施例２７に記載の方法により標題化合物を製造して 、オフホワイト泡状物１３６mg（粗）を得た。 収率：９５％ 実施例２９ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”−メチル−フェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチ ルカルボキサミド テトラヒドロフラン２．５mL中の調製８Ｇの副題化合物１５mg（０．０３４mm ol）、ｏ−トルイル酸４．７mg（０．０３４mmol）、ＤＣＣ７．１３mg（０．０ ３４mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ４．７mg（０．０３４mmol）を用いて、実質 的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジア ルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の１０％アセトンで溶出 ）で精製して白色泡状物１６mgを得た。 収率：８４％ Ｃ32Ｈ46Ｎ3Ｏ3ＳとしたときのHR MS(FAB)： 計算値：552.3260； 実測値：552.3272.実施例３０ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−［３ ”−メチル−ピリド−４”−イル）］ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３− Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン１．５mLおよびジメチルホルムアミド１mL中の調製８Ｇの 副題化合物１５mg（０．０３４mmol）、調製１９の標題化合物６．６９mg（０． ０４８mmol）、ＤＣＣ７．１３mg（０．０３４mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ４ ．７mg（０．０３４mmol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題 化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー（１mmプレート ；塩化メチレン中の３−５％メタノールで勾配溶出）で精製して白色泡状物１０ mgを得た。 収率：５２％ Ｃ31Ｈ45Ｎ4Ｏ3ＳとしたときのHR MS(FAB)： 計算値：553.3212； 実測値：553.3222.実施例３１ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（キ ノリン−５”−イル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチル カルボキサミド テトラヒドロフラン２mL中の調製８Ｇの副題化合物１５mg（０．０３４mmol） 、調製２０の標題化合物６．０mg（０．０３４mmol）、ＤＣＣ７．１３mg（０． ０３４mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ４．７mg（０．０３４mmol）を用いて、実 質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジ アルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の３−５％メタノール で勾配溶出）で精製して白色泡状物１５mgを得た。 収率：７４％ Ｃ34Ｈ45Ｎ4Ｏ3ＳとしたときのHR MS(FAB)： 計算値：589.3212； 実測値：589.3237. 実施例３２ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（１ ”，２”，３”，４”−テトラヒドロキノリン−５”−イル）ペンチル］デカヒ ドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン２mL中の調製８Ｇの副題化合物１８mg（０．０４mmol）、 調製２１の標題化合物７．３８mg（０．０４mmol）、ＤＣＣ８．５６mg（０．０ ４mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ５．６１mg（０．０４mmol）を用いて、実質的 に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアル クロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の３−５％メタノールで勾 配溶出）で精製して白色泡状物１２mgを得た。 収率：５０％ Ｃ34Ｈ49Ｎ4Ｏ3ＳとしたときのHR MS(FAB)： 計算値：593.3525； 実測値：593.3552.実施例３３ ［２Ｓ−（２Ｒ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−フ ェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−（１”，２”，３”，４”−テ トラヒドロキノリン−５”−イル）ペンチル］−４−（ピリド−３"'−イルメチ ル）ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン２mL中に調製６Ｂの副題化合物４５mg（０．１０mmol ）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸１８mg（０．１０ mmol）、トリエチルアミン３０mg（０．３０mmol）、およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ１ ４mg（０．１０mmol）を含む冷却（−１０℃）溶液に、ＤＣＣ２２mg（０．１１ mmol）を加えた。得られる反応混合物を室温で約２４時間撹拌し、減圧下で濃縮 して残渣を得た。残渣を酢酸エチルに再溶解し、セライトで濾過した。濾液を飽 和炭酸水素ナトリウム（２回）、ブラインで順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥 、濾過し、減圧下に濃縮した。粗精製物をラジアルクロマトグラフィー（１mmプ レート；塩化メチレン中の２．５−５％メタノールで勾配溶出）で精製してオフ ホワイト泡状物３３mgを得た。 収率：６２％ 実施例３４ ［２Ｓ−（２Ｒ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−フ ェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（キノリン−５”−イル ）ペンチル］−４−（ピリド−３"'−イルメチル）ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブ チルカルボキサミド 標題化合物を実施例３３から単離してオフホワイト泡状物１３mgを得た。 実施例３５ ［２Ｓ−（２Ｒ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−フ ェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ− ５’−［３”−メチル−ピリド−４”−イル）ペンチル］−４−（ピリド−３"' −イルメチル）ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド トリエチルアミン６２mLを含むテトラヒドロフラン中の調製１９の標題化合物 ２０．３mg（０．１４８mmol）、調製１９の副題化合物７０．０mg（０．１４８ mmol）、ＤＣＣ３１mg（０．１４８mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２０mg（０． １４８mmol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造 した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー（２mmプレート；塩化メチレ ン中の２．５−１５％メタノールで勾配溶出）で精製して白色泡状物４８mgを得 た。 収率：５５％ 実施例３６ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−［２”− メチル−３”−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノフェニル）ペンチル］デカヒド ロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン２mL中の調製１Ｂの副題化合物７０mg （０．１７mmol）、調製２２の標題化合物４０mg（０．１７mmol）、ＤＣＣ３５ mg（０．１７mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２３mg（０．１７mmol）を用いて、 実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラ ジアルクロマトグラフィー（２mmプレート；塩化メチレン中の１−５％メタノー ルで勾配溶出）で精製してオフホワイト固体７２mgを得た。 収率：６９％ 実施例３７ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−［（１” ，２”，３”，４”−テトラヒドロキノリン−５”−イル）ペンチル］デカヒド ロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン２mL中の調製１Ｂの副題化合物１８． ５mg（０．０４６mmol）、調製２０の標題化合物８．１４mg（０．０４６mmol） 、ＤＣＣ９．４８mg（０．０４６mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ６．２１mg（０ ．０４６mmol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製 造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチ レン中の２−５％メタノールで勾配溶出）で精製して泡状物１１mgを得た。 収率：４３％ 実施例３８ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−［６ ”−メチル−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロキノリン−５”−イル） ］ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン２mLおよびジメチルホルムアミド１mL中の調製８Ｇの副題 化合物１５mg（０．０３５mmol）、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ −５−キノリンカルボン酸６．５mg（０．０３５mmol）、ＤＣＣ７．１５mg（０ ．０３５mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ４．７mg（０．０３５mmol）を用いて、 実 質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジ アルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メチレン中の３−５％メタノール で勾配溶出）で精製して白色固体１２．５mgを得た。 収率：６０％ Ｃ35Ｈ47Ｎ4Ｏ3ＳとしたときのHR MS(FAB)： 計算値：603.3369； 実測値：603.3384.実施例３９ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−［２ ”，６”−ジメチル−３”−ヒドロキシフェニル］ペンチル］デカヒドロイソキ ノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン３mL中の調製８Ｇの副題化合物２０mg（０．０４６mmol） 、２，６−ジメチル−３−ヒドロキシ安息香酸１１．５３mg（０．０６９４mmol ）、ＤＣＣ９．５４mg（０．０４６mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ６．２５mg（ ０．０４６mmol）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を 製造した。得られた物質をラジアルクロマトグラフィー（１mmプレート；塩化メ チレン中４％メタノールで溶出）で精製して白色固体１４mgを得た。 収率：５２％ Ｃ33Ｈ48Ｎ3Ｏ4ＳとしたときのHR MS(FAB)： 計算値：582.3375； 実測値：582.3373.実施例４０ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル− ３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド 無水テトラヒドロフラン４mL中の調製２４Ｄの副題化合物１００mg（０．２９ mmol）、調製２３Ｃの副題化合物４４mg（０．２９mmol）、ＤＣＣ６０mg（０． ２９mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ ）３９mg（０．２９mmol）を用いて、実質的に実施例４０に記載の方法により標 題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（２mmプレート； 塩化メチレン中２−５％メタノールで勾配溶出）で精製し、白色粉状物５８mgを 得た。 収率：４２％ ＨＲ ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ29Ｈ35Ｎ2Ｏ4としたときのｍ／ｅ： 計算値：475.2597； 実測値：475.2610.実施例４１ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル− ５”−ヒドロキシメチルフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド０．２mLを含むテトラヒドロフラン２mL中の調製２４Ｄ の副題化合物９５mg（０．２８mmol）、調製２７Ｂの副題化合物６５mg（０．２ ８mmol）、ＤＣＣ５８mg（０．２８mmol）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３８mg（０． ２８mmol）を用いて、実質的に実施例４０に記載の方法により標題化合物を製造 した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（２mmプレート；塩化メチレン中 ４％メタノールで溶出）で精製し、所望の表題化合物６４．６mgを得た。 収率：４７％ Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ4としたときの元素分析： 計算値：C,73.74；H,7.43；N,5.52； 実測値：C,74.00；H,7.49；N,5.68.実施例４２ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”−メチル−３”−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０mL中に調製２５Ｅの副題化合物５０mg（０．１２ mmol）を含む冷却（０℃）溶液に、２−メチル−３−アミノ安息香酸２２mg（０ ．１４mmol）、ＨＯＢＴ１６mg（０．１２mmol）、ＥＤＣ２２mg（０．１２mmol ）およびトリエチルアミン０．０８１mL（０．５８mmol）を加えた。得られる反 応混合物を０℃で約１時間、次いで室温で１６時間撹拌した。混合物を水でクエ ンチし、酢酸エチルで抽出した。得られる層を分離し、有機層を乾燥、濾過し、 減圧下で濃縮して粗残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩 化メチレン中３％メタノールで溶出）で精製し、白色固体５２mgを得た（融点１ ０５−１０６℃）。 収率：８０％ Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ3Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,71.32；H,6.71；N,7.56； 実測値：C,71.54；H,6.83；N,7.32.実施例４３ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”−メチル−３”−Ｎ（メチル）アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物１００mg（０．２ ３mmol）、調製２８の表題化合物４２mg（０．２６mmol）、ＨＯＢＴ３２mg（０ ．２３mmol）、ＥＤＣ４５mg（０．２３mmol）およびトリエチルアミン０．１６ mL（１．２０mmol）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合 物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２％メ タノールで溶出）で精製して白色固体１０２mgを得た（融点１１１−１１３℃） 。 収率：７６％ Ｃ34Ｈ39Ｎ3Ｏ3Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,71.67；H,6.89；N,7.37； 実測値：C,71.92；H,6.74；N,7.42.実施例４４ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”−クロロ−３”−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物１００mg（０．２ ３mmol）、２−クロロ−３−アミノ安息香酸４８mg（０．２８mmol）、ＨＯＢＴ ３２mg（０．２３mmol）、ＥＤＣ４５mg（０．２３mmol）およびトリエチルアミ ン０．１６mL（１．２０mmol）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法によ り標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレ ン中２％メタノールで溶出）で精製して白色固体９ ７mgを得た（融点１０７−１０８℃）。 収率：７２％ Ｃ32Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ3Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,66.71；H,5.95；N,7.29； 実測値：C,66.85；H,6.06；N,7.42.実施例４５ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”−ブロモ−３”−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物１００mg（０．２ ３mmol）、２−ブロモ−３−アミノ安息香酸６１mg（０．２８mmol）、ＨＯＢＴ ３２mg（０．２３mmol）、ＥＤＣ４５mg（０．２３mmol）およびトリエチルアミ ン０．１６mL（１．２０mmol）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法によ り標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレ ン中の２％メタノールで溶出）で精製して白色固体１０２mgを得た（融点１１０ −１１２℃）。 収率：７１％ Ｃ32Ｈ34ＢｒＮ3Ｏ3Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,61.93；H,5.52；N,6.77； 実測値：C,61.82；H,5.83；N,6.63.実施例４６ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物７５mg（０．１８ mmol）、調製２３Ｃの副題化合物３２mg（０．２１mmol）、ＨＯＢＴ２４mg（０ ．１８mmol）、ＥＤＣ３４mg（０．１８mmol）およびトリエチルアミン０．１２ mL（０．８８mmol）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合 物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の１％ メタノールで溶出）で精製して白色固体５２mgを得た（融点１１９−１２０℃） 。 収率：５３％ Ｃ33Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,71.19；H,6.52；N,5.03； 実測値：C,70.95；H,6.59；N,4.87.実施例４７ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”−メチル−３”−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物１００mg（０．２ ３mmol）、調製２９の表題化合物４４mg（０．２８mmol）、ＨＯＢＴ３２mg（０ ．２３mmol）、ＥＤＣ４５mg（０．２３mmol）およびトリエチルアミン０．１６ mL（１．２０mmol）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合 物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２％メ タノールで溶出）で精製して白色固体１０１mgを得た （融点１０６−１０７℃）。 収率：７９％ Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ3Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,71.32；H,6.71；N,7.56； 実測値：C,71.64；H,6.93；N,7.45.実施例４８ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−１−ナフチルアミド ジメチルホルムアミド２．０mL中の調製２６Ｄの副題化合物１００mg（０．２ １mmol）、調製２３Ｃの副題化合物３５mg（０．２３mmol）、ＨＯＢＴ２９mg（ ０．２１mmol）、ＥＤＣ４０mg（０．２１mmol）およびトリエチルアミン０．１ ５mL（１．１０mmol）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化 合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１． ５％メタノールで溶出）で精製して白色固体１０６mgを得た（融点１１５−１１ ７℃）。 収率：８２％ Ｃ37Ｈ38Ｎ2Ｏ4Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,73.24；H,6.31；N,4.62； 実測値：C,73.46；H,6.70；N,4.35.実施例４９ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”−クロロ−３”−アミノフェニル）ペンチル］−１−ナフチルアミド ジメチルホルムアミド２．０mL中の調製２６Ｄの副題化合物１００mg（０．２ １mmol）、２−クロロ−３−アミノ安息香酸３９mg（０．２３mmol）、ＨＯＢＴ ２９mg（０．２１mmol）、ＥＤＣ４０mg（０．２１mmol）およびトリエチルアミ ン０．１５mL（１． １０mmol）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合物を製造 した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１．５％メタノ ールで溶出）で精製して白色固体９７mgを得た（融点１１０−１１２℃）。 収率：７４％ Ｃ36Ｈ36ＣｌＮ3Ｏ3Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,69.05；H,5.79；N,6.71； 実測値：C,69.21；H,5.85；N,6.54.実施例５０ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（３ ”−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物１００mg（０．２ ３mmol）、３−アミノ安息香酸３８mg（０．２８mmol）、ＨＯＢＴ３２mg（０． ２３mmol）、ＥＤＣ４５mg（０． ２３mmol）およびトリエチルアミン０．１６mL（１．２０mmol）を用いて、実質 的に実施例４２に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュ クロマトグラフィー（塩化メチレン中の２％メタノールで溶出）で精製して白色 固体９０mgを得た（融点１０１−１０２℃）。 収率：７２％ Ｃ32Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,70.95；H,6.51；N,7.76； 実測値：C,71.21；H,6.72；N,7.72.実施例５１ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（３ ”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物５０mg（０．１２ mmol）、３−ヒドロキシ安息香酸２０mg（０．１４mmol）、ＨＯＢＴ１６mg（０ ．１２mmol）、ＥＤＣ２２mg（０．１２mmol）およびトリエチルアミン０．０８ １mL（０．５８mmo l）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合物を製造した。 粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出） で精製して白色固体３６mgを得た（融点１２５−１２８℃）。 収率：５７％ Ｃ32Ｈ34Ｎ2Ｏ4ＳとしたときのＨＲ ＭＳ： 計算値：m/e 675.1294； 実測値：m/e 675.1311.実施例５２ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”−メチルフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物５０mg（０．１２ mmol）、２−メチル安息香酸１９mg（０．１４mmol）、ＨＯＢＴ１６mg（０．１ ２mmol）、ＥＤＣ２２mg（０．１２mmol）およびトリエチルアミン０．０８１mL （０．５８mmol）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合物 を 製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチ ルで溶出）で精製して白色固体３３mgを得た（融点８５−８７℃）。 収率：５２％ Ｃ33Ｈ36Ｎ2Ｏ3ＳとしたときのＨＲ ＭＳ： 計算値：m/e 673.1501； 実測値：m/e 673.1504.実施例５３ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”−メチル−３”，５”−ジアミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物５０mg（０．１２ mmol）、２−メチル−３，５−ジアミノ安息香酸２３mg（０．１４mmol）、ＨＯ ＢＴ１６mg（０．１２mmol）、ＥＤＣ２２mg（０．１２mmol）およびトリエチル アミン０．０８１mL（０．５８mmol）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方 法により標題化合物を製造した。粗オイルをフラッシュクロマトグ ラフィー（塩化メチレン中５％メタノールで溶出）で精製してオフホワイト粉状 物２８mgを得た（融点１２５−１２８℃）。 収率：４２％ Ｃ33Ｈ38Ｎ4Ｏ3ＳとしたときのＨＲ ＭＳ： 計算値：m/e 703.1719； 実測値：m/e 703.1733.実施例５４ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”，２”−ジクロロフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド１．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物７５mg（０．１８ mmol）、２，３−ジクロロ安息香酸４０mg（０．２１mmol）、ＨＯＢＴ２４mg（ ０．１８mmol）、ＥＤＣ３４mg（０．１８mmol）およびトリエチルアミン０．１ ２mL（０．８８mmol）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化 合物を製造した。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ヘ キサン中２５−５０％酢酸エチルで勾配溶出）で精製して白色固体７５mgを得た （融点１１６−１１９℃）。 収率：７４％ Ｃ32Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,64.53；H,5.42；N,4.70； 実測値：C,64.54；H,5.50；N,4.73.実施例５５ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”−クロロ−５”−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド１．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物７５mg（０．１８ mmol）、調製２９の表題化合物３６mg（０．２１mmol）、ＨＯＢＴ２４mg（０． １８mmol）、ＥＤＣ３４mg（０．１８mmol）およびトリエチルアミン０．１２mL （０．８８mmol）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合物 を製造した。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン 中５０％酢酸エチルで溶出）で精製して白色固体９０mgを得た（融点１０９−１ １０℃）。 収率：９０％ Ｃ32Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ3Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,66.71；H,5.95；N,7.29； 実測値：C,66.94；H,6.34；N,6.92.実施例５６ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”−クロロ−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド１．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物７５mg（０．１８ mmol）、調製１４の表題化合物３６mg（０．２１mmol）、ＨＯＢＴ２４mg（０． １８mmol）、ＥＤＣ３４mg（０．１８mmol）およびトリエチルアミン０．１２mL （０．８８mmol）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合物 を製造した。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５−５０ ％酢酸エチルで勾配溶出）で精製して白色固体７１mgを得た（融点１０４−１０ ５℃）。 収率：７１％ Ｃ32Ｈ33ＣｌＮ2Ｏ4Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,66.59；H,5.76；N,4.85； 実測値：C,66.64；H,5.90；N,4.93.実施例５７ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（イ ソキノリン−５”−イル）ペンチル］ベンズアミド テトラヒドロフラン１５mL中に調製２５Ｅの副題化合物０．４０g（０．９５m mol）およびＮ−メチルモルホリン１３４μL（１．２２mmol）を含む溶液に、調 製３０Ｃの副題化合物０．４５g（１．３３mmol）を加えた。得られた反応混合 物を約８時間反応させ、酢酸エチルで希釈した。得られた層を分離し、有機層を 水、ブラインで順次洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシ ュクロマトグラフィー（シリカ；塩化メチレン中４％メタノールで溶出）で精製 して白色固体０．５３gを得た（融点１０９−１１２℃）。 収率：９７％ Ｃ35Ｈ36Ｎ3Ｏ3ＳとしたときのＨＲ ＭＳ（ＭＨ+）： 計算値： 578.2477； 実測値： 578.2468. Ｃ35Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓ・０．１７ＣＨ2Ｃｌ2としたときの元素分析： 計算値：C,71.33；H,6.02；N,7.10；S,5.41； 実測値：C,71.35；H,6.00；N,7.09；S,5.44.実施例５８ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（１ ”，２”，３”，４”−テトラヒドロイソキノリン−５”−イル）ペンチル］ベ ンズアミド 酢酸６mL中に実施例５７の表題化合物０．１５g（０．２６mmol）を含む溶液 に、シアノボロヒドリドナトリウム０．０８g（１．２７mmol）を加えた。得ら れた反応混合物を約１時間反応させ、 次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えてクエンチした。その後所望の化合 物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、ブラインで順次洗浄し、減圧下に濃 縮して泡状物を得た。この泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；塩 化メチレン中４％メタノールで溶出）で精製して白色アモルファス状固体０．１ ０gを得た（融点１９７−１９９℃）。 収率：６６％ Ｃ35Ｈ40Ｎ3Ｏ3ＳとしたときのＨＲ ＭＳ： 計算値： 582.2790； 実測値： 582.2792. Ｃ35Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓ・０．１７ＣＨ2Ｃｌ2としたときの元素分析： 計算値：C,70.85；H,6.65；N,7.05；S,5.38； 実測値：C,70.85；H,6.74；N,7.16；S,5.42.実施例５９ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−［２ −Ｎ（メチル）−１”，２”，３”，４”−テトラヒドロイソキノリン−５”− イル）ペンチル］ベンズアミド テトラヒドロフラン３mL中に実施例５７の表題化合物０．１１g（０．１９mmo l）を含む熱（６０℃）溶液に、炭酸水素ナトリウム５３mg（１．４０mmol）お よびギ酸７５μLを加えた。約１時間後に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え ることによって反応混合物をクエンチした。所望の化合物をその後酢酸エチルで 抽出し、有機抽出物を水、ブラインで順次洗浄し、濃縮して泡状物を得た。この 泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；塩化メチレン中５％メタノー ルで溶出）で精製して白色アモルファス状固体０．０５gを得た（融点１１０− １１３℃）。 収率：４４％ Ｃ36Ｈ42Ｎ3Ｏ3ＳとしたときのＨＲ ＭＳ（ＭＨ+）： 計算値： 596.2947； 実測値： 596.2939. Ｃ36Ｈ41Ｎ3Ｏ3Ｓ・０．３２ＣＨ2Ｃｌ2としたときの元素分析： 計算値：C,70.02；H,6.74；N,6.75；S,5.15； 実測値：C,70.03；H,6.74；N,6.81；S,5.24.実施例６０ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（１”，２”，３ ”，４”−テトラヒドロイソキノリン−５”−イル）ペンチル］ベンズアミド 実質的に実施例５８に記載の方法により標題化合物を製造した。 Ｃ31Ｈ37Ｎ3Ｏ3・ＭｅＯＨとしたときの元素分析： 計算値：C,72.29；H,7.77；N,7.90； 実測値：C,72.61；H,7.58；N,7.61.実施例６１ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（ナ フト−１”−イル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０mL中に調製２５Ｅの副題化合物１００mg（０．２ ３mmol）を含む冷却（０℃）溶液に、ナフタレン−１−カルボン酸４５mg（０． ２６mmol）、ＨＯＢＴ３２mg（０．２３mmol）、ＥＤＣ４５mg（０．２３mmol） およびトリエチルアミン０．１６mL（１．２０mmol）を加えた。得られた反応混 合物を０℃で約１時間、次いで室温で１６時間反応させ、酢酸エチル１０mLで希 釈した。得られた混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次い で減圧下で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン 中１％メタノールで溶出）で精製して白色固体８２mgを得た（融点９２−９５℃ ）。 収率：６３％ Ｃ36Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,74.97；H,6.29；N,4.86； 実測値：C,75.13；H,6.45；N,4.49.実施例６２ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（イ ンドール−４”−イル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物１００mg（０．２ ３mmol）、調製３２の表題化合物４２mg（０．２６mmol）、ＨＯＢＴ３２mg（０ ．２３mmol）、ＥＤＣ４５mg（０．２３mmol）およびトリエチルアミン０．１６ mL（１．２０mmol）を用いて、実質的に実施例６１に記載の方法により表題化合 物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１％メ タノールで溶出）で精製して白色固体４３mgを得た（融点１０９−１１０℃）。 収率：３５％ Ｃ34Ｈ36Ｎ3Ｏ3Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,72.18；H,6.24；N,7.43； 実測値：C,72.31；H,6.37；N,7.22.実施例６３ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（キ ノリン−５”−イル）ペンチル］ベンズアミド テトラヒドロフラン２mL中の調製２５Ｅの副題化合物０．０６０g（０．１５m mol）、Ｎ−メチルモルホリン４２μL（０．３８mmol）および調製３１の表題化 合物０．０７４g（０．３８mmo l）を用いて、実質的に実施例５７に記載の方法により表題化合物を製造して、 白色固体０．０４５gを得た。 収率：５４％ Ｃ35Ｈ36Ｎ3Ｏ3ＳとしたときのＨＲ ＭＳ（ＭＨ+）： 計算値： 578.2477； 実測値： 578.2491. Ｃ35Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓ・０．６Ｈ2Ｏとしたときの元素分析： 計算値：C,71.42；H,6.20；N,7.14；S,5.45； 実測値：C,71.44；H,6.16；N,7.19；S,5.41.実施例６４ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（１ ”，２”，３”，４”−テトラヒドロキノリン−５”−イル）ペンチル］ベンズ アミド シアノボロヒドリドナトリウム０．０２３g（０．３６mmol）、実施例６３の 表題化合物０．０４１g（０．０７mmol）および酢酸２mLを用いて、実質的に実 施例５８に記載の方法により表題化合物を製造して、白色アモルファス状固体０ ．０２４gを得た。 収率：６０％ Ｃ35Ｈ40Ｎ3Ｏ3ＳとしたときのＨＲ ＭＳ（ＭＨ+）： 計算値： 582.2790； 実測値： 582.2792.実施例６５ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（イ ンドリン−４”−イル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物１ ００mg（０．２３mmol）、調製３２の標題化合物４２mg（０．２６mmol）、ＨＯ ＢＴ３２mg（０．２３mmol）、ＥＤＣ４５mg（０．２３mmol）およびトリエチル アミン０．１６mL（１．２０mmol）を用いて、実質的に実施例６１に記載の方法 により表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メ チレン中１．５％メタノールで溶出）で精製して白色固体１２mgを得た（融点８ ３−８４℃）。 収率：９％ Ｃ34Ｈ37Ｎ3Ｏ3Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,71.92；H,6.57；N,7.40； 実測値：C,72.21；H,6.72；N,7.26.実施例６６ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（キ ノリン−４”−イル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物１００mg（０．２ ３mmol）、キノリン−４−カルボン酸４５mg（０． ２６mmol）、ＨＯＢＴ３２mg（０．２３mmol）、ＥＤＣ４５mg（０．２３mmol） およびトリエチルアミン０．１６mL（１．２０mmol）を用いて、実質的に実施例 ６１に記載の方法により表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグ ラフィー（塩化メチレン中１．５％メタノールで溶出）で精製して白色固体４２ mgを得た（融点８９−９２℃）。 収率：３２％ Ｃ35Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,72.76；H,6.11；N,7.27； 実測値：C,72.91；H,6.33；N,7.36.実施例６７ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”−メチル−３”−ニトロフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物１００mg（０．２ ３mmol）、２−メチル−３−ニトロ安息香酸４７ mg（０．２６mmol）、ＨＯＢＴ３２mg（０．２３mmol）、ＥＤＣ４５mg（０．２ ３mmol）およびトリエチルアミン０．１６mL（１．２０mmol）を用いて、実質的 に実施例６１に記載の方法により表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュク ロマトグラフィー（塩化メチレン中の１％メタノールで溶出）で精製して白色固 体１００mgを得た（融点８０−８１℃）。 収率：７４％ Ｃ33Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,67.67；H,6.02；N,7.17； 実測値：C,67.83；H,5.93；N,7.05.実施例６８ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（３ ”−ニトロ−６”−メチルフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルオールムアミド２．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物１００mg（０． ２３mmol）、２−メチル−５−ニトロ安息香酸４７mg（０．２６mmol）、ＨＯＢ Ｔ３２mg（０．２３mmol）、ＥＤＣ４５mg（０．２３mmol）およびトリエチルア ミン０．１６mL（１．２０mmol）を用いて、実質的に実施例６１に記載の方法に より表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ レン中１％メタノールで溶出）で精製して白色固体１０２mgを得た（融点８５− ８８℃）。 収率：７５％ Ｃ33Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,67.67；H,6.02；N,7.17； 実測値：C,67.92；H,6.22；N,7.02.実施例６９ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［ ２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オ キソ−５’−（１”−Ｎ（メチル）インドール−４”−イル）ペンチル］ベンズ アミド ジメチルホルムアミド２．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物１００mg（０．２ ３mmol）、１−Ｎ−メチル−４−カルボン酸インドリン４６mg（０．２６mmol） 、ＨＯＢＴ３２mg（０．２３mmol）、ＥＤＣ４５mg（０．２３mmol）およびトリ エチルアミン０．１６mL（１．２０mmol）を用いて、実質的に実施例６１に記載 の方法により表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ 塩化メチレン中１％メタノールで溶出）で精製して白色固体４２mgを得た（融点 ８６−８９℃）。 収率：３１％ Ｃ35Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,72.51；H,6.43；N,7.25； 実測値：C,72.83；H,6.51；N,7.15.実施例７０ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”−メチル−３”，４”−ジヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物１００mg（０．２ ３mmol）、調製３３Ｃの副題化合物４４mg（０．２６mmol）、ＨＯＢＴ３２mg（ ０．２３mmol）、ＥＤＣ４５mg（０．２３mmol）およびトリエチルアミン０．１ ６mL（１．２０mmol）を用いて、実質的に実施例６１に記載の方法により表題化 合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２． ５％メタノールで溶出）で精製して白色固体７６mgを得た（融点１２１−１２３ ℃）。 収率：５８％ Ｃ33Ｈ36Ｎ2Ｏ5Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,69.21；H,6.34；N,4.89； 実測値：C,69.43；H,6.72；N,4.72.実施例７１ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（３ ”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物１００mg（０．２ ３mmol）、２−クロロ−４−アミノ安息香酸４５mg（０．２６mmol）、ＨＯＢＴ ３２mg（０．２３mmol）、ＥＤＣ４５mg（０．２３mmol）およびトリエチルアミ ン０．１６mL（１．２０mmol）を用いて、実質的に実施例６１に記載の方法によ り所望の表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化 メチレン中２％メタノールで溶出）で精製して白色固体９２mgを得た（融点１０ ２−１０４℃）。 収率：６９％ Ｃ32Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ3Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,66.71；H,5.95；N,7.29； 実測値：C,66.92；H,5.97；N,7.16.実施例７２ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”−メチル−５”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物１００mg（０．２ ３mmol）、調製２９Ｂの副題化合物４７mg（０． ２６mmol）、ＨＯＢＴ３２mg（０．２３mmol）、ＥＤＣ４０mg（０．２３mmol） およびトリエチルアミン０．１６mL（１．２０mmol）を用いて、実質的に実施例 ６１に記載の方法により所望の表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロ マトグラフィー（塩化メチレン中３％メタノールで溶出）で精製して白色固体８ ６mgを得た（融点１０４−１０６℃）。 収率：６７％ Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ3Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,71.32；H,6.71；N,7.56； 実測値：C,71.56；H,6.76；N,7.52.実施例７３ ［２’Ｒ−（２’Ｒ*，３’Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ −３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（３ ”−ヒドロキシ−４”−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０mL中の調製２５Ｅの副題化合物１００mg（０．２ ３mmol）、３−ヒドロキシ−４−アミノ安息香酸４０mg（０．２６mmol）、ＨＯ ＢＴ３２mg（０．２３mmol）、Ｅ ＤＣ４５mg（０．２３mmol）およびトリエチルアミン０．１６mL（１．２０mmol ）を用いて、実質的に実施例６１に記載の方法により所望の表題化合物を製造し た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中３％メタノールで 溶出）で精製して白色固体４３mgを得た（融点１１９−１２２℃）。 収率：３４％ Ｃ32Ｈ35Ｎ3Ｏ4Ｓとしたときの元素分析： 計算値：C,68.92；H,6.33；N,7.53； 実測値：C,69.12；H,6.57；N,7.32. 反応式ＩＩＩは以下に記載する実施例７４Ａ〜Ｌの化合物の構造を示す。 実施例７４ 実施例Ａ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−チエニル）−Ｄ，Ｌ−アラニン ５００mLフラスコに、Ｈ2Ｏ７５mL／ジオキサン６０mL中の３−（２−チエニ ル）−Ｄ，Ｌ−アラニン（Ｌ型の光学活性体がAldrichまたはSIGMAから入手可能 であり、光学活性生成物を得るために使用できる）３．０g、およびＫ2ＣＯ3５ ．６gを入れ、次いでカルボベンジルオキシクロリド２．８５mLを加えた。混合 物を１時間激しく撹拌した。ＴＬＣ（２１／７／７／９、ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ ／ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）は出発物質が消失したことを示した。新たに高いＲｆ値の 生成物が観察された。ジオキサンを濃縮除去し、水層をＥｔ2Ｏ（７５mL）で洗 浄した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（１５０mL）と混合し、５Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２．０ に酸性化した。所望のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−チエニル ）−Ｄ，Ｌ−アラニンをＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で 乾燥、濾過し、濃縮して所望のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２− チエニル）−Ｄ，Ｌ−アラニン５．０５gを得た（収率：９８％）。 実施例Ｂ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニンｔ− ブチルアミド ５００mLフラスコに、ＴＨＦ１３０mL中の実施例Ａの副題化合物、Ｎ−（ベン ジルオキシカルボニル）−３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン８．０６gを入 れた。化合物を０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（４．２３mL）を加え、 次いでイソブチルクロロホルメート（４．０４mＬ）を２分かけて加えた。混合 物を１５〜２０分間撹拌し、ｔ−ブチルアミン３．７４mLを加えた。浴から出し 、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し 、残渣を酢酸エチルに溶かし込んだ。残渣をＨ2Ｏ、ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣ Ｏ3溶液で順次洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、オイル 状に濃縮した。オイルを熱ヘキサン１００mLに溶解し、冷蔵庫中で一晩冷却して 固体を得た。ヘキサンをデカントし、乾燥してＮ−（カルボベンジルオキシ）− ３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン−ｔ−ブチルアミド９．２５gの固体を得 た（収率：９７％）。 実施例Ｃ Ｎ−ｔ−ブチル−５−ベンジルオキシカルボニル−（４，５，６，７）−テトラ ヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６Ｓ−Ｎ −ｔ−ブチルカルボキサミド ５０mLフラスコに、１，１，２−トリクロロエタン１２mL中の実施例Ｂの副題 化合物、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−チエニル）−Ｌ−アラ ニン−ｔ−ブチルアミド５００mgを入れた。ＴＦＡ２mLを加え、次いでジメトキ シメタン２mLを加えた。混合物を加熱還流し、５分毎にＴＬＣを行った。１５分 後に、ＴＬＣが出発物質の消失を示した。ほぼ所望の生成物を得て、加熱を止め 、Ｋ2ＣＯ3３．５gを含むＨ2Ｏ３０mLとＣＨ2Ｃｌ2４０mL中に注いだ。所望の生 成物を分液ロートに移し、有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、オイル 状に濃縮した。この生成物を３％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2で（ＳｉＯ2）２５gを 通してフラッシュクロマトグラフィーで精製した。Ｎ−ｔ−ブチル−５−ベンジ ルオキシカルボニル−（４，５，６，７）−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ ］ピリジン−６Ｓ−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３５７mgを得た（収率：６９ ％）。 副反応を避けるためには、還流から１５分後に熱源を除去して直ちに作業する ことが極めて重要である。 実施例Ｄ ［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*）］−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル） −オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ ミド 高圧水素化容器中に、実施例Ｃの副題化合物、Ｎ−ｔ−ブチル−５−ベンジル オキシカルボニル−（４，５，６，７）−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ ピリジン−６Ｓ−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド（１０．５g）、およびＴＨＦ １１００mLとＥｔＯＨ５２５mL中の５％パラジウム−炭１０５gを入れた。混合 物を８０℃で２４時間Ｈ2（３０００psi）下に置いた。反応混合物を冷却し、触 媒を濾別し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で洗浄した。有機性濾液を集めて濃縮 して粗オイルを得た。オイルをＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ ｌ2で溶出する（ＳｉＯ2）２５０gのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。 所望のシス異性体（主生成物）が少量の別の異性体が混入した状態で溶出した。 この混合物をＭｅＯＨ１．５mLに溶解し、Ｅｔ2Ｏ２０mLを加え、次いでヘキサ ン１２０mLを加えて再結晶させ、この混合物を冷蔵庫で一晩静置した。得られた 結晶を濾別し、冷ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥することによりシス異性体［ ６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*）］−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）− オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ ド２．５４gを得た（収率：２４％）。 実施例Ｅ ［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*）］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド １００mLフラスコ中に、１：１ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2１２ｍｌ中の実施例Ｄ の副題化合物［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*）］−Ｎ−（ベンジルオキシ カルボニル）−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチ ルカルボキサミド２．４１gを入れた。ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）の 第１部（１．９mL）を加えて１０分撹拌した。ＴＭＳＩの第２部（０．９４mL） を加えて１０分撹拌した。ＴＭＳＩの第３部（０．４８mL）を加えて３０分撹拌 した。ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）は出発物質の消失を示した。反応 混合物をジエチルエーテル３０mL、Ｈ2Ｏ４０mLおよび１Ｎ ＨＣｌ６mLで希釈 した。エーテル層を分離し０．１Ｎ ＨＣｌ １５mLで洗浄した。集めたエーテ ル層を捨てて、水層を回収した。飽和ＮａＨＣＯ3を加えて水層のｐＨを８に調 整した。水層をＣＨ2Ｃｌ2２００mLで２回抽出し、有機層を集めてＮａ2ＳＯ4で 乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して所望の［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ* ）］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボ キサミド１．３gを得た（収率：８４％）。 実施例Ｆ ［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−５−［２−ヒド ロキシ−４−フェニルチオ−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］− オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ ド １００mLフラスコ中に、ＥｔＯＨ３０mL中の［１’Ｒ−（１’Ｒ*，１ Ｓ*） ］−１−［１’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２’−（フェニル チオ）エチル］オキシラン（製造例８Ｅにより得られ、［１’Ｒ−（１’Ｒ*， １ Ｓ*）］−１−［１’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２’− （フエニルチオ）エチル］オキシランは以下の実施例Ｍの方法によっても得られ る）１．４５gおよび実施例７５の副題化合物［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａ Ｒ*）］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカ ルボキサミド１．０７gを入れ、混合物を６５℃で６０時間加熱した。反応混合 物を泡状物に濃縮し、クロマトトロン（４，０００ミクロンプレート）上で１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出して精製した。所望の画分を濃縮して所望の［６Ｓ −（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−５−［２−ヒドロキシ −４−フェニルチオ−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−オクタ ヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド１． ８gを得た。初めの混合画分を集めて混合物３２６mgを得て、これを２０００ミ クロンプレート上で同じ条件のクロマトグラフィーを行った。さらに２２８mgの 所望の［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−５−［２ −ヒドロキシ− ４−フェニルチオ−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−オクタヒ ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドが得ら れた。［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−５−［２ −ヒドロキシ−４−フェニルチオ−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチ ル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボ キサミドの全収率は８０．５％であった。 実施例Ｇ ［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−５−［２−ヒド ロキシ−４−フェニルチオ−３−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２ −ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド １００mLフラスコ中に、ＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＣＮ各１０mL中の実施例Ｆの 副題化合物［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−５− ［２−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノ ブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカ ルボキサミド１．８gを入れた。ＴＭＳＩの第１部（１．１４mL）を加えて１０ 分撹拌した。ＴＭＳＩの第２部（０．７２mL）を加え て１０分撹拌した。ＴＭＳＩの第３部（０．２４mL）を加えて１５分撹拌した。 反応混合物をＥｔ2Ｏ４０mLで希釈し、０．１ＮＨＣ１３０mLおよびＥｔ2Ｏ６０ mL中に注いだ。Ｅｔ2Ｏ層を分離し、有機層を捨てた。水層を飽和ＮａＨＣＯ3溶 液によって塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（２ｘ１００mL）。有機層を分離 し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮して［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ* ，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−３−アミ ノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチル カルボキサミド１．１８gを白色固体として得た（収率：８６％）。 実施例Ｈ ［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［３ ，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ２５mLフラスコ中に、ＴＨＦ２mL中の実施例Ｇの副題化合物 ［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−５−［２−ヒド ロキシ−４−フェニルチオ−３−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２ −ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド４０mg、３−ヒドロキシ− ２−メチル安息香酸１４mgおよびＨＯＢＴ１２．６mgを入れ、反応混合物を−１ ０℃に冷却した。ＤＣＣ（１８．７mg）を加え、混合物を室温まで暖め、８５時 間撹拌した。反応混合物をＥｔ2Ｏ２mLで希釈し、綿栓で濾過し、濾液を濃縮し 、残渣を３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いるクロマトトロン（２，０００ミクロ ンプレート）上で溶出した。所望の画分を濃縮して［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*， ７ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチ オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキ シフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ −ｔ−ブチルカルボキサミド４４mgを得た（収率：８５％）。実施例Ｉ ［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［３ ，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドメタンスルホン酸塩 ５０mLフラスコ中に、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＮ（４mL／２mL）中の実施例Ｈの 化合物、［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−２−［ ２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５ ’−（２”−メチ ル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３３０mgを入れ、ＭｅＳＯ3Ｈ ３７．５mLをミクロリッターシリンジで加えた。混合物は濁った。反応混合物を ＣＨ2Ｃｌ2１mLで希釈し、Ｅｔ2Ｏとヘキサンを加えて濃縮した。残渣をヘキサ ンで超音波処理し、２回濃縮して所望の［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*， ２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル− ４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル ）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチ ルカルボキサミドメタンスルホン酸塩３８５mgを得た（収率：１００％）。実施例Ｊ ［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−５−［２−ヒド ロキシ−４−フェニル−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−オク タヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ５０mLフラスコ中に、［１’Ｓ−（１’Ｒ*，１Ｒ*）］−１−［（１’−Ｎ− （ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２’−（フェニル）エチル］オキシラン （以下に記載の反応式Ａ（工程１〜５）により得られる）１４５mg、および実施 例Ｅの副題化合物、［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*）］−オクタヒドロチ エノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド１１８mgをＥ ｔＯＨ中３mLの鏡像体混合物として入れた。混合物を６５℃に加熱し、この温度 で２０時間保持した。反応混合物 を濃縮し、粗残渣を２０００ミクロンプレート上でクロマトトロンにより１％Ｍ ｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出して精製し、［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２ ’Ｓ*，３’Ｒ*）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（ベンゾキシ カルボニル）−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン− ６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド９８mgを得（収率：３７％）、また［６Ｓ− （６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−５−［２−ヒドロキシ− ４−フェニル−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−オクタヒドロ チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドのジアステ レオマー１０９mgを得た。 実質的に鏡像体的に純粋な［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*）］−オクタ ヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを鏡 像体混合物としての［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*）］−オクタヒドロチ エノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドに代えて使用 すると、より高い収率で［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ* ）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（ベンゾキシカルボニル） −アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ− ブチルカルボキサミドが得られるはずである（例えば、上述の実施例Ｆ参照）。実施例Ｋ ［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−５−［２−ヒド ロキシ−４−フェニル−３−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチル カルボキサミド ２５mLフラスコ中に、ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2中の実施例Ｊの副題化合物、［ ６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−５−［２−ヒドロ キシ−４−フェニル−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−オクタ ヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド８５ mgを入れた。ＴＭＳＩをそれぞれ５６μL、３４μLおよび１１μLずつ１０分毎 に加え、１．５時間撹拌した。混合物をＥｔ2Ｏ（５mL）で希釈し、１Ｎ ＨＣ ｌ １５mLとＥｔ2Ｏ（２０mL）中に注いだ。有機層を分離して捨てた。水層を 飽和ＮａＨＣＯ3３０mL溶液で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（２ｘ５０mL）。 有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、オイル状に濃縮して結晶化し、［６Ｓ−（ ６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−５−［２−ヒドロキシ−４ −フェニル−３−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン −６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド６４mgを得た（収率：１００％）。 実施例Ｌ ［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”− メチル−３”−ヒドロキシフェニ ル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブ チルカルボキサミド ２５mLフラスコ中に、ＴＨＦ２mL中の実施例Ｋの副題化合物［６Ｓ−（６Ｒ* ，３ａＳ*，７ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェ ニル−３−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６− Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド６４mg、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（ 製造例２３Ｃの方法により得られる）２４mgおよびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２２mgを入 れ、混合物を−１０℃に冷却した。ＤＣＣ（３２mg）を加え、混合物を室温まで 暖め、６０時間撹拌した。反応混合物をＥｔ2Ｏ２mLで希釈し、綿栓で濾過し、 濾液を濃縮し、残渣を１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3 の勾配を用いるクロマトトロン（２，０００ミクロンプレート）上で溶出した。 所望の画分を濃縮して［６Ｓ−（６Ｒ*，３ａＳ*，７ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ* ）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オ キソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタ ヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド７２ mgを得た（収率：８５％）。実施例７５ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン −３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドメタンスルホン酸塩 製造工程８Ａ〜８Ｄを以下の工程（１）に変更し、以下の塩形成工程（２）を 加える以外は、実施例２３に記載の方法でこの化合物を製造した。 （１） ２Lフラスコ中に、ＣＨ2Ｃｌ2５００mL中のＰｈ3Ｐ（１０９．６g）を加え、 混合物を−７０℃に冷却した。この混合物にＴＨＦ６０mL中のジエチルアジドジ カルボキシレート（６６mL）溶液を２５分かけて滴下した。２５分後に、ＴＨＦ ４００mL中のＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン（１００g）を４５分かけ て滴下し、水浴中、室温で２時間放置した。混合物にＴＨＦ１５０mLを加えた。 別のフラスコで、ＴＨＦ１L中のチオフェノール（４６g）溶液を氷浴中、０℃に 冷却し、ＮａＨ（１０g）を少量ずつ分散させて濃い溶液を得た。１時間後に、 粗ラクトン溶液を滴下ロートからチオレート溶液中に３０分かけて加えた。１２ 時間後に、白色沈殿を濾別し、濾取ケークをＴＨＦで洗浄した。固体を０．４Ｎ ＮａＨＳＯ4およびＥｔＯＡｃ中に溶解し、分離し、有機層をブラインで洗浄 し、乾燥し、留去することにより２Ｒ−２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル） アミノ−３−フェニルチオプロピオン酸を粘性オイルとして得た。 元の固体は所望の生成物のナトリウム塩であると考えられる。こうして、ナト リウム塩を直接単離することにより収率と単離の容易さは改良される。 粗クロロケトン３Ｒ−１−クロロ−２−オキソ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカ ルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン（１６．８７g，４６．４mmol）を 無水ＥｔＯＨ１LとＴＨＦ２００mL 中に加え、この溶液をＣＯ2−アセトン浴（−７８°Ｔint）中で冷却し、無水Ｅ ｔＯＨ２００mL中のＮａＢＨ4（２．６３g，６９．５mmol）を１時間かけて滴下 して加えた（Ｔint＜−７５℃）。添加後のＴＬＣ分析では反応が完了したこと が示された。反応物をエーテル３００mLで希釈し、撹拌しながら０．４Ｎ Ｎａ ＨＳＯ3をゆっくり加えることによりクエンチし、これによって気体が発生した 。この混合物を減圧下で濃縮して大部分のＥｔＯＨを除去し、水をさらに加えた 。混合物をエーテルで抽出し、有機層を集めて飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とブライ ンで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮してオフホワイト固体１５．７gを得 た。この物質を沸騰ヘキサン（３００mL）で粉砕し、熱いうちにヘキサンを注意 深くデカントした。この操作を１０回（各３００mL）繰り返してオフホワイト固 体（ＴＬＣでは単一の純粋な異性体）１０．３５gを得た。ヘキサン濾液を濃縮 して白色固体６gを得て、これを取っておいた。粉砕した固体をＣＨ2Ｃｌ2５０m Lおよびヘキサン約６mLとともに熱して、熱いうちに濾過した。透明溶液を２５ ℃に冷却した後冷蔵庫中に置いた。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して 白色固体７．１５７gを得た。濾液を、先に得られたヘキサン濾液ならびに２回 の小規模の実験（出発物質としてのケトン各５００mg）から得た粗反応生成物と 一緒にし、集めた物質をＳｉＯ2上でクロマトグラフ（２：１ヘキサン−エーテ ル→１：１ヘキサン−エーテル；ＣＨ2Ｃｌ2で充填）にかけて、生成物をさらに ２．６２g得た。合計１０．３１gの［２Ｓ−（２Ｒ*，３Ｓ*）］−１−クロロ− ２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル チオブタンの純粋 な異性体を得た（酸からの収率：５０％）。 αD＝−６３．６°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ） （２） 塩形成 ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−２−［２’− ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（ ２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリ ン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド（３．３４g）をＭｅＯＨ３０mLおよび ＣＨ2Ｃｌ2３０mL中に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2１０mL中のメタンスルホン酸（５９６ mg）溶液を滴下して加えた。１０分後に反応混合物を濃縮して泡状物を得た。粗 塩をＴＨＦ５mL中に溶解し、エチルエーテル１７５mLとヘキサン２５mLの混液中 に撹拌しながら細かい懸濁液が得られるまでゆっくりと加えた。これを冷蔵庫で 冷却し、冷たいまま濾過し、エチルエーテルで数回洗浄した後、真空で乾燥して ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｓ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２ ”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン −３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドメタンスルホン酸塩３．７５g（９６％） を白色粉末として得た。実施例７６ ３−（ビスベンゾキシホスフィニル）オキシ−２−メチル安息香酸 ピリジン３０mL中に３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸７０６mg（４．６７ mmol）を含む冷却（０℃）撹拌溶液に、リチウムヘキサメチルジシラザンの１． ０Ｍ溶液１０．３mL（１０．２１mmol）を５分かけて滴下した。５分撹拌した後 、テトラベンジルピロホスフェート３．０g（５．５７mmol）を一度に加えて、 反応混合物を室温まで３０分かけて暖めた。反応混合物を濃縮し、残渣を２．５ Ｎ ＨＣｌ（２００mL）と酢酸エチル／ヘキサンの５０／５０混合物（２００mL ）とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル／ヘキサンの５０／５０溶液で ２回抽出した。有機層を集めてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。 粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０−７０％の酢酸エチル／ヘキサ ン／２％酢酸の勾配溶出）で精製することにより、明黄色オイル９１０mgを得た 。この物質は３−（ビスベンゾキシホスフィニル）オキシ−２−メチル安息香酸 である。 収率：４７％ 実施例７７ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”− メチル−３”−（ビスベンゾキシホスフィニル）オキシフェニル）ペンチル］− デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水ＴＨＦ５mL中に実施例７６の副題化合物、３−（ビスベンゾキシホスフィ ニル）オキシ−２−メチル安息香酸９５mg（０．２３mmol）、［３Ｓ−（３Ｒ* ，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［３’−アミノ−２’−ヒド ロキシ−４’−フェニル］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチル カルボキサミド（例えば製造例１Ｂを参照）９２mg（０．２３mmol）およびＨＯ ＢＴ３１mg（０．２３mmol）を含む冷却（−１０℃）溶液に、ＤＣＣ４８mg（０ ．２３mmol）を一度に加えた。３日間室温で撹拌した後、反応混合物を酢酸エチ ルで希釈し綿栓で濾過した。得られた濾液を飽和炭酸ナトリウムで２回抽出し、 ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をラジアルクロマトグ ラフィー（２mmプレート；２．５−５％メタノール／塩化メチレンの勾配溶出） で精製して白色泡状物、［３Ｓ− （３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒドロキシ −３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’オキソ−５’−（２”−メチル−３ ”−（ビスベンゾキシホスフィニル）オキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロ イソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド１００mgを得た。 収率：５２％ Ｃ46Ｈ58Ｎ3Ｏ7Ｐ1としたときの元素分析 計算値：C,69.41；H,7.34；N,5.28； 実測値：C,69.57；H,7.33；N,5.20.実施例７８ ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒ ドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”− メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３ −Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３”−リン酸二水素塩 メタノール１６mL中の実施例７７の副題化合物、［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*， ８ａＲ*，２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメ チル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−（ビスベンゾ キシホスフィニル）オキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３ −Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド８６mg（０．１０８mmol）および１０％パラジ ウム−炭２３mgの混合物を１気圧の水素下に１時間撹拌した。この反応混合物を セライトで濾過し、濃縮して白色固体、［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*， ２’Ｓ*，３’Ｒ*）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’ −アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペ ンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３”− リン酸二水素塩６１mgを得た。 収率：９６％ 実施例７９ ［3S-(3R*，4aR*，8aR*，2'S*，3'S*)］-2-[2'-ヒドロキシ-3'-フェニルチオメ チル-4'-アザ-5'-オキサ-5'-(2"-メチル-3"-ビスベンズオキシホスフィニル)オ キシフェニル)ペンチル〕デカヒドロイソキノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミド 478 mg(1.16 mmol)の実施例76のサブタイトルに挙げた化合物、すなわち3-（ ビスベンズオキシホスフィニル）オキシ-2-メチル安息香酸、500 mg(1.16 mmol) の(3S-(3R*，4aR*，8aR*，2'S*，3'S*)］-2-［3'-アミノ-2'−ヒドロキシ-4'-( フェニル)チオ］ブチルデカヒドロイソキノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミド（ 例えば、調製８Ｇ、または調製８Ｇに実施例７５に記載の調製８Ａおよび８Ｄの 変法を加えたものを参照）、352 mg(3.48 mmol)のトリエチルアミン、および８m lの無水THFに溶解した166 mg(1.23mmol)のHOBtからなる冷却し(0℃)、攪拌した 溶液に、254 mg(1.23 mmol)のDCCを一度に加えた。室温で一晩攪拌した後、反応 混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り出し、綿詮で濾過した。得られた 濾液を飽和炭酸ナトリウムを用いて２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリ ウム上で乾燥した。放射状クロマトグラフィー （６mmプレート；30% 酢酸エチ ル/ヘキサンの勾配溶 出液）による粗生成物の精製は、644 mgの白色の発泡体を生じた。これは、［3S -(3R*，4aR*，8aR*，2'S*，3'S*)］-2-[2'-ヒドロキシ-3'-フェニルチオメチル- 4'-アザ-5'-オキソ-5'-(2"-メチル-3"-ビスベンズオキシホスフィニル)オキシフ ェニル)ペンチル〕-デカヒドロイソキノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミドであ る。 収率：67% C46H58N3O7S1P1の分析： 計算値： C，66.73；H，7.06；N，5.07；S，3.87 実測値： C，66.56；H，7.29；N，4.82；S，3.62実施例８０ ［3S-(3R*，4aR*，8aR*，2'S*，3'S*)］-2-[2'-ヒドロキシ-3'-フェニルチオメ チル-4'-アザ-5'-オキサ-5'-2"-メチル-3"-ヒドロキシフェニル)ペンチル〕デカ ヒドロイソキノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミド3"-ジヒドロゲンホスフェート ヒドロクロリド 実施例79のサブタイトルに挙げた化合物、すなわち［3S-(3R*，4aR*，8aR*，2 'S*，3'S*)］-2-[2'−ヒドロキシ-3'-フェニルチオメチル-4'-アザ-5'-オキソ-5 '-(2"-メチル-3"-ビスベンズオキシホスフィニル)オキシフェニル)ペンチル〕- デカヒドロイソキノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミド505 mg(0.61 mmol)、およ び20 ml のメタノールに溶解した10%のパラジウム-炭500 mg からなる混合物を 水素雰囲気下で24時間攪拌した。反応混合物をシーライトで濾過し、濃縮して38 0 mgの粗生成物を得た。これをHPLC（Waters Nova Pack C18 RCM カラム(40x10 cm)；流速 40 ml/min；溶出液 45%(1% HCl)水、15% アセトニトリル、40% メタ ノール）で精製し、230 mgの白色の発泡体を得た。これは、［3S-(3R*，4aR*，8 aR*，2'S*，3'S*)］-2-[2'-ヒドロキシ-3'-フェニルチオメチル-4'-アザ-5'-オ キソ-5'-(2"-メチル-3"-ヒドロキシフェニル)ペンチル〕-デカヒドロイソキノリ ン-3-N-t-ブチルカルボキサミド3"-ジヒドロゲンホスフェートである。 収率：58% C32H41N3O9S1Cl1P1の分析： 計算値： C，53.37；H，7.14；N，5.83. 実測値： C，53.44；H，6.76；N，5.84.実施例８１ 3-(アセチル)ヒドロキシ-2-メチル安息香酸 3.06 g(30 mmol)の無水酢酸および1.53 g(10 mmol)の3-ヒドロキシ-2-メチル 安息香酸からなる不均一な溶液に、濃硫酸を１滴加えた。混合物をヒートガン(h eat gun)で２分間加熱し、14 ml の冷水中に注いだ。生じた沈殿を吸引濾過によ って回収し、水で２回洗浄し、真空オーブンに入れて一晩乾燥させた。20% 酢酸 エチル／ヘキサン(７ml)からの再結晶化は595 mgの白色固体を生 じた。これは3-(アセチル)ヒドロキシ-2-メチル安息香酸である。 収率：31% 実施例８２ ［3S-(3R*，4aR*，8aR*，2'S*，3'R*)］-2-[2'-ヒドロキシ-3'-フェニルメチル- 4'-アザ-5'-オキサ-5'-(2”-メチル-3"-（アセチル）ヒドロキシフェニル)ペン チル〕デカヒドロイソキノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミド 34 mg(0.174 mmol)の実施例81のサブタイトルに挙げた化合物、すなわち3-(ア セチル)ヒドロキシ-2-メチル安息香酸、70 mg(0.174 mmol)の［3S-(3R*，4aR*， 8aR*，2'S*，3'R*)］-2-［3'-アミノ-2'-ヒドロキシ-4'-フェニル］ブチルデカ ヒドロイソキノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミドおよび３mlの無水THFに溶解し た24 mg(0.174 mmol)のHOBtからなる冷却し、(-10℃)、攪拌した溶 液に、36 mg(0.174 mmol)のDCCを一度に加えた。室温で２日間攪拌した後、反応 混合物を酢酸エチルで希釈し、綿詮で濾過した。得られた濾液を飽和炭酸ナトリ ウムを用いて１回、ブラインを用いて１回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ た。放射状クロマトグラフィー（１mmプレート；0%-5% メタノール/塩化メチレ ンの勾配溶出液）による粗生成物の精製は、65 mg の白色の発泡体を生じた。こ れは、［3S-(3R*，4aR*，8aR*，2'S*，3'R*)］-2-［2'-ヒドロキシ-3'-フェニル メチル-4'-アザ-5'-オキソ-5'-(2"-メチル-3"-（アセチル）ヒドロキシフェニル )ペンチル］-デカヒドロイソキノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミドである。 収率：65% 実施例８３ ２mlの無水塩化メチレンに溶解した実施例82のサブタイトルに挙げた化合物、 すなわち［3S-(3R*，4aR*，8aR*，2'S*，3'R*)］-2-［2'-ヒドロキシ-3'-フェニ ルメチル-4'-アザ-5'-オキソ-5'-(2"-メチル-3"-（アセチル）ヒドロキシフェニ ル)ペンチル］-デカヒドロイソキノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミド35 mg（0. 061 mmol）の冷たい(0℃)の溶液に、塩化メチレンに溶解した0.5M のメタンスル ホン酸溶液128 μl（0.064mmol）を一滴づつ加えた。得られた反応混合物を減圧 (0.2-0.1 Torr)下で乾燥状態まで減少させ、40.5mg（粗）の淡黄色の発泡体を得 た。これは、［3S-(3R*，4aR*，8aR*，2'S*，3'R*)］-2-［2'-ヒドロキシ-3'-フ ェニルメチル-4'-アザ-5'-オキソ-5'-(2"-メチル-3"-（アセチル）ヒドロキシフ ェニル)ペンチル］-デカヒドロイソキノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミドメタ ンスルホン酸塩である。 収率：98% 実施例８４ N-Boc-4-チオ-L-プロリン(Sigmaより入手可能)(1.5 g)を３mlのメタノールに 溶解し、氷浴中で０℃に冷やした。別のフラスコで、5.8 g の「OXONE」を５ml の水に溶解し、反応混合物に１滴ずつ加えた。30分後、反応混合物が室温まで温 まるままにしておき、一晩攪拌し、次に CHCl3/H2Oで希釈し、分離し、CHCl3(3 x 100 ml)で抽出した。有機層を混合し、Na2SO4上で乾燥し、そしてvacuo中で濃 縮し、上記の式の化合物(700 mg、収率41%)を白色固体として得た。実施例８５ 実施例84に示す式の化合物および(3S-(3R*，4aR*，8aR*，2'S*，3'S*)]-2-［3 '-アミノ-2'-ヒドロキシ-4'-フェニル)チオ］ブチ ルデカヒドロイソキノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミドを、前記の実施例79に 記載の手順と同様の手順により結合させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラ フィー(3% MeOH/CH2CL2)により精製して、上記の式の化合物 40 mg（収率 51%） を得た。実施例８６ 実施例85に示す式の化合物(20 mg)を１mlのCH2CL2に溶解し、１mlのトリフル オロ酢酸で処理した。室温で30分放置した後、反応生成物をvacuoで濃縮し、上 記の式の化合物を得た。これは、［3S-(3R*，4aR*，8aR*，2'S*，3'S*，4"S)］- 2-［2'− ヒドロキシ-3'-フェニルチオメチル-4'-アザ-5'-オキソ-5'-(チアゾリ ノ-4"-イル-1",1"-ジオキシド)ペンチル］-デカヒドロイソキノリン-3-N-t-ブチ ルカルボキサミドである。 Pandex IC50 = 244 ng/ml 実施例８７ 3-カルボン酸チオフェン(Aldrichより入手可能)と［3S-(3R*，4aR*，8aR*，2' S*，3'R*)］-2-［3'-アミノ-2'-ヒドロキシ-4'-フェニル〕ブチルデカヒドロイ ソキノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミドを前記の実施例77に記載の手順と同様 の手順で結合させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(2% MeOH/CH2CL2 )により精製して、上記の式の化合物70 mg（収率 63%）を得た。これは、［3S- (3R*，4aR*，8aR*，2'S*，3’R*)］-2-［2'-ヒドロキシ-3'-フェニルメチル-4'- アザ-5'-オキソ-5'-(チエノ-3"-イル)ペンチル］-デカヒドロイソキノリン-3-N- t-ブチルカルボキサミドである。 Pandex IC50 = 1,000 ng/mlで25% 実施例８８ 3-カルボン酸テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシドと［3S-(3R*，4aR*，8a R*，2'S*，3'R*)］-2-[3'-アミノ-2'-ヒドロキシ-4'-フェニル〕ブチルデカヒド ロイソキノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミドを前記の実施例77に記載の手順と 同様の手順で結合させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3% MeOH/C H2CL2)により精製して、上記の式の化合物50 mg（収率 42%）を得た。これは、 ジアステレオ異性体混合物としての、［3S-(3R*，4aR*，8aR*，2'S*，3'R*)］-2 -［2'-ヒドロキシ-3'-フェニルメチル-4'-アザ-5'-オキソ-5'-(テトラヒドロチ エノ-3"-イル-1",1"-ジオキシド)ペンチル］-デカヒドロイソキノリン-3-N-t-ブ チルカルボキサミドである。 Pandex IC50 = 20 ng/mlで28% 実施例８９ 3-カルボン酸テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシドと［6S-(6R*，3aS*，7a R*，2'S*，3'S*)］-5-［2-ヒドロキシ-4-フェニルチオ-3-(ベンズオキシカルボ ニル)-アミノブチル］-オクタヒドロチエノ［3,2-c］ピリジン-6-N-t-ブチルカ ルボキサミドを前記の実施例74 GおよびHに記載の手順と同様の手順で結合させ た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3-4% MeOH/CH2CL2)により精製し て、ジアステレオ異性体混合物として30 mg（収率 57%）の［6S-(6R*，3aS*，7a R*，2'S*，3'S*)］-2-［2'-ヒドロキシ-3'-フェニルチオメチル-4'-アザ-5'-オ キソ-5'-(テトラヒドロチエノ-3"-イル-1",1"-ジオキシド)ペンチル］-オクタヒ ドロチエノ［3,2-c］ピリジン-6-N-t-ブチルカルボキサミドを得た。 CEM IC95 = 98 nM Pandex IC50 = 0.5 ng/ml(0.9) 実施例９０ 3-メチル-2-カルボン酸チオフェンと(3S-(3R*，4aR*，8aR*，2'S*，3'S*)]-2- [3'-アミノ-2'-ヒドロキシ-4'(フェニル)チオ〕ブチルデカヒドロイソキノリン- 3-N-t-ブチルカルボキサミドを前記の実施例79に記載の手順と同様の手順で結合 させた。そして、上記の式の化合物39 mg（収率76％）を得た。これは、［3S-(3 R*，4aR*，8aR*，2'S*，3'S*)］-2-［2'-ヒドロキシ-3'-フェニルチオメチル-4' -アザ-5'-オキソ-5'-(3"-メチル-チエノ-2"-イル)ペンチル］-デカヒドロイソキ ノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミドである。実施例９１ ［6S-(6R*，3aS*，7aR*，2'S*，3'R*)］-2-［2'-ヒドロキシ-3'- フェニルメチル-4'-アザ-5'-オキソ-5'-(2"-メチル-3"-ヒドロキシフェニル)ペ ンチル］-オクタヒドロチエノ［3,2-c］ピリジン-6-N-t-ブチルカルボキサミド （例えば、実施例74 L参照）(30.5 mg)を２mlのMeOHに溶解した。別のフラスコ で、「OXONE」(51 mg)を１mlの水に溶解し、第１のフラスコに加えた。６時間攪 拌した後、「OXONE」（17 mg）をさらに加え、反応混合物を42時間攪拌した。反 応混合物をCH2CL2で希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、 濃縮した。粗残留物を放射状クロマトグラフィー(1000ミクロンのプレート; 3-9 % MeOH/CH2CL2)で精製し、５mgの［6S-(6R*，3aS*，7aR*，2'S*，3'R*)］-2-［2 '-ヒドロキシ-3'-フェニルチオメチル-4'-アザ-5'-オキソ-5'-(2"-メチル-3"-ヒ ドロキシフェニル)ペンチル］-オクタヒドロチエノ［3, 2-c］ピリジン-1,1-ジ オキシド-6-N-t-ブチルカルボキサミドを得た。実施例９２ 上記の化合物、すなわち［3S-(3R*，4aR*，8aR*，2'S*，3'R*)］-2-［2'-ヒド ロキシ-3'-(4'''-フルオロ)フェニルチオメチル-4'-アザ-5'-オキソ-5'-(2"-メ チル-3"-ヒドロキシフェニル) ペンチル］-デカヒドロイソキノリン-3-N-t-ブチルカルボキサミドを、実施例23 に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。だだし、調製８Ａにおいて、チオ フェノールを4-フルオロチオフェノールに換えた。 得られた化合物を、調製８Ａの生成物と類似の様式で、実施例23の次の調製プ ロトコールに使用した。実施例９３ 上記の化合物、すなわち［3S-(3R*，4aR*，8aR*，2'S*，3'R*)］-2-［2'-ヒド ロキシ-3'-(4'''-フルオロ)フェニルチオメチル-4'-アザ-5'-オキソ-5'-(2"-メ チル-3"-ヒドロキシフェニル)ペンチル］-デカヒドロイソキノリン-3-N-t-ブチ ルカルボキサミドメタンスルホン酸塩を、前記実施例75（工程２）に記載の方法 と類似の方法を用いて調製した。 先に記述したように、本発明の化合物は、ウイルス成分の産生と組み立てに関 連する酵素であるＨＩＶプロテアーゼを抑制するのに有用である。本発明の態様 の１つは、霊長類等の宿主または患者に有効量の式（１）の化合物または製薬上 許容されるその塩を投与することを含んでなるＨＩＶ感染の治療法である。本発 明の別な態様は、宿主または患者に有効量の式（１）の化合物または製薬上許容 されるその塩を投与することを含んでなるＡＩＤＳの治療法である。本発明のさ らに別な態様は、ＨＩＶに感染した細胞、または霊長類等の宿主または患者に、 有効量の式（１）の化合物または製薬上許容されるその塩を投与することを含ん でなるＨＩＶプロテアーゼの抑制法である。 「有効量」という用語は、ＨＩＶプロテアーゼによって媒介されるウイルス成 分の産生および組み立てを抑制するのに有効な、式（１）の化合物または製薬上 許容されるその塩の量を意味する。治療的または抑制的効果を得るために本発明 にしたがって投与される化合物の具体的な投与量は、もちろん症例を取りまく特 定の状況（例えば、投与される化合物、投与経路、治療される病状、および治療 を受ける各宿主または患者を含む）によって決定される。模範的な日用量（単一 投与または分割投与される）は、体重１kg につき本発明の化合物を約 0.01 mg から約 50 mgの用量レベルで含有する。好ましい日用量は一般に約 0.05 mg/kg から約20 mg/kg、好ましくは約 0.1 mg/kgから約 10 mg/kg である。 本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻内経路 を含む種々の経路で投与することができる。本発明の化合物は、好ましくは投与 に先立って製剤される。したがっ て、本発明のもう１つの態様は、有効量の式（１）の化合物または製薬上許容さ れるその塩、および製薬上許容されるキャリアー（例えば、希釈剤または賦形剤 ）を包含する医薬組成物または医薬製剤である。 有効成分は、好ましくは、重量で上記医薬製剤の0.1%から99.9%をしめる。「 製薬上許容される」とは、希釈剤または賦形剤等のキャリアーが上記製剤の他の 成分と適合し、そして宿主または患者に有害でないことを意味する。 医薬製剤は、公知の容易に入手できる成分を用いて、公知の手順によって、本 発明の化合物から調製することができる。本発明の組成物を調製するときは、有 効成分は通常キャリアーと混合するか、またはキャリアーで希釈するか、または カプセル、包み(sachet)、紙、または他の適切な容器の形をしたキャリアー内に 封入する。キャリアーが希釈剤の役目を果たす場合、キャリアーは有効成分のビ ヒクル、賦形剤または媒体として働く固体、反固体または液体物質でありうる。 したがって、上記医薬組成物は錠剤、ピル、粉剤、トローチ、包み、カシェ剤、 エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エーロゾル（固体とし て、または液体媒体に溶かして）、軟膏（例えば、有効成分を10重量％まで含有 する）、軟らかいおよび硬いゼラチンカプセル、座剤、無菌注射溶液、無菌充填 粉剤、等の形をとりうる。 以下の製剤の例は、説明のためにのみ提供されるもので、本発明の範囲を制限 するものではない。「有効成分」という用語は、式（１）の化合物または製薬上 許容されるその塩を表す。製剤１ 下記の成分を用いて硬いゼラチンカプセルを調製する。 量(mg/カプセル) 有効成分 250 乾燥デンプン 200 ステアリン酸マグネシウム 10 合計 460 mg製剤２ 下記の成分を用いて錠剤を調製する。 量(mg/カプセル) 有効成分 250 微結晶セルロース 400 燻蒸二酸化ケイ素 10 ステアリン酸 5 合計 665 mg 上記成分を混合し、圧縮して１個の重量が665 mgの錠剤を形成する。製剤３ 下記の成分を含有するエーロゾルを調製する。 重量 有効成分 0.25 メタノール 25.75 Propellant 22 （クロロジフルオロメタン） 74.00 合計 100.00 有効成分をエタノールと混合し、混合物をpropellant 22の一部に加え、-30℃に 冷却し、充填装置に移す。次に、必要な量をステンレス製容器に入れ、残りのpr opellantで希釈する。つぎに、容器にバルブ部分を取り付ける。製剤４ 各々 60 mgの有効成分を含有する錠剤を以下のように調製する。 量(mg/錠剤) 有効成分 60 デンプン 45 微結晶セルロース 35 ポリビニルピロリドン 4 （水に溶解した10% 溶液として） ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 タルク 1 合計 150 有効成分、デンプンおよびセルロースを No．45 メッシュ U.S.ふるいに通し、 十分混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し 、次に、その混合物をNo．14メッシュ U.S．ふるいに通す。このようにして生成 した粒子を50℃で乾燥し、No．18メッシュ U.S.ふるいに通す。次に、あらかじ めNo．60メッシュ U.S.ふるいに通しておいたナトリウムカルボキシメチルデン プン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを粒子に加え、混合後、打錠機で 圧縮し、各々の重量が150 mgの錠剤を作成する。製剤５ 各々 80 mgの有効成分を含有するカプセルを以下のように調製する。 量(mg/カプセル) 有効成分 80 デンプン 59 微結晶セルロース 59 ステアリン酸マグネシウム 2 合計 200 有効成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、No ．45メッシュ U.S.ふるいに通し、そして200 mgずつ硬いゼラチンカプセルに詰 める。製剤６ 各々 225 mg の有効成分を含有する座剤を以下のように調製する。 有効成分 225 mg 飽和脂肪酸グリセリド 2,000 mg 合計 2,225 mg 有効成分をNo．60メッシュ U.S.ふるいに通し、前もって必要最小限の熱を用い て溶解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁した。次に、この混合物を公称２ g の容積を有する座剤型に流し込み、そのまま冷却させる。製剤７ ５ml用量あたり50 mg の有効成分を含有する懸濁液を以下のように調製する。 有効成分 50 mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50 mg シロップ 1.25 mg 安息香酸溶液 0.10 ml 香料 適量 着色料 適量 合計を５mlとする精製水 有効成分をNo．45メッシュ U.S.ふるいに通し、ナトリウムカルボキシメチルセ ルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液 、香料および着色料を攪拌しながら精製水の一部で希釈する。次に、必要な容量 を与えるのに十分な精製水を加える。製剤８ 静脈内投与用製剤を以下のとおり調製する。 有効成分 100 mg 等張生理食塩水 1,000 ml 上記の成分を有する溶液は、一般に被験者の静脈内に１分間に１mlの速度で投与 される。 活性スクリーニング ＨＩＶプロテアーゼ抑制化合物の生物活性を試験するため、多数の試験が使用 された。例えば、タンパク質分解抑制速度およびＨＩＶ感染細胞系に対する抗ウ イルス性効果を分析する試験が用いられた。これらの実験手順を以下に記述する 。これらのアッセ イの結果は下記の表１に要約されているか、または上記の実施例１に要約されて いる。 Ｉ．Southern Research Institute (SRI)における抗ＨＩＶ化合物の一次薬物ス クリーニング（表１に記録した結果は、「SRICEM(ng/ml)」または「SRI MT2(ng/ ml)」と表示してある。） Ａ．MTTアッセイの原理 SRIは、選択された化合物のＨＩＶ誘導細胞死滅抑制能を測定するマイクロタ イターアッセイによって、化合物の一次抗ウイルス性分析を行なう確立されたプ ログラムを有する。このアッセイは、代謝的に活性な細胞のミトコンドリア酵素 によるテトラゾリウム色素MTTの着色ホルマザン産物への変換を含む。このアッ セイ系はSRIで１年につき30,000個以上の化合物をスクリーニングするのに用い られている。簡単に述べると、このアッセイは丸底の96-ウエルプレート中でCEM またはMT2細胞を感染させることを含む。興味のある化合物を感染の直前に添加 する。６日間37℃でインキュベートした後、プレートをMTTで染色する。アッセ イの結果は、Molecular Devices Vmaxプレートリーダーを用いて、分光測光的に 定量化される。データは、研究所内ソフトウエアープログラムを利用して直線回 帰(linear regression)によって分析し、抗ウイルス活性(IC25，IC50，IC95)、 毒性(TC25，TC50，TC95)およびその他の値を計算する。 一次抗ウイルス性アッセイはCEMまたはMT-2細胞を用いて常習的に行なわれて いる。SRIは、MT-2細胞系を用いて行なった実験 は活性化合物の小部分を見落とすが、CEM細胞においては全ての活性化合物が同 定されることを見いだした。 Ｂ．CEMおよびMT-2細胞を用いた標準スクリーニングアッセイ １．化合物の希釈およびプレートへのデリバリー 薬剤は、必要であれば、蒸留水またはDMSO等の適切なビヒクルに溶解する。取 り扱い工程のすべての段階において、有害な可能性のある作用物質に暴露される のを防ぐため、ラテックス製手袋、実験衣およびマスクを着用する。薬剤は適切 な濃度に調製し、スクリーニングラボによって使用されるまで-20℃で保存する 。各化合物の最初の希釈物は、最高試験濃度の２倍の濃度をもたらす媒体を含有 する希釈試験管で調製する。次に、無菌のタイター試験管を使用して、各化合物 の連続的な二分の一対数希釈物を作成する。薬剤の希釈後、希釈化合物を96-ウ エルマイクロタイタープレートの適切なウエルに添加する。細胞対照、ウイルス 対照、毒性対照、薬剤色対照、媒体対照およびプラスチック（バックグラウンド ）対照を含む全ての適切な対照を用いて、１個のプレートで、３組のサンプルを 使用して、12個の希釈物まで都合良くアッセイを実施できる。試験が６個の希釈 物のみを対象とする場合は、２つの薬剤を１つのマイクロタイタープレートで試 験することができる。薬剤は最終容量が100 μl となるようにプレートに添加す る。 ２．細胞およびウイルス 薬剤希釈物を調製しているあいだ、細胞を洗浄し、数を数える。トリパンブル ー色素排除試験により生存能力を監視し、そして生 存能力が90%未満の場合はアッセイを実施しない。細胞は指数的成長期にあるよ うに維持され、指数成長速度を確実にするためにアッセイの前日に1:2に分割さ れる。 一次スクリーニングについては、使用する細胞系はCEMおよびMT-2である。別 途記載しないかぎり、使用する媒体は熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)10%、グルタ ミンおよび抗生物質を含むRPMI 1640である。 細胞を37℃で、5% CO2雰囲気下で、空気中で増殖させる。この作業に使用する ウイルスは、急性感染法によって調製されるHIV-１分離株のIIIBおよび／または RFである。 簡単に述べると、ウイルスに感染した細胞を、感染後３日目からウイルスが培 養物中の全ての細胞を死滅させるまで、１日１回ペレットにする。最大量のウイ ルスを含有するプールを同定するため、逆転写酵素活性およびp24 ELISAを使用 した。 これらの24時間収穫物をプールし、濾過し、-90℃で凍結した。アッセイに使 用する前に、抗ウイルスアッセイに必要なウイルス量を決定するため、ウイルス の感染性プールを入手可能な全ての細胞系に対して力価測定した。 一般に、急性感染法によって作成したプールは、１ウエルあたり１μｌの感染 性ウイルスの添加を必要とし、0.01の感染多重度で薬剤のスクリーニングをもた らす。この方法で、1,000個以上のマイクロタイタープレートの試験を完了させ るのに十分なウイルスが調製され、凍結される。これは、感染性ウイルスの単一 ストックから、2,000個までの化合物の試験を可能にする。長期間の試験にわた るウイルスの単一ストックの使用は、アッセイ系の 反復可能性について非常に有利な効果を有する。 抗ウイルスアッセイのためのCEMおよびMT-2細胞のウイルス感染は、バルク感 染法によって実施される。アッセイを完了させるのに必要な適当数の細胞を、全 容量が１〜２mlの小さい円錐型遠心管内で感染性ウイルスと混合する。 ４時間のインキュベーション後、新鮮な組織培養培地を用いて感染細胞を適切 な最終濃度である5x104個/mlに調整し、そして100 μｌを適切な実験およびウイ ルス対照ウエルに添加する。同一濃度の非感染細胞を、毒性対照および細胞対照 としてプレートに塗布する。アッセイは、ウエル内感染法を用いても実施するこ とができる。この場合、薬剤、細胞、およびウイルスを別々にウエルに加える。 どの場合においも、ウイルス対照ウエルで６日目までに完全な細胞死滅をもたら すようにMOIを調整する。 ３．CPE-抑制の評価 マイクロタイタープレートへの細胞および薬剤の添加後、プレートを６日間37 ℃でインキュベートする。これ以上長期間(７〜８日間)のインキュベーション、 またはこれ以上多数（1x104個）の細胞を入れると、細胞対照の生存性に有意な 減少をもたらし、またMTTで染色した後の細胞およびウイルス対照間の光学密度 の差が狭まること、が経験から確認された。 抗ウイルスアッセイの評価法は、プレートの各ウエルに濃度５mg/mlのテトラ ゾリウム塩MTTを 20 μl、４〜８時間添加することを含む。このインキュベーシ ョン期間の後、0.01N HClに溶解した20% SDSを 50 μl添加することにより、細 胞を破壊する。 培養物中の生存可能細胞の代謝活性は、着色された反応生成物 をもたらし、これをMolecular Devices Vmaxプレートリーダーを用いて、570 nm で分光測光的に測定する。光学濃度(O.D.)値は、生存可能細胞の数に比例するホ ルマザン産物量の関数である。 プレートリーダーは、プレートデータを評価し、計算するスクリーニングラボ のマイクロコンピューターとオンラインで繋がっている。プレートレポートは、 生のO.D.値、計算された平均O.D.値、およびウイルスCPEにおける減少パーセン トならびにTC50、IC50および抗ウイルスおよび特異性指数を含む計算を包含する 、全ての関連情報の項目別分析を提供する。最後に、この結果は化合物の非感染 細胞に対する影響（毒性）および化合物の感染細胞に対する保護的または非保護 的効果を視覚的に描いた図を含む。 ＩＩ．Eli Lillyにおける抗ＨＩＶ化合物の全細胞スクリーニング（表１に記録 された結果は、「全細胞IC50nM」または「全細胞IC90nM」と表示してある。） Ａ．目的および材料 目的：化合物のIC50およびCC50を決定する。 試薬および材料 媒体Ａ 媒体Ａ[1% DMSO]（100μl DMSO + 9.9 ml 媒体Ａ） 細胞を感染させるのに使用されるSN 123（６プレートに対し15 m l）（４プレートに対し10 ml） CEM細胞 @［1x104]細胞／ml（４プレート= 40 ml）（６プレート= 60 ml） DSMO（５ml必要） 濃度10 mM の35B（各70μl 必要） 100% DMSO に溶解した濃度10 mM のA-D ４〜６個のＵ底96-ウエルプレート ４個の希釈物用平底96-ウエルプレート ８〜10箱の無菌コースター(costar)チップ 約10個の試薬トレー コースター12-ペット(pette) 関連情報： 1000細胞／ウエル = 1x104細胞／ml = 1000 細胞／100 μl 200 μl = 1 ウエルの全容量 DMSOの最終濃度 = 0.25% Sn123 の最終希釈率 = 1:64 連続希釈された化合物 35B、A-D、1:3 Ｂ．手順 １．細胞調製および細胞、媒体Ａ、および媒体Ａ(1% DMSO) のプレーティング ａ．各試験化合物に使用する96-ウエル組織培養プレートに番号を付ける。１個 は対照プレートとし、またもう１個は対照化合物用とする。 ｂ．血球計を用いて細胞数を数え、40 mlまたは80 mlの媒体Ａに 濃度［1x104]細胞／mlで再懸濁する。 血球計による細胞計測： ２本のNunc 1.8 ml 試験管に１および２というラベルをつける。試験管１に0.5 mlの良く混合したCEM細胞（発育相にある）を入れる。 試験管２に50μlのPBSおよび40μlのトリパンブルーを入れる。 試験管１内の細胞を混合し、次に10μl の細胞を取り出して試験管２に入れる。 試験管２の中で良く混合し、次に10μl の染色された細胞を取り出して、血球計 にかける。 顕微鏡設定をx10 にして、血球計の中央四角の中にある細胞数を数える。 １mlあたりの細胞内におけるストックCEMの濃度は以下の通りである： 計算された細胞数 ｘ１ｘ105=[細胞/ml]における CEMの濃度 ｃ．200 μlの媒体Ａを以下に加える： プレート２〜６のＡ１。これらは、ブランクである。 プレート１のＡ４〜Ｈ４。これらは、ブランクである。 ｄ．５μl の媒体Ａを、Ａ１を除くプレート２〜６の横列Ａ〜Ｄ のすべてのウエルに加える（各プレートの上半分）。 ｅ．50μl の媒体Ａをプレート１のウエルＡ１〜Ｄ３に加える （プレートの上半分） ｆ．50μl の媒体Ａ[1% DMSO]をプレート１の縦列１〜３の全て のウエルに加える。 ｇ．100 μl の[1x104]細胞／mlをプレート１の縦列１〜３の全 てのウエル、および他のプレートの全てのウエル（ただし、 ブランクであるＡ１を除く）に加える。これは、１ウエルあ たり1000個の細胞を入れることになる。 ｈ．薬剤の希釈を行なう一方で、プレートをインキュベーターに 入れる。 ２．対照および試験薬剤の調製 （ａ）100% DMSOを用いた（３５Ｂ、Ａ〜Ｄの）1:3 連続希釈物のプレート内調 製 （１）60μlのDMSOを縦列２〜１２、横列Ａ〜Ｅの全てのウエルに加える。 （２）100% DMSOに溶解した70μl の３５Ｂ[10 mM]をウエルＡ １に加える。 （３）100% DMSOに溶解した70μl のＡ[10 mM]をウエルＢ１に加える。 （４）100% DMSOに溶解した70μl のＢ[10 mM]をウエルＣ１に加える。 （５）100% DMSOに溶解した70μl のＣ[10 mM]をウエルＤ１に加える。 （６）100% DMSOに溶解した70μl のＤ[10 mM]をウエルＥ１に加える。 （７）縦列１から30μl を縦列２に移し、次に縦列２から縦列３に移し、．．． このようにして縦列１２まで移すことによって、連続的に（３５Ｂ，Ａ〜Ｄを） １：３に希釈する。各希釈の前にチップを取り替える。 （ｂ）媒体Ａを用いた１：１０希釈プレートの調製： （１）別のプレートの横列Ａ〜Ｅに、各化合物の100% DMSOの横 列と対応する、第１の1:10希釈物の横列を作る。 ３５Ｂを横列Ａに加え、第１の1:10希釈物とする。 Ａを横列Ｂに加え、第１の1:10希釈物とする。 Ｂを横列Ｃに加え、第１の1:10希釈物とする。 Ｃを横列Ｄに加え、第１の1:10希釈物とする。 Ｄを横列Ｅに加え、第１の1:10希釈物とする。 （２）180 μl の媒体Ａを、100% DMSOの横列に対応する横列Ａ 〜Ｅのすべてのウエルに加える。１列あたり2.5 mlを要す る。 （３）100% DMSOの横列の各列の全てのウエルから20μl を取り 出し、対応する1:10希釈の横列に移す。 ｃ．媒体Ａを用いた１：１００希釈プレートの調製： （１）試験すべき３個の化合物ごとに１個のプレートを作る。 （２）225 μl の媒体Ａを横列Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＨのす べてのウエルに加え、横列ＣおよびＦは空のままにしてお く。１プレートあたり20μl の媒体Ａを使用する。 （３）各化合物の25μl を 1:10 希釈の横列から 1:100希釈プレ ート上の対応する２つの横列へ移す。各移送の前にチップ を取り換える。 ３．プレートへのウイルスＳＮ１２３の添加 ａ．Ｓｎ１２３を37℃の水浴中で約10分間融解する。 ｂ．１mlのＳｎ１２３を 15 mlの媒体Ａに加えて、Ｓｎ１２３を 1:16に希釈する。 ｃ．50μl のＳｎ１２３［1:16］をプレート２〜６のウエルＥ１ 〜Ｈ１２およびプレート１のウエルＥ１〜Ｈ３に加える。 ４．プレートへの薬剤の添加 ａ．1:100 希釈プレートの横列の対照および試験薬物の50μl を、最終プレート の適切な横列に加える。（各移送の前にチップを取り換える。）1:100 希釈プレ ートの１横列は、最終プレートの４横列を処理する。Ａ１はブランクにしておく 。 ｂ．全てのプレートを37℃で７日間５％ＣＯ2のもとでインキュベートする。 ｃ．７日目にＸｔｔプロトコールを以下のように実施する： ｄ．Xtt/PMS 溶液の調製：（４プレート= 20 ml） （６プレート= 30 ml） （1）２mM PMSの処方： 15.3 mg PMS + 0.5ml PBS =[100 mM]の PMS 100 μl[100 mM]PMS ＋ 4.9 ml PBS =［２mM]の PMS （2）500 mlのH2O を電子レンジを強にして５分間加熱する。 （3）50 mlの遠心菅に20または30 mlのフェノールレッドRPMI を入れる。 （4）上記RPMIを湯を入れたビーカーに入れる。 （5）温めたRPMIに20または30 mgのXTTを加える。 XTTの最終濃度 =[１mg/ml] （6）XTTが溶けるのを待ち、次にXTT溶液 10 mlあたり 200μ lの[2 mM]PMSを加える。 ｅ．Xtt/PMSのプレートへの添加： （1）50μlの XTT/PMS溶液を全プレートの全ウエルに加える。 （2）プレートにカバーをかけ、４時間37℃で5% CO2のもとで インキュベートする。 （3）インキュベーターからプレートを出し、カバーをプラス チックのプレートシーラー(sealer)に換える。 （4）プレートの内容物を混合する。 （5）試験波長450 nmおよび参照波長650 nmでプレートを読む。 ＩＩＩ．ＨＩＶプロテアーゼの抑制をスクリーニングするための 蛍光 HIV-1プロテアーゼ阻害剤アッセイ（表１に記録し た結果は、「Pandex (ng/ml)」と表示されている。） ここに用いる略語は、以下のように定義される。 BSA - ウシ血清アルブミン BOC - t-ブトキシカルボニル BrZ - ブロモベンジルオキシカルボニル 2-C1Z - 2-クロロベンジルオキシカルボニル DCC - ジシクロヘキシルカルボジイミド DIEA - ジイソプロピルエチルアミン DTT - ジチオトレイトール EDTA - エチレンジアミン四酢酸 FITC - フルオレセインイソチオカルバミル HEPES - 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸 MES - 4-モルホリンエタンスルホン酸 PAM - フェニルアセチミドメチル TAPS - 3-〔トリス（ヒドロキシメチル）メチル〕アミノ-1-スルホン酸 TRIS - トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン TOS - p-トルエンスルホニル（トシル） Ａ．プロテアーゼおよびGag画分の調製 １．大腸菌 K12 L507/pHP10Dの培養 大腸菌 K12 L507/pHP10Dの凍結乾燥物は、Northern Regional Research Labor atory，Peoria，Illinois 61604より受託番号NRRL B-18560（1989年11月14日寄 託）のもとで得た。凍結乾燥物を、10 mlのLB培地（１リットルあたりバクト-ト リプトン10 g、バクト-イースト抽出物5 g および水性塩化ナトリウム10 g；pH を7.5に調整し、32℃で一晩インキュベートした）を含有する試験管に移した。 一晩培養物の小部分を、大腸菌 K12 L507/pHP10Dの単一コロニー分離株が得ら れるように、12.5μg/mlのテトラサイクリンを含有する LB-寒天(15 g/L のBact o-寒天を加えたLB培地）プレート上に置いた。得られた単一コロニーを、12.5μ g/mlのテトラサイクリンを含有する10 mlのLB培地に接種し、活発に振とうしな が ら32℃で一晩インキュベートした。この10 ml の一晩培養物を12.5μg/mlのテト ラサイクリンを含有するLB培地に接種し、活発に振とうしながら培養物が中間対 数期に達するまで32℃でインキュベートした。 ２．大腸菌 K12 L507/pHGAGの培養 大腸菌 K12 L507/pHGAGの凍結乾燥物は、NRRLより受託番号NRRL B-18561（198 9年11月14日寄託）のもとで得た。大腸菌 K12 L507/pHGAGの精製コロニーを単離 し、これを培養物の接種材料として用いて、上記工程Ａにおいて大腸菌 K12 L50 7/pHP10Dについて教示したのと実質的に同じ方法で培養物を中間対数期まで増殖 させた。 ３．プロテアーゼ画分の調製 大腸菌 K12 L507/pHP10Dを12.5μg/mlのテトラサイクリンを含有するLB培地で 32℃で中間対数期まで増殖させた。培養温度を急速に40℃まで上げて遺伝子発現 を誘導し、そして氷上で急速に冷却する前に細胞をこの温度で2.5時間増殖させ た。細胞を遠心にかけ、細胞ペレットを１mmol EDTA，１mmol DTT，１mmol PMSF および10% グリセリンを含有する20 mlの50 mmol MES 緩衝液(pH6.0）（緩衝液 Ａ）に再懸濁した。Fischer Model 300 Dismembratorおよびマイクロチッププロ ーブを用いて超音波処理により細胞を溶解した。27,000xgで遠心した後、上清を 全容量が60 ml になるように緩衝液Ａを用いて希釈し、前もって緩衝液Ａで平衡 化しておいた2.0x19 cm QAE-Sepharose カラムに適用した(1 ml/min，4℃)。カ ラムを無勾配的に180分間洗浄し、次に、緩衝液Ａ中の0 〜1.0 Ｍ水性塩化ナト リウムの勾配溶出液を用いて120分に わたって溶出した。合成ペプチド Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Valを用いて、Marg olinら，Biochem．Biophys．Res．Commun.，167，554-560（1990）の記述に従っ てHPLCで酵素活性を測定した。plペプチド(Ser-Gln-Asn-Tyr)の産生を測定した 。 活性画分を混合し、硫酸アンモニウムを用いてpH 1.2Ｍに調整し、1.2 Ｍ硫酸 アンモニウムを含有する緩衝液Ａで前もって平衡化しておいた2.0x18 cmのヘキ シルアガロースカラムに適用した。サンプルを流速１ml/minで、４℃で負荷し、 平衡化緩衝液で240分洗浄し(1 ml/min)、次に緩衝液Ａ中の1.2 〜0 Ｍ硫酸アン モニウムの逆直線勾配を用いて120分にわたって同一の流速で溶出した。次に、 緩衝液Ａを用いてカラムを無勾配的に120分間洗浄した。 活性画分を混合し、Amicon攪拌セル(stirred cell)およびYM-10 膜を用いて10 ml に濃縮し、次に緩衝液Ａで前もって平衡化しておいたMonoS 陽イオン交換カ ラム(1.0x10 cm)に適用した。サンプルを流速１ml/minで、25℃で負荷した。カ ラムを無勾配的に30分間洗浄した後、緩衝液Ａ中の 0〜0.45Ｍ水性塩化ナトリウ ムの直線勾配を用いて40分にわたってプロテアーゼを溶出した。0.45Ｍ水性塩化 ナトリウムを含有する緩衝液Ａを用いて、カラムを無勾配的に30分間洗浄した。 活性画分を混合し、Amicon攪拌セルおよびYM-10膜を用いて200 μlに濃縮し、 次にプロテアーゼを0.1 Ｍ水性塩化ナトリウム含有緩衝液Ａで平衡化したSupero se 6サイズ排除カラムに適用した。この緩衝液を用いて流速0.5 ml/minでカラム を無勾配的に洗浄し、その後ＨＩＶプロテアーゼを単一ピークとして溶出した。 QAE-Sepharose およびヘキシルアガロースはSigma Chemical社より購入した。 Superose 6およびMonoSはPharmaciaより購入した。緩衝液および試薬はSigmaよ り入手した。 ４．Gag 画分の調整 類似の方法で、大腸菌 K12 507/pHGAGの培養物を32℃で中間対数期まで増殖さ せ、次に約４〜５時間40℃に変更した。培養物を氷上で冷却し、遠心にかけ、次 にペレットを5 mg/mlのリゾチームを含有する８mlの溶解緩衝液に再懸濁した。 溶解緩衝液は、50ｍＭ Tris-HC1(pH 7.8)、５ｍＭ EDTA、１ｍＭ DTT、100 ｍＭ NaCl、１μg/ml E64および２μg/mlアプロチニンよりなっていた。培養物を約3 0〜60分間4℃でインキュベートし、次にBransonTM細胞破壊機を用いて60%の力で 、20秒の破壊を３回、各破壊の間に冷却をはさんで実施して、簡単に超音波処理 した。次に培養物を15,000xgで遠心した。プロセッシングされていないgag タン パク質を含む上清を、Sephadex G-50 カラムを用いたサイズ排除クロマトグラフ ィーによって部分的に精製し、50％のグリセリンと溶解緩衝液の中に-20℃で保 存した。 Ｂ．基質の調製：Na-ビオチン-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Va l-Gly-Lys(Ne-FITC)-OH （a = アルファ、e = イプシロン） １．アミノ末端ビオチニル化ペプチドの調製 保護されたペプチド-樹脂、すなわちNa-Boc-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr(BrZ)-Pro-I le-Val-Gly-Lys(2-CIZ)-OCH2-PAM-樹脂を、Advanced Chemtech Model 200 ペプ チド合成機を用いて、1.5mmolの規模で、標準的二重カップリングプロトコール を使用して合成した。アミノ末端の t-Boc基を塩化メチレンに溶解した50%トリ フルオロ酢酸を用いて除去し、得られた樹脂を塩化メチレンに溶解した5%ジイソ プロピルエチルアミン(DIEA)を用いて中和した。次に、20 ml のジメチルスルホ キシドに溶解した1.1 g（4.5mmol）のビオチンをペプチド樹脂に添加し、ついで ９mlの塩化メチレンに溶解した4.5 mmolのジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC )を加えた。得られた反応混合物を11 ml の塩化メチレンを用いて希釈して全容 量を40 mlとし、次に約５時間反応させた。反応溶液を濃縮し、樹脂をジメチル スルホキシド、ジメチルホルムアミド及び塩化メチレンで順次洗浄し、次に塩化 メチレンに溶解した5% DIEAを用いて中和した。この反応を２回繰り返し、反応 時間を１回の反応につき12時間まで延ばした。樹脂のニンヒドリン分析は、ビオ チンとグリシンアミン基との完全な反応を示した。最終的ペプチド樹脂をジメチ ルホルムアミドおよび塩化メチレンを用いて十分に洗浄し、乾燥して4.3 g(収率 98%)を得た。 ２．脱保護 50 mlのフッ化水素酸／m-クレゾール溶液を0℃で１時間用いて、ペプチドを脱 保護し、樹脂から開裂した。減圧蒸留によりフッ化水素酸を除去した後、100 ml のジエチルエーテルを用いて反応混合物からm-クレゾールを抽出した。次に、ペ プチドを50% 酢酸水溶液に溶解し、冷凍し、凍結乾燥して2.14 gを得た。 ３．精製 アミノ末端がビオチニル化された粗製ペプチドを、0.1%トリフルオロ酢酸を含 有する5%アセトニトリル水溶液200 ml に溶解し、次に0.22ミクロンのフィルタ ーで濾過した。得られた溶液をオクタデシル-シリカを充填した2.2x25 cmの逆相 カラム(Vydac C-18)に適用した。このカラムは同一の緩衝液で前もって平衡化し ておいた。7.5〜25% アセトニトリルの855微小直線勾配を用いて、２ml/minの速 度でペプチドをカラムから溶出し、画分を回収した。これらの画分を、4.6x250 mm Vydac C-18 カラムを用いて類似の緩衝液条件を採用して実施した分析HPLCに よって分析した。所望の物質を含有する画分を混合し、冷凍し、凍結乾燥させて 1.206 g(収率62%)を得た。 単離したビオチニル化ペプチドのアミノ酸分析は、理論値と一致する以下の比 を示した：Asn 1.1；Ser 0.96；Gln 1.1；Pro 1.1；Gly 2.1；Val 0.80；Ile 0. 78；Tyr 1.1；Lys 1.1。高速原子衝撃質量分析は、理論値と一致する1288の分子 イオン質量ピークを示した。 ４．標識 次に、Pandexアッセイに使用するため、精製ビオチニル化ペプ チドのＣ末端を蛍光マーカーで標識した。まずビオチニル化ペプチド(1.206 g， 0.936 mmol)を100 mlの0.1 Ｍホウ酸ナトリウム(pH 9.5)に溶解した。次に、15 ml のジメチルスルホキシドに溶解した３g(7.7mmol)のフルオレセインイソチオ シアネートの溶液を10等分して、２時間かけて反応混合物に添加した。得られた 混合物を最終添加後１時間反応させた。５Ｎ塩酸を用いて溶液をpH 3に調整し、 沈殿の形成をもたらした。この沈殿を遠心で除去した。 次に５Ｎ水酸化ナトリウムを用いてペプチド溶液をpH 7.8に調整し、0.1 Ｍ酢 酸アンモニウム(pH 7.5)を添加して200 mlに希釈した。得られた溶液を0.22ミク ロンのフィルターで濾過し、前もって0.1Ｍ酢酸アンモニウム(pH 7.5)に溶解し た５%アセトニトリルを用いて平衡化しておいた2.2x25 cm のVydac C-18カラム に負荷した。５〜25% アセトニトリルの855微小直線勾配を用いて、２ml/minの 速度でペプチドをカラムから溶出し、画分を回収した。分析HPLCを用いて画分を 分析した。次に、所望の生成物を含有する画分を混合し、冷凍し、凍結乾燥して 190.2 mg(12%)を得た。 精製ペプチドのアミノ酸分析は、理論値と一致する以下の値を示した：Asn 1. 1；Ser 1.0；Gln 1.1；Pro 1.1；Gly 2.1；Val 0.8；Ile 0.8；Tyr 1.1；Lys 1. 0。高速原子衝撃質量分析は、理論値と一致する1678の分子イオン質量ピークを 示した。 ５．蛍光HIV-1プロテアーゼ阻害剤アッセイ 下記の緩衝液および溶液を蛍光HIV-1プロテアーゼ阻害剤アッセイに使用する ： MES-ALB緩衝液： 0.05 Ｍ 4-モルホリンエタン スルホン酸、pH 5.5 0.02 Ｍ NaCl 0.002Ｍ EDTA 0.001Ｍ DTT 1.0 mg/ml BSA TBSA 緩衝液： 0.02 Ｍ TRIS 0.15 Ｍ NaCl 1.0 mg/ml BSA アビジン被覆ビーズ溶液：Fluoricon アビジンアッセイ粒子の0. 1%溶液（固体ポリスチレンビーズに結 合したアビジン、直径0.6〜0.8 ミク ロン、TBSA緩衝液に溶解している） 酵素溶液： MES-ALB 緩衝液に溶解した27 IU/mlの 精製 HIV-1プロテアーゼ（1 IUは、37 ℃で１分間に１マイクロモルの基質を 加水分解するのに要する酵素の量に等 しい。） 丸底96-ウエルプレートの各ウエルに、20μlの酵素溶液を加え、次に20% ジメ チルスルホキシド水溶液に溶解した10μlの評価すベき化合物を加える。精製 HI V-1プロテアーゼは上記のように得た。得られた溶液を１時間室温でインキュベ ートし、次にMES-ALB 緩衝液に溶解した先に調製した基質を含む溶液20μl(1.5 μl/ml)を各ウエルに加える。次に溶液を16時間室温でインキュベー トし、各ウエルを150 μl のMES-ALB緩衝液で希釈する。 第２の丸底96-ウエルPandexプレートの各ウエルに、25μl のアビジン被覆ビ ーズ溶液を加える。次に、各ウエルに先に調製した希釈インキュベーション溶液 25μl を加える。溶液を良く混合し、プレートをPandexTM機にかけ、洗浄し、プ レートの内容物を除いて読む。サンプル検出は、485 nmで励起し、535 nmにおけ る生じた外蛍光(epifluorescence)を読むことにより実施する。 本発明の化合物に関する蛍光アッセイにおいて得られたIC50の結果を、下記の 表１、２および３に示す。全ての数値は、陽性対照である［1S-(1R*，4R*，5S*) ］-N-(1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-オキソ-3-アザ-4-フェニルメチル-5-ヒ ドロキシ-6-(2-(1-t-ブチルアミノ-1-オキソメチル)フェニル)ヘキシル)-2-キノ リニルカルボキサミドに対して標準化した。 本発明に包含される典型的化合物の活性データを下記の表１、２および３、な らびに上記の実施例に示す。カッコ内の結果は、公開されたヨーロッパ特許出願 第0 526 009 A1号の実施例１、すなわち同一アッセイの３５Ｂに関するものであ る。 本発明に包含される化合物の典型的な構造を以下の表４に示す。
【手続補正書】 【提出日】１９９６年７月９日 【補正内容】 請求の範囲 １．下式（１）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 〔式中、 Ｑ1及びＱ2は、水素及び置換及び無置換のアルキル及びアリールから独立に 選ばれ、そしてＱ1とＱ2は、Ｇと一緒に環を形成してもよく； Ｑ3は、メルカプト及び置換及び無置換のアルコキシル、アリールオキシル 、チオエーテル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和及び部分的に飽和の 複素環、及びアリールから選ばれ； Ｑ4〜Ｑ8は、水素、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、−Ｏ− Ｊ（Ｊは、置換若しくは無置換の加水分解性基である）、及び置換及び無置換の アルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、 アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和及び部分的に飽和の複素環、アリール 、及びＬ6Ｃ（Ｏ）Ｌ4（Ｌ6は、単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ4は、好ま しくは、アルキル、ヒドロキシ ル、アルコキシル又は水素である）から独立に選ばれ、そして更に、Ｑ4〜Ｑ8の いずれか１個又は２個以上がスピロ環の環員であってもよく、そしてＱ4〜Ｑ8の いずれか２個が一緒にある環の環員であってもよく； Ｙ及びＧは、酸素、−ＮＨ、−Ｎ−アルキル、硫黄、セレン、及び２つの水 素原子から独立に選ばれ； Ｄは、炭素又は窒素であって、隣接する環員原子の各々に単結合で結合して おり； Ｅは、炭素又は窒素であり； Ｑ9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、及び置換及び無置換 のアルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、アミノ、アルキル、及びア リールから選ばれ、Ｑ9はある環の一部を形成してもよく； Ａは、炭素環又は複素環であって、場合により更に置換された環であり；そ して Ｂは、炭素環又は複素環であって、場合により更に置換された環である。〕 ２．Ｑ1及びＱ2の一方が３級アルキルで、他方が水素であり； Ｑ4がメチルであり； Ｑ5がヒドロキシル、アミノ、又は−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換又は無置換の加水 分解性基である）であり； Ｑ6〜Ｑ8が独立に水素又はヒドロキシルであり； Ｙ及びＧが各々酸素であり； Ｄが窒素であり； Ｅが炭素であり； Ｑ9が水素であり； Ａがフェニルであり；そして Ｂが飽和の９〜１０員二環である複素環であって、場合により更に置換され た環である、 請求項１記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 ３．Ｑ3が置換及び無置換のチオフェニルから選ばれる、請求項２記載の化合物 又は薬学的に許容できる塩。 ４．Ｂがデカヒドロイソキノリニル又はオクタヒドロ−チエノ［３,２−ｃ］ピ リジニルである、請求項２又は３記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 ５．下式： より成る群から選ばれる請求項１記載の化合物又はその立体異性体又はそのプ ロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩。 ６．（a）有効量の請求項１記載の式（１）の化合物又はその薬学的に許容でき る塩；及び （b）薬学的に許容できる製剤上の担体 を含むＨＩＶプロテアーゼを阻害するための医薬組成物。 ７．下式１（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 〔式中、 Ｚは、下記構造を有する基であり； ｛式中、 ａは、１、２、３、４、又は５であり； ｂは、１又は２であり； ｃは、１又は２であり； ｄは、１、２、３、４であり； 各々のＲ2は独立に、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1〜 Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4） アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4） アルキルカルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4） アルキルカルバモイル、又はＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノであり； Ａ1及びＡ2は独立に、−ＣＨ2−又は−Ｎ（Ｒ8）−であり； Ａ3及びＡ4は独立に、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり； Ａ5及びＡ6は独立に、−ＣＨ2−又は−Ｎ（Ｒ9）−であり； Ａ7及びＡ8は独立に、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり； Ｒ8は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ9は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである。｝ Ｒ1は、アリール又は−Ｓ−アリールであり； Ｘは、下記構造を有する基である。 ｛式中、 Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は−ＣＨ2−ピリジルであり； Ｒ3は、下記構造を有する基である。 (ｐは、４又は５であり； 各々のＲ4は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はヒドロ キシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；そして Ｒ5及びＲ6は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ 、又はヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから独立に選ばれる。)｝ 但し、 (1) Ａ1及びＡ2の一方は−Ｎ（Ｒ8）−でなければならず； (2) Ａ1及びＡ2の両方が−Ｎ（Ｒ8）−であってはならず； (3) Ａ3及びＡ4の両方が−Ｎ−であってはならず； (4) Ａ5及びＡ6の一方は−Ｎ（Ｒ9）−でなければならず； (5) Ａ5及びＡ6の両方が−Ｎ（Ｒ9）−であってはならず； (6) Ａ7及びＡ8の両方が−Ｎ−であってはならない。〕 ８．Ｚが であり； Ｒ2aがメチル、エチル、又はプロピルであり； Ｒ2bが水素、ヒドロキシ、又はアミノであり； Ｒ2cが水素、ヒドロキシ、又はアミノであり； Ｒ1がフェニル又は−Ｓ−フェニルであり； Ｘが であり； Ｒが−ＣＨ2−ピリジルであり；そして Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−ブチル）である、 請求項７記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 ９．次の化合物： ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒ ドロキシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"−プロ ピル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ −ｔ−ブチルカルボキサミド； ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒ ドロキシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"− メチル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３− Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ［２Ｓ−（２Ｒ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−１−［２'−ヒドロキシ−３'−フ ェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（３"−ヒドロキシ−２"− メチルフェニル）ペンチル］−４−ピリド−３"−イルメチルヒペラジン−２− Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒ ドロキシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（１",２ ",３",４"−テトラヒドロキノリン−５"−イル）ペンチル］デカヒドロイソキノ リン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド； ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒ ドロキシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"−メチ ル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ− ｔ−ブチルカルボキサミド；及び ［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒ ドロキシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"−エチ ル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ− ｔ−ブチルカルボキサミド； より成る群から選ばれる請求項７記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩 。 10．下式１（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 〔式中、 Ｒ1は、アリール又は−Ｓ−アリールであり； Ｘ1は、下式を有する基であり； ｛Ｔ2は、水素、ハロ、又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ3は、下記構造を有する基である。 (ｐは、４又は５であり； 各々のＲ4は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4） アルキルであり；そして Ｒ5及びＲ6は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ 、又はヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから独立に選ばれる。)｝ Ｚ1は、下記構造を有する基であり； ｛式中、 ａは、１、２、３、４、又は５であり； ｂは、１又は２であり； ｃは、１又は２であり； ｄは、１、２、３、又は４であり； 各々のＲ7は独立に、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1〜 Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4） アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ4 ）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4） アルキルカルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4） アルキルカルバモイル、又はＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノであり； Ａ1及びＡ2は独立に、−ＣＨ2−又は−Ｎ（Ｒ8）−であり； Ａ3及びＡ4は独立に、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり； Ａ5及びＡ6は独立に、−ＣＨ2−又は−Ｎ（Ｒ9）−であり； Ａ7及びＡ8は独立に、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり； Ｒ8は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ9は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである。｝ Ｔ2は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである。 但し、 (1) Ａ1及びＡ2の一方は−Ｎ（Ｒ8）−でなければならず； (2) Ａ1及びＡ2の両方が−Ｎ（Ｒ8）−であってはならず； (3) Ａ3及びＡ4の両方が−Ｎ−であってはならず； (4) Ａ5及びＡ6の一方は−Ｎ（Ｒ9）−でなければならず； (5) Ａ5及びＡ6の両方が−Ｎ（Ｒ9）−であってはならず； (6) Ａ7及びＡ8の両方が−Ｎ−であってはならない。〕 11．Ｚ1が であり； Ｒ7aが水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、又はフルオロであり； Ｒ7bが水素、ヒドロキシ、クロロ、又はアミノであり； Ｒ7cが水素、ヒドロキシ、又はアミノであり； Ｒ1が−Ｓ−フェニル又は−Ｓ−ナフト−２−イルであり； Ｘ1が であり； Ｔ2が水素又はメチルであり；そして Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−ブチル）である、 請求項10記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 12．次の化合物： ［２'Ｒ−（２'Ｒ*，３'Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２'−ヒドロキシ −３'−ナフト−２−イルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（１",２ ",３",４"−テトラヒドロキノリン−５"−イル）ペンチル］ベンズアミド； ［２'Ｒ−（２'Ｒ*，３'Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２'−ヒドロキシ −３'−ナフト−２−イルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"− メチル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド； ［２'Ｒ−（２'Ｒ*，３'Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２'−ヒドロキシ −３'−ナフト−２−イルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"− メチル−３",５"−ジアミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド； ［２'Ｒ−（２'Ｒ*，３'Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２'−ヒドロキシ −３'−ナフト−２−イルチオメチル− ４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"−メチル−３"−ヒドロキシフェニル）ペ ンチル］−１−ナフチルアミド；及び ［２'Ｒ−（２'Ｒ*，３'Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２'−ヒドロキシ −３'−ナフト−２−イルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"− クロロ−３"−アミノフェニル）ペンチル］−１−ナフチルアミド； より成る群から選ばれる請求項10記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＥＤ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＥＤ 31/495 9454−4Ｃ 31/495 31/535 9454−4Ｃ 31/535 Ｃ０７Ｄ 209/08 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/08 211/62 9284−4Ｃ 211/62 217/26 7019−4Ｃ 217/26 295/20 9283−4Ｃ 295/20 Ｚ 401/06 ２４１ 9159−4Ｃ 401/06 ２４１ 401/12 ２１１ 9159−4Ｃ 401/12 ２１１ ２１３ 9159−4Ｃ ２１３ ２１５ 9159−4Ｃ ２１５ 401/14 ２１３ 9159−4Ｃ 401/14 ２１３ 409/12 ２１７ 9159−4Ｃ 409/12 ２１７ 417/12 ２１７ 9159−4Ｃ 417/12 ２１７ 495/04 １０５ 8415−4Ｃ 495/04 １０５Ａ Ｃ０７Ｆ 9/12 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/12 9/62 9450−4Ｈ 9/62 (31)優先権主張番号 ０８／１９０，７６４ (32)優先日 1994年２月２日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フリッツ，ジェームズ イー アメリカ合衆国 46142 インディアナ州 グリーンウッド，グリーンウッド ドラ イブ 3714番地 (72)発明者 ハモンド，メアリ−ズ アメリカ合衆国 91104 カリフォルニア 州 パサデナ，レイトン 2042番地 (72)発明者 ホーンバック，ウイリアム ジェイ. アメリカ合衆国 46256 インディアナ州 インディアナポリス，パイン スプリン グス イースト ドライブ 7649番地 (72)発明者 ガルドール，ステファン ダブリュ. アメリカ合衆国 46254 インディアナ州 インディアナポリス，バークウッド ウ ェイ 7445番地 (72)発明者 カリッシュ，ヴィンセント ジェイ. アメリカ合衆国 92104 カリフォルニア 州 サンディエゴ，ヴィジョン ドライブ ＃ ３ 4495番地 (72)発明者 ムンロー，ジョン イー. アメリカ合衆国 46220 インディアナ州 インディアナポリス，ローリング パイ ンズ コート 5783番地 (72)発明者 ライヒ，シーグフリード ハインツ. アメリカ合衆国 92104 カリフォルニア 州 サンディエゴ，バンクロフト ストリ ート 3563番地 (72)発明者 タットロック，ジョン エイチ. アメリカ合衆国 92064 カリフォルニア 州 ポーウェイ，ウェルセイ ウェイ 12261番地 (72)発明者 ジェパード，テェモシー エイ. アメリカ合衆国 46227 インディアナ州 インディアナポリス，スリッペリー エ ルム コート 8463番地 (72)発明者 ロドリゲス，マイケル ジェイ. アメリカ合衆国 46260 インディアナ州 インディアナポリス，セイリング コー ト 1825番地 (72)発明者 ユンガイム，ルイス エヌ. アメリカ合衆国 46240 インディアナ州 インディアナポリス，メドーブルック ドライブ 8218番地

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下式（１）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 〔式中、 Ｑ1及びＱ2は、水素及び置換及び無置換のアルキル及びアリールから独立に 選ばれ、そしてＱ1とＱ2は、Ｇと一緒に環を形成してもよく； Ｑ3は、メルカプト及び置換及び無置換のアルコキシル、アリールオキシル 、チオエーテル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和及び部分的に飽和の 複素環、及びアリールから選ばれ； Ｑ4〜Ｑ8は、水素、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、−Ｏ− Ｊ（Ｊは、置換若しくは無置換の加水分解性基である）、及び置換及び無置換の アルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、 アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和及び部分的に飽和の複素環、アリール 、及びＬ6Ｃ（Ｏ）Ｌ4（Ｌ6は、単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ4は、好ま しくは、アルキル、ヒドロキシ ル、アルコキシル又は水素である）から独立に選ばれ、そして更に、Ｑ4〜Ｑ8の いずれか１個又は２個以上がスピロ環の環員であってもよく、そしてＱ4〜Ｑ8の いずれか２個が一緒にある環の環員であってもよく； Ｙ及びＧは、酸素、−ＮＨ、−Ｎ−アルキル、硫黄、セレン、及び２つの水 素原子から独立に選ばれ； Ｄは、炭素又は窒素であって、隣接する環員原子の各々に単結合で結合して おり； Ｅは、炭素又は窒素であり； Ｑ9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、及び置換及び無置換 のアルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、アミノ、アルキル、及びア リールから選ばれ、Ｑ9はある環の一部を形成してもよく； Ａは、炭素環又は複素環であって、場合により更に置換された環であり；そ して Ｂは、炭素環又は複素環であって、場合により更に置換された環である。〕 ２．Ｑ3が置換及び無置換のアルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、 アルキル、シクロアルキル、飽和及び部分的に飽和の複素環、及びアリールから 選ばれる、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 ３．Ｑ3が置換及び無置換のアリールオキシル、チオエーテル、及びアリールか ら選ばれる、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 ４．Ｑ3が置換及び無置換のアリール及びチオアリールから選ば れる、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 ５．Ｑ3が置換及び無置換のフェニル、チオフェニル、ナフチル、及びチオナフ チルから選ばれる、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 ６．Ｑ3が置換及び無置換のフェニル及びチオフェニルから選ばれる、請求項１ 記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 ７．Ｑ3が置換及び無置換のフェニルから選ばれる、請求項１記載の化合物又は 薬学的に許容できる塩。 ８．Ｑ3が置換及び無置換のチオフェニルから選ばれる、請求項１記載の化合物 又は薬学的に許容できる塩。 ９．Ｑ1及びＱ2の少なくとも一方が置換又は無置換のアルキルであり； Ｑ4〜Ｑ8が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換又は無置 換の加水分解性基である）、及び置換及び無置換のアルコキシル、アミノ、アル キル、及びＬ6Ｃ（Ｏ）Ｌ4（Ｌ6は、単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ4は、 好ましくは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又は水素である）から独立 に選ばれ、そして更に、Ｑ4〜Ｑ8のいずれか１個又は２個以上がある環の一部を 形成してもよく； Ｙ及びＧが各々酸素であり； Ｄが窒素であり； Ｑ9が水素であり； Ａが芳香族であるか又は部分的に飽和された５〜７員単環である炭素環又は 複素環であって、場合により更に置換された環であり；そして Ｂが飽和又は部分的に飽和の８〜１２員多環である複素環であって、場合に より更に置換された環である、 請求項１記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 10．Ｑ3が置換及び無置換のアルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、 アルキル、シクロアルキル、飽和及び部分的に飽和の複素環、及びアリールから 選ばれる、請求項９記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 11．Ｑ3が置換及び無置換のアリールオキシル、チオエーテル、及びアリールか ら選ばれる、請求項９記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 12．Ｑ3が置換及び無置換のアリール及びチオアリールから選ばれる、請求項９ 記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 13．Ｑ3が置換及び無置換のフェニル、チオフェニル、ナフチル、及びチオナフ チルから選ばれる、請求項９記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 14．Ｑ3が置換及び無置換のフェニル及びチオフェニルから選ばれる、請求項９ 記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 15．Ｑ3が置換及び無置換のフェニルから選ばれる、請求項９記載の化合物又は 薬学的に許容できる塩。 16．Ｑ3が置換及び無置換のチオフェニルから選ばれる、請求項９記載の化合物 又は薬学的に許容できる塩。 17．Ｑ1及びＱ2の一方が置換又は無置換のアルキルで、他方が水素であり； Ｑ4がアルキルであり； Ｑ5がヒドロキシル又は−Ｏ−Ｊ（Ｊは、加水分解性基であ る）又は置換若しくは無置換のアルコキシル又はアミノであり； Ｅが炭素であり； Ａが芳香族の５〜６員単環である炭素環であって、場合により更に置換され た環であり；そして Ｂが飽和又は部分的に飽和の８〜１０員多環である複素環であって、場合に より更に置換された環である、 請求項９記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 18．Ｑ3が置換及び無置換のアルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、 アルキル、シクロアルキル、飽和及び部分的に飽和の複素環、及びアリールから 選ばれる、請求項17記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 19．Ｑ3が置換及び無置換のアリールオキシル、チオエーテル、及びアリールか ら選ばれる、請求項17記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 20．Ｑ3が置換及び無置換のアリール及びチオアリールから選ばれる、請求項17 記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 21．Ｑ3が置換及び無置換のフェニル、チオフェニル、ナフチル、及びチオナフ チルから選ばれる、請求項17記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 22．Ｑ3が置換及び無置換のフェニル及びチオフェニルから選ばれる、請求項17 記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 23．Ｑ3が置換及び無置換のフェニルから選ばれる、請求項17記載の化合物又は 薬学的に許容できる塩。 24．Ｑ3が置換及び無置換のチオフェニルから選ばれる、請求項 17記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 25．Ｑ1及びＱ2の一方が３級アルキルで、他方が水素であり； Ｑ4がメチルであり； Ｑ5がヒドロキシル、アミノ、又は−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換又は無置換の加水 分解性基である）であり； Ａがフェニルであり；そして Ｂが飽和の９〜１０員二環である複素環であって、場合により更に置換され た環である、 請求項17記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 26．Ｑ3が置換及び無置換のアルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、 アルキル、シクロアルキル、飽和及び部分的に飽和の複素環、及びアリールから 選ばれる、請求項25記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 27．Ｑ3が置換及び無置換のアリールオキシル、チオエーテル、及びアリールか ら選ばれる、請求項25記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 28．Ｑ3が置換及び無置換のアリール及びチオアリールから選ばれる、請求項25 記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 29．Ｑ3が置換及び無置換のフェニル、チオフェニル、ナフチル、及びチオナフ チルから選ばれる、請求項25記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 30．Ｑ3が置換及び無置換のフェニル及びチオフェニルから選ばれる、請求項25 記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 31．Ｑ3が置換及び無置換のフェニルから選ばれる、請求項25記載の化合物又は 薬学的に許容できる塩。 32．Ｑ3が置換及び無置換のチオフェニルから選ばれる、請求項25記載の化合物 又は薬学的に許容できる塩。 33．Ｂがデカヒドロイソキノリニル又はオクタヒドロ−チエノ［３,２−ｃ］ピ リジニルである、請求項25記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 34．Ｑ1及びＱ2の一方が置換又は無置換のアルキルで、他方が水素であり； Ｑ3がチオエーテル及びアリールから選ばれ； Ｑ4〜Ｑ8が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換又は無置 換の加水分解性基である）、及び置換及び無置換のアルコキシル、アミノ、アル キル、及びＬ6Ｃ（Ｏ）Ｌ4（Ｌ6は、単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ4は、 好ましくは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又は水素である）から独立 に選ばれ、そして更に、Ｑ4〜Ｑ8のいずれか１個又は２個以上がある環の一部を 形成してもよく； Ａが芳香族であるか又は部分的に飽和された５〜７員単環である炭素環又は 複素環であって、場合により更に置換された環であり；そして Ｂが飽和又は部分的に飽和の８〜１０員多環である複素環であって、場合に より更に置換された環である、 請求項１記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 35．Ｂが飽和の９〜１０員二環である複素環であって、場合により更に置換され た環である、請求項34記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 36．Ｂが 〔式中、Ｍ1及びＭ2は、水素、メルカプト、ヒドロキシル、及び置換及び無置 換のチオエーテル、アルキル、アルコキシル、アリールオキシル、アミノ、５員 の複素環及び炭素環、スルフィニル、スルホニル、及びアシルから独立に選ばれ 、そしてＭ1とＭ2は、１０員までを有する環の一部を形成してもよい。〕 である、請求項35記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 37．下式の化合物又はそのプロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩。 38．下式を有する請求項37記載の化合物の立体異性体又はそのプロドラッグ又は その薬学的に許容できる塩。 39．請求項38記載の本質的に純粋な立体異性体、プロドラッグ又は塩。 40．請求項39記載の本質的に純粋な立体異性体。 41．下式の化合物。 42．下式を有する請求項41記載の化合物の立体異性体。 43．請求項42記載の本質的に純粋な立体異性体。 44．下式の化合物。 45．下式を有する請求項41記載の化合物の立体異性体。 46．下式の化合物。 47．下式を有する請求項46記載の化合物の立体異性体。 48．請求項47記載の本質的に純粋な立体異性体。 49．下式の化合物又はそのプロドラッグ又はその薬学的に許容できる塩。 50．下式を有する請求項49記載の化合物の立体異性体又はそのプロドラッグ又は その薬学的に許容できる塩。 51．請求項50記載の本質的に純粋な立体異性体、プロドラッグ又は塩。 52．請求項51記載の本質的に純粋な立体異性体。 53．Ｑ1及びＱ2の一方がｔ−ブチルであり； Ｑ3がチオフェニル又はフェニルであり；そして Ｑ5がヒドロキシル又は−Ｏ−Ｊである、 請求項４記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 54．Ｑ1及びＱ2の一方がｔ−ブチルで、他方が水素であり； Ｑ3がチオフェニル又はフェニルであり； Ｑ4がメチルであり； Ｑ5がヒドロキシル又は−Ｏ−Ｊであり； Ｑ6、Ｑ7、及びＱ8が水素であり； Ｙ及びＧが両方とも酸素であり； Ｄが窒素であり； Ｅが炭素であり； Ｑ9が水素であり； Ａがフェニルであり；そして Ｂが 〔式中、Ｍ1及びＭ2は、水素、メルカプト、ヒドロキシル、及び置換及び無置 換のチオエーテル、アルキル、アルコキシル、アリールオキシル、アミノ、５員 の複素環及び炭素環、スルフ ィニル、スルホニル、及びアシルから独立に選ばれ、そしてＭ1とＭ2は、１０員 までを有する環の一部を形成してもよい。〕 である、 請求項１記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 55．Ｍ1及びＭ2が独立に、０〜８個の非水素原子を有する、請求項54記載の化合 物又は薬学的に許容できる塩。 56．Ｑ1及びＱ2の一方がｔ−ブチルで、他方が水素であり； Ｑ3がメルカプト及び置換及び無置換のアルコキシル、アリールオキシル、 チオエーテル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和及び部分的に飽和の複 素環、及びアリールから選ばれ； Ｑ4がメチルであり； Ｑ5がヒドロキシル又は−Ｏ−Ｊであり； Ｑ6、Ｑ7、及びＱ8が水素であり； Ｙ及びＧが両方とも酸素であり； Ｄが窒素であり； Ｅが炭素であり； Ｑ9が水素であり； Ａがフェニルであり；そして Ｂがデカヒドロイソキノリニル又はオクタヒドロ−チエノ［３,２−ｃ］ピ リジニルである、 請求項１記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 57．Ｑ3がチオエーテルである、請求項56記載の化合物又は薬学的に許容できる 塩。 58．Ｑ1及びＱ2の一方がｔ−ブチルで、他方が水素であり； Ｑ3がチオアリールであり； Ｙ及びＧが両方とも酸素であり； Ｄが窒素であり； Ｅが炭素であり； Ｑ9が水素であり； Ａが場合により更に置換された炭素環又は複素環であり；そして Ｂがデカヒドロイソキノリニル又はオクタヒドロ−チエノ［３,２−ｃ］ピ リジニルである、 請求項１記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 59．Ａが炭素環であり； Ｑ4がヒドロキシル、又は置換若しくは無置換のアルコキシル、チオエーテ ル、又はアルキルであり；そして Ｑ5がヒドロキシル、−Ｏ−Ｊ又は置換若しくは無置換のアルコキシルであ る、 請求項58記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 60．Ａがフェニルであり； Ｑ4がアルキルであり；そして Ｑ5がヒドロキシル又は−ＯＰＯ（ＯＨ）2である、 請求項59記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。 61．本質的に純粋な請求項45の立体異性体。 62．Ｑ3がチオフェニルである、請求項58記載の化合物又は薬学的に許容できる 塩。 63．（a）有効量の下式（１）の化合物又はその薬学的に許容できる塩；及び （b）薬学的に許容できる製剤上の担体 を含む医薬組成物。 〔式中、 Ｑ1及びＱ2は、水素及び置換及び無置換のアルキル及びアリールから独立に 選ばれ、そしてＱ1とＱ2は、Ｇと一緒に環を形成してもよく； Ｑ3は、メルカプト及び置換及び無置換のアルコキシル、アリールオキシル 、チオエーテル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和及び部分的に飽和の 複素環、及びアリールから選ばれ； Ｑ4〜Ｑ8は、水素、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、−ハロゲン、−Ｏ −Ｊ（Ｊは、置換若しくは無置換の加水分解性基である）、及び置換及び無置換 のアルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル 、アミノ、アルキル、シクロアルキル、及びＬ6Ｃ（Ｏ）Ｌ4（Ｌ6は、単結合、 −Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ4は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシル、アル コキシル又は水素である）、飽和及び部分的に飽和の複素環及びアリールから独 立に選ばれ、そし て更に、Ｑ4〜Ｑ8のいずれか１個又は２個以上がスピロ環の環員であってもよく 、そしてＱ4〜Ｑ8のいずれか２個が一緒にある環の環員であってもよく； Ｙ及びＧは、酸素、−ＮＨ、−Ｎ−アルキル、硫黄、セレン、及び２つの水 素原子から独立に選ばれ； Ｄは、炭素又は窒素であって、隣接する環員原子の各々に単結合で結合して おり； Ｅは、炭素又は窒素であり； Ｑ9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、及び置換及び無置換 のアルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、アミノ、アルキル、及びア リールから選ばれ、Ｑ9はある環の一部を形成してもよく； Ａは、炭素環又は複素環であって、場合により更に置換された環であり；そ して Ｂは、炭素環又は複素環であって、場合により更に置換された環である。〕 64．ＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法であって、宿主に有効量の下式（１）の 化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。 〔式中、 Ｑ1及びＱ2は、水素及び置換及び無置換のアルキル及びアリールから独立に 選ばれ、そしてＱ1とＱ2は、Ｇと一緒に環を形成してもよく； Ｑ3は、メルカプト及び置換及び無置換のアルコキシル、アリールオキシル 、チオエーテル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和及び部分的に飽和の 複素環、及びアリールから選ばれ； Ｑ4〜Ｑ8は、水素、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、−Ｏ− Ｊ（Ｊは、置換若しくは無置換の加水分解性基である）、及び置換及び無置換の アルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、 アミノ、アルキル、シクロアルキル、Ｌ6Ｃ（Ｏ）Ｌ4（Ｌ6は、単結合、−Ｏ又 は−Ｎであり、更にＬ4は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ ル又は水素である）、飽和及び部分的に飽和の複素環及びアリールから独立に選 ばれ、そして更に、Ｑ4〜Ｑ8のいずれか１個又は２個以上がスピロ環の環員であ ってもよく、そしてＱ4〜Ｑ8のいずれか２個が一緒にある環の環員であってもよ く； Ｙ及びＧは、酸素、−ＮＨ、−Ｎ−アルキル、硫黄、セレン、及び２つの水 素原子から独立に選ばれ； Ｄは、炭素又は窒素であって、隣接する環員原子の各々に単結合で結合して おり； Ｅは、炭素又は窒素であり； Ｑ9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、及び 置換及び無置換のアルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、アミノ、ア ルキル、及びアリールから選ばれ、Ｑ9はある環の一部を形成してもよく； Ａは、炭素環又は複素環であって、場合により更に置換された環であり；そ して Ｂは、炭素環又は複素環であって、場合により更に置換された環である。〕 65．下式１（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 〔式中、 Ｚは、下記構造を有する基であり； ｛式中、 ａは、１、２、３、４、又は５であり； ｂは、１又は２であり； ｃは、１又は２であり； ｄは、１、２、３、４であり； 各々のＲ2は独立に、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1〜 Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4） アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4） アルキルカルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4） アルキルカルバモイル、又はＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノであり； Ａ1及びＡ2は独立に、−ＣＨ2−又は−Ｎ（Ｒ8）−であり； Ａ3及びＡ4は独立に、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり； Ａ5及びＡ6は独立に、−ＣＨ2−又は−Ｎ（Ｒ9）−であり； Ａ7及びＡ8は独立に、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり； Ｒ8は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ9は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである。｝ Ｒ1は、アリール又は−Ｓ−アリールであり； Ｘは、下記構造を有する基である。 ｛式中、 Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は−ＣＨ2−ピリジルであり； Ｒ3は、下記構造を有する基である。 (ｐは、４又は５であり； 各々のＲ4は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はヒドロ キシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；そして Ｒ5及びＲ6は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ 、又はヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから独立に選ばれる。)｝ 但し、 (1) Ａ1及びＡ2の一方は−Ｎ(Ｒ8)−でなければならず； (2) Ａ1及びＡ2の両方が−Ｎ(Ｒ8)−であってはならず； (3) Ａ3及びＡ4の両方が−Ｎ−であってはならず； (4) Ａ5及びＡ6の一方は−Ｎ(Ｒ9)−でなければならず； (5) Ａ5及びＡ6の両方が−Ｎ(Ｒ9)−であってはならず； (6) Ａ7及びＡ8の両方が−Ｎ−であってはならない。〕 66．Ｚが下記構造を有する基であり； Ｒ2が水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ、アミノ、ニトロ、又は トリフルオロメチルであり； ａが１、２、又は３であり； ｃが１であり；そして Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4Ｒ4である、 請求項65記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 67．Ｚが であり； Ｒ2が水素、メチル、エチル、プロピル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、 又はアミノであり； Ｘが であり； Ｒが−ＣＨ2−ピリジルであり； Ｒ1がフェニル又は−Ｓ−フェニルであり；そして Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ4）である、 請求項66記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 68．Ｚが であり； Ｒ2aがメチル、エチル、又はプロピルであり； Ｒ2bが水素、ヒドロキシ、又はアミノであり； Ｒ2cが水素、ヒドロキシ、又はアミノであり； Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−ブチル）である、 請求項67記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 69．［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒ ドロキシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"−プロ ピル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ −ｔ−ブチルカルボキサミドである、請求項68記載の化合物又はその薬学的に許 容できる塩。 70．［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒ ドロキシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"− メチル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３− Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドである、請求項68記載の化合物又はその薬学的に 許容できる塩。 71．［２Ｓ−（２Ｒ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−１−［２'−ヒドロキシ−３'−フ ェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（３"−ヒドロキシ−２"− メチルフェニル）ペンチル］−４−ピリド−３"−イルメチルピペラジン−２− Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドである、請求項67記載の化合物又はその薬学的に 許容できる塩。 72．［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｓ*）］−２−［２'−ヒ ドロキシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（１",２ ",３",４"−テトラヒドロキノリン−５"−イル）ペンチル］デカヒドロイソキ ノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドである、請求項66記載の化合物又は その薬学的に許容できる塩。 73．［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒ ドロキシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"−メチ ル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ− ｔ−ブチルカルボキサミドである、請求項67記載の化合物又はその薬学的に許容 できる塩。 74．［３Ｓ−（３Ｒ*，４ａＲ*，８ａＲ*，２'Ｓ*，３'Ｒ*）］−２−［２'−ヒ ドロキシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"−エチ ル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ− ｔ−ブチルカルボキサミドである、請求項67記載の化合物又はその薬学的に許容 できる塩。 75．下式１（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 〔式中、 Ｒ1は、アリール又は−Ｓ−アリールであり； Ｘ1は、下式を有する基であり； ｛Ｔ2は、水素、ハロ、又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ3は、下記構造を有する基である。 (ｐは、４又は５であり； 各々のＲ4は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4） アルキルであり；そして Ｒ5及びＲ6は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ 、又はヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立に選ばれる。)｝ Ｚ1は、下記構造を有する基であり； ｛式中、 ａは、１、２、３、４、又は５であり； ｂは、１又は２であり； ｃは、１又は２であり； ｄは、１、２、３、又は４であり； 各々のＲ7は独立に、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1〜 Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4） アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ4 ）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ カルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、又はＣ1〜 Ｃ4アルキルスルホニルアミノであり； Ａ1及びＡ2は独立に、−ＣＨ2−又は−Ｎ（Ｒ8）−であり； Ａ3及びＡ4は独立に、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり； Ａ5及びＡ6は独立に、−ＣＨ2−又は−Ｎ（Ｒ9）−であり； Ａ7及びＡ8は独立に、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり； Ｒ8は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ8は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである。｝ Ｔ2は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである。 但し、 (1) Ａ1及びＡ2の一方は−Ｎ(Ｒ8)−でなければならず； (2) Ａ1及びＡ2の両方が−Ｎ(Ｒ8)−であってはならず； (3) Ａ3及びＡ4の両方が−Ｎ−であってはならず； (4) Ａ5及びＡ6の一方は−Ｎ(Ｒ9)−でなければならず； (5) Ａ5及びＡ6の両方が−Ｎ(Ｒ9)−であってはならず； (6) Ａ7及びＡ8の両方が−Ｎ−であってはならない。〕 76．Ｘ1が であり； Ｔ2が水素又はメチルであり； Ｚ1が下記構造を有する基であり； Ｒ7が水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシであり ； ａが１、２、又は３であり； ｃが１である、 請求項75記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 77．Ｚ1が であり； Ｒ7が水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、クロロであり； Ｒ1が−Ｓ−フェニル又は−Ｓ−ナフト−２−イルであり； そして Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ4である、 請求項76記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 78．Ｚ1が であり； Ｒ7aが水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、又はフルオロであり； Ｒ7bが水素、ヒドロキシ、クロロ、又はアミノであり； Ｒ7cが水素、ヒドロキシ、又はアミノであり； Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−ブチル）である、 請求項77記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 79．［２'Ｒ−（２'Ｒ*，３'Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２'−ヒドロキシ −３'−ナフト−２−イルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（１",２ ",３",４"−テトラヒドロキノリン−５"−イル）ペンチル］ベンズアミドである 、請求項77記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 80．［２'Ｒ−（２'Ｒ*，３'Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２'−ヒドロキシ −３'−ナフト−２−イルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"− メチル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミドである、請求項79 記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 81．［２'Ｒ−（２'Ｒ*，３'Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２'−ヒドロキシ −３'−ナフト−２−イルチオメチル− ４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"−メチル−３"，５"−ジアミノフェニル） ペンチル］ベンズアミドである、請求項79記載の化合物又はその薬学的に許容で きる塩。 82．［２'Ｒ−（２'Ｒ*，３'Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２'−ヒドロキシ −３'−ナフト−２−イルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"− メチル−３"−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−１−ナフチルアミドである、 請求項79記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 83．［２'Ｒ−（２'Ｒ*，３'Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２'−ヒドロキシ −３'−ナフト−２−イルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（２"− クロロ−３"−アミノフェニル）ペンチル］−１−ナフチルアミドである、請求 項79記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
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