JPH11310573A - Ｈｉｖプロテア―ゼ阻害物質 - Google Patents

Ｈｉｖプロテア―ゼ阻害物質

Info

Publication number
JPH11310573A
JPH11310573A JP11067231A JP6723199A JPH11310573A JP H11310573 A JPH11310573 A JP H11310573A JP 11067231 A JP11067231 A JP 11067231A JP 6723199 A JP6723199 A JP 6723199A JP H11310573 A JPH11310573 A JP H11310573A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
mmol
pharmaceutically acceptable
compound
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP11067231A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3703647B2 (ja
Inventor
Bruce A Dressman
エイ． ドレスマン，ブルース
James E Fritz
イー． フリッツ，ジェームス
Marlys Hammond
ハモンド，メアリーズ
William J Hornback
ジェイ ホーンバック，ウイリアム
Stephen W Kaldor
ダブリュ． カルドール，ステファン
Vincent J Kalish
ジェイ． カリッシュ，ヴィンセント
John E Munroe
イー． ムンロー，ジョン
Siegfried H Reich
ハインツ ライヒ，シーグフリード
John H Tatlock
エイチ タットロック，ジョン
Timothy A Shepherd
エイ． シェパード，ティモシー
Michael J Rodriguez
ジェイ． ロドリゲス，マイケル
Lewis N Jungaim
エヌ． ユンガイム，ルイス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Agouron Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Agouron Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharmaceuticals LLC filed Critical Agouron Pharmaceuticals LLC
Publication of JPH11310573A publication Critical patent/JPH11310573A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3703647B2 publication Critical patent/JP3703647B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Optical Couplings Of Light Guides (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質として有用な化
合物を提供する。 【解決手段】 式（１）の化合物又はその薬学的に許容
できる塩。 【化１】 式中、Ｑ１及びＱ２は水素、置換若しくは無置換のアル
キル、又はアリールであり、またＱ１とＱ２はＧと一緒
に環を形成してもよく；Ｑ３はメルカプト、置換若しく
は無置換のアルコキシル、アリールオキシル、チオエー
テル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和若しく
は部分的に飽和の複素環、又はアリールであるが、Ｓ−
フェニルではなく；Ｑ４〜Ｑ８は水素、ヒドロキシル、
メルカプト、ニトロ、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換
若しくは無置換の加水分解性基である）等であり；Ｙ及
びＧは酸素、−ＮＨ、−Ｎ−アルキル、硫黄、セレン、
又は２つの水素原子であり；Ｄは炭素又は窒素であり；
Ｅは炭素又は窒素であり；Ｑ９は水素、ハロゲン、ヒド
ロキシル、メルカプト、又は置換若しくは無置換のアル
コキシル等であり；Ａは炭素環又は複素環であり；そし
てＢは炭素環又は複素環である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＨＩＶプロテアー
ゼ阻害物質として有用な新規な一連の化合物及びかかる
化合物の抗ウイルス剤としての使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】後天性免疫不全症候群（エイズ）は、比
較的新しく認知された疾患又は障害である。エイズは、
身体の免疫系を徐々に破壊するだけでなく、中枢及び末
梢神経系を次第に衰退させる。１９８０年代初めにおけ
るその最初の認知からエイズは急速に蔓延し、今日では
比較的限定された地域内で流行的規模に達している。集
中的研究で、その原因因子、つまり今日ではより一般的
にヒト免疫不全ウイルス又はＨＩＶと言われているヒト
Ｔ−リンパ球に向性のレトロウイルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ
−ＩＩＩ）が発見された。
【０００３】ＨＩＶは、レトロウイルスとして知られて
いる部類のウイルスのメンバーである。レトロウイルス
のゲノムはＲＮＡから構成され、このＲＮＡが逆転写酵
素によりＤＮＡに転換される。次いで、このレトロウイ
ルスＤＮＡが宿主細胞の染色体内に安定に組み込まれ、
その宿主細胞の複製過程を利用して新たなレトロウイル
ス粒子を産生し、そして他の細胞の感染を促進する。Ｈ
ＩＶは、身体の免疫系において極めて重要な役割を果た
すヒトＴ−４リンパ球に対して格別な親和性を有してい
るようである。これら白血球のＨＩＶ感染は、この白血
球個体群を減少させる。最後には、その免疫系は、とり
わけ、気体膀胱性カリニ肺炎、カポジ肉腫、及びリンパ
系の癌の如き種々の日和見疾患に対して無効かつ無力に
なる。
【０００４】ＨＩＶウイルスの形成及び働きの正確なメ
カニズムは分かっていないが、このウイルスの同定がこ
の疾患の抑制に幾ばくかの進展をもたらした。例えば、
薬剤アジドチミジン（ＡＺＴ）がＨＩＶウイルスのレト
ロウイルスゲノムの逆転写を阻害するのに有効であるこ
とが見出され、かくして、エイズに悩む患者に、治癒で
はないにしても、抑制の方策を与えている。治癒できる
か又は少なくともこの致命的ＨＩＶウイルスの抑制の改
善策を提供できる薬剤の研究は続いている。
【０００５】レトロウイルスの複製は、定型的にはポリ
タンパク質の翻訳後プロセシングを特徴としている。こ
のプロセシングは、ウイルスによりコードされるＨＩＶ
プロテアーゼ酵素により行われる。これは、後で感染性
ウイルスの形成及び働きを助けることになる成熟ポリペ
プチドを産する。この分子性プロセシングを抑えると、
ＨＩＶの正常な産生が停止する。従って、ＨＩＶプロテ
アーゼの阻害物質は、抗ＨＩＶウイルス剤として機能す
ることができる。
【０００６】ＨＩＶプロテアーゼは、ＨＩＶ構造タンパ
ク質ｐｏｌ遺伝子からの翻訳産物の１種である。このレ
トロウイルスプロテアーゼは、他の構造ポリペプチドを
別々の部位で特異的に開裂して、これら新たに活性化さ
れた構造タンパク質及び酵素を放出し、それによってそ
のウイルス粒子に複製能力を持たせる。そうであるな
ら、強力な化合物によりＨＩＶプロテアーゼを阻害する
と、ＨＩＶ−１の生活周期の初期段階の間の感染Ｔ−リ
ンパ球のプロウイルス組み込みを防ぐことができるだけ
でなく、そのあとの段階の間のウイルスのタンパク質分
解性プロセシングも阻害することができるかも知れな
い。更に、それらプロテアーゼ阻害物質は、現在入手で
きる薬剤よりも容易に入手でき、ウイルス内に長く居る
ことができ、そしておそらくレトロウイルスプロテアー
ゼに対するそれらの特異性のために毒性が少ない、とい
う利点を有するかもしれない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明によれば、ＨＩ
Ｖプロテアーゼの活性を阻害及び／又は遮断することが
できて、ＨＩＶウイルスの増殖を停止させる新規な部類
の化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、並びに
ＨＩＶプロテアーゼの阻害物質としてのそれら化合物の
使用が提供される。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、ヒト免疫不全
ウイルス（ＨＩＶ）１型（ＨＩＶ−１）又は２型（ＨＩ
Ｖ−２）によりコードされるプロテアーゼを阻害する下
式（１）に属する化合物、及びその薬学的に許容できる
塩に関する。これら化合物は、ＨＩＶによる感染の治療
及び後天性免疫不全症候群（エイズ）の治療に有用であ
る。本発明の化合物、その薬学的に許容できる塩、及び
医薬組成物は、単独で用いても、他の抗ウイルス剤、免
疫調節剤、抗生物質又はワクチンと組み合わせて用いて
もよい。本発明の化合物は、プロドラッグとしても用い
ることができる。エイズを治療する方法、ＨＩＶ感染を
処置する方法及びＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法が
開示されている。
【０００９】本発明の化合物は、下式（１）の化合物又
はその薬学的に許容できる塩である。
【化１８】 〔式中、Ｑ１及びＱ２は、水素並びに置換及び非置換の
アルキル及びアリールから独立に選ばれ、そしてＱ１と
Ｑ２は、Ｇと一緒に環を形成してもよく、Ｑ３は、メル
カプト並びに置換及び非置換のアルコキシル、アリール
オキシル、チオエーテル、アミノ、アルキル、シクロア
ルキル、飽和及び部分的に飽和の複素環、及びアリール
から選ばれ、Ｑ４〜Ｑ８は、水素、ヒドロキシル、メル
カプト、ニトロ、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換若し
くは非置換の加水分解性基である）、並びに置換及び非
置換のアルコキシル、アリールオキシル、チオエーテ
ル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキル、シ
クロアルキル、飽和及び部分的に飽和の複素環、アリー
ル、及びＬ６Ｃ（Ｏ）Ｌ４（Ｌ６は、単結合、−Ｏ又は
−Ｎであり、更にＬ４は、好ましくは、アルキル、ヒド
ロキシル、アルコキシル又は水素である）から独立に選
ばれ、そして更に、Ｑ４〜Ｑ８のいずれか１がスピロ環
の環員であってもよく、そしてＱ４〜Ｑ８のいずれか２
が一緒にある環の環員であってもよく、Ｙ及びＧは、酸
素、−ＮＨ、−Ｎ−アルキル、硫黄、セレン、及び２つ
の水素原子から独立に選ばれ、Ｄは、炭素又は窒素であ
って、隣接する環員原子の各々に単結合で結合してお
り、Ｅは、炭素又は窒素であり、Ｑ９は、水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、メルカプト、並びに置換及び非置換
のアルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、ア
ミノ、アルキル、及びアリールから選ばれ、Ｑ９はある
環の一部を形成してもよく、Ａは、炭素環又は複素環で
あって、場合により更に置換された環であり、そしてＢ
は、炭素環又は複素環であって、場合により更に置換さ
れた環である。〕
【００１０】より特定的には、本発明は、Ｑ１及びＱ２
の少なくとも一方が置換若しくは非置換のアルキルで、
他方が上で定義した通りであり、Ｑ３がチオエーテル及
びアリールから選ばれ、Ｑ４〜Ｑ８が水素、ヒドロキシ
ル、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換若しくは非置換の
加水分解性基である）、並びに置換及び非置換のアルコ
キシル、アミノ、アルキル、及びＬ６Ｃ（Ｏ）Ｌ４（Ｌ
６は、単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ４は、好ま
しくは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又は水
素である）から独立に選ばれ、そして更に、Ｑ４〜Ｑ８
のいずれか１又は２以上が、ある環の一部を形成しても
よく、Ｙ及びＧが各々酸素であり、Ｄが窒素であって、
隣接する環員原子の各々に単結合で結合しており、Ｅが
炭素又は窒素であり、Ｑ９が水素であり、Ａが芳香族で
あるか又は部分的に飽和の５〜７員単環である炭素環又
は複素環であって、場合により更に置換された環であ
り、そしてＢが飽和又は部分的に飽和の８〜１２員多環
である複素環であって、場合により更に置換された環で
ある、式（１）の好ましい化合物又はその薬学的に許容
できる塩に関する。
【００１１】尚もより特定的には、本発明は、Ｑ１及び
Ｑ２の一方が置換若しくは非置換のアルキル、好ましく
はｔ−ブチルで、他方が水素であり、Ｑ３がチオアリー
ル及びアリール、好ましくはチオフェニル及びフェニル
から選ばれ、Ｑ４がアルキル、好ましくはメチルであ
り、Ｑ５がヒドロキシル又は−Ｏ−Ｊ（Ｊは、加水分解
性基である）、又は置換若しくは非置換のアルコキシ
ル、又はアミノであり、Ｑ６〜Ｑ８が水素、ヒドロキシ
ル、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換若しくは非置換の
加水分解性基である）、並びに置換及び非置換のアルコ
キシル、アミノ、アルキル、及びＬ６Ｃ（Ｏ）Ｌ４（Ｌ
６は、単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ４は、好ま
しくは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又は水
素である）から独立に選ばれ、そして更に、Ｑ６〜Ｑ８
のいずれか１又は２以上がある環の一部を形成してもよ
く、Ｙ及びＧが各々酸素であり、Ｄが窒素であって、隣
接する環員原子の各々に単結合で結合しており、Ｅが炭
素であり、Ｑ９が水素であり、Ａが芳香族の５〜６員単
環である炭素環、好ましくはフェニルであって、場合に
より更に置換された環であり、そしてＢが飽和の６〜１
４員単環又は多環である複素環であって、場合により更
に置換された環、好ましくは式
【化１９】 〔式中、Ｍ１及びＭ２は、水素、メルカプト、ヒドロキ
シル、並びに置換及び非置換のチオエーテル、アルキ
ル、アルコキシル、アリールオキシル、アミノ、５員の
複素環及び炭素環、スルフィニル、スルホニル、及びア
シルから独立に選ばれ、そしてＭ１及びＭ２は、場合に
より１０員までを有する環を形成し、この際、好ましく
はＭ１及びＭ２は、０〜８の非水素原子を独立に有す
る。〕の環である、式（１）の化合物又はその薬学的に
許容できる塩に関する。
【００１２】式（１）の好ましい化合物には、Ｑ１及び
Ｑ２の一方が３級アルキル、好ましくはｔ−ブチルで、
他方が水素であり、Ｑ３がフェニル、ナフチル、チオフ
ェニル又はチオナフチルであり、Ｑ４がメチルであり、
Ｑ５がヒドロキシル、アミノ、又は−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置
換若しくは非置換の加水分解性基である）であり、Ｑ６
〜Ｑ８が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（Ｊ
は、置換若しくは非置換の加水分解性基である）、並び
に置換及び非置換のアルコキシル、アミノ、アルキル、
及びＬ６Ｃ（Ｏ）Ｌ４（Ｌ６は、単結合、−Ｏ又は−Ｎ
であり、更にＬ４は、好ましくは、アルキル、ヒドロキ
シル、アルコキシル又は水素である）から独立に選ば
れ、そして更に、Ｑ６〜Ｑ８のいずれか１又は２以上が
ある環の一部を形成してもよく、Ｙ及びＧが各々酸素で
あり、Ｄが窒素であって、隣接する環員原子の各々に単
結合で結合しており、Ｅが炭素であり、Ｑ９が水素であ
り、Ａがフェニルであって、場合により更に置換されて
おり、そしてＢが飽和の９〜１０員二環である複素環、
好ましくはデカヒドロイソキノリニル又はオクタヒドロ
−チエノ［３，２−ｃ］ピリジニルである、化合物又は
その薬学的に許容できる塩が含まれる。
【００１３】一定の態様によれば、式（１）の部分：
【化２０】 はＺ又はＺ１として示され、及び／又は式（１）の部
分：
【化２１】 はＸ又はＸ１として示される。
【００１４】それら態様の一定のものによれば、本化合
物は下式１（Ａ）又はその薬学的に許容できる塩を有す
る。
【化２２】 〔式中、Ｚは、下記構造を有する基であり；
【化２３】 ｛式中、ａは、１、２、３、４、又は５であり；ｂは、
１又は２であり；ｃは、１又は２であり；ｄは、１、
２、３、又は４であり；各々のＲ２は独立に、水素、ヒ
ドロキシ、チオール、ハロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ニトロ、
カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６
アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）
アルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニ
ル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル、
又はＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノであり；Ａ１
及びＡ２は独立に、−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ８）−であ
り；Ａ３及びＡ４は独立に、−ＣＨ−又は−Ｎ−であ
り；Ａ５及びＡ６は独立に、−ＣＨ２−又は−Ｎ
（Ｒ９）−であり；Ａ７及びＡ８は独立に、−ＣＨ−又
は−Ｎ−であり；Ｒ８は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル
であり；Ｒ９は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであ
る。｝Ｒ１は、アリール又は−Ｓ−アリールであり；Ｘ
は、下記構造を有する基である。
【化２４】 ｛式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−ＣＨ２
−ピリジルであり；Ｒ３は、下記構造を有する基であ
る。
【化２５】 （ｐは、４又は５であり；各々のＲ４は独立に、水素、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キルであり；そしてＲ５及びＲ６は、水素、ヒドロキ
シ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選ばれ
る。）｝但し、 （１） Ａ１及びＡ２の一方は−Ｎ（Ｒ８）−でなけれ
ばならず； （２） Ａ１及びＡ２の両方が−Ｎ（Ｒ８）−であって
はならず； （３） Ａ３及びＡ４の両方が−Ｎ−であってはなら
ず； （４） Ａ５及びＡ６の一方は−Ｎ（Ｒ９）−でなけれ
ばならず； （５） Ａ５及びＡ６の両方が−Ｎ（Ｒ９）−であって
はならず； （６） Ａ７及びＡ８の両方が−Ｎ−であってはならな
い。〕
【００１５】また、それら態様の一定のものによれば、
本化合物は下式１（Ｂ）又はその薬学的に許容できる塩
を有する。
【化２６】 〔式中、Ｒ１は、アリール又は−Ｓ−アリールであり；
Ｘ１は、下式を有する基であり；
【化２７】 ｛Ｔ２は、水素、ハロ、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであ
り；Ｒ３は、下記構造を有する基である。 １）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４、
【化２８】 （ｐは、４又は５であり；各々のＲ４は独立に、水素、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キルであり；そしてＲ５及びＲ６は、水素、ヒドロキ
シ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選ばれ
る。）｝ Ｚ１は、下記構造を有する基であり；
【化２９】 ｛式中、ａは、１、２、３、４、又は５であり；ｂは、
１又は２であり；ｃは、１又は２であり；ｄは、１、
２、３、又は４であり；各々のＲ７は独立に、水素、ヒ
ドロキシ、チオール、ハロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ニトロ、
カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）
アルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニ
ル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル、
又はＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノであり；Ａ１
及びＡ２は独立に、−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ８）−であ
り；Ａ３及びＡ４は独立に、−ＣＨ−又は−Ｎ−であ
り；Ａ５及びＡ６は独立に、−ＣＨ２−又は−Ｎ
（Ｒ９）−であり；Ａ７及びＡ８は独立に、−ＣＨ−又
は−Ｎ−であり；Ｒ８は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル
であり；Ｒ９は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであ
る。｝ Ｔ２は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。但し、 （１） Ａ１及びＡ２の一方は−Ｎ（Ｒ８）−でなけれ
ばならず； （２） Ａ１及びＡ２の両方が−Ｎ（Ｒ８）−であって
はならず； （３） Ａ３及びＡ４の両方が−Ｎ−であってはなら
ず； （４） Ａ５及びＡ６の一方は−Ｎ（Ｒ９）−でなけれ
ばならず； （５） Ａ５及びＡ６の両方が−Ｎ（Ｒ９）−であって
はならず； （６） Ａ７及びＡ８の両方が−Ｎ−であってはならな
い。〕
【００１６】式（１）の好ましい種は、［３Ｓ−（３Ｒ
＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２
−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−
４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−
３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソ
キノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド及びその
薬学的に許容できる塩、特にメタンスルホン酸塩、及び
その３″ヒドロキシが上で定義したように−Ｏ−Ｊに転
化されたプロドラッグ類似体、特にその二水素リン酸エ
ステル・塩酸塩；及び［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７
ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロ
キシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−
オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェ
ニル）ペンチル］−オクタヒドロ−チエノ［３，２−
ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド及び
その薬学的に許容できる塩、特にメタンスルホン酸塩、
及びその３″ヒドロキシが上で定義したように−Ｏ−Ｊ
に転化されたプロドラッグ類似体である。
【００１７】本発明は、更に、有効量の式（１）の化合
物又はその薬学的に許容できる塩を希釈剤又は賦形剤の
如き薬学的に許容できる製剤上の担体と共に含む医薬製
剤を提供する。本発明は、更に、霊長類の如き宿主又は
患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含むエ
イズを治療する方法を提供する。本発明は、更に、ＨＩ
Ｖ感染細胞、ＨＩＶ感染を受け易い細胞又は霊長類の如
き宿主又は患者に有効量の本発明の化合物を投与するこ
とを含むＨＩＶ複製を阻害する方法を提供する。
【００１８】
【発明の実施の形態】本発明は、ＨＩＶ感染及び／又は
エイズを治療するのに有用である、上に記載した通りの
式（１）に属する新規な化合物を提供する。式（１）の
化合物は、プロドラッグであってもよい。例えば、Ｑ４
〜Ｑ８の少なくとも１が上で定義した−Ｏ−Ｊである化
合物は、薬物動態学的特性の如きこれら化合物の薬学的
特性の向上、例えば、生物学的利用能又は溶解性の向上
に役立つプロドラッグとして用いることができる。プロ
ドラッグの調製は、Ｑ４〜Ｑ８の少なくとも１が−ＯＨ
である式（１）の化合物を、例えば、活性化したアミノ
アシル、ホスホリル又はヘミスクシニル誘導体と反応さ
せることにより行うことができる。
【００１９】ここで記述する全ての温度は摂氏（℃）で
ある。ここで用いる測定値の全ての単位は、容量単位で
ある液体を除いては重量単位である。ここで用いる“ア
ルキル”という用語は、好ましくは１〜８、より好まし
くは１〜６、最も好ましくは１〜４の炭素原子を有する
直鎖基又は分枝鎖基のことをいう。“Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル”という用語は、１〜６の炭素原子を有する直鎖状又
は分枝状のアルキル鎖を表す。適例となるＣ１〜Ｃ６ア
ルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、イソヘ
キシル、及びそれらに類したものが含まれる。“Ｃ１〜
Ｃ６アルキル”という用語は、その定義内に“Ｃ１〜Ｃ
４アルキル”という用語を包含する。
【００２０】“シクロアルキル”という用語は、好まし
くは５〜１４の環員炭素原子を有する飽和又は部分的に
飽和の単環系又は多環系炭素環を表す。適例となるシク
ロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びそれ
らに類したものの如き、３〜７、好ましくは３〜６の炭
素原子を有する単環が含まれる。適例となるシクロアル
キルは、５〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素環構
造であるＣ５〜Ｃ７シクロアルキルである。
【００２１】“アルコキシル”という用語は、−Ｏ−ア
ルキルを表す。アルコキシルの例は、酸素原子に結合し
た１〜６の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキ
ル鎖を表すＣ１〜Ｃ６アルコキシルである。適例となる
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル基には、メトキシル、エトキシ
ル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシル、ｓ
ｅｃ−ブトキシル、ｔ−ブトキシル、ペントキシル、ヘ
キソキシル、及びそれらに類したものが含まれる。Ｃ１
〜Ｃ６アルコキシルは、その定義内にＣ１〜Ｃ４アルコ
キシルを包含する。
【００２２】ここで用いる“アリール”という用語は、
炭素環系又は複素環系の芳香族の５〜１４員単環又は多
環のことをいう。適例となるアリールには、フェニル、
ナフチル、アントリル、フェナントリル、チエニル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチア
ゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピ
リジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ト
リアジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−
ｂ］チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニ
ル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニ
ル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリ
ニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチ
リジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾチア
ゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニ
ル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−
カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペ
リミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソ
チアゾリル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニル
が含まれる。
【００２３】“アリールオキシル”という用語は、−Ｏ
−アリールを表す。 “加水分解性基”という用語は、
酸素に結合した場合に、ｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシル
基に加水分解され得るエステルを形成する基である。場
合により置換されていてもよい適例となる加水分解性基
には、アシル官能基、スルホン酸エステル官能基、及び
リン酸エステル官能基が含まれる。例えば、かかる加水
分解性基には、保護又は未保護アミノ酸残基、コハク酸
半エステル、及びニコチン酸残基が含まれる。
【００２４】“ハロゲン”という用語は、塩素、フッ
素、臭素又はヨウ素を表す。“ハロ”という用語は、ク
ロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００２５】“炭素環”という用語は、５〜７員単環又
は７〜１０員二環の如き、芳香族又は飽和若しくは部分
的に飽和の５〜１４員単環又は多環であって、全ての環
員が炭素原子である環を表す。
【００２６】“複素環”という用語は、５〜７員単環又
は７〜１０員二環の如き、芳香族又は飽和若しくは部分
的に飽和の５〜１４員単環又は多環であって、窒素、酸
素及び硫黄から選ばれる１〜３のヘテロ原子を有し、そ
していずれかの窒素及び硫黄ヘテロ原子が場合により酸
化されていてもよく、いずれかの窒素ヘテロ原子が場合
により４級化されていてもよい環を表す。この複素環
は、いずれかの適当なヘテロ原子で結合していても炭素
原子で結合していてもよい。かかる複素環の例には、デ
カヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−チエノ［３，
２−ｃ］ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ア
ゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラ
ゾリジニル、イミダゾリル、イソベンゾフラニル、フラ
ザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジ
ル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサ
ゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、チアント
レニル、チアジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニ
ル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キ
ヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノ
リニル、クロメニル、キサンテニル、イソキノリニル、
ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾアゾリル、フリル、テト
ラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベ
ンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３
−ｂ］チエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル
スルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジア
ゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロキノリニル、テト
ラヒドロイソキノリニル、フェノキサチエニル、インド
リジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、
イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノ
リニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、
β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニ
ル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニ
ル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、及びフェノキ
サジニルが含まれる。
【００２７】“チオエーテル”という用語には、フェニ
ルチオ及びナフチルチオの如きＳ−アリール；複素環が
飽和又は部分的に飽和であるＳ−複素環；Ｓ−（Ｃ５〜
Ｃ７）−シクロアルキル；及びＣ１〜Ｃ６アルキルチオ
の如きＳ−アルキルが含まれる。このチオエーテルで
は、−アリール、−複素環、−シクロアルキル、及び−
アルキルは、場合により置換されていてもよい。チオエ
ーテルの一例は、硫黄原子に結合した１〜６の炭素原子
を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表す“Ｃ１〜
Ｃ６アルキルチオ”である。適例となるＣ１〜Ｃ６アル
キルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチ
オ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、及
びそれらに類したものが含まれる。“メルカプト”とい
う用語は、−ＳＨを表す。
【００２８】“アミノ”という用語は、−ＮＬ１Ｌ
２（Ｌ１及びＬ２は、好ましくは、酸素、炭素環、複素
環、アルキル、スルホニル及び水素から独立に選ばれ
る）；又はＮＣ（Ｏ）Ｌ３（Ｌ３は、好ましくは、アル
キル、アルコキシル、水素又は−ＮＬ１Ｌ２である）を
表す。このアリール、アルキル及びアルコキシル基は、
場合により置換されていてもよい。アミノの例は、アミ
ノ基に結合した１〜４の炭素原子を有する直鎖状又は分
枝状のアルキル鎖を表すＣ１〜Ｃ４アルキルアミノであ
る。適例となるＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ基には、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピ
ルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、及び
それらに類したものが含まれる。アミノの他の例は、共
通のアミノ基に結合した各々１〜４の炭素原子を有する
２つの直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表すジ（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキルアミノである。適例となるジ（Ｃ１〜Ｃ
４）アルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、エチルメ
チルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルイソプロピ
ルアミノ、ブチルメチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルエチル
アミノ、及びそれらに類したものが含まれる。アミノの
例は、スルホニルアミノ部分に結合した１〜４の炭素原
子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を有するＣ１
〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノである。適例となるＣ
１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基には、メチルスル
ホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスル
ホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチル
スルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ、
ｔ−ブチルスルホニルアミノ、及びそれらに類したもの
が含まれる。
【００２９】“アシル”という用語は、Ｌ６Ｃ（Ｏ）Ｌ
４（Ｌ６は、単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ
４は、好ましくは、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、
アルコキシル又は水素である）を表す。このアルキル及
びアルコキシル基は、場合により置換されていてもよ
い。適例となるアシルは、カルボニル部分に結合した１
〜４の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ
ル鎖であるＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルである。適
例となるＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基には、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、及びそれらに類したものが含まれる。他の適例とな
るアシルは、Ｌ６が単結合であり、Ｌ４がアルコキシ
ル、水素、又はヒドロキシルであるカルボキシである。
更に適例となるアシルは、カルバモイル部分の窒素原子
に結合した１〜４の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状
のアルキル鎖であるＮ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバ
モイル（Ｌ６は単結合であり、Ｌ４はアミノである）で
ある。適例となるＮ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモ
イル基には、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカル
バモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピ
ルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、及びＮ−ｔ
−ブチルカルバモイル、及びそれらに類したものが含ま
れる。尚も他の適例となるアシルは、カルバモイル部分
の窒素原子に結合した各々１〜４の炭素原子を有する２
つの直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を有するＮ，Ｎ−ジ
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイルである。適例とな
るＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル基に
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−エチルメ
チルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−メチルプロピルカルバモイ
ル、Ｎ，Ｎ−エチルイソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ
−ブチルメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ｓｅｃ−ブチル
エチルカルバモイル、及びそれらに類したものが含まれ
る。
【００３０】“スルフィニル”という用語は、−ＳＯ−
Ｌ５（Ｌ５は、好ましくは、アルキル、アミノ、アリー
ル、シクロアルキル又は複素環である）を表す。このア
ルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環は、全て
場合により置換されていてもよい。
【００３１】“スルホニル”という用語は、−ＳＯ２−
Ｌ５（Ｌ５は、好ましくは、アルキル、アリール、シク
ロアルキル、複素環又はアミノである）を表す。このア
ルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環は、全て
場合により置換されていてもよい。スルホニルの例は、
スルホニル部分に結合した１〜４の炭素原子を有する直
鎖状又は分枝状のアルキル鎖であるＣ１〜Ｃ４アルキル
スルホニルである。適例となるＣ１〜Ｃ４アルキルスル
ホニル基には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、
プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチル
スルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルス
ルホニル、及びそれらに類したものが含まれる。
【００３２】上に示したように、多くの基が場合により
置換される。ここでの全ての式について、全ての化学基
は、たとえそれら化学基の定義が、それらの基が置換又
は無置換であることを明瞭に述べていなくても、そのよ
うな基の原子価がそのような置換を許す限り、置換され
ていることも無置換であることもできる。例えば、ある
基が単にアルキルとだけ定義されていても、それは置換
アルキルであることも無置換アルキルであることもでき
る。アルキル及びアリールについての置換基の例には、
メルカプト、チオエーテル、ニトロ（ＮＯ２）、アミ
ノ、アリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アル
コキシル、及びアシル、並びにアリール、シクロアルキ
ル及び飽和及び部分的に飽和の複素環が含まれる。複素
環及びシクロアルキルについての置換基の例には、アル
キル及びアリールについて上に列挙した置換基、並びに
アリール及びアルキルが含まれる。
【００３３】適例となる置換アリールには、ハロ、ヒド
ロキシ、モルホリノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニ
ル、ピリジル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、ハ
ロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
カルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ルカルバモイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、
ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ又は式−（ＣＨ２）ａ
−Ｒ７の基（ａは、１、２、３又は４であり；Ｒ７は、
ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、カルボキシ、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミノ、カルバ
モイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキルアミノである）から独立に選ばれる１又
は２以上の置換基、好ましくは１〜３の置換基で置換さ
れたフェニル又はナフチル環が含まれる。
【００３４】他の置換アルキルは、１〜４の炭素原子を
それに結合した１〜３のハロゲン原子と共に有する直鎖
状又は分枝状のアルキル鎖を表すハロ（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキルである。適例となるハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
基には、クロロメチル、２−ブロモエチル、１−クロロ
イソプロピル、３−フルオロプロピル、２，３−ジブロ
モブチル、３−クロロイソブチル、ヨード−ｔ−ブチ
ル、トリフルオロメチル、及びそれらに類したものが含
まれる。
【００３５】他の置換アルキルは、１〜４の炭素原子を
それに結合したヒドロキシ基と共に有する直鎖状又は分
枝状のアルキル鎖を表すヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キルである。適例となるヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キル基には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシイソプロ
ピル、４−ヒドロキシブチル及びそれらに類したものが
含まれる。尚も他の置換アルキルは、直鎖状又は分枝状
のＣ１〜Ｃ４アルキル基であってそれに結合したＣ１〜
Ｃ４アルキルチオ基を有するＣ１〜Ｃ４アルキルチオ
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。適例となるＣ１〜Ｃ４
アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基には、メチルチ
オメチル、エチルチオメチル、プロピルチオプロピル、
ｓｅｃ−ブチルチオメチル、及びそれらに類したものが
含まれる。
【００３６】尚も適例となる他の置換アルキルは、１〜
４の炭素原子をそれに結合した複素環と共に有する直鎖
状又は分枝状のアルキル鎖である複素環（Ｃ１〜Ｃ４）
アルキルである。適例となる複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キルには、ピロリルメチル、キノリニルメチル、１−イ
ンドリルエチル、２−フリルエチル、３−チエン−２−
イルプロピル、１−イミダゾリルイソプロピル、４−チ
アゾリルブチル及びそれらに類したものが含まれる。
【００３７】尚も他の置換アルキルは、１〜４の炭素原
子をそれに結合したアリール基と共に有する直鎖状又は
分枝状のアルキル鎖であるアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キルである。適例となるアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ル基には、フェニルメチル、２−フェニルエチル、３−
ナフチルプロピル、１−ナフチルイソプロピル、４−フ
ェニルブチル及びそれらに類したものが含まれる。
【００３８】この複素環は、例えば、ハロ、ハロ（Ｃ１
〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルコキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバ
モイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１
〜Ｃ４）アルキルアミノ又は構造−（ＣＨ２）ａ−Ｒ７
（ａは１、２、３又は４であり、Ｒ７はヒドロキシ、Ｃ
１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ
シカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アル
キルアミノ又はジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであ
る）を有する基から独立に選ばれる１、２又は３の置換
基で置換されていてもよい。
【００３９】置換複素環の例には、３−Ｎ−ｔ−ブチル
カルボキサミドデカヒドロイソキノリニル、６−Ｎ−ｔ
−ブチルカルボキサミドオクタヒドロ−チエノ［３，２
−ｃ］ピリジニル、３−メチルイミダゾリル、３−メト
キシピリジル、４−クロロキノリニル、４−アミノチア
ゾリル、８−メチルキノリニル、６−クロロキノキサリ
ニル、３−エトキシピリジル、６−メトキシベンズイミ
ダゾリル、４−ヒドロキシフリル、４−メチルイソキノ
リニル、６，８−ジブロモキノリニル、４，８−ジメチ
ルナフチル、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリニル、Ｎ−メチルキノリン−２−イル、２
−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−イソキノ
リン−７−イル及びそれらに類したものが含まれる。
【００４０】Ａ及びＢにより表される適例となる複素環
系には、（１）チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソ
キサゾリル、チアゾリル及びそれらに類したものの如き
５員単環基；（２）ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、トリアジニル及びそれらに類したも
のの如き６員単環基；及び（３）デカヒドロイソキノリ
ニル、オクタヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジニ
ル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チア
ントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサン
テニル、及びそれらの完全飽和又は部分飽和の類似体の
如き多環系複素環基が含まれる。
【００４１】シクロアルキルは、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ
４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコ
キシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、
カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイ
ル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ
４）アルキルアミノ又は構造−（ＣＨ２）ａ−Ｒ７（ａ
は１、２、３又は４であり、Ｒ７はヒドロキシ、Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカ
ルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
アミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノである）を
有する基から独立に選ばれる１、２又は３の置換基で場
合により置換されていてもよい。適例となる置換シクロ
アルキル基には、３−メチルシクロペンチル、４−エト
キシシクロヘキシル、５−カルボキシシクロヘプチル、
６−クロロシクロヘキシル及びそれらに類したものが含
まれる。適例となる置換加水分解性基には、Ｎ−ベンジ
ルグリシル、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−バリル、及びＮ−メチル
のニコチン酸エステルが含まれる。
【００４２】本発明の化合物は、下式（１）において星
印により示される少なくとも２の不斉中心を有する。
【化３０】
【００４３】これら不斉中心の結果として、本発明の化
合物は何らかの可能な立体異性体で存在するので、光学
活性体であってもラセミ体であってもよい立体異性体の
混合物で用いることも、本質的に純粋な立体異性体、即
ち少なくとも９５％純度の立体異性体として単独で用い
ることもできる。全ての非対称体、つまり個々の立体異
性体及びそれらの組み合わせ体は、本発明の範囲内に属
する。
【００４４】個々の立体異性体は、それらのそれぞれの
前駆体から上記の操作により、つまりラセミ混合物を分
割することにより又はジアステレオマーを分離すること
により、調製することができる。分割は、分割剤の存在
下で、当該技術分野で公知のクロマトグラフィーにより
又は結晶化の繰り返しにより又はこれら方法の何らかの
組み合わせにより行うことができる。分割に関する更な
る詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓら，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ
ｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏ
ｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９８１
に見出すことができる。
【００４５】好ましくは、本発明の化合物は実質的に純
粋である、即ち５０％を上回る純度である。より好まし
くは、本化合物は少なくとも７５％純度である。尚もよ
り好ましくは、本化合物は９０％よりも高い純度であ
る。尚もより好ましくは、本化合物は少なくとも９５％
純度、より好ましくは、少なくとも９７％純度、最も好
ましくは少なくとも９９％純度である。
【００４６】上に挙げたように、本発明は、式（１）に
より定義される化合物の薬学的に許容できる塩を包含す
る。この発明の化合物は、十分に酸性の官能基、又は十
分に塩基性の官能基、又は両方の官能基を有することが
できるので、多くの無機又は有機の塩基、及び無機及び
有機の酸のいずれかと反応して、薬学的に許容できる塩
を形成することができる。
【００４７】ここで用いる“薬学的に許容できる塩”と
いう用語は、生物に実質的に無毒である上式の化合物の
塩のことをいう。適例となる薬学的に許容できる塩に
は、本発明の化合物と鉱酸若しくは有機酸又は無機塩基
との反応により調製される塩が含まれる。一般に、これ
ら反応体を、酸付加塩についてはジエチルエーテル又は
ベンゼン、塩基付加塩については水又はアルコール類の
如き共通の溶媒中で混合する。塩は普通約１時間から約
１０日間以内に溶液から析出するで、濾過又は他の慣用
的方法により単離することができる。かかる塩は酸付加
塩及び塩基付加塩として知られている。
【００４８】酸付加塩を生成させるのに用いることがで
きる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リ
ン酸、及びそれらに類したものの如き無機酸、及びｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ
−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン
酸、安息香酸、酢酸、及びそれらに類したものの如き有
機酸である。
【００４９】薬学的に許容できる塩の例は、硫酸塩、ピ
ロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸
塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、
ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸
塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸
塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロ
ン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、１，４−ブチン二酸塩、１，
６−ヘキシン二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安
息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニ
ルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、ｇ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフ
タレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン
酸塩、マンデル酸塩及びそれらに類したものである。好
ましい薬学的に許容できる酸付加塩は、塩酸及び臭化水
素酸の如き鉱酸で形成される塩、及びマレイン酸及びメ
タンスルホン酸の如き有機酸で形成される塩である。
【００５０】塩基付加塩には、アンモニウム又はアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭
酸塩、及びそれらに類したものの如き無機及び有機の塩
基から誘導される塩が含まれる。かくして、この発明の
塩を調製するのに有用なかかる塩基には、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリ
ウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム及びそれらに
類したものが含まれる。カリウム及びナトリウム塩型が
特に好ましい。
【００５１】この発明の塩の一部を形成する特定の対イ
オンは、その塩が全体として薬学的に許容できる限り、
及びその対イオンが全体としてその塩の望ましくない性
質の一因とならない限り、臨界的性質のものではないこ
とを認識すべきである。
【００５２】一定の化合物は、Ｚが下記構造を有する基
であり；
【化３１】 Ｒ２が水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、
アミノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり；ａが
１、２、又は３であり；ｃが１であり；そしてＲ３が−
Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４である、上の式１（Ａ）の化合物
又はその薬学的に許容できる塩である。これら化合物の
うち、より好ましいのは、Ｚが
【化３２】 であり；Ｒ２が水素、メチル、エチル、プロピル、クロ
ロ、フルオロ、ヒドロキシ、又はアミノであり；Ｘが
【化３３】 であり；Ｒが−ＣＨ２−ピリジルであり；Ｒ１がフェニ
ル又は−Ｓ−フェニルであり；そしてＲ３が−Ｃ（Ｏ）
ＮＨ（Ｒ４）である、化合物又はその薬学的に許容でき
る塩である。
【００５３】これら化合物のうち、特に好ましいのは、
Ｚが
【化３４】 であり；Ｒ２ａがメチル、エチル、又はプロピルであ
り；Ｒ２ｂが水素、ヒドロキシ、又はアミノであり；Ｒ
２ｃが水素、ヒドロキシ、又はアミノであり；Ｘが
【化３５】 であり；そしてＲ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−ブチル）で
ある、化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００５４】他の一定の化合物は、Ｘ１が
【化３６】 であり；Ｔ２が水素又はメチルであり；Ｚ１が下記構造
を有する基であり；
【化３７】 Ｒ７が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、ニトロ、アミ
ノ、ヒドロキシであり；ａが１、２、又は３であり；ｃ
が１である、上の式１（Ｂ）の化合物又はその薬学的に
許容できる塩である。
【００５５】これら化合物のうち、より好ましいのは、
Ｚ１が
【化３８】 であり；Ｒ７が水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、ア
ミノ、クロロであり；Ｒ１が−Ｓ−フェニル又は−Ｓ−
ナフト−２−イルであり；そしてＲ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
４Ｒ４である、化合物又はその薬学的に許容できる塩で
ある。
【００５６】これら化合物のうち、特に好ましいのは、
Ｚ１が
【化３９】 であり；Ｒ７ａが水素、メチル、エチル、クロロ、ブロ
モ、又はフルオロであり；Ｒ７ｂが水素、ヒドロキシ、
クロロ、又はアミノであり；Ｒ７ｃが水素、ヒドロキ
シ、又はアミノであり；Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−ブ
チル）である、化合物又はその薬学的に許容できる塩で
ある。
【００５７】好ましい化合物は、２−［２’−ヒドロキ
シ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オ
キソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニ
ル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミド：
【化４０】 ２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−
４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−
３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソ
キノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド・メタン
スルホン酸塩：
【化４１】 ２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−
４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−
３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソ
キノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３″−二
水素リン酸エステル・塩酸塩：
【化４２】 ２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−
４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−
３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロ
−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチル
カルボキサミド：
【化４３】 及び２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチ
ル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル
−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒド
ロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキサミド・メタンスルホン酸塩：
【化４４】 である。
【００５８】上の５つの式の各々は、５つの不斉中心を
有するので、３２の個々の立体異性体の群から選ばれる
化合物及び２又は３以上の立体異性体のあらゆる混合物
を規定する。
【００５９】これら化合物の好ましい立体異性体は、
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−
（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチ
ル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカル
ボキサミド：
【化４５】 ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−
（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチ
ル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカル
ボキサミド・メタンスルホン酸塩：
【化４６】 ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−
（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチ
ル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカル
ボキサミド３″−二水素リン酸エステル・塩酸塩：
【化４７】 ［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−
（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチ
ル］−オクタヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド：
【化４８】 及び［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’
Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−
フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’
−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチ
ル］−オクタヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド・メタンスルホン酸
塩：
【化４９】 である。
【００６０】本発明のその他の化合物として、［３Ｓ−
（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’
Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメ
チル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−プロ
ピル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒド
ロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；
【化５０】 ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−１−
［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’
−アザ−５’−オキソ−５’−（３″−ヒドロキシ−
２″−メチルフェニル）ペンチル］−４−ピリド−３″
−イルメチルピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド；
【化５１】 ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−
（１″，２″，３″，４″−テトラヒドロキノリン−
５″−イル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−
Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；
【化５２】 ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−
メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒ
ドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ
ド；
【化５３】 ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−
エチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒ
ドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ
ド；
【化５４】
【００６１】［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ
−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト
−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−
５’−（１″，２″，３″，４″−テトラヒドロキノリ
ン−５″−イル）ペンチル］ベンズアミド；［２’Ｒ−
（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチ
ル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル
−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミ
ド；［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブ
チル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イ
ルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−
（２″−メチル−３″，５″−ジアミノフェニル）ペン
チル］ベンズアミド；［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’
Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−
３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’
−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフ
ェニル）ペンチル］−１−ナフチルアミド；および
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−
クロロ−３″−アミノフェニル）ペンチル］−１−ナフ
チルアミド；または以上の最も好ましい化合物のいずれ
かの医薬上許される塩が挙げられる。
【００６２】式１の化合物は下記の反応Ｉに従って調製
し得る。反応Ｉ
【化５５】 （式中、可変記号は上記式１につき定義されたとおりで
ある）
【００６３】反応Ｉは、式ＩＡの適当に置換されたアミ
ンを、非プロトン性溶媒または溶媒の混合物中で式ＩＢ
の適当に置換されたカルボン酸反応体と反応させること
により行われる、アミドまたはペプチドの合成に普通に
使用される通常のカップリング反応である。その反応
は、典型的には促進剤の存在下または不在下、好ましく
は促進剤の存在下で、及びカップリング剤の存在下で行
われる。この反応に典型的な非プロトン性溶媒は、テト
ラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド、またはこ
のような溶媒の混合物である。その反応は典型的には約
−３０℃〜約２５℃の温度で行われる。アミン反応体
は、一般に等モル量〜わずかに過剰のカップリング剤の
存在下で、カルボン酸反応体に対し等モル量の割合で使
用される。典型的なカップリング試薬として、カルボジ
イミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）およびＮ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、イミダ
ゾール、例えばカルボニルジイミダゾール、並びにビス
（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロ
リド（ＢＯＰ−Ｃｌ）またはＮ−エトキシカルボニル−
２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）
の如き試薬が挙げられる。この反応に好ましいカップリ
ング試薬はＤＣＣである。促進剤がこの反応に含まれる
ことが好ましい。好ましい促進剤はヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ）である。
【００６４】反応が一旦完結すると、化合物を、所望に
より当業界で知られている操作により単離してもよく、
例えば、化合物を結晶化し、次に濾過により回収しても
よく、または反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーシ
ョンにより除去してもよい。化合物は、所望により普通
の技術、例えば、結晶化またはシリカゲルもしくはアル
ミナの如き固体担体によるクロマトグラフィーにより更
に精製してもよい。
【００６５】式ＩＡの出発化合物は反応スキームＡに示
された操作に従って調製し得る。反応スキームＡ
【化５６】 （式中、ＶＡはアミノ保護基であり、Ｂ、Ｄ、Ｇ、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ９は、それらが式（１）につ
き先に定義されているのと同様に定義され、かつＺＺは
ハロである）
【００６６】上記の反応スキームＡは、連続の順序で反
応１〜７を行うことにより行われる。反応が一旦完結す
ると、所望により、中間体化合物を、当業界で知られて
いる操作により単離してもよく、例えば、化合物を結晶
化し、次に濾過により回収してもよく、または反応溶媒
を抽出、蒸発またはデカンテーションにより除去しても
よい。中間体化合物は、反応スキームの次の工程を行う
前に、所望により、普通の技術、例えば結晶化またはシ
リカゲルもしくはアルミナの如き固体担体によるクロマ
トグラフィーにより更に精製してもよい。
【００６７】反応Ａ．１は、構造式：
【化５７】 を有するアミノ保護カルボン酸反応体を、当業界で知ら
れている条件下で対応する混合酸無水物に変換すること
により行われる。例えば、アミノ保護カルボン酸反応体
を、好ましくは酸脱除剤の存在下でイソブチルクロロホ
ルメートの如きＣ１−Ｃ６アルキルクロロホルメートと
反応させてもよい。好ましい酸脱除剤はトリアルキルア
ミン、好ましくはトリエチルアミンである。その反応
は、典型的には酢酸エチルの如き非プロトン性溶媒中で
行われる。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している
反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて
所望の反応を行う限り、重要ではない。得られる混合酸
無水物反応体を、更に単離または精製しないで反応Ａ．
２に使用することが好ましい。
【００６８】反応Ａ．２は２工程で行われる。まず、エ
ーテル溶媒、好ましくはジエチルエーテルの層で覆われ
た水酸化ナトリウムの溶液を、大過剰のＮ−メチル−Ｎ
−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンと反応させてジアゾ
メタン反応体を生成する。水酸化ナトリウムを約４〜６
モル／リットルの水酸化ナトリウムを有する水溶液とし
て使用することが好ましい。この反応が一旦実質的に完
結すると、有機層を水酸化カリウムの如き乾燥剤で乾燥
する。次に、この溶液を上記の反応Ａ．１からの混合酸
無水物と反応させて対応するα−ジアゾカルボニル化合
物を生成する。そのジアゾメタン反応体は単離または精
製しないでこの反応に使用することが好ましい。その反
応は典型的には約−５０℃〜約−１０℃、好ましくは約
−２０℃の温度で行われる。
【００６９】反応Ａ．３において、反応Ａ．２で調製さ
れたα−ジアゾカルボニル化合物を、典型的にはジエチ
ルエーテルの如き非プロトン性溶媒中で式Ｈ−ＺＺ（式
中、ＺＺはハロである）の酸と反応させてα−ハロカル
ボニル化合物を生成する。好ましい酸反応体は、対応す
るα−クロロカルボニル化合物を与える塩酸である。そ
の反応は典型的には約−３０℃〜約０℃の温度で行われ
る。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応に
不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の
反応を行う限り、重要ではない。酸反応体は、その反応
が実質的に完結することが明らかになるまで、典型的に
は少しずつ増量しながら無水ガスの形態で添加される。
その反応は薄層クロマトグラフィーにより監視し得る。
【００７０】反応Ａ．４において、反応Ａ．３で調製さ
れた化合物のカルボニル部分を、当業界で知られている
通常の条件を使用して還元し、対応するα−クロロヒド
ロキシ化合物を生成する。例えば、反応Ａ．３で調製さ
れた化合物を溶媒の混合物中で還元剤と合わせる。典型
的な還元剤として、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化
リチウム、ホウ水素化亜鉛、水素化ジイソブチルアルミ
ニウム、および水素化ナトリウムビス（２−メトキシ−
エトキシ）アルミニウムが挙げられる。好ましい還元剤
はホウ水素化ナトリウムである。典型的な溶媒混合物は
プロトン性と非プロトン性の混合物、例えば、テトラヒ
ドロフラン／水を含む。溶媒選択は、使用される溶媒が
進行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に
可溶化されて所望の反応を行う限り、重要ではない。そ
の反応は典型的には約−１０℃から行われ、好ましくは
約０℃温度である。
【００７１】反応Ａ．５において、反応Ａ．４で調製さ
れたα−クロロヒドロキシ化合物を、当業界で知られて
いる通常の条件下で強塩基で処理して対応するエポキシ
ドを生成する。例えば、α−クロロヒドロキシ化合物
を、エタノールの如きアルコール溶媒中で水酸化カリウ
ム／エタノール混合物と反応させてもよい。その反応は
典型的には約０℃から溶媒のほぼ還流温度までの温度で
行われる。その反応は室温で行われることが好ましい。
【００７２】反応Ａ．６において、反応Ａ．５で調製さ
れたエポキシドを、典型的にはアルコール溶媒中で典型
的には約２０℃から１００℃までの範囲の温度で、複素
環反応体：
【化５８】 と反応させる。溶媒選択は、使用される溶媒が進行して
いる反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化さ
れて所望の反応を行う限り、重要ではない。この反応に
典型的な溶媒として、アルコール、好ましくはイソプロ
パノールまたはエタノールが挙げられる。その反応は約
８０℃の温度で行われることが好ましい。
【００７３】反応Ａ．７は、当業界で知られている操作
および方法を使用する通常のアミノ脱保護反応であり、
上記の反応Ｉに使用される対応するアミンを与える。こ
のアミンは精製されないで反応させてもよいが、最初に
精製される方が好ましい。
【００７４】式ＩＡ（式中、Ｑ３は−Ｓ−アリールであ
る）の化合物は、典型的には、最初にアミノ保護セリン
を非プロトン性溶媒中で約−８０℃から０℃の温度でト
リフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシ
レート（ＤＥＡＤ）と反応させ、対応するβ−ラクトン
を生成することにより調製される。その反応は、典型的
には約−８０℃から−５０℃までの温度でテトラヒドロ
フランの如きエーテル中で行われる。次に、ラクトン
を、典型的には−Ｓ−アリールの構造を有する適当に置
換されたチオアニオンと反応させることにより、ラクト
ン環が開環されて構造式：
【化５９】 を有する化合物が提供される。そのチオアニオン化合物
は、対応するチオールを強塩基、例えば、水素化ナトリ
ウムまたは水素化カリウムと反応させることにより生成
させることが好ましい。この反応は、典型的には窒素の
如き不活性雰囲気下で約０℃から約４０℃までの温度で
非プロトン性溶媒中で行われる。この反応に典型的な溶
媒として、エーテル、好ましくはテトラヒドロフランが
挙げられる。
【００７５】また、式ＩＡ（式中、Ｑ３は−Ｓ−アリー
ルである）の化合物は、Ｐｈｏｔａｋｉ，ＪＡＣＳ，８
５，１１２３（１９６３）、およびＳａｓａｋｉ，Ｎ．
Ａ．ら，Ｔｅｔ−ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，
２８，６０６９（１９８７）に詳述された操作を使用し
て調製し得る。例えば、これらの化合物は、二重に保護
されたセリン（カルボキシ保護及びアミノ保護されたも
の）をジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および酸脱
除剤、例えばピリジンの存在下で、非プロトン性溶媒、
例えば塩化メチレン中でトルエンスルホニルクロリドと
反応させて対応するトルエンスルホネートを生成し、次
にこれを−Ｓ−アリール構造を有する適当に置換された
チオアニオンと反応させることにより調製し得る。その
チオアニオン化合物は、対応するチオールを上記の強塩
基と反応させることにより生成させることが好ましい。
カルボキシ保護基は、当業界で知られている条件を使用
して得られる二重に保護されたアリールチオアラニンか
ら除去し得る。
【００７６】反応Ａ．６に使用される式
【化６０】 の複素環反応体は、当業界で知られている操作および方
法を使用して調製し得る。例えば、複素環反応体は、典
型的には対応するアミノ保護アミノ酸から酸活性化、続
いてアルキルアミンによる処理により調製した。この反
応は、典型的には酸脱除剤、例えばＮ−メチルモルホリ
ンの存在下で行われる。次に通常の化学脱保護技術を使
用してアミノ保護基を除去すると所望の複素環反応体が
提供される。詳しくは、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，
８ａＲ＊）］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミドを、下記の操作により２Ｓ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン
酸を使用して調製した。 １）アミノ保護（ｔ−Ｂｏｃ）； ２）酸活性化／ｔ−ブチルアミンとの反応； ３）接触水素化； ４）アミノ脱保護
【００７７】これらのピペラジン反応体は、当業界で知
られている操作を使用して、好ましくは接触水素化を使
用して、適当に置換されたピラジン化合物を対応するピ
ペラジン化合物に変換することにより調製し得る。例え
ば、水素化は、ピラジン反応体を水素雰囲気下で非プロ
トン性溶媒中で約０℃から約６０℃までの温度で触媒と
混合することにより行い得る。好適な触媒として、パラ
ジウム／カーボン、白金金属、酸化白金等が挙げられ
る。好ましい触媒は酸化白金である。この反応に典型的
な溶媒として、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド、またはテトラヒドロフランとジメチルホルムアミ
ドとの混合物が挙げられる。
【００７８】得られるピペラジン反応体の窒素原子は、
当業界で知られている操作を使用してアルキル化しても
よい。例えば、ピペラジン反応体を、ハロ（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル、またはハロメチルピリジン、例えば、
ヨウ化メチルまたはクロロメチルピリジンと反応させて
もよい。好ましいハロ置換基として、クロロ、ブロモお
よびヨードが挙げられる。その反応は、相互に不活性の
溶媒中で酸脱除剤の存在下で約０℃から６０℃までの温
度で行われる。好ましい酸脱除剤は炭酸カリウムであ
る。典型的な溶媒として、プロトン性溶媒と非プロトン
性溶媒の混合物、例えば、アセトニトリルおよび水が挙
げられる。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している
反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて
所望の反応を行う限り、重要ではない。
【００７９】また、アルキル化されたピペラジン反応体
は、還元アミン化を使用して調製し得る。例えば、先に
調製されたピペラジン反応体は、還元剤および酸の存在
下でアルデヒド（例えば、３−ピリジンカルボキシルア
ルデヒド、エタナール、プロパナール）またはケトンと
反応させてもよい。その反応は、典型的にはアルコール
溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロ
パノール中で行われる。典型的な還元剤として、ホウ水
素化ナトリウム、シアノホウ水素化リチウム、シアノホ
ウ水素化ナトリウム、等が挙げられる。好ましい還元剤
はシアノホウ水素化ナトリウムである。典型的な酸とし
て、あらゆるプロトン酸、例えば、塩酸、硫酸、メタン
スルホン酸、または酢酸が挙げられる。好ましい酸は酢
酸である。
【００８０】また、式２：
【化６１】 を有する中間反応体、またはその医薬上許される塩
【化６２】 を調製し得る。（式中、Ｖ０およびＶ１は独立に水素、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）
アルキルであり、Ｖ２は水素、アミノ保護基、または式
【化６３】 の基であり、Ｖ３は−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ３’であり、ｔ
は０、１、２、３、または４であり、Ｖ３’はアリー
ル、−Ｏ−アリール、または−Ｓ−アリールであり、Ｖ
４は水素またはアミノ保護基であり、ｆ、ｈおよびｊは
それぞれ独立に０、１または２であり、ｇおよびｉはそ
れぞれ独立に０または１であり、Ｖ５は−ＣＨ２−、−
ＣＨＶ５’−、または−ＣＶ５’Ｖ５’−であり、Ｖ６
は−ＣＨ２−、−ＣＨＶ６’−、−ＣＶ６’Ｖ６’−で
あり、Ｖ７は−ＣＨ２−、−ＣＨＶ７’−、または−Ｃ
Ｖ７’Ｖ７’−であり、Ｖ５’、Ｖ６’およびＶ７’の
それぞれは独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキルチオ、アミノ、またはシアノから選ばれ、Ｔおよ
びＷは独立に−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｏ−、−ＮＨ−、または−（Ｖ９）−であり、かつＶ
９はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル、アリール、またはアシルであり、但し、ｇおよび
ｉは両方とも０であり得ず、ｆ、ｇ、ｈ、ｉおよびｊの
合計が２、３、４、または５である必要があり、Ｖ５が
−ＣＶ５’Ｖ５’−である場合は、Ｖ６は−ＣＨ２−ま
たは−ＣＨＶ６’−であり、かつＶ７は−ＣＨ２−また
は−ＣＨＶ７’−である必要があり、Ｖ６が−ＣＶ６’
Ｖ６’−である場合は、Ｖ５は−ＣＨ２−または−ＣＨ
Ｖ５’−であり、かつＶ７は−ＣＨ２−または−ＣＨＶ
７’−である必要があり、Ｖ７が−ＣＶ７’Ｖ７’−で
ある場合は、Ｖ５は−ＣＨ２−または−ＣＨＶ５’−で
あり、かつＶ６は−ＣＨ２−または−ＣＨＶ６’−であ
る必要があることを条件とする）
【００８１】式３の化合物は下記の反応スキームＩＩに
従って調製し得る。
【化６４】
【化６５】 （式中、Ｖ４、Ｖ３、Ｖ０、Ｖ１、Ｖ５、Ｔ、Ｖ６、
Ｗ、Ｖ７、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊは、Ｖ３’、ｔ、
Ｖ５’、Ｖ６’、Ｖ７’、およびＶ９’のそれらの定義
を含む、式２につき上記されているように定義され、Ｖ
Ａはアミノ保護基であり、かつ上記の反応１−３中のＵ
は、例えば、Ｖ５とＶ６、Ｖ５とＶ５、またはＶ７とＶ
６との間の二重結合、等の存在を表し、ｇが０である場
合は、ｈが０であり、かつそれぞれ、ｆが２であり、ま
たはｉが０である）
【００８２】上記の反応スキームＩＩは、連続の順序で
反応１−３（または１−５）を行うことにより行われ
る。反応が一旦完結すると、中間体化合物を、所望によ
り、当業界で知られている操作により単離してもよく、
例えば、その化合物を結晶化し、次に濾過により回収し
てもよく、または反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテ
ーションにより除去してもよい。中間体化合物は、反応
スキームの次の工程を行う前に、所望により普通の技
術、例えば、結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナ
の如き固体担体によるクロマトグラフィーにより更に精
製してもよい。
【００８３】反応ＩＩ．１は、典型的には、例えばＤＣ
Ｃまたは混合酸無水物、例えばイソブチルを使用してカ
ルボン酸部分を活性化し、続いて式ＮＶ０Ｖ１（式中、
Ｖ０およびＶ１は式（２）につき先に定義されたとおり
である）を有する一級アミンまたは二級アミンとの反応
により行われる。その反応は、典型的には酸脱除剤の存
在下または不在下で、約−２０℃から約２５℃の温度で
非極性非プロトン性溶媒または溶媒の混合物中で行われ
て対応するアミドが提供される。この反応に適した溶媒
として、エーテルおよび塩素化炭化水素、好ましくはジ
エチルエーテル、クロロホルム、または塩化メチレンが
挙げられる。この反応は三級アミン、好ましくはトリエ
チルアミンの如き酸脱除剤の存在下で行われることが好
ましい。この反応により得られるアミドは単離してもよ
く、または反応ＩＩ．２に示されるように更に反応させ
てもよい。
【００８４】反応ＩＩ．２は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉ
ｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，“ヘテロ
原子操作″，Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ編集，６巻，
７３６−７４６頁，（１９９１）に詳述された操作を使
用して反応ＩＩ．１から得られた化合物を反応させるこ
とにより行われる。一般に、適当に置換された単環式の
環を、酸の存在下でホルムアルデヒドまたはトリクロロ
アセトアルデヒドの如きアルデヒドと反応させる。酸は
溶媒として使用し得る。典型的な酸として、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、等が挙げられ
る。補助溶媒を必要により反応混合物に添加してもよ
い。補助溶媒選択は、使用される補助溶媒が進行してい
る反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化され
て所望の反応を行う限り、重要ではない。この反応に典
型的な溶媒として、ハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチ
レン、トリクロロエタン、四塩化炭素、等が挙げられ
る。また、アルデヒドは、例えば、ジメトキシメタンお
よび適当な酸を使用してｉｎｓｉｔｕ生成されてもよ
い。
【００８５】反応ＩＩ．３において、反応ＩＩ．２から
単離された化合物を還元して上記のような飽和複素環化
合物が提供される。接触水素化が還元の好ましい方法で
ある。典型的な触媒として、パラジウム触媒、ロジウム
触媒（例えば、ロジウム／アルミニウム）およびレニウ
ム触媒が挙げられる。好ましい触媒として、パラジウム
／カーボンが挙げられる。この反応に適した溶媒とし
て、Ｃ１−Ｃ４アルコール、テトラヒドロフラン、アル
コール中の酢酸、酢酸エチル等が挙げられる。好ましい
溶媒はエタノールである。その反応は、典型的には約１
０００ｐｓｉから約４０００ｐｓｉまでの水素の雰囲気
下で約２５℃から約１５０℃までの温度で行われる。そ
の反応は約２０００ｐｓｉから約３０００ｐｓｉまでの
水素の雰囲気下で約５０℃から約１００℃までの温度で
行われることが好ましい。触媒は、一般にほぼ等モルの
比率から反応体の１２倍過剰（重量基準による）までの
量、好ましくは基質に対し約６〜１０倍過剰（重量基準
による）で使用される。
【００８６】反応ＩＩ．４およびＩＩ．５は式（２）
（式中、Ｖ２は
【化６６】 Ｖ３およびＶ４は、Ｖ３’およびｔのそれらの定義を含
み、式（２）につき先に定義されたとおりである）の化
合物に対応する式（３）の化合物を調製するのに使用し
得る。
【００８７】反応ＩＩ．４は当業界で知られている操作
および方法を使用する通常のアミノ脱保護反応であり、
対応するアミンを与え、次にこれが反応ＩＩ．５に使用
される。化学的脱保護操作が好ましい。例えば、ＩＩ．
３から単離された化合物は、非プロトン性溶媒または溶
媒の混合物中で、約１０℃から６０℃までの温度、好ま
しくは約２０℃から４０℃までの温度でトリメチルシリ
ルヨージド（ＴＭＳＩ）を使用して脱保護し得る。典型
的な溶媒として、塩化メチレン、アセトニトリル、トリ
クロロエタン、等が挙げられる。
【００８８】反応ＩＩ．５において、上記の反応Ａ．５
で調製されたエポキシド（反応Ａ．５のＱ３はＶ３によ
り置換される）を、アルコール溶媒中で約２０℃から１
００℃までの温度で反応ＩＩ．４から単離された化合物
と反応させる。溶媒選択は、使用される溶媒が進行して
いる反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化さ
れて所望の反応を行う限り、重要ではない。この反応に
典型的な溶媒として、アルコール、好ましくはイソプロ
パノールまたはエタノールが挙げられる。その反応は約
８０℃の温度で行われることが好ましい 反応ＩＩ．５
から単離された化合物を必要により脱保護して、式
（３）（式中、ＶＡは水素である）の化合物を得ること
もできる。
【００８９】反応ＩＩ．５に使用されるエポキシドは上
記の反応スキーム（スキームＡのＱ３はＶ３により置換
される）を使用して合成し得る。反応スキームＩに使用
される式（ＩＢ）のカルボン酸反応体
【化６７】 は、市販されていない限り、既知の操作を使用して調製
し得る。更に特別には、この反応体は、市販の炭素環化
合物または複素環化合物の更なる置換および／または酸
化により調製し得る。例えば、式
【化６８】 の炭素環化合物または複素環化合物は、当業界で知られ
ている操作を使用して酸化し得る。詳しくは、式
【化６９】 の化合物を、約０℃から２００℃までの温度で、相互に
不活性の溶媒、例えば水またはジフェニルエーテル中
で、酸化剤、例えば二酸化セレンまたは過マンガン酸カ
リウムと反応させてもよい。
【００９０】式（ＩＢ）の化合物の第二の調製方法は、
適当に置換されたカルボキシル化炭素環基または複素環
基をカルボキシ保護基で保護し、次に当業界で知られて
いる操作を使用して炭素環基または複素環基を更に置換
することを含む。次にカルボキシ保護基を当業界で知ら
れている操作を使用して除去し、所望の式（ＩＢ）のカ
ルボン酸反応体を得ることができる。
【００９１】本明細書に使用される“カルボキシ保護
基″という用語は、カルボキシ官能基をブロックまたは
保護するとともに、その化合物のその他の官能基を反応
させるのに普通使用されるカルボキシ基の置換基を表
す。このようなカルボキシ保護基の例として、メチル、
ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジ
メトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジ
ル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベ
ンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒ
ドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，
２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル、 ｔ
−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチ
ル、 ４，４’−ジメトキシ−トリチル、４，４’，
４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２
−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、ｂ−
（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエ
ンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエ
チル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメ
チル）プロパ−１−エン−３−イル等の部分が挙げられ
る。カルボキシ基の好ましい保護方法は、カルボキシ部
分をアミド部分に変換し、次にアミドを逆に加水分解し
て所望のカルボキシ置換基を得ることを含む。これらの
基の更に別の例が、Ｅ．Ｈａｓｌａｍ，“有機化学にお
ける保護基″，Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅ
ｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，Ｎ．Ｙ．，１９７
３，５章，およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“有機合成に
おける保護基″，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏ
ｎｓ，ニューヨーク，Ｎ．Ｙ．，１９８１，５章に見ら
れる。
【００９２】カルボキシ部分の好ましい保護操作は、カ
ルボキシ部分の酸活性化、続いてアミドの生成を伴う。
例えば、カルボキシ部分を、好ましくは酸脱除剤の存在
下で、ハロゲン化アシル、アシル酸無水物、アシルイミ
ダゾール等に変換して活性化カルボキシ部分を生成して
もよい。市販の酸塩化物を典型的に使用して、更なる酸
活性化の必要を省く。好ましい酸脱除剤はトリアルキル
アミン、好ましくはトリエチルアミンである。その反応
は、典型的には非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエ
ーテル、塩化メチレン等中で行われる。好ましい溶媒は
塩化メチレンである。溶媒選択は、使用される溶媒が進
行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可
溶化されて所望の反応を行う限り、重要ではない。次
に、活性化カルボキシ部分を、非プロトン性溶媒中でア
ミン、Ｒ１１−ＮＨ２、例えば、アニリンと反応させて
アミド反応体
【化７０】 が提供され、これを次に既知の操作に従って更に置換し
得る。
【００９３】アミド反応体
【化７１】 を、基
【化７２】 のオルト脱プロトン化により対応するアニオンを得、続
いて種々の試薬、例えば、ハロゲン化アルキル、または
ハロゲン化剤、例えば、臭素との反応により更に置換し
得る。アミド反応体は一般に、アミド反応体に対し２当
量の強塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはｓｅｃ
−ブチルリチウムを使用して、必要により金属配位剤、
例えばテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）の
存在下で２回脱プロトン化される。その反応は、典型的
には非プロトン性溶媒、好ましくはジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン等の如きエーテル中で約−７８℃か
ら約２５℃までの温度で行われる。
【００９４】次に、得られた化合物を当業界で知られて
いる操作を使用して加水分解して、式（ＩＢ）の所望の
置換カルボン酸反応体を得てもよい。例えば、好適な加
水分解は、アミド反応体を約１００℃から約１６０℃ま
での温度で強い鉱酸、有機酸、または鉱酸／有機酸混合
物に暴露することを必要とする。この反応に使用し得る
典型的な酸として、臭化水素酸、酢酸、塩酸等が挙げら
れる。シールされた管を、必要により反応速度を促進す
るのに使用してもよい。
【００９５】式（ＩＢ）の置換カルボン酸反応体を調製
するための第三の方法は、アニリンのジアゾ化、続いて
得られるジアゾニウム塩の急冷を含む。詳しくは、アニ
リン反応体のアミノ部分を亜硝酸との反応によりジアゾ
ニウム塩に変換する。亜硝酸は亜硝酸ナトリウムを強
酸、例えば、塩酸または硫酸の水溶液で処理することに
よりｉｎ ｓｉｔｕ生成してもよい。この反応は典型的
には５℃以下で行われる。次に、ジアゾニウム塩は適当
な試薬との反応により反応停止されて所望の置換芳香族
系が提供される。代表的な反応停止試薬として、水、シ
アン化物、ハロゲン化物、硫酸水溶液、等が挙げられ
る。典型的には、その反応は加熱されて所望の反応を促
進するであろう。 炭素環または複素環に所望の置換を
生じるのに使用し得る種々の反応が当業界で知られてい
る。例えば、種々の芳香族親電子置換反応および求核置
換反応がＭａｒｃｈ，Ｊ．，“最新有機化学″，第３
編，Ｗｉｌｅｙ，１９８５の１１章および１３章に概説
されている。
【００９６】加えて、式（ＩＢ）の化合物は、適当に置
換された炭素環化合物または複素環化合物をカルボキシ
ル化することにより調製し得る。カルボキシル化は幾つ
かの異なる試薬を使用して行い得る。例えば、炭素環試
薬または複素環試薬を、フリーデル−クラフツ（Ｆｒｉ
ｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）触媒の存在下でホスゲン、塩
化オキサリル、尿素塩酸塩、またはＮ，Ｎ−ジエチルカ
ルバモイルクロリドと反応させてもよい。この方法の変
法には、炭素環試薬または複素環試薬をアルキルチオー
ルクロロホルメート（ＲＳＣＯＣｌ）、またはカルバモ
イルクロリド（Ｈ２ＮＣＯＣｌ）と反応させてそれぞれ
アミドおよびチオールエステルを得ることが含まれる。
次にアミドおよびチオールエステルを加水分解して所望
のカルボキシ基を得ることができる（Ｍａｒｃｈ，４９
１）。
【００９７】フリーデル−クラフツ触媒の例として、ル
イス酸、例えば臭化アルミニウム（ＡｌＢｒ３）、塩化
アルミニウム（ＡｌＣｌ３）、塩化第二鉄（ＦｅＣ
ｌ３）、三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）、三フッ化ホウ素
（ＢＦ３）、等が挙げられる。Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，“最
新有機化学″，第３編，Ｗｉｌｅｙ，１９８５；０１ａ
ｈ，“フリーデル−クラフツ反応および関連反応″，Ｉ
ｎ−ｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ニューヨーク，１９６３−
１９６５；および０１ａｈ，“フリーデル−クラフツ化
学″，Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク，１９７３も参照のこ
と。
【００９８】更に、キノリンカルボン酸反応体は、Ｂｒ
ａｄｆｏｒｄ，Ｌ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９
４７，４３７頁に開示されたスクラウプ反応を使用して
適当に置換されたアニリンをグリセロールと反応させる
ことにより調製し得る。例えば、３−アミノ安息香酸
を、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸またはｍ−ニトロベ
ンゼンスルホン酸ナトリウムの如き酸化剤の存在下で、
硫酸の６０−７５％の水溶液中でグリセロールと反応さ
せて所望のカルボキシ置換キノリンが提供される。その
反応は、典型的には約３５℃から還流温度までの温度で
１〜６時間にわたって、好ましくは約５０℃から還流温
度までの温度で２〜４時間にわたって行われる。
【００９９】次に、得られる反応体を当業界で知られて
いる操作を使用して還元または水素化し得る。例えば、
Ｍａｒｃｈ，７００を参照のこと。好ましい操作は、例
えば、キノリンカルボン酸反応体を触媒の存在下で水素
ガスと混合することによる接触水素化を含む。好ましい
触媒はパラジウム／カーボンである。この反応に使用す
るのに適した典型的な溶媒として、あらゆる有機溶媒、
例えば、酢酸エチルが挙げられる。溶媒選択は、使用さ
れる溶媒が進行している反応に不活性である限り重要で
はない。その反応は、一般に約２５℃から約１００℃ま
での範囲の温度で行われる場合は、約１時間〜２４時間
後に実質的に完結する。
【０１００】その他の実施態様によれば、式ＩＡ（式
中、Ｑ３はＲ１により置換される）の化合物を下記の反
応スキームＢに従って調製し得る。
【化７３】
【化７４】 を有する基であり、Ｒｂはアミノ保護基であり、かつＲ
１、Ｒ３、およびＴ２は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｐ
の定義を含み、式１（Ｂ）につき先に定義されたとおり
である）
【０１０１】上記の反応スキームＢは連続の順序で反応
１−６を行うことにより行われる。反応が一旦完結する
と、所望により、当業界で知られている操作により中間
体化合物を単離してもよく、例えば、その化合物を結晶
化し、次に濾過により回収してもよく、または反応溶媒
を抽出、蒸発またはデカンテーションにより除去しても
よい。中間体化合物は、反応スキームの次の工程を行う
前に、所望により、普通の技術、例えば結晶化またはシ
リカゲルもしくはアルミナの如き固体担体によるクロマ
トグラフィーにより更に精製してもよい。
【０１０２】反応Ｂ．１において、その反応は、典型的
には適当に置換された
【化７５】 を、当業界で知られている操作および条件に従って塩化
チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、五
臭化リンまたは五塩化リンとの反応により対応する塩化
アシルまたは臭化アシルに活性化、即ち、変換すること
により行われる。好適な化合物
【化７６】 は市販されており、または当業界で知られている通常の
操作により調製される。
【０１０３】反応Ｂ．２において、反応Ｂ．１で調製さ
れた塩化アシルまたは臭化アシルを、典型的には非極性
の非プロトン性溶媒または溶媒の混合物中で、酸脱除剤
の存在下または不在下で、アンモニアまたは式 Ｈ−Ｎ
Ｒ４Ｒ４、
【化７７】 （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｐは式１（Ｂ）につき
先に定義されたとおりである）を有する一級アミンもし
くは二級アミンと反応させて対応するアミドが提供され
る。その反応は典型的には約−２０℃から約２５℃まで
の温度で行われる。この反応に典型的な溶媒として、エ
ーテルおよび塩素化炭化水素、好ましくはジエチルエー
テル、クロロホルムまたは塩化メチレンが挙げられる。
この反応は、酸脱除剤、例えば、三級アミン、好ましく
はトリエチルアミンの存在下で行われることが好まし
い。
【０１０４】反応Ｂ．３において、反応Ｂ．２で調製さ
れたアミドを可溶化剤の存在下で強塩基と反応させて対
応する陰イオンが得られ、次にこれをワインレブ アミ
ドとの反応Ｂ．４において反応させてケトンが提供され
る。反応Ｂ．３は、典型的には非プロトン性溶媒中で約
−７８℃から約０℃までの温度で行われる。反応Ｂ．３
に使用される典型的な塩基として、リチウムアミド塩基
およびアルキルリチウム塩基、好ましくはＣ１−Ｃ４ア
ルキルリチウム塩基およびリチウムジ（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルキルアミド塩基が挙げられる。反応３に典型的な可溶
化剤はテトラメチル（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジアミ
ン、好ましくはテトラメチルエチレンジアミンである。
反応Ｂ．４は、典型的には非プロトン性溶媒中で約−８
０℃から約−４０℃までの温度で行われる。反応Ｂ．３
およびＢ．４に典型的な溶媒として、エーテル、好まし
くはテトラヒドロフランが挙げられる。反応Ｂ．４にお
いて、その陰イオンは、一般にワインレブアミド反応体
に対し約等モルの比率から約３倍モル過剰の陰イオンの
範囲の量、好ましくは約２倍モル過剰で使用される。
【０１０５】反応Ｂ．５において、反応Ｂ．３で調製さ
れたケトンを、好適な還元剤を使用して対応するアルコ
ールに還元する。その反応はプロトン性溶媒中で約−２
５℃から約２５℃までの温度で行われる。この反応に典
型的な還元剤として、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素
化リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、および
水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミ
ニウムが挙げられる。好ましい還元剤はホウ水素化ナト
リウムである。この反応に典型的なプロトン性溶媒とし
て、アルコール、好ましくはエタノールが挙げられる。
【０１０６】反応Ｂ．６は当業界で知られている操作お
よび方法を使用する通常のアミノ脱保護反応であり、対
応するアミンが提供され、これが上記の反応Ｉに使用さ
れる。このアミンは精製しないで反応させてもよいが、
最初に精製される方が好ましい。
【０１０７】反応Ｂ．４において反応体として使用され
るワインレブ アミドは、典型的にはアミノ保護アミノ
酸を促進剤、酸脱除剤、およびカップリング剤の存在下
でＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミンと反応させること
により調製される。その反応は、典型的には非プロトン
性溶媒または溶媒の混合物中で約−２５℃から２５℃ま
での温度で行われる。この反応に好ましい促進剤はＨＯ
ＢＴ・Ｈ２Ｏである。好ましい酸脱除剤は三級アルキル
アミン、好ましくはトリエチルアミンまたはＮ−メチル
−モルホリンである。好ましいカップリング剤はエチル
ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩である。
この反応により得られたワインレブ アミドは、反応
Ｂ．４におけるその使用の前に単離することが好まし
い。
【０１０８】式ＩＡ（式中、Ｒ１がＱ３を置換し、Ｒ１
は−Ｓ−アリールである）の化合物は、スキームＢにお
いて最初にアミノ保護セリンを非プロトン性溶媒中で、
約−８０℃から０℃までの温度でトリフェニルホスフィ
ンおよびジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）
と反応させて対応するβ−ラクトンを生成することによ
り調製される。その反応は、典型的にはエーテル、例え
ばテトラヒドロフラン中で約−８０℃から−５０℃まで
の温度で行われる。次に、ラクトンを−Ｓ−アリールの
構造を有する適当に置換されたチオアニオンと反応させ
ることにより、ラクトン環が開環されて構造式
【化７８】 を有する化合物が提供される。チオアニオン化合物は、
対応するチオールを強塩基、例えば、水素化ナトリウム
または水素化カリウムと反応させることにより生成させ
ることが好ましい。この反応は、典型的には非プロトン
性溶媒中で、約０℃から約４０℃の温度で不活性雰囲
気、例えば、窒素のもとに行われる。この反応に典型的
な溶媒として、エーテル、好ましくはテトラヒドロフラ
ンが挙げられる。次に、所望のアミド反応体は、実質的
に上記されたようにして得られるカルボン酸反応体を促
進剤、酸脱除剤およびカップリング剤の存在下でＮ−メ
トキシ−Ｎ−メチル−アミンと反応させることにより生
成される。
【０１０９】また、式（ＩＡ）（式中、Ｒ１がＱ３を置
換し、Ｒ１が−Ｓ−アリールである）の化合物は、Ｐｈ
ｏｔａｋｉ，ＪＡＣＳ，８５，１１２３（１９６３）、
およびＳａｓａｋｉ，Ｎ．Ａ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８，６０６９（１９８７）に
詳述された操作を使用してスキームＢで調製し得る。例
えば、これらの化合物は、二重に保護されたセリン（カ
ルボキシ保護及びアミノ保護されたもの）を、ジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）および酸脱除剤、例えばピ
リジンの存在下で、非プロトン性溶媒、例えば塩化メチ
レン中でトルエンスルホニルクロリドと反応させて対応
するトルエンスルホネート化合物を生成することにより
調製されてもよく、この化合物を、次に−Ｓ−アリール
構造を有する適当に置換されたチオアニオンと反応させ
てもよい。そのチオアニオン化合物は、対応するチオー
ルを上記の強塩基と反応させることにより生成されるこ
とが好ましい。次にカルボキシ保護基を、得られる二重
に保護されたアリールチオアラニンから当業界で知られ
ている条件を使用して除去してもよい。
【０１１０】或る実施態様によれば、本発明の化合物を
製造するための中間体は以下のようにして調製される。
中間体は式４：
【化７９】 （式中、Ｒ１はアリール、または−Ｓ−アリールであ
り、Ｒ１０は水素またはアミノ保護基であり、Ｒ０はＣ
１−Ｃ４アルキルまたは−ＣＨ２−ピリジルであり、Ｒ
３は構造式：
【化８０】 を有する基であり、ｐは４または５であり、それぞれに
出現するＲ４は独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは
ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、かつＲ５お
よびＲ６は独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１−
Ｃ４）アルキルから選択される） またはその医薬上許容される塩を有する。式４を有する
中間体は、典型的には（ａ）式
【化８１】 の化合物を還元してピペラジン化合物を得、（ｂ）ピペ
ラジン化合物をアルキル化して式
【化８２】 の化合物を得、次に（ｃ）工程（ｂ）のピペラジン化合
物をアルコール溶媒中で約２０℃から１００℃までの温
度で式
【化８３】 （式中、Ｒｂはアミノ保護基である）のエポキシドと反
応させて式４（式中、Ｒ１０はアミノ保護基である）の
化合物を生成し、そして ｄ）必要によりアミノ保護基を除去して式４（式中、Ｒ
１０は水素である）の化合物を生成することを含む方法
により製造される。
【０１１１】下記の調製および実施例は本発明の局面を
説明する。これらの実施例は説明の目的のためであり、
本発明の範囲を限定することを目的とするものではな
い。融点、核磁気共鳴スペクトル、電子衝撃質量スペク
トル、フィールド脱着質量スペクトル、高速原子衝撃質
量スペクトル、赤外スペクトル、紫外スペクトル、元素
分析、高性能液体クロマトグラフィー、および薄層クロ
マトグラフィーという用語に関する略号は、それぞれ
ｍ．ｐ．、ＮＭＲ、ＥＩＭＳ、ＭＳ（ＦＤ）、ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）、ＩＲ、ＵＶ、分析、ＨＰＬＣ、およびＴＬＣで
ある。加えて、ＩＲスペクトルにつきリストされた最大
吸光度は重要なものであり、観察された全ての最大値で
はない。ＮＭＲスペクトルに関して、下記の略号が使用
される。一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線
（ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、多重線
（ｍ）、多重線の二重線（ｄｍ）、ブロード一重線（ｂ
ｒ．ｓ）、ブロード二重線（ｂｒ．ｓ）、ブロード三重
線（ｂｒ．ｔ）、およびブロード多重線（ｂｒ．ｍ）。
Ｊはカップリング定数（単位、ヘルツ（Ｈｚ））を示
す。特にことわらない限り、ＮＭＲデータは主題化合物
の遊離塩基に関するものである。
【０１１２】ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ｃｏｒ
ｐ．２７０ＭＨｚ装置またはＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃ
ｔｒｉｃ ＱＥ−３００３００ＭＨｚ装置で得られた。
化学シフトはδ値（テトラメチルシランから低磁場のｐ
ｐｍ）で表される。ＭＳ（ＦＤ）スペクトルはカーボン
デンドライト エミッターを使用してＶａｒｉａｎ−
ＭＡＴ ７３１スペクトロメーターで測定された。ＥＩ
ＭＳスペクトルはＣｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ Ｅｌｅｃ
ｔｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから
のＣＥＣ２１−１１０装置で得られた。ＭＳ（ＦＡＢ）
スペクトルはＶＧ ＺＡＢ−３スペクトロメーターで得
られた。ＩＲスペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ
２８１装置で得られた。ＵＶスペクトルはＣａｒｙ １
１８装置で得られた。ＴＬＣはＥ．Ｍｅｒｃｋ シリカ
ゲルプレートで行われた。融点は修正されていない。
【０１１３】調製１ Ａ． ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ
＊，３’Ｒ＊）］−２−［３’−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニ
ル］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキサミド 無水エタノール中の［１’Ｓ−（１’Ｒ＊，１Ｒ＊）］
−１−［１’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−２’−（フェニル）エチル］オキシランおよび［３
Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊）］−デカヒドロイ
ソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドの溶液
を８０℃で一夜加熱した。その反応混合物を減圧で乾燥
させて残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（塩化メチレン中１０−５０％の酢酸エチルの勾
配溶離剤）を使用して精製し、オフホワイトのフォーム
６．４７ｇを得た。 収率：７５％
【式１】
【０１１４】Ｂ． ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａ
Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［３’−アミノ−
２’−ヒドロキシ−４’−フェニル］ブチルデカヒドロ
イソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水エタノール２００ｍＬ中の調製１Ａの副題化合物
６．３７ｇ（１１．９１ミリモル）および１０％パラジ
ウム／カーボン１．２ｇの素早く攪拌した懸濁液を水素
の雰囲気下に置いた。約４８時間後に、その反応混合物
をセライトで濾過し、減圧で乾燥させて所望の副題化合
物５．０９ｇを得た。この化合物を更に精製しないで使
用した。
【式２】 調製２ Ａ． ２Ｒ−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
３−ナフト−２−イルチオプロパン酸 テトラヒドロフラン３０ｍＬ中のナフタレン−２−チオ
ール１．２８ｇ（８．００ミリモル）の溶液に、６０％
の水素化ナトリウム１．７７ｇ（８．１６ｇ）を窒素雰
囲気下で徐々に添加した。約１５分間攪拌した後、テト
ラヒドロフラン２０ｍＬ中のＮ（ベンジルオキシカルボ
ニル）セリン−β−ラクトンの溶液を徐々に添加した。
その反応混合物を約１時間にわたって室温で反応させ、
次に減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチル
に溶解し、０．５Ｎの硫酸水素ナトリウムそして飽和食
塩液で連続して洗浄した。得られる層を分離し、有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮
して残渣を得た。この残渣を、フラッシュクロマトグラ
フィーを使用して精製して淡黄色の固体２．０８ｇを得
た。 収率：６８％
【式３】 Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ４Ｓについての分析： 計算値： Ｃ，６６．１２；Ｈ，５．０２；Ｎ，３．６７； 実測値： Ｃ，６６．２２；Ｈ，５．０４；Ｎ，３．８６
【０１１５】Ｂ． ３Ｒ−１−ジアゾ−２−オキソ−３
−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−（ナ
フト−２−イルチオ）ブタン 酢酸エチル２３０ｍＬ中の調製２Ａの副題化合物１５．
３８ｇ（４０．３ミリモル）の冷却（−３０℃）溶液
に、窒素雰囲気下でシリンジによりトリエチルアミン
５．６２ｍＬ（４０．３ミリモル）を徐々に添加した。
次に得られる溶液に、イソブチルクロロホルメート７．
８４ｍＬ（６０．５ミリモル）をシリンジにより添加し
た。別のフラスコ中で、Ｎ（メチル）−Ｎ（ニトロ）−
Ｎ（ニトロソ）−グアニジン１０ｇをジエチルエーテル
１７０ｍＬおよび５Ｎの水酸化ナトリウム溶液１７０ｍ
Ｌの２層混合物に慎重に添加し、ガスを大量に発生させ
た。この反応が実質的に完結した時、有機層を水層から
水酸化カリウムにデカントし、乾燥させた。このジアゾ
メタン生成および添加を、同じ量のジエチルエーテルお
よび水酸化ナトリウム並びにＮ（メチル）−Ｎ（ニト
ロ）−Ｎ（ニトロソ）−グアニジン３０ｇを使用して繰
り返した。次に得られたジアゾメタン反応体を先に調製
した混合酸無水物溶液に添加し、その反応混合物を低温
（−３０℃）で約２０分間反応させた。ＴＬＣにより示
されるように、反応が実質的に完結した時、火仕上げし
たパスツールピペットを使用して窒素をその溶液に吹き
込んで過剰のジアゾメタンを除去し、次にその溶液を減
圧で濃縮して残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン中１０％の酢酸エチルの溶離剤）を使
用してこの残渣を精製して黄色の油１３．６２ｇを得
た。 収率：８３％１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．３２−３．４６
（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．６７（ｍ，１Ｈ），５．
００−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），
５．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−
７．８６（ｍ，１２Ｈ）
【０１１６】Ｃ． ３Ｒ−１−クロロ−２−オキソ−３
−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−（ナ
フト−２−イルチオ）ブタン 無水塩酸（ガス）の短いバースト（約２秒）をジエチル
エーテル２３０ｍＬ中の調製２Ｂの副題化合物１３．６
２ｇ（３３．５９ミリモル）の冷却（−２０℃）溶液に
通してガスを発生させた。過剰の塩酸を添加しないよう
に注意してこの操作を繰り返した。ＴＬＣにより示され
るように、反応が実質的に完結した時、その溶液を減圧
で濃縮して残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー
（塩化メチレン中１０％の酢酸エチルの溶離剤）を使用
して、この残渣を精製して淡黄褐色の固体１２．０５ｇ
を得た。 収率：８７％
【式４】 Ｃ２２Ｈ２０ＮＯ３ＳＣｌについての分析： 計算値： Ｃ，６３．８４；Ｈ，４．８７；Ｎ，３．３８； 実測値： Ｃ，６４．１２；Ｈ，４．９５；Ｎ，３．５４
【０１１７】Ｄ． ［３Ｒ−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）］−１
−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−４−（ナフト−２−イルチオ）ブ
タン テトラヒドロフラン１０ｍＬおよび水１ｍｌ中の調製２
Ｃの副題化合物５３０ｍｇ（１．２８ミリモル）の冷却
（０℃）溶液に、ホウ水素化ナトリウム７３ｍｇ（１．
９２ミリモル）を添加した。ＴＬＣにより示されるよう
に反応が実質的に完結した時、飽和塩化アンモニウム水
溶液１０ｍＬおよび５Ｎの塩酸溶液５００μＬを使用し
て、その溶液をｐＨ３に調節した。得られた溶液を塩化
メチレンで２回抽出し、合わせた有機層を水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して残
渣を得た。ラジアルクロマトグラフィー（塩化メチレン
の溶離剤）を使用して、この残渣を精製して黄褐色の固
体２１２ｍｇを得た。 収率：４０％
【式５】 Ｃ２２Ｈ２２ＮＯ３ＣｌＳについての分析： 計算値： Ｃ，６３．５３；Ｈ，５．３３；Ｎ，３．３７； 実測値： Ｃ，６３．７２；Ｈ，５．６０；Ｎ，３．６４
【０１１８】Ｅ． ［１’Ｒ−（１’Ｒ＊，１Ｓ＊）］
−１−［（１’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−２’−（ナフト−２−イルチオ）エチル］オキシ
ラン エタノール１ｍＬ中の水酸化カリウム３１ｍｇ（０．５
５ミリモル）の溶液を１：２のエタノール／酢酸エチル
溶液６ｍＬ中の調製２Ｄの副題化合物１９０ｍｇ（０．
４６ミリモル）の溶液に添加した。反応がＴＬＣにより
示されるように実質的に完結した時、その反応混合物を
水／塩化メチレン混合物に注いだ。得られた層を分離
し、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、次に減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマト
グラフィー（塩化メチレン中１０％の酢酸エチルの溶離
剤）を使用して、この残渣を精製して淡黄褐色の固体１
７２ｍｇを得た。 収率：９９％
【式６】 Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ３Ｓについての分析： 計算値： Ｃ，６９．６３；Ｈ，５．５８；Ｎ，３．６９； 実測値： Ｃ，６９．４１；Ｈ，５．５３；Ｎ，３．６４
【０１１９】Ｆ． ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｒ＊，３’
Ｓ＊）］−１−］［２’−ヒドロキシ−３’−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−４’−（ナフト−２
−イルチオ）ブチル］ピペリジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチ
ル）カルボキサミド イソプロパノール２５ｍＬ中の調製２Ｅの副題化合物
０．５１ｇ（１．３４ミリモル）および調製４Ｃの副題
化合物０．２６ｇ（１．４１ミリモル）の溶液を約４８
時間にわたって５５℃に加熱した。得られた反応混合物
を冷却し、次に減圧で濃縮して粗物質を得た。ラジアル
クロマトグラフィー（４ｍｍのプレート；塩化メチレン
中１０％のアセトンの溶離剤）を使用して、この物質を
精製して白色のフォーム１０４ｍｇを得た。 収率：１４％
【式７】
【０１２０】Ｇ． ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’
Ｓ＊）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−アミノ−
４’−（ナフト−２−イルチオ）ブチル］ピペリジン−
２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド 酢酸中３０％の臭化水素酸１０ｍＬ中調製２Ｆの副題化
合物１．０５ｇ（０．１８ミリモル）を含む溶液を約１
時間にわたって反応させた。得られた反応混合物を濃縮
し、トルエンで３回共沸させ、ジエチルアミンおよび水
酸化アンモニウムをそれぞれ４．５ｍＬを含むメタノー
ルに再度溶解し、次に減圧で濃縮して残渣を得た。ラジ
アルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート；１％の酢
酸を含む塩化メチレン中３％のメタノールの溶離剤）を
使用して、この残渣を精製して白色のフォーム６４ｍｇ
を得た。 収率：８０％
【式８】
【０１２１】調製３ Ａ． ２Ｓ−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−
ピロリジンカルボキシレートペンタフルオロフェニルエ
ステル テトラヒドロフラン４５０ｍＬ中の２Ｓ−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸３０
ｇ（０．１２モル）およびペンタフルオロフェノール２
５．８ｇ（０．１４モル）の冷却（０℃）溶液に、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド（ＥＤＣ）２７．７ｇ（０．１４モル）を一度に
添加し、続いて塩化メチレン１５０ｍＬを添加した。得
られた反応混合物を室温に温め、約４時間にわたって反
応させた。ＴＬＣにより示されるように、反応が実質的
に完結した時、その反応混合物を減圧で濃縮して残渣を
得た。この残渣を酢酸エチル５００ｍＬに溶解し、水、
炭酸カリウム、１Ｎの塩酸及び食塩水で連続して洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾
燥させて固体を得た。この固体をヘキサンに再度溶解
し、炭酸カリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、減圧で乾燥させて所望の副題化合物４５．
９５ｇを得た。 収率：９２％
【式９】
【０１２２】Ｂ． ２Ｓ−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−２−Ｎ（ｔ−ブチル）カルボキサミ
ド 無水塩化メチレン１００ｍＬ中の調製３Ａの副題化合物
４５．９０ｇ（０．１１１ミリモル）の冷却（０℃）溶
液に、ｔ−ブチルアミン１００ｍＬ（０．９５２ミリモ
ル）を徐々に添加した。その反応混合物を室温に温め、
約１時間反応させ、次に塩化メチレン１０００ｍＬで希
釈し、次に１Ｎの炭酸カリウム、１Ｎの塩酸、１Ｎの炭
酸カリウム、及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、次にヘキサン中５０％の酢酸エチルを
使用してプラグ濾過して所望の化合物３７．７４ｇを
得、これを更に精製しないで使用した。
【式１０】
【０１２３】Ｃ． ２Ｓ−ピロリジン−２−Ｎ−（ｔ−
ブチル）カルボキサミド 調製３Ｂの副題化合物（２．７１ｇ、８．９ミリモル）
を、エタノール２００ｍＬ中の１０％のパラジウム／カ
ーボン５００ｍｇおよび水素ガス（１気圧）を使用し
て、調製１Ｂに実質的に詳述されたようにして脱保護し
た。 収量：１．５３ｇ（１００％）
【式１１】
【１２４】Ｄ． ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ
＊）］−１−［３’−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）
−アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニルブチル］
ピロリジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド メタノール１０ｍＬ中に調製３Ｃの副題化合物１２２ｍ
ｇ（０．７２ミリモル）および［１Ｓ−（１Ｒ＊，１’
Ｒ＊）］−１−［（１’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−２’−フェニル）エチル］オキシラン２
００ｍｇ（０．６８ミリモル）を含む溶液を一夜攪拌し
た。ＴＬＣにより示されるように、反応が実質的に完結
した時、その反応混合物を減圧で濃縮した。所望の化合
物を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中２−
４％のメタノールの勾配溶離剤）を使用して精製し、透
明な無定形の固体２３２．２ｍｇを得た。 収率：５５％
【式１２】
【０１２５】Ｅ． ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’
Ｒ＊）］−１−［３’−アミノ−２’−ヒドロキシ−
４’−フェニルブチル］ピロリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキサミド 調製３Ｄの副題化合物（２２２ｍｇ、０．４７ミリモ
ル）を、エタノール１５ｍＬ中で１０％のパラジウム／
カーボン６７ｍｇおよび水素ガス（１気圧）を使用し
て、調製１Ｂに実質的に詳述されたようにして脱保護し
た。所望の化合物を、カラムクロマトグラフィー（０．
７５％の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中１０
％のイソプロパノールの溶離剤）を使用して精製し、オ
フホワイトの固体８０ｍｇを得た。 収率：５１％ ［α］Ｄ−５５．２６°（ｃ＝０．２３、ＭｅＯＨ）１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．８０−３．７０
（ｍ，２５Ｈ），６．９０−７．４０（ｍ，６Ｈ）
【式１３】
【０１２６】調製４ Ａ． ２Ｓ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジ
ン−２−カルボン酸 水１５ｍｌ中の炭酸ナトリウム１．６４ｇの溶液をジオ
キサン５０ｍＬ中の２Ｓ−ピペリジンカルボン酸２．０
ｇ（１５．５モル）の冷却（０℃）溶液に添加した。約
１０分後に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート３．７ｇ
（１７．０モル）をその混合物に添加した。得られた反
応混合物を約６時間反応させ、最初の容積の１／４に濃
縮し、次に１Ｍの硫酸水素ナトリウムおよび酢酸エチル
を使用してｐＨ２まで酸性にした。得られた層を分離
し、有機層を飽和食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて白色の結晶性固
体２．６７ｇを得た。 収率：７５％
【式１４】 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ２２９（Ｍ＋，１００） Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ４についての分析： 計算値： Ｃ，５７．６３；Ｈ，８．３５；Ｎ，６．１１； 実測値： Ｃ，５７．９０；Ｈ，８．３５；Ｎ，６．１９
【０１２７】Ｂ． ２Ｓ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ピペリジン−２−カルボキシレート、ペンタフルオ
ロフェニルエステル テトラヒドロフラン５０ｍＬ中の調製４Ａの副題化合物
２．５３ｇ（１１．０３モル）およびペンタフルオロ安
息香酸２．３４ｇ（１２．７モル）の冷却（０℃）溶液
に、ＥＤＣ２．４２ｇ（１２．７モル）を添加した。得
られた反応混合物を室温に温め、約２時間反応させた。
次にその混合物を減圧で濃縮して固体を得た。この固体
を塩化メチレンに再度溶解し、炭酸カリウム及び食塩水
で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、次に減圧で乾燥させて透明な油３．８５ｇを得、こ
れは放置すると固化した。 収率：８８％１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２０−１．９０
（ｍ，１５Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），
２．９０−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．１５
（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．３５（ｍ，１Ｈ）
【０１２８】Ｃ． ２Ｓ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 塩化メチレン２００ｍＬ中の調製４Ｂの副題化合物３．
８ｇ（９．６ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、ｔ−ブ
チルアミン２．５３ｍＬ（２４．０ミリモル）を徐々に
添加した。その反応混合物を約４時間反応させ、次に減
圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を塩化メチレンに再
度溶解し、次に１Ｍの炭酸カリウム及び食塩水で連続し
て洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次にカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−２０％の酢
酸エチルの勾配溶離剤）を使用して精製し、白色の固体
２．５２ｇを得た。 収率：９２％
【式１５】 Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ３についての分析： 計算値： Ｃ，６３．３５；Ｈ，９．９２；Ｎ，９．８５； 実測値： Ｃ，６３．１０；Ｈ，９．６６；Ｎ，９．９２
【０１２９】Ｄ． ２Ｓ−ピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブ
チルカルボキサミド 塩化メチレン２５ｍＬ中の調製４Ｃの副題化合物１．０
ｇ（３．５モル）およびトリフルオロ酢酸３．５ｍＬを
含む溶液を約２時間にわたって室温で攪拌した。その反
応混合物を濃縮し、トルエンで１回共沸させた。次に得
られた反応混合物を塩化メチレンと重炭酸ナトリウムの
間で分配した。得られた層を分離し、有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、減圧で乾燥させて副題化合
物６４１ｍｇを得た。収率：９９％
【式１６】
【０１３０】Ｅ． ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’
Ｒ＊）］−Ｎ−［３’−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニル］ブチ
ルピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド イソプロパノール１０ｍＬ中に調製４Ｄの副題化合物１
９５ｍｇ（１．０６ミリモル）および［１Ｓ−（１
Ｒ＊，１’Ｒ＊）］−１−［（１’−Ｎ（ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ−２’−フェニル）エチル］オキ
シラン３００ｍｇ（１．０１ミリモル）を含む溶液を約
４８時間にわたって５５℃で攪拌した。ＴＬＣにより示
されるように、反応が実質的に完結した時、その反応混
合物を減圧で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（塩
化メチレン中１−５％のイソプロパノールの勾配溶離
剤）を使用して所望の化合物を精製した。 収量：３９５ｍｇ（８１％）
【式１７】
【０１３１】Ｆ． ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊．３’
Ｒ＊）］−Ｎ−［３’−アミノ−２’−ヒドロキシ−
４’−フェニル］ブチルピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキサミド 調製４Ｅの副題化合物（３７１ｍｇ、０．７７ミリモ
ル）を、エタノール２０ｍＬ中で１０％のパラジウム／
カーボン１１０ｍｇおよび水素ガスを使用して、調製１
Ｂに実質的に詳述されたようにして脱保護し、白色のフ
ォーム２６０ｍｇを得た。 収率：９７％
【式１８】
【０１３２】調製５ Ａ． ピラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミ
ド テトラヒドロフラン６００ｍＬおよびジメチルホルムア
ミド１００ｍＬ中のピラジン−２−カルボン酸５０ｇ
（０．４０３モル）のスラリーに、カルボニルジイミダ
ゾール６５．９ｇ（０．４０７モル）を添加した。ガス
発生が停止するまで、得られた反応混合物を５０℃で反
応させた。反応混合物が冷却した後、ｔ−ブチルアミン
７３．５ｇ（１．００モル）を徐々に添加した。その反
応混合物を約３０分間反応させ、減圧で濃縮し、塩化メ
チレン５００ｍＬに再度溶解し、次に水、塩酸（ｐＨ
２）、飽和重炭酸ナトリウム、水、１Ｍの水酸化カリウ
ム、及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮して白色の固体６８．５ｇを得た。 収率：９５％１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．５１（ｓ，９
Ｈ），７．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４９（ｍ，１
Ｈ），８．７２（ｍ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）
【０１３３】Ｂ． （＋／−）−ピペラジン−２−Ｎ−
（ｔ−ブチル）カルボキサミド エタノール１８６ｍＬ中の調製５Ａの副題化合物６８．
５ｇ（０．３８２モル）、酸化白金７０ｇ（０．３０８
モル）の混合物を水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下で４０℃
で一夜加熱した。得られた粗物質を濾過し、濾液を濃縮
して白色の固体６５ｇを得た。 収率：９５％ ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ１８５（Ｍ＋，１００）
【０１３４】Ｃ． （＋／−）−４−（ピリド−３’−
イルメチル）ピペラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カル
ボキサミド 水とアセトニトリルの１：１混合物１６０ｍＬ中の調製
５Ｂの副題化合物５．０ｇ（０．０２７モル）の溶液
に、炭酸カリウム１８．６５ｇ（０．１３５モル）を添
加した。得られた混合物を３−クロロメチルピリジン塩
酸塩４．４３ｇ（０．０２７モル）の添加中に激しく攪
拌し、次に一夜反応させた。得られた反応混合物を減圧
で濃縮し、クロロホルム中２０％のイソプロパノールの
溶液中でスラリーにし、水及び食塩水で連続して洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮して
残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（１％の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中５％
のメタノールの溶離剤）を使用して精製し、透明な黄色
の油１．３４ｇを得た。 収率：１８％
【式１９】
【０１３５】Ｄ． ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’
Ｒ＊）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−４’−フェニルブチ
ル］−４−（ピリド−３″−イルメチル）ピペラジン−
２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド イソプロパノール１２ｍＬ中の［１Ｓ−（１Ｒ＊，１’
Ｒ＊）］−１−［（１’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−２’−フェニル）エチル］オキシラン０．
３７７ｇ（１．２７ミリモル）および調製５Ｃの副題化
合物０．３５０ｇ（１．２７ミリモル）を含む溶液を４
５℃で約４８時間反応させた。その反応混合物を冷却
し、次に減圧で濃縮して粗物質を得た。ラジアルクロマ
トグラフィー（６ｍｍのプレート；塩化メチレン中５−
１０％のイソプロパノールの溶離剤）を使用してこの物
質を精製して１２０ｍｇの異性体Ａおよび６８ｍｇの異
性体Ｂを得た。 収率：全体で２６％ 異性体Ａ：
【式２０】
【０１３６】Ｅ． ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’
Ｒ＊）］−１［２’−ヒドロキシ−３’−アミノ−４’
−フェニル］ブチル−４−（ピリド−３″−イルメチ
ル）ピペラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミ
ド 調製５Ｄの副題化合物（異性体Ａ）０．０６２ｇ（０．
１１ミリモル）を含む溶液を、酢酸中３０％の臭化水素
酸の溶液１．５ｍＬ中で約９０分間攪拌した。得られた
混合物を濃縮し、トルエンで３回共沸させ、ジエチルア
ミンおよび水酸化アンモニウムのそれぞれ１ｍＬを含む
メタノールに再度溶解し、次に減圧で濃縮して残渣を得
た。ラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのプレート；
１％の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中１５−
２５％のメタノールの勾配溶離剤）を使用してこの残渣
を精製し、白色の固体１３ｍｇを得た。 収率：２８％
【式２１】
【０１３７】調製６ Ａ． ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−１
−「３’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
２’−ヒドロキシ−４’−フェニルチオブチル］−４−
［ピリド−３″−イルメチル］ピペラジン−２−Ｎ−ｔ
−ブチルカルボキサミド［異性体Ｂ］ イソプロパノール１５ｍＬ中の［１Ｓ−（１Ｒ＊，１’
Ｓ＊）］−１−［（１’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−２’−（フェニルチオ）エチル］オキシ
ラン５９６ｍｇ（１．８１ミリモル）および調製５Ｃの
副題化合物５００ｍｇ（１．８１ミリモル）の溶液を４
３℃で約４８時間加熱した。ＴＬＣ（１％の水酸化アン
モニウムを含む塩化メチレン中１０％のイソプロパノー
ル；異性体ＡのＲｆ＝０．７：異性体ＢのＲｆ＝０．
６）を使用して反応を監視した。反応が実質的に完結し
た時、その反応混合物を減圧で濃縮して残渣を得た。ラ
ジアルクロマトグラフィー（６ｍｍのプレート；１％の
水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中５−１５％の
イソプロパノールの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を
精製し、淡黄褐色のフォームとして異性体Ａ２００ｍ
ｇ、及びオフホワイトのフォーム（異性体Ｂ）１１９ｍ
ｇを得た。 異性体Ａ： 収率：１８％
【式２２】 Ｃ３３Ｈ４３Ｎ５Ｏ４Ｓについての分析： 計算値： Ｃ，６５．４２；Ｈ，７．１５；Ｎ，１１．５６； 実測値： Ｃ，６５．３８；Ｈ，７．２７；Ｎ，１１．３６ 異性体Ｂ： 収率：１１％
【式２３】 Ｃ３３Ｈ４４Ｎ５Ｏ４ＳについてのＨＲ ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）： 計算値： ６０６．３１１４ 実測値： ６０６．３１４１
【０１３８】Ｂ． ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’
Ｓ＊）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−アミノ−
４’−フェニルチオブチル］−４−［ピリド−３″−イ
ルメチル］ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド 酢酸中３０％の臭化水素酸５ｍＬ中の調製６Ａからの異
性体Ｂ１１０ｍｇ（０．１８ミリモル）の溶液を室温で
約１時間攪拌した。その反応混合物を減圧で濃縮して残
渣を得た。この残渣を水酸化アンモニウム４ｍＬに再度
溶解した。得られた溶液をクロロホルム中イソプロパノ
ールの１０％の溶液１０ｍＬずつで４回抽出した。合わ
せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧
で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマトグラフィー
（２ｍｍのプレート；１％の水酸化アンモニウムを含む
塩化メチレン中１０−３０％のメタノールの勾配溶離
剤）を使用してこの残渣を精製し、淡黄色のフォーム６
５ｍｇを得た。 収率：７２％
【式２４】
【０１３９】調製７ Ａ． ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ
＊，３’Ｓ＊）］−２−［３’−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−（ナフ
ト−２−イルチオ）］ブチルデカヒドロイソキノリン−
３−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド エタノール５ｍＬ中に調製２Ｅの副題中間体１６５ｍｇ
（０．４０ミリモル）および３−（１−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）アミノ−１−オキソメチル）オクタヒドロー（２
Ｈ）−イソキノリン９４ｍｇ（０．４３ミリモル）を含
む溶液を調製した。得られた反応混合物を８０℃で約１
９時間反応させた。次にその溶液を室温に冷却し、減圧
で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマトグラフィー
（塩化メチレン中１０％の酢酸エチルの溶離剤）を使用
してこの残渣を精製し、オフホワイトのフォーム１０３
ｍｇを得た。 収率：４２％
【式２５】 Ｃ３５Ｈ４７Ｎ３Ｏ４Ｓについての分析 計算値：Ｃ，６９．９８；Ｈ，７．６７；Ｎ，６．８０； 実測値：Ｃ，６９．８６；Ｈ，７．７８；Ｎ，６．５８
【０１４０】Ｂ． ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａ
Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［３’−アミノ−
２’−ヒドロキシ−４’−（ナフト−２−イルチオ）］
ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−（ｔ−ブチ
ル）カルボキサミド 酢酸中に調製７Ａの副題中間体５０ｍｇ（０．０８１ミ
リモル）および３８％の臭化水素酸水溶液１ｍＬを含む
溶液を調製した。得られた反応混合物を室温で約１時間
反応させ、次に減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を
トルエンでスラリーにし、次に減圧で濃縮して所望の副
題中間体６１ｍｇを得た。この化合物を精製しないで粗
物質として実施例９で使用した。
【式２６】
【０１４１】調製８ Ａ． ２Ｒ−２−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−３−フェニルチオプロパン酸 実質的に操作２Ａに詳述した操作に従って、テトラヒド
ロフラン４５０ｍＬ中でチオフェノール１３．１ｍＬ
（１２７ミリモル）、６０％の水素化ナトリウム溶液
４．６ｇ（１１７ミリモル）およびＬ−Ｎ（ベンジルオ
キシカルボニル）−セリンβ−ラクトン２５．６ｇ（１
１６ミリモル）を使用して、所望の副題中間体を調製し
て残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（４：１
の塩化メチレン／酢酸エチル混合物中、０−２％の酢酸
の勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、白色の固
体２７．９ｇを得た。 収率：７２％
【式２７】 Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ４Ｓについての分析 計算値：Ｃ，６１．６１；Ｈ，５．１７；Ｎ，４．２３； 実測値：Ｃ，６１．６９；Ｈ，５．２２；Ｎ，４．４７
【０１４２】Ｂ． ３Ｓ−１−ジアゾ−２−オキソ−３
−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン 実質的に操作２Ｂに詳述した操作に従って、調製８Ａの
副題化合物１２．１ｇ（３７ミリモル）、トリエチルア
ミン５．０９ｍＬ（３７ミリモル）、イソブチルクロロ
ホルメート７．１３ｍＬ（５５ミリモル）、ジアゾメタ
ン溶液１４６ミリモルを使用して所望の副題化合物を調
製して残渣を得た。そのジアゾメタン溶液を、調製２Ｂ
に記載されたようにしてジエチルエーテル１００ｍＬ、
５Ｎの水酸化ナトリウム溶液１５０ｍＬおよびＮ（メチ
ル）−Ｎ（ニトロ）−Ｎ（ニトロソ）−グアニジン２１
ｇ（１４６ミリモル）を使用して調製した。フラッシュ
クロマトグラフィー（塩化メチレン中０−５％の酢酸エ
チルの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、黄色
の油を得た。 収率：７３％
【式２８】
【０１４３】Ｃ． ３Ｒ−１−クロロ−２−オキソ−３
−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン 実質的に操作２Ｃに詳述した操作に従って、ジエチルエ
ーテル４００ｍＬ中で調製８Ｂの副題化合物２２．３ｇ
（６３ミリモル）および少量の塩酸（ガス）を使用して
所望の副題化合物を調製して白色の固体２１ｇを得た。
この固体を更に精製しないで使用した。
【式２９】 Ｃ１８Ｈ１８ＮＯ３ＳＣｌについての分析 計算値：Ｃ，５９．４２；Ｈ，４．９９；Ｎ，３．８５； 実測値：Ｃ，５９．５７；Ｈ，５．０９；Ｎ，４．１３
【０１４４】Ｄ． ［２Ｓ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）］−１
−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン 実質的に操作２Ｄに詳述した操作に従って、テトラヒド
ロフラン３００ｍＬ中で調製８Ｃの副題化合物２１ｇ
（５８ミリモル）、およびホウ水素化ナトリウム２．４
ｇ（６３ミリモル）を使用して所望の副題化合物を調製
して残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（塩化
メチレン中０−２％のメタノールの勾配溶離剤）、続い
てフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中０−
２％の酢酸エチルの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を
精製し、次に−７８℃で塩化メチレンで再結晶して副題
化合物８．３ｇを得た。 収率：３９％
【式３０】 Ｃ１８Ｈ２０ＮＯ３ＳＣ１についての分析 計算値：Ｃ，５９．０９；Ｈ，５．５１；Ｎ，３．８３； 実測値：Ｃ，５９．０３；Ｈ，５．５０；Ｎ，３．９６
【０１４５】Ｅ． ［１’Ｒ−（１’Ｒ＊，１Ｓ＊）］
−１−［（１’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−２’−フェニルチオ）エチルオキシラン 実質的に操作２Ｅに詳述した操作に従って、エタノール
４００ｍＬ中で調製８Ｄの副題化合物８．３ｇ（２３ミ
リモル）、水酸化カリウム１．４ｇ（２５ミリモル）を
使用して、所望の副題化合物を調製して残渣を得た。フ
ラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中０−２％
の酢酸エチルの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製
して白色の固体６．４ｇを得た。 収率：８５％
【式３１】 Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ４Ｓについての分析 計算値：Ｃ，６５．６３；Ｈ，５．８１；Ｎ，４．２５； 実測値：Ｃ，６５．４８；Ｈ，５．８２；Ｎ，４．２９
【０１４６】Ｆ． ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａ
Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［３’−Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−２’−ヒドロキシ−
４’−（フェニル）チオ］ブチルデカヒドロイソキノリ
ン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 実質的に操作２Ｆに詳述した操作に従って、エタノール
３００ｍＬ中で調製８Ｅの副題化合物６．３ｇ（１９ミ
リモル）、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊）］
−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボ
キサミド５ｇ（２１ミリモル）を使用して、所望の副題
化合物を調製して残渣を得た。フラッシュクロマトグラ
フィー（塩化メチレン中０−２０％の酢酸エチルの勾配
溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、白色の固体４．
３ｇを得た。 収率：４０％
【式３２】 Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ４Ｓについての分析 計算値：Ｃ，６７．６９；Ｈ，７．９９；Ｎ，７．４０； 実測値：Ｃ，６７．６４；Ｈ，８．２０；Ｎ，７．４５
【０１４７】Ｇ． ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａ
Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［３’−アミノ−
２’−ヒドロキシ−４’−（フェニル）チオ］ブチルデ
カヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド 粗物質をメタノール３０ｍＬに溶解した以外は、実質的
に操作２Ｇに詳述した操作に従って、酢酸溶液中で調製
８Ｆの副題化合物１ｇ（１．８ミリモル）および３０％
の臭化水素酸４０ｍＬを使用して所望の副題化合物を調
製した。得られた溶液に、ジエチルアミン２ｍＬおよび
濃水酸化アンモニウム２ｍＬを添加し、次にその混合物
を減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を水および酢酸
エチルに再度溶解した。得られた層を分離し、有機層を
重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥さ
せて残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（（ク
ロロホルム１０００ｍＬ当たり水酸化アンモニウム３滴
を含む）クロロホルム中０−１０％のメタノールの勾配
溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、白色のフォーム
０．５４ｇを得た。 収率：７１％、分離
【式３３】
【０１４８】調製９ Ａ． ３−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド トリエチルアミン３０．７ｍＬ中のアニリン１３．４ｍ
Ｌ（１４７ミリモル）の溶液を、塩化メチレン中３−メ
トキシベンゾイルクロリド２５．１ｇ（１４７ミリモ
ル）を含む溶液に徐々に添加した。得られた反応混合物
を約３０分間反応させ、次に１Ｎの重炭酸ナトリウムで
希釈した。得られた層を分離し、有機層を水、１Ｍの水
酸化ナトリウム、次に食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させてオ
フホワイトの固体３１．６ｇを得た。 収率：９５％
【０１４９】Ｂ． ３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−フ
ェニルベンズアミド 無水テトラヒドロフラン７０ｍＬ中の調製９Ａの副題化
合物４．５４ｇ（２０ミリモル）およびＴＭＥＤＡ５．
１１ｇ（４４ミリモル）の冷却（−７０℃）溶液に、ヘ
キサン中のｎ−ブチルリチウムの１．５６Ｍの溶液２
６．９ｍＬを添加した。得られた反応混合物を−１５℃
に温め、約４５分間攪拌して黄色のスラリーを得た。次
にスラリーを−７０℃に再度冷却し、ヨウ化メチル２．
８９ｇ（２０ミリモル）を添加し、白色沈殿を生成させ
た。その反応混合物を室温で一夜攪拌し、飽和塩化アン
モニウムで反応停止し、ジエチルエーテルで希釈した。
得られた層を分離し、有機層を飽和塩化アンモニウム
液、水、飽和重炭酸ナトリウム液及び食塩液で連続して
洗浄した。次に有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮して白色の固体を得、これを２：１の酢酸エチ
ル／ヘキサン溶液で再結晶により精製して針状体４．０
０ｇを得た。 収率：９９％
【式３４】 Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ２についての分析 計算値：Ｃ，７４．６７；Ｈ，６．２７；Ｎ，５．８０； 実測値：Ｃ，７４．６５；Ｈ，６．２９；Ｎ，５．８２
【０１５０】Ｃ． ３−ヒドロキシ−２−メチル安息香
酸 酢酸中の調製９Ｂの副題化合物１．２１ｇ（５．００ミ
リモル）、５Ｎの塩酸３５ｍＬおよび臭化水素酸の３０
％溶液２０ｍＬの混合物を２４時間にわたって加熱、還
流させた。冷却後、その反応混合物を酢酸エチル１００
ｍＬおよび水１００ｍＬで希釈した。得られた層を分離
し、有機層を水で１回洗浄し、次に０．５Ｎの水酸化ナ
トリウムを使用してｐＨ１１の塩基性にした。得られた
層を分離し、５Ｎの塩酸を使用して水層をｐＨ１まで再
度酸性にした。次に所望の化合物を、酢酸エチルを使用
してこの水層から抽出した。次に酢酸エチル抽出液を食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次
に濃縮して残渣を得、これをヘキサンから２回濃縮した
後、白色の固体７５０ｍｇを得た。 収率：９８％
【式３５】 Ｃ８Ｈ８Ｏ３についての分析 計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．３０； 実測値：Ｃ，６３．１８；Ｈ，５．２１
【０１５１】また、温度を７℃以下に保ちながら、亜硝
酸ナトリウム２２．６ｇ（０．３３モル）を水４００ｍ
Ｌ中の３−アミノ−２−メチル安息香酸４５ｇ（０．３
０モル）および濃硫酸１０６ｇ（５８ｍＬ；１．０８モ
ル）の冷却（−１０℃）溶液に少しずつ添加することに
より所望の副題化合物を調製した。得られた反応混合物
を−１０℃で約３０分間攪拌し、水１．２Ｌ中の濃硫酸
２４０ｍＬの溶液に注ぎ、次に８０℃に徐々に加熱した
（かなりのガス発生が４０−６０℃の温度で起こる）。
ガス発生が停止した時、その反応混合物を室温に冷却
し、副題化合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で５回抽出
した。合わせた有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液５０
０ｍＬと合わせた。得られた層を分離し、水層を濃塩酸
でｐＨ２に酸性にした。次いで標題化合物を、酢酸エチ
ル（５００ｍＬ）を使用して抽出し、合わせた有機相を
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
次に減圧で濃縮して粗物質を得た。この物質を、酢酸エ
チル／クロロホルム混合物による２回の再結晶を使用し
て精製し、淡オレンジ色の粉末２３．２ｇを得た。収
率：５２％
【０１５２】調製１０ Ａ． ２−エチル−３−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズ
アミド 実質的に調製９Ｂに詳述された操作に従って、無水テト
ラヒドロフラン５０ｍＬ中で１．５６Ｍのｎ−ブチルリ
チウム１３．５ｍＬ（２１ミリモル）、調製９Ａの副題
化合物２．２７ｇ（１０．０ミリモル）、ＴＭＥＤＡ
２．５６ｇ（２２．０ミリモル）およびヨウ化エチル
１．５６ｇ（１０．０ミリモル）を使用して副題化合物
を調製した。得られた粗物質を酢酸エチル／ヘキサンの
３：１溶液による再結晶により精製し、針状体１．５７
ｇを得た。収率：６２％
【式３６】 Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ２についての分析 計算値：Ｃ，７５．２７；Ｈ，６．７１；Ｎ，５．４９； 実測値：Ｃ，７５．３９；Ｈ，６．７２；Ｎ，５．４３
【０１５３】Ｂ． ２−エチル−３−ヒドロキシ安息香
酸 調製１０Ａの副題化合物１８０ｍｇ（０．７１ミリモ
ル）、５Ｎの塩酸３ｍＬおよび臭化水素酸／酢酸の３０
％溶液３ｍＬを含む溶液を、シールした管中で１５５℃
で２０時間加熱した。冷却後、その反応混合物を酢酸エ
チルおよび水で希釈した。得られた層を分離し、有機層
を水で１回抽出し、次に０．５Ｎの水酸化ナトリウムを
使用してｐＨ１１まで塩基性にした。得られた層を分離
し、５Ｎの塩酸を使用して水層をｐＨ１まで再度酸性に
した。次に所望の化合物を、酢酸エチルを使用してこの
水層から抽出した。酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮して
淡赤色の固体１０３ｍｇを得た。 収率：８８％１ Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ１．１６（ｔ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．００−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３
２−７．３６（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ） ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ１６６（Ｍ＋，１００）
【０１５４】調製１１ Ａ． ２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−フェニルベン
ズアミド 実質的に調製９Ｂに詳述された操作に従って、テトラヒ
ドロフラン５ｍＬ中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイ
ミド３．１５ｇの溶液を、無水テトラヒドロフラン５０
ｍＬ中の１．５６Ｍのｎ−ブチルリチウム１３．５ｍＬ
（２１ミリモル）、調製９Ａの副題化合物２．２７ｇ
（１０．０ミリモル）およびＴＭＥＤＡ２．５６ｇ（２
２．０ミリモル）を含む溶液に添加することにより、所
望の副題化合物を調製した。得られた粗物質を酢酸エチ
ル／ヘキサンの２：１溶液で２回再結晶し、次にラジア
ルクロマトグラフィー（６ｍｍ、塩化メチレン中０．５
％の酢酸エチル）を使用して更に精製し、オフホワイト
の固体５４０ｍｇを得た。 収率：２２％１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．９４（ｓ，３
Ｈ），７．０５−７．８０（ｍ，８Ｈ），８．３５−
８．５０（ｍ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ２４５（Ｍ＋，１００）
【０１５５】Ｂ． ２−フルオロ−３−ヒドロキシ安息
香酸 実質的に調製９Ｃに詳述された操作に従って、酢酸中の
調製１１Ａの副題化合物２５５ｍｇ（１．０２ミリモ
ル）、５Ｎの塩酸３ｍＬおよび臭化水素酸の３０％溶液
５ｍＬの溶液を使用して副題化合物を調製し、白色の固
体１３４ｍｇを得た。 収率：８６％１ Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ７．０５−７．５
０（ｍ，５Ｈ） ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ１５６（Ｍ＋，１００）
【０１５６】調製１２ Ａ． ４−Ｎ−（フェニル）カルバモイルピリジン トリエチルアミン１０４．５ｍＬ（７５０ミリモル）中
のアニリン２２．８ｍＬ（２５０ミリモル）の溶液を、
クロロホルム５００ｍＬ中の４−クロロホルミルピリジ
ニウム塩酸塩４４．５ｇ（２５０ミリモル）の溶液に徐
々に添加した。得られた反応混合物を一夜攪拌し、次に
２時間還流させた。冷却後、その反応混合物を水６００
ｍＬで希釈し、これが沈殿の生成を生じた。イソプロパ
ノール２００ｍＬをその混合物に添加した後、得られた
層を分離し、有機層を０．１Ｎの水酸化ナトリウム、
水、次に食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、次に減圧で７０℃で濃縮して褐色の色
合いを有する白色の固体を得た。この固体を酢酸エチル
２００ｍＬで洗浄して所望の副題化合物３８．９ｇを得
た。 収率：７８％
【０１５７】Ｂ． ４−Ｎ−（フェニル）カルバモイル
ピリジンＮ−オキサイド 氷酢酸６０ｍＬ中の調製１２Ａの副題化合物１９．８ｇ
（１００ミリモル）の加熱（８５−９０℃）溶液に、ブ
ラストシールドの背後で過酸化水素５１ｍＬを徐々に添
加した。得られた反応混合物を約４時間にわたって９０
℃で反応させ、室温に冷却し、イソプロパノールとクロ
ロホルムとの混合物約６０ｍＬ中で希釈し、次にｐＨ１
２まで塩基性にした。得られた層を分離し、合わせた有
機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で
濃縮して淡黄色の固体を得た。この固体を塩化メチレン
２５０ｍＬですり砕き、乾燥させてオフホワイトの固体
１５．９５ｇを得た。 収率：７５％
【０１５８】Ｃ． ２−クロロ−４−Ｎ−（フェニル）
カルバモイルピリジン オキシ塩化リン２７ｍＬ（２８９ミリモル）中の五塩化
リン２０．２ｇ（９７．０ミリモル）の溶液に、調製１
２Ｂの副題化合物１４．４ｇ（６７．２ミリモル）を添
加した。得られた反応混合物を１３０℃に徐々に加熱
し、約４０分間反応させた。その反応混合物を室温に冷
却し、次に減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を水８
０ｍＬに再度溶解し、次に炭酸カリウム水溶液８０ｍＬ
で希釈して黄色の沈殿の生成を生じた。沈殿を濾過によ
り単離し、熱エタノール２５０ｍＬに溶解し、次に熱時
濾過して暗黄色の溶液を得た。この溶液を減圧で約１６
０ｍＬに濃縮し、次に水約５０−６０ｍＬの添加前に再
度熱時濾過した。得られた溶液を冷却し、所望の化合物
を再結晶により単離して淡黄色および白色の針状体８．
０ｇを得た。 収率：５１％
【０１５９】Ｄ． ２−メトキシ−４−Ｎ−（フェニ
ル）カルバモイルピリジン メタノール３０ｍＬ中の調製１２Ｃの副題化合物４．０
９ｇ（１８．０ミリモル）のスラリーに、ナトリウムメ
トキシド２．９２ｇ（４２．０ミリモル）を添加した。
得られた反応混合物を約１８時間にわたって還流させ、
冷却し、減圧で濃縮して固体を得た。この固体を水洗
し、冷却ベンゼンですり砕いて固体１．８ｇを得た。こ
の固体の分析は、その反応が完結していないことを示
し、そこで追加のナトリウムメトキシド１０．０１ｇ
（１４４ミリモル）をメタノール中の固体に添加した。
得られた反応混合物をメタノール中で１５時間還流さ
せ、同様に処理して固体３００ｍｇを得た。カラムクロ
マトグラフィー（２ｍｍのプレート；ヘキサン中４０％
の酢酸エチルの溶離剤）を使用してこの固体を精製し、
続いて熱ヘキサンで再結晶して所望の化合物１４０ｍｇ
を得た。 収率：３％
【０１６０】Ｅ． ２−メトキシ−３−メチル−４−Ｎ
−（フェニル）カルバモイルピリジン 実質的に調製９Ｂに詳述された操作に従って、テトラヒ
ドロフラン２ｍＬ中で調製１２Ｄの副題化合物２６０ｍ
ｇ（１．１７ミリモル）、ＴＭＥＤＡ４０４ｍＬ（２．
６８ミリモル）、ｎ−ブチルリチウム１．７８ｍＬ
（２．６８ミリモル）、およびヨウ化メチル３２９ｍＬ
（５．６１ミリモル）を使用して副題化合物を調製し
た。ラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのプレート；
ヘキサン中４０％の酢酸エチルの溶離剤）を使用してそ
の粗物質を精製し、続いて熱ヘキサンで再結晶して所望
の副題化合物１４０ｍｇを得た。
【０１６１】Ｆ． ３−メチル−２−ピリドン−４−カ
ルボン酸 ５Ｎの塩酸（水溶液）４ｍＬ中の調製１２Ｅの副題化合
物１５０ｍｇ（０．５９８ミリモル）のスラリーを約５
時間にわたって還流させた。冷却後、その反応混合物を
減圧で濃縮して黄色の油を得た。この油を水１５ｍＬに
溶解し、水酸化カリウムを使用して得られた溶液をｐＨ
８に調節し、次にトルエン１０ｍＬで希釈した。得られ
た層を分離し、５Ｎの塩酸溶液を使用して水層をｐＨ
３．５まで酸性にし、次に減圧で濃縮して黄色の固体を
得た。この固体を熱エタノール２ｍＬ中でスラリーに
し、綿栓で濾過した。次に濾液を減圧で乾燥させて固体
１３０ｍｇを得た。この固体を酢酸エチル中１０％の熱
酢酸５ｍＬで洗浄して固体１７ｍｇを得、次にこれをエ
タノール中で結晶化させて所望の副題化合物６．８ｍｇ
を得た。 収率：６％
【０１６２】調製１３ ２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ安息香酸 塩素ガス（２０ｇ；２８２ミリモル）を窒素雰囲気下で
メタノール １００ｍＬ中の３−ヒドロキシ安息香酸２
０ｇ（１４５ミリモル）の冷却（−７０℃）溶液に徐々
に吹き込んで約−５℃まで温度を高めた。その反応混合
物を再度冷却し、約３０分後に、塩素ガスを窒素でフラ
ッシュして除いた。次に反応混合物を室温まで温め、水
１００ｍＬで希釈した。所望の標題化合物を再結晶によ
り単離して白色の固体を得た。この固体を水９０ｍＬに
よる再結晶、続いてアセトン１０ｍＬを含むベンゼン２
５０ｍＬによる再結晶により精製して所望の標題化合物
４．８ｇを得た。 収率：１６％
【０１６３】調製１４ ２−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸 温度を−６０℃以下に保ちながら、塩素ガス（１０．３
ｇ；１４７ミリモル）を、窒素雰囲気下でメタノール１
００ｍＬ中の３−ヒドロキシ安息香酸２０ｇ（１４５ミ
リモル）の冷却溶液に徐々に吹き込んだ。約３０分後
に、塩素ガスを窒素でフラッシュして除き、その反応混
合物を室温まで温め、水１００ｍＬで希釈した。所望の
標題化合物を再結晶により単離して白色の固体を得た。
この固体を水５０ｍＬによる再結晶、続いてアセトン１
０ｍＬを含むベンゼン１３０ｍＬによる再結晶により精
製して所望の標題化合物を得た。
【０１６４】調製１５ Ａ． ２−メチル−３−メトキシ安息香酸メチルエステ
ル アセトン８ｍＬ中の調製９Ｃの副題化合物３０６ｍｇ
（２．００ミリモル）、ヨウ化メチル１．０６ｍＬ（２
０．０ミリモル）および炭酸カリウム１．３８ｇ（１
０．０ミリモル）のスラリーを約３時間還流させた。反
応が完結していなかったので、追加のヨウ化メチル２ｍ
Ｌ（３７．７ミリモル）、炭酸カリウム２ｇ（１４．５
ミリモル）およびアセトン１０ｍＬをその反応混合物に
添加した。その混合物を約１６時間還流させた後、その
混合物を濾過した。次に濾液を減圧で濃縮して残渣を得
た。この残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗し、次に減圧
で乾燥させて物質１８８ｍｇを得、これは８８％の所望
の生成物であった。
【０１６５】Ｂ． ２−メチル−３−メトキシ安息香酸 水１ｍＬ中の水酸化リチウム１１６ｍｇ（４．８６ミリ
モル）の溶液をテトラヒドロフラン３ｍＬ中の調製１５
Ａの副題化合物１７５ｍｇ（０．９７ミリモル）の溶液
に添加した。得られた反応混合物を素早く攪拌した。Ｔ
ＬＣにより示されるように、反応が実質的に完結した
時、その反応混合物を減圧で濃縮して残渣を得た。この
残渣をヘキサン１０ｍＬ、水２５ｍＬおよび１Ｎの水酸
化ナトリウム３ｍＬで再度溶解した。得られた層を分離
し、水層を酢酸エチルで希釈し、次に１Ｍの塩酸を使用
してｐＨ１まで酸性にした。得られた層を分離し、酢酸
エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、減圧で乾燥させて所望の副題化合物７３ｍ
ｇを得た。
【０１６６】調製１６ Ａ． ２−ブチル−３−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズ
アミド 実質的に調製９Ｂに詳述された操作に従って、無水テト
ラヒドロフラン３０ｍＬ中でヘキサン中の１．５１Ｍの
ｎ−ブチルリチウム１１．９５ｍＬ（１８．０４ミリモ
ル）、調製９Ａの副題化合物１．９５ｇ（８．９５ミリ
モル）、ＴＭＥＤＡ２．１９ｇ（１８．８９ミリモル）
およびヨウ化ブチル１．６０ｇ（９．４５ミリモル）を
使用して所望の副題化合物を調製した。得られた粗物質
を、ラジアルクロマトグラフィー（４ｍｍのプレート；
ヘキサン中１５％の酢酸エチルの溶離剤）を使用して精
製して透明な無色の油８３ｍｇを得た。収率：３．５％
【式３７】
【０１６７】Ｂ． ２−ブチル−３−ヒドロキシ安息香
酸 実質的に調製１０Ｂに詳述された操作に従って、５Ｎの
塩酸２ｍＬ中の調製１６Ａの副題化合物８０ｍｇ（０．
２８ミリモル）、および酢酸中の３０％の臭化水素酸２
ｍＬを使用して所望の副題化合物を調製して粗物質４４
ｍｇを得、これを更に精製しないで使用した。 収率：６０％（１Ｈ ＮＭＲによる）
【式３８】
【０１６８】調製１７ Ａ． ３−メトキシ−２−プロピル−Ｎ−フェニルベン
ズアミド 実質的に調製９Ｂに詳述された操作に従って、テトラヒ
ドロフラン３０ｍＬ中で調製９Ａの副題化合物２．５ｇ
（１１．０ミリモル）、ＴＭＥＤＡ２．８１ｇ（２４．
２ミリモル）、ｎ−ブチルリチウム１５．２３ｍＬ（２
３．１３ミリモル）および臭化アリル１．３３ｇ（１
１．０ミリモル）を使用して所望の副題化合物を調製
し、粗物質２．５ｇを得た。この物質を１０％のパラジ
ウム／カーボン０．５ｇの存在下で無水エタノール３０
ｍＬに溶解し、得られた混合物を水素雰囲気下で約１２
時間反応させた。次にその混合物をセライトで濾過し、
濾液を減圧で濃縮してオレンジ色の油を得た。ラジアル
クロマトグラフィー（６ｍｍのプレート；ヘキサン中１
０％の酢酸エチルの溶離剤）を使用してこの油を精製
し、白色のフォーム４３８ｍｇを得た。 収率：１５％
【式３９】
【０１６９】Ｂ． ３−ヒドロキシ−２−プロピル安息
香酸 実質的に調製１０Ｂに詳述された操作に従って、５Ｎの
塩酸７ｍＬ中の調製１７Ａの副題化合物４３８ｍｇ
（１．６２ミリモル）、および酢酸中の３０％の臭化水
素酸７ｍＬを使用して所望の副題化合物を調製し、黄褐
色の固体を得た。この固体を熱トルエンによる再結晶に
より精製して黄褐色の固体８４ｍｇを得た。 収率：２９％
【式４０】
【０１７０】調製１８ Ａ． ２−イソプロピル−３−メトキシベンゾニトリル ジエチルエーテル７５ｍＬ中のマグネシウム２．７６ｇ
（０．１１５モル）の混合物に、ヨウ化イソプロピル２
４．３１ｇ（０．１４３モル）を徐々に添加した。マグ
ネシウムの全部を消費するまで、得られた反応混合物を
反応させた。次に、ジエチルエーテル７５ｍＬ中の２，
３−ジメトキシベンゾニトリル１５．０ｇ（０．９２モ
ル）の溶液を９０分間にわたって添加した。得られた反
応混合物を室温で一夜反応させ、次に４時間還流させ
た。次に得られた反応混合物を０℃に冷却し、上層を飽
和塩化アンモニウムおよび氷にデカントした。得られた
層を分離し、有機層を希水酸化ナトリウム溶液、水、及
び希塩酸溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、次に濃縮してオレンジ色の油を得た。こ
の油を減圧で蒸留（５インチのビグレックス（ｖｉｇｒ
ｅｕｘ）カラム；０．２ｍｍＨｇ）してオレンジ色の油
６．２５ｇを得た。 収率：３９％
【式４１】
【０１７１】Ｂ． ３−ヒドロキシ−２−イソプロピル
安息香酸 実質的に調製１０Ｂに詳述された操作に従って、５Ｎの
塩酸２ｍＬ中の調製１８Ａの副題化合物３３０ｍｇ
（１．８８ミリモル）および酢酸中の３０％の臭化水素
酸を使用して所望の副題化合物を調製した。ラジアルク
ロマトグラフィー（２ｍｍのプレート；１％の酢酸を含
む塩化メチレン中３％のメタノールの溶離剤）を使用し
て粗生成物を精製し、バラ色に着色した固体１２５ｍｇ
を得た。 収率：３７％
【式４２】 Ｃ１０Ｈ１２Ｏ３についての分析 計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．７１； 実測値：Ｃ，６６．５３；Ｈ，６．８４
【０１７２】調製１９ ３−メチルイソニコチン酸 ジフェニルエーテル１００ｍＬ中の３，４−ルチジン１
０．７ｇ（０．１モル）の加熱（１５５℃）溶液に、二
酸化セレン１８ｇ（０．１６モル）を少しずつ添加し
た。約２０分後に、その反応を１８５℃に加熱し、約３
０分間反応させた。冷却後、その反応混合物を水で希釈
し、濾過した。濾液をクロロホルムで抽出し、次にクロ
ロホルム抽出液を減圧で濃縮して淡褐色の固体６．０ｇ
を得た。 収率：４４％
【式４３】
【０１７３】調製２０ ５−キノリンカルボン酸 ｍ−アミノ安息香酸１５ｇ（０．１モル）、ｍ−ニトロ
ベンゼンスルホネート２７ｇ（０．１３モル）およびグ
リセロール２５ｇ（０．４モル）を含む溶液に、７０％
の硫酸１２５ｇを添加した。得られた反応混合物を約
２．５時間還流させ、水１２５ｍＬで希釈し、水酸化ア
ンモニウムを使用してｐＨ９まで塩基性にし、木炭５ｇ
とともに一夜攪拌し、次に濾過した。次に濾液を木炭５
ｇとともに沸騰させ、濾過し、次に５０℃に冷却し、氷
酢酸（１５ｍＬ）でｐＨ５まで酸性にし、濾過して褐色
の固体を得た。この固体を、酢酸１０ｍＬを含む水３０
０ｍＬ中で沸騰させ、熱時濾過して粗物質を得た。沸騰
している酢酸による再結晶を使用してこの物質を精製
し、淡褐色の固体６．１ｇを得た。 収率：３２％
【式４４】
【０１７４】調製２１ １，２，３，４−テトラヒドロ−５−キノリンカルボン
酸 エタノール１００ｍＬ中に調製２０の標題化合物１．０
３ｇ（５．９５ミリモル）、ギ酸アンモニウム１．８７
ｇ（２９．７７ミリモル）を含む溶液を１０分間にわた
って窒素で取り除いた。この溶液に、パラジウムブラッ
ク０．５ｇを添加し、得られた反応混合物を６５℃に加
熱した。約３時間後に、反応混合物を濾過した。得られ
た濾液を減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を水（ｐ
Ｈ４）とクロロホルム中１０％のイソプロパノールとの
溶液の間で分配した。得られた層を分離し、有機層を水
（ｐＨ＝４）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮して粗物質を得た。ラジアルクロマトグラフ
ィー（２ｍｍのプレート；１％の酢酸を含む塩化メチレ
ン中５−１０％のメタノールの勾配溶離剤）を使用して
この物質を精製し、黄褐色の固体８７ｍｇを得た。 収率：８％
【式４５】 Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２についての分析： 計算値：Ｃ，６７．７８；Ｈ，６．２６；Ｎ，７．９０； 実測値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，６．１０；Ｎ，７．８８
【０１７５】調製２２ Ａ． ３−アミノ−２−メチル安息香酸メチルエステル メタノール４００ｍＬ中の３−アミノ−２−メチル安息
香酸１０ｇ（６６．２ミリモル）およびｐ−トルエンス
ルホン酸一水和物２０ｇの溶液を一夜還流させ、次に酢
酸エチルと１Ｍの炭酸カリウムとの混合物で希釈した。
得られた層を冷却し、次に分離した。次に有機層を１Ｍ
の炭酸カリウム、及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮してオレンジ色
の油９．２３ｇを得た。収率：８５％
【式４６】
【０１７６】Ｂ． ３−Ｎ−（メチルスルホニル）アミ
ノ−２−メチル安息香酸メチルエステル 無水塩化メチレン５０ｍＬ中の調製２２Ａの副題化合物
１．０７ｇ（６．４８ミリモル）の冷却（０℃）溶液
に、無水メチルスルホン酸１．１８ｇ（６．８０ミリモ
ル）を添加した。得られた反応混合物を室温で一夜反応
させ、次に塩化メチレン１００ｍＬで希釈し、重炭酸ナ
トリウムで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮し、ヘキサンに再度溶解し、次に再度濃縮し
て残渣を得た。次にこの残渣をヘキサン中で３回すり砕
き、次に減圧で乾燥させてピンク色の固体１．４６ｇを
得た。次にこの固体を、３０％のヘキサン／５０％の酢
酸エチル／２０％のメタノール混合物２０ｍＬを使用し
て再結晶した。収率：５７％
【式４７】 Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ４Ｓについての分析： 計算値：Ｃ，４９．３７；Ｈ，５．３９；Ｎ，５．７６； 実測値：Ｃ，４９．１５；Ｈ，５．５４；Ｎ，５．８０
【０１７７】Ｃ． ３−Ｎ−（メチルスルホニル）アミ
ノ−２−メチル安息香酸 実質的に調製１５Ｂに詳述された操作に従って、テトラ
ヒドロフラン２０ｍＬおよび水８ｍＬ中で調製２２Ｂの
副題化合物４００ｍｇ（１．６４ミリモル）、および水
酸化リチウム１１８ｍｇ（４．９３ミリモル）を使用し
て、所望の副題化合物を調製して白色の固体２０６ｍｇ
を得た。 収率：５５％
【式４８】
【０１７８】調製２３ Ａ． ３−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド トリエチルアミン３０．７ｍＬ中のアニリン１３．４ｍ
Ｌ（１４７ミリモル）の溶液を、塩化メチレン中に３−
メトキシベンゾイルクロリド２５．１ｇ（１４７ミリモ
ル）を含む溶液に徐々に添加した。得られた反応混合物
を約３０分間反応させ、次に１Ｎの重炭酸ナトリウムで
希釈した。得られた層を分離し、有機層を水、１Ｍの水
酸化ナトリウム、次に食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させてオ
フホワイトの固体３１．６ｇを得た。 収率：９５％
【０１７９】Ｂ． ３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−フ
ェニルベンズアミド 無水テトラヒドロフラン７０ｍＬ中の調製２３Ａの副題
化合物４．５４ｇ（２０ミリモル）およびＴＭＥＤＡ
５．１１ｇ（４４ミリモル）の冷却（−７０℃）溶液
に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．５６Ｍの溶
液２６．９ｍＬを添加した。得られた反応混合物を−１
５℃に温め、約４５分間攪拌して黄色のスラリーを得
た。次にスラリーを−７０℃まで再度冷却し、ヨウ化メ
チル２．８９ｇ（２０ミリモル）を添加し、白色の沈殿
の生成を生じた。その反応混合物を室温で一夜攪拌し、
飽和塩化アンモニウムで反応停止し、ジエチルエーテル
で希釈した。得られた層を分離し、有機相を飽和塩化ア
ンモニウム、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩溶
液で連続して洗浄した。次に有機抽出液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮して白色の固体を得、これを２：１
の酢酸エチル／ヘキサン溶液による再結晶により精製し
て針状体４．００ｇを得た。 収率：９９％
【式４９】 Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ２についての分析： 計算値：Ｃ，７４．６７；Ｈ，６．２７；Ｎ，５．８０； 実測値：Ｃ，７４．６５；Ｈ，６．２９；Ｎ，５．８２
【０１８０】Ｃ． ２−メチル−３−ヒドロキシ安息香
酸 調製２３Ｂの副題化合物１．２１ｇ（５．００ミリモ
ル）、５Ｎの塩酸３５ｍＬおよび酢酸中の臭化水素酸の
３０％溶液２０ｍＬの混合物を２４時間にわたって加
熱、還流させた。冷却後、その反応混合物を酢酸エチル
１００ｍＬおよび水１００ｍＬで希釈した。得られた層
を分離し、有機層を１回水洗し、次に０．５Ｎの水酸化
ナトリウムを使用してｐＨ１１まで塩基性にした。得ら
れた層を分離し、５Ｎの塩酸を使用して水層をｐＨ１ま
で再度酸性にした。次に所望の化合物を、酢酸エチルを
使用してこの水層から抽出した。次に酢酸エチル抽出液
を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、次に濃縮して残渣を得、これをヘキサンで２回濃縮
した後、白色の固体７５０ｍｇを得た。 収率：９８％
【式５０】 Ｃ８Ｈ８Ｏ３についての分析： 計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．３０ 実測値：Ｃ，６３．１８；Ｈ，５．２１
【０１８１】２−メチル−３−ヒドロキシ安息香酸の別
の調製 濃硫酸０．６５ｍＬを含む水５ｍＬ中の２−メチル−３
−アミノ安息香酸０．５４ｇ（３．３ミリモル）の冷却
（０℃）懸濁液に、固体の亜硝酸ナトリウム０．２５ｇ
（３．６ミリモル）を添加した。約１５分後に、その反
応混合物を濃硫酸４ｍＬを含む温水２０ｍＬに注いだ。
得られた反応混合物を９０℃まで徐々に加熱し、ガス発
生を生じた。ガス発生が停止した後、その溶液を室温に
冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、０．
５Ｎの塩酸で洗浄し、乾燥させ、減圧で濃縮した。粗残
渣をシリカゲルによる迅速な濾過（塩化メチレン中５％
のメタノールの溶離剤）により精製して白色の固体
（ｍ．ｐ．１３７− １３８℃）３５０ｍｇを得た。 収率：６９％１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｂｒ．ｓ，
１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．
１３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ） Ｃ８Ｈ８Ｏ３についての分析： 計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．２９ 実測値：Ｃ，６３．３２；Ｈ，５．３６
【０１８２】調製２４ Ａ． Ｎ−（ｔ−ブチル）−２−メチルベンズアミド 塩化メチレン１２００ｍＬ中のｏ−トルオイルクロリド
１３９．２ｇ（０．９モル）の冷却（０℃）溶液に、２
５℃で、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン１８０．０
ｇ（１．８モル）を徐々に添加し、続いて塩化メチレン
２００ｍＬ中にｔ−ブチルアミン７３．１４ｇ（１．０
モル）を含む溶液を滴下して添加した。得られた反応混
合物を室温に温め、２．５時間反応させた。次に反応混
合物を水１８００ｍＬで希釈した。得られた有機層およ
び水層を分離し、有機層を２Ｎの水酸化ナトリウム、
１．０Ｎの塩酸及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて所
望の副題化合物１６７．６ｇをオフホワイトの固体（ｍ
ｐ７７−７８℃）として得た。 収率：９７％
【式５１】 Ｃ１２Ｈ１７ＮＯについての分析： 計算値：Ｃ，７５．３５；Ｈ，８．７６；Ｎ，７．３２； 実測値：Ｃ，７５．１０；Ｈ，９．１１；Ｎ，７．２０
【０１８３】Ｂ． Ｓ−Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソ
−４−フェニルブチル）ベンズアミド 無水テトラヒドロフラン２００ｍＬ中の調製２４Ａの副
題化合物７．０ｇ（３６．５ミリモル）の溶液に、Ｎ，
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭ
ＥＤＡ）１２．１ｍＬ（８０．３ミリモル）をシリンジ
により添加した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、次
にｓｅｃ−ブチルリチウム５５．９ｍＬをシリンジによ
り添加し、その間、反応の温度を−６０℃以下に保っ
た。次に得られた反応溶液を−７８℃で約１時間攪拌
し、その後、無水テトラヒドロフラン５０ｍＬ中のＳ−
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−３−フェニルプロパンアミド５．
００ｇ（１４．６ミリモル）を含む溶液をカニューレに
より添加し、その間、反応温度を−６５℃以下に保っ
た。得られた反応混合物を−２０℃に温め、飽和塩化ア
ンモニウム２０ｍＬを使用して反応停止し、次にジエチ
ルエーテル２００ｍＬで希釈した。有機層および水層を
分離し、有機層を水、０．２Ｎの硫酸水素ナトリウム及
び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、次に減圧で乾燥させて無色の油を得た。フ
ラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２５％の
酢酸エチルの溶離剤）を使用してこの油を精製し、無色
のフォーム６．０８ｇを得た。 収率：８８％
【式５２】 Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ４についての分析： 計算値：Ｃ，７３．７０；Ｈ，６．８２；Ｎ，５．９３； 実測値：Ｃ，７３．４１；Ｈ，６．９８；Ｎ，５．８３
【０１８４】Ｃ． ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）］−Ｎ
−ｔ−ブチル−２−（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）
ベンズアミド 無水エタノール２００ｍＬ中の調製２４Ｂの副題化合物
６．９６ｇ（１４．７ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気
下で、ホウ水素化ナトリウム２．７８ｇ（７３．５ミリ
モル）を添加した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
により示されるように、反応が実質的に完結した時、そ
の反応混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、飽和塩
化アンモニウムの滴下添加により反応停止した。次に有
機層および水層を分離し、有機層を１Ｎの塩酸、飽和重
炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて
無色の油６．４ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル中２−１０％の塩化メチレンの勾配溶離
剤）を使用してこの油を精製し、副題化合物５．１２ｇ
を得た。 収率：７４％
【式５３】 Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２Ｏ４についての分析： 計算値：Ｃ，７３．３９；Ｈ，７．２２；Ｎ，５．９９； 実測値：Ｃ，７３．１２；Ｈ，７．４８；Ｎ，５．６２
【０１８５】Ｄ． ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）］−Ｎ
−ｔ−ブチル−２−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル）ベンズアミド 無水エタノール１５０ｍＬ中に調製２４Ｃの副題化合物
４１．０ｇ（１２０ミリモル）および１０％のパラジウ
ム／カーボン５００ｍｇを含む懸濁液を調製した。この
懸濁液をパール（Ｐａｒｒ）シェーカー装置中で６０ｐ
ｓｉの水素のもとに振とうした。次に１０％のパラジウ
ム／カーボン触媒を濾過により除去した。得られた濾液
を減圧で乾燥させて淡黄色のフォーム３１．１ｇを得
た。この化合物を更に精製しないで使用した。収率：９
６％
【式５４】
【０１８６】調製２５ Ａ． ２Ｒ−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−３−ナフト−２−イルチオプロパン酸 室温の無水テトラヒドロフラン４０ｍＬ中の２−ナフタ
レンチオール２．１４ｇ（１３．４ミリモル）の溶液
に、鉱油中の水素化ナトリウム０．５４ｇ（１３．５ミ
リモル）の懸濁液を添加した。約１５分後に、テトラヒ
ドロフラン３０ｍＬ中のＳ−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−セリン−ｂ−ラクトン２．５ｇ（１３．４ミリモ
ル）の溶液を滴下して添加した。得られた反応混合物を
約１時間反応させ、次に減圧で濃縮してゴム状の固体を
得た。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中１
％のメタノールの溶離剤）を使用してこの固体を精製し
て白色の固体４．３５ｇを得た。 収率：９４％１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．２５（ｓ，１
Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），
７．４６（ｍ，３Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ） ４．６１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），１．３
７（ｓ，９Ｈ）
【０１８７】Ｂ． ２Ｒ−Ｎ（メトキシ）−Ｎ（メチ
ル）［２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−
ナフト−２−イルチオ］プロパンアミド 塩化メチレン１００ｍＬ中に調製２５Ａの副題中間体
４．３ｇ（１２．４ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩１．５８ｇ（１６．１５ミリモ
ル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯ
ＢＴ・Ｈ２Ｏ）２．１８ｇ（１６．１５ミリモル）、ト
リエチルアミン２．２４ｍＬ（１６．１５ミリモル）お
よびＮ−メチルモルホリン２．７３ｍＬ（２４．８６ミ
リモル）を含む冷却（０℃）溶液に、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（ＥＤＣ）２．６２ｇ（１３．６７ミリモル）を添加し
た。得られた反応混合物を室温で一夜反応させた。その
反応混合物をヘキサン１００ｍＬで希釈し、飽和重炭酸
ナトリウム溶液２００ｍＬ及び食塩水２００ｍＬで連続
して洗浄した。得られた層を分離し、有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して透明な
黄色の油を得た。
【式５５】
【０１８８】Ｃ． ３Ｒ−Ｎ（ｔ−ブチル）−２−
［２’−オキソ−３’−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−４’−ナフト−２−イルチオ］ブチルベンズア
ミド 無水テトラヒドロフラン１００ｍＬ中に調製２４Ａの副
題化合物８．６０ｇ（４５ミリモル）、およびＴＭＥＤ
Ａ１４．２ｍＬ（９５ミリモル）を含む冷却（−７８
℃）溶液に、不活性雰囲気下で、ヘキサン中のｓｅｃ−
ブチルリチウムの０．８５Ｍ溶液１１１ｍＬ（９５ミリ
モル）をシリンジにより徐々に添加した。反応容器の内
部温度をｓｅｃ−ブチルリチウムの添加中に監視して、
温度が−５７℃を越えないことを確実にした。得られた
反応混合物を−７８℃で約１時間反応させた後、テトラ
ヒドロフラン８０ｍＬ中の調製２Ｂの副題中間体７．９
０ｇ（２０ミリモル）の溶液を滴下して添加した。添加
が完結した後、その反応を−２０℃に温め、次に飽和塩
化アンモニウム溶液の添加により反応停止した。次に得
られた混合物をジエチルエーテル６００ｍＬで希釈し
た。得られた層を分離し、有機層を１Ｍの硫酸水素ナト
リウム溶液及び食塩溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して黄色の油
を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１
０−５０％の酢酸エチルの勾配溶離剤）を使用してこの
油を精製し、所望の副題中間体８．５ｇを得た。 収率：（８２％）
【式５６】
【０１８９】Ｄ． ［（２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊）］−
Ｎ（ｔ−ブチル）−２−（２’−ヒドロキシ−３’−Ｎ
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４’−ナフト−２
−イルチオ］ブチルベンズアミド 無水エタノール１５０ｍＬ中の調製２５Ｃの副題中間体
３．４９ｇ（６．７ミリモル）の溶液に、ホウ水素化ナ
トリウム０．５１ｇ（１３ミリモル）を添加し、得られ
た反応混合物を室温で一夜反応させた。次に反応を０℃
に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、塩
化メチレン５５０ｍＬで希釈した。得られた層を分離
し、有機層を１Ｎの塩酸、２Ｎの水酸化ナトリウム及び
食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、次に減圧で濃縮して無色のフォームを得た。フ
ラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中１０−２５
％のヘキサンの勾配溶離剤）を使用してこのフォームを
精製し、所望の副題中間体２．７８ｇを得た。 収率：７８％
【式５７】 Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓについての分析： 計算値：Ｃ，６８．９４；Ｈ，７．３３；Ｎ，５．３６； 実測値：Ｃ，６８．６５；Ｈ，７．３４；Ｎ，５．１５
【０１９０】Ｅ． ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊）］−Ｎ
（ｔ−ブチル）−２−［２’−ヒドロキシ−３’−アミ
ノ−４’−ナフト−２−イルチオ］ブチルベンズアミド 塩化メチレン１００ｍＬ中の調製２５Ｄの副題中間体
２．８９ｇ（５．５３ミリモル）の冷却（０℃）溶液
に、トリフルオロ酢酸１８ｍＬを添加した。得られた反
応混合物を約１時間反応させた。次にその反応混合物を
減圧で濃縮してフォームを得た。このフォームをトルエ
ン中でスラリーにし、次に減圧で濃縮してフォームを
得、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中５
％のメタノールの溶離剤）を使用してこれを精製し、白
色のフォーム１．７１ｇを得た。 収率：７４％
【式５８】
【０１９１】調製２６ Ａ．Ｎ−ｔ−ブチル−２−メチル−１−ナフチルアミド 所望の副題化合物を実質的に調製２４Ａに記載の方法に
より製造した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル混合物
から再結晶により精製し、無色針状晶２０．９９ｇを得
た（融点１２４−１２６℃）。 収率：６８％
【式５９】 Ｃ１６Ｈ１９ＮＯとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，７９．６３；Ｈ，７．９４；Ｎ，５．８０； 実測値：Ｃ，７９．９０；Ｈ，８．１１；Ｎ，５．７６．
【０１９２】Ｂ．Ｓ−Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル−
２−オキシブチル）−１−ナフチルアミド 所望の副題化合物を実質的に調製２４Ａに記載の方法に
より製造した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン中１０−３０％酢酸エチルの勾配溶
出）により精製し、無色泡状物質７．４３ｇを得た。 収率：８６％
【式６０】 Ｃ３３Ｈ３４Ｎ２Ｏ４としたときの元素分析： 計算値：Ｃ，７５．８４；Ｈ，６．５６；Ｎ，５．３６； 実測値：Ｃ，７５．５６；Ｈ，６．７４；Ｎ，５．１７．
【０１９３】Ｃ． ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）］−Ｎ
−ｔ−ブチル−２−（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−３−フェニルメチル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−１−ナフチルアミド 所望の副題化合物を実質的に調製２４Ｃに記載の方法に
より製造した。得られる物質をフラッシュクロマトグラ
フィー（塩化メチレン中２−１０％酢酸エチルの勾配溶
出）により精製し、無色泡状物質５．５０ｇを得た。 収率：７４％
【式６１】 Ｃ３３Ｈ３６Ｎ２Ｏ４としたときの元素分析： 計算値：Ｃ，７５．５５；Ｈ，６．９２；Ｎ，５．３４； 実測値：Ｃ，７５．４１；Ｈ，７．１６；Ｎ，５．１４．
【０１９４】Ｄ． ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）］−Ｎ
−ｔ−ブチル−２−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロ
ピル）−１−ナフチルアミド 所望の副題化合物を実質的に調製２４Ｄに記載の方法に
より製造した。粗製濾液を濃縮して無色泡状物質１．３
０ｇを得、これをさらに精製することなく使用した。 収率：９２％
【０１９５】調製２７ Ａ．２−ヨード−４−ヒドロキシメチルトルエン 無水テトラヒドロフラン５０ｍＬ中の２−ヨード−３−
メチル安息香酸５．０ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）の溶液
に、テトラヒドロフラン中の１Ｍボラン溶液２２ｍＬを
ゆっくり添加した。得られる反応混合物を約９０分間反
応させ、次いでエタノールで急冷して水素ガスを発生さ
せた。混合物を酢酸エチルで希釈した。得られる層を分
離し、有機層を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで順
次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過してヘキサン
／酢酸エチル混合物から再結晶して所望の副題化合物１
２０ｍｇを得た。
【０１９６】Ｂ．２−メチル−５−ヒドロキシメチル安
息香酸 テトラヒドロフラン／水の３：１混合物中で、水酸化リ
チウム１４２ｍｇ（５．９２ｍｍｏｌ）と調製２７Ａの
副題化合物２４９ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）の混合物を
約２４時間反応させた。ＴＬＣで示される反応完了後、
反応混合物を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸を添加して酸性化し
た。混合物を酸性エチルで希釈し、得られる層を分離し
た。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過して乾燥することにより所望の副題化合物７０
ｍｇを得た。
【０１９７】調製２８ ２−メチル−３−メチルアミノ安息香酸 ジメチルホルムアミド５ｍＬ中に２−メチル−３−アミ
ノ安息香酸メチルエステル５００ｍｇ（２．５ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液に、ヨウ化メチル３８７ｍｇ（２．７ｍ
ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン７００ｍｇ
（５．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を
７０℃で約２時間加熱し、次いで１Ｎ水酸化カリウム１
０ｍＬ中に注いだ。約１６時間後に、２Ｎ塩酸を添加す
ることにより混合物をｐＨ６に酸性化した。所望の副題
化合物を酢酸エチル中に抽出し、乾燥し、減圧下に乾燥
して白色固体３４３ｍｇを得た（融点１６５−１６７
℃）。 収率：８４％
【式６２】 Ｃ９Ｈ１１ＮＯ２としたときの元素分析： 計算値：Ｃ，６５．４４；Ｈ，６．７１；Ｎ，８．４８； 実測値：Ｃ，６５．６２；Ｈ，６．８４；Ｎ，８．２６．
【０１９８】調製２９ Ａ．２−メチル−５−アミノ安息香酸 錫／塩酸混合物を用いて２−メチル−５−ニトロ安息香
酸を還元して所望の標題化合物を製造した（融点１４２
−１４４℃）。 収率：７５％
【式６３】 Ｃ８Ｈ９ＮＯ２としたときの元素分析： 計算値：Ｃ，６３．５７；Ｈ，６．００；Ｎ，９．２７； 実測値：Ｃ，６３．８１；Ｈ，６．２４；Ｎ，９．０６．
【０１９９】Ｂ．２−メチル−５−ヒドロキシ安息香酸 調製２９Ａの副題化合物を用いて、実質的に代替調製２
３Ｃに記載の方法によって所望の副題化合物を製造し
た。 収率：６５％（融点１３６−１３９℃）
【式６４】 Ｃ８Ｈ８Ｏ３としたときの元素分析： 計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．２９； 実測値：Ｃ，６３．２７；Ｈ，５．２２．
【０２００】調製３０ Ａ．５−シアノイソキノリン １．５Ｎ塩酸２８８ｍＬ中の５−アミノイソキノリン１
０．０ｇ（６１．４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、
水中の５．２Ｍ亜硝酸ナトリウム１５ｍＬを添加した。
約５分後に、ヨウ化物とデンプン紙試験を用いて試験反
応溶液が陰性になるまで炭酸水素ナトリウムの冷却飽和
溶液を添加した。得られる溶液をトルエン３００ｍＬお
よび、シアン化ナトリウム８．４ｇ（１７７ｍｍｏｌ）
とシアン化銅７．６ｇ（８５ｍｍｏｌ）とを含む水溶液
１５０ｍＬを含む冷却（０〜５℃）二相混合物中に注い
だ。得られる反応混合物を室温まで暖め、約１時間反応
させ、次いで酢酸エチルと水との混合物で希釈した。得
られる層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、次いで減圧下で乾燥して、黄色固体５．９ｇを
得た。 収率：５６％
【式６５】
【０２０１】Ｂ．５−カルボキシイソキノリン 濃塩酸５５ｍＬ中に調製３０Ａの副題化合物６．５ｇ
（４２ｍｍｏｌ）を含む溶液を封入管中、１５５℃で
５．５時間加熱し、次いで室温に冷却し、乾燥して固体
を得た。この固体を水３００ｍＬに再溶解し、得られる
溶液を希水酸化アンモニウム溶液でｐＨ６に調整する
と、褐色固体沈殿が得られた。この固体を濾過で単離
し、ベンゼンと共沸し、次いで減圧下、１３０℃で約３
時間乾燥して、黒褐色微粉末晶５．７ｇを得た（融点２
７０−２７２℃） 収率：７８％
【式６６】
【０２０２】Ｃ．５−カルボキシイソキノリンペンタフ
ルオロフェニルエステル 酢酸エチル６０ｍＬ中に１，３−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）１．５３ｇ（７．３９ｍｍｏｌ）
を含む冷却（０℃）溶液に、酢酸エチル３０ｍＬ中の調
製３０Ｂの副題化合物１．２８ｇ（７．３９ｍｍｏ
ｌ）、およびペンタフルオロフェノール４．０８ｇ（２
２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を
０℃で約６時間反応させ、セライトで濾過した。得られ
る濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム、水、およびブラインで
順次洗浄し、減圧下で濃縮することによって白色固体を
得た。この固体をカラムクロマトグラフィー（シリカ；
ヘキサン中３３％酢酸エチルで溶出）で精製して所望の
副題化合物１．８０ｇを得た（融点１４２−１４４
℃）。 収率：７２％
【式６７】 Ｃ１６Ｈ６ＮＯ２Ｆ５・０．３ＣＨ２Ｃｌ２としたときの元素分析： 計算値：Ｃ，５７．３０；Ｈ，２．１７；Ｎ，４．０３； 実測値：Ｃ，５７．４０；Ｈ，２．１０；Ｎ，４．３３．
【０２０３】調製３１ ５−カルボキシキノリンペンタフルオロフェニルエステ
ル 酢酸エチル２５ｍＬ中の５−カルボキシキノリン０．２
３６ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェノー
ル０．７４６ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ０．
５７１ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）を用いて、反応混合物を
４８時間反応させる以外は実質的に調製３０Ｃに記載の
方法により所望の副題化合物を製造した。得られる粗製
物質をカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体
０．４０ｇを得た。 収率：８７％
【式６８】
【０２０４】調製３２ １Ｈ−インドリン−４−カルボン酸 酢酸５ｍＬ中にインドール−４−カルボン酸１００ｍｇ
（０．６２ｍｍｏｌ）を含む冷却（１０℃）溶液に、固
体シアノボロヒドリドナトリウム３９０ｍｇ（６．２ｍ
ｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で約１６時
間反応させ、次いで水で希釈した。この溶液から塩化メ
チレンを用いて所望の化合物を抽出し、有機抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。粗生成物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカ；塩化メチレン中１％メタノ
ールで溶出）で精製して標題化合物１２ｍｇを得た（融
点９７−９８℃）。 収率：１２％
【式６９】 Ｃ９Ｈ９ＮＯ２としたときの元素分析： 計算値：Ｃ，６６．２５；Ｈ，５．５６；Ｎ，８．５８ 実測値：Ｃ，６６．３６；Ｈ，５．８２；Ｎ，８．４２．
【０２０５】調製３３ Ａ．２，３−ジメトキシ−６−クロロトルエン 酢酸２５ｍＬ中に１−メチル−２，３−ジメトキシベン
ゼン２５ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を含む混合物に、１−
クロロメチルメチルエーテル２６．４ｇ（０．３３ｍｍ
ｏｌ）をゆっくり添加した。得られる反応混合物を３０
℃で一晩反応させ、次いで冷水で希釈し、沈殿を生成さ
せた。この沈殿を熱ヘキサンから再結晶して精製し、減
圧下で乾燥して白色固体２０．３ｇを得た（融点６９−
７０℃）。 収率：６２％
【式７０】 Ｃ１０Ｈ１３Ｏ２Ｃｌとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，５９．９３；Ｈ，６．５４； 実測値：Ｃ，５９．８７；Ｈ，６．４３．
【０２０６】Ｂ．２−メチル−３，４−ジメトキシ安息
香酸 水１５０ｍＬ中に調製３３Ａの副題化合物３．０ｇ（１
５ｍｍｏｌ）を含む混合物に、固体過マンガン酸カリウ
ム３．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム３．０ｇ
（３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を８
０℃に加熱し、約２４時間反応させた。冷却後、反応混
合物を濾過し、酢酸エチルで希釈した。得られる層を分
離し、水層を２Ｎ塩酸で酸性化して沈殿を生成させた。
この沈殿を濾過によって単離し、冷ヘキサンで洗浄して
白色固体１．７ｇを得た（融点１７９−１８０℃）。 収率：５８％
【式７１】 Ｃ１０Ｈ１２Ｏ４としたときの元素分析： 計算値：Ｃ，６１．２８；Ｈ，６．１７； 実測値：Ｃ，６１．３６；Ｈ，６．２４．
【０２０７】Ｃ．２−メチル−３，４−ジヒドロキシ安
息香酸 塩化メチレン５ｍＬ中に調製３３Ｂの副題化合物２５０
ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）を含む冷却（０℃）混合物に、
塩化メチレン中の三臭化ホウ素の６．４ｍｍｏｌ／１．
０ｍ溶液６．４ｍＬを添加した。得られる反応混合物を
約９０分間反応させ、２Ｎ塩酸２５ｍＬで希釈した。所
望の化合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することによって褐色
固体１９７ｍｇを得た（融点２００−２０１℃）。 収率：９２％
【式７２】 Ｃ８Ｈ８Ｏ４としたときの元素分析： 計算値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．８０； 実測値：Ｃ，５７．３４；Ｈ，４．７６．
【０２０８】実施例１ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
フルオロ−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカ
ヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ
ド 無水テトラヒドロフラン３ｍＬ中に調製１Ｂの副題化合
物８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、調製１１Ｂの化合物
３１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ）を含む冷
却（−１０℃）溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）４１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を室温で３６時間撹拌し、減圧濃縮
した。得られる残渣を酢酸エチルに再溶解し、セライト
で濾過し、飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで順次洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。粗
生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレー
ト；塩化メチレン中の２−５％メタノールで勾配溶出）
で精製して白色泡状物７９ｍｇを得た。 収率：７３％
【式７３】 ＨＲ ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３１Ｈ４３Ｎ３Ｏ４Ｆとした
ときのｍ／ｅ 計算値：５４０．３２３８； 実測値：５４０．３２２８．
【０２０９】実施例２ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
クロロ−ピリド−３”−イル）ペンチル］デカヒドロイ
ソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン３ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合
物８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、２−クロロニコチン
酸３１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ４１ｍｇ
（０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２７ｍｇ
（０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記
載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジ
アルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレ
ン中の０−５％メタノールで勾配溶出）で精製してオフ
ホワイト泡状物５８ｍｇを得た。 収率：５４％
【式７４】 Ｃ３０Ｈ４１Ｎ４Ｏ３Ｃｌとしたときの元素分析 計算値：Ｃ，６６．５９；Ｈ，７．６４；Ｎ，１０．３５；Ｃｌ ６．５５； 実測値：Ｃ，６６．６０；Ｈ，７．５８；Ｎ，１０．１７；Ｃｌ ６．８４．
【０２１０】実施例３ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
エチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒ
ドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン３ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合
物８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、調製１０Ｂの副題化
合物３５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ４１ｍｇ
（０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２７ｍｇ
（０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記
載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジ
アルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレ
ン中の３−５％メタノールで勾配溶出）で精製してオフ
ホワイト泡状物７１ｍｇを得た。 収率：６５％
【式７５】 ＨＲ ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３３Ｈ４８Ｎ３Ｏ４としたと
きのｍ／ｅ 計算値：５５０．３６４５； 実測値：５５０．３６６４．
【０２１１】実施例４ ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−１−
［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−ア
ザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒド
ロキシフェニル）ペンチル］ピロリジン−２−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製３Ｅの副題化合
物５５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、調製９Ｂの副題化合
物２５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ３３ｍｇ
（０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ２２ｍｇ
（０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記
載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジ
アルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレ
ン中の４−８％メタノールで勾配溶出）で精製して白色
固体５２ｍｇを得た。 収率：６９％
【式７６】 Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ４としたときの元素分析 計算値：Ｃ，６９．３５；Ｈ，７．９８；Ｎ，８．９９； 実測値：Ｃ，６９．５４；Ｈ，８．１０；Ｎ，９．１９．
【０２１２】実施例５ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（ピリド
−３”−イル−Ｎ−オキシジル）ペンチル］デカヒドロ
イソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン３ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合
物８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、ニコチン酸Ｎ−オキ
シド２８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ４１ｍｇ
（０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２７ｍｇ
（０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記
載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジ
アルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレ
ン中の５−１０％メタノールで勾配溶出）で精製して白
色泡状物８１ｍｇを得た。 収率：７６％
【式７７】
【０２１３】実施例６ ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−１−
［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−ア
ザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒド
ロキシフェニル）ペンチル］ピペリジン−２−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン５ｍＬ中の調製４Ｆの副題化合
物１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、調製９Ｂの副題化
合物４４ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ５９ｍｇ
（０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ３９ｍｇ
（０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記
載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジ
アルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレ
ン中の１．５−７％メタノールで勾配溶出）で精製して
オフホワイト泡状物５７ｍｇを得た。 収率：４１％
【式７８】 Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ４としたときの元素分析 計算値：Ｃ，６９．８３；Ｈ，８．１６；Ｎ，８．７２； 実測値：Ｃ，６９．８４；Ｈ，８．４６；Ｎ，８．５０．
【０２１４】実施例７ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
メチル−３”−フルオロフェニル）ペンチル］デカヒド
ロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン３ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合
物８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−
メチル安息香酸３１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ
４１ｍｇ（０．２０ｍｍｏ１）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ
２７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施
例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成
物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩
化メチレン中の１．５−３％メタノールで勾配溶出）で
精製して白色泡状物４０ｍｇを得た。 収率：３７％
【式７９】 ＨＲ ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ３Ｆとした
ときのｍ／ｅ 計算値：５３８．３４４５； 実測値：５３８．３４６９．
【０２１５】実施例８ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
クロロ−３”，５”−ジヒドロキシフェニル）ペンチ
ル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカル
ボキサミド 無水テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合
物１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３，
５−ジヒドロキシ安息香酸４７ｍｇ（０．２５ｍｍｏ
ｌ）、ＤＣＣ５１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＯ
ＢＴ・Ｈ２Ｏ３４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、
実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造
した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍ
プレート；塩化メチレン中の２−１０％メタノールで勾
配溶出）で精製して白色固体４７ｍｇを得た。 収率：３３％
【式８０】 Ｃ３１Ｈ４２Ｎ３Ｏ５Ｃｌとしたときの元素分析 計算値：Ｃ，６５．０８；Ｈ，７．４０；Ｎ，７．３４； 実測値：Ｃ，６５．３０；Ｈ，７．３５；Ｎ，７．４３．
【０２１６】実施例９ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
メチル−３”，５”−ジアミノフェニル）ペンチル］デ
カヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド 無水テトラヒドロフラン２ｍＬおよびジメチルホルムア
ミド０．５ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物１００ｍｇ
（０．２５ｍｍｏｌ）、３，５−ジアミノ−２−メチル
安息香酸４１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ５１ｍ
ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ３４ｍ
ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に
記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラ
ジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチ
レン中の１−１０％メタノールで勾配溶出）で精製して
明橙色泡状物３０ｍｇを得た。 収率：２２％
【式８１】 ＨＲ ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３２Ｈ４８Ｎ５Ｏ３としたと
きのｍ／ｅ 計算値：５５０．３７５７； 実測値：５５０．３７６２．
【０２１７】実施例１０ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
メチル−３”，５”−ジニトロフェニル）ペンチル］デ
カヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド 無水テトラヒドロフラン３ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合
物１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、３，５−ジニトロ
−２−メチル安息香酸５６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、
ＤＣＣ５１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ−
Ｈ２Ｏ３４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、実質的
に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。
粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレー
ト；塩化メチレン中の０−３％メタノールで勾配溶出）
で精製してオフホワイト泡状物６１ｍｇを得た。 収率：４１％
【式８２】 ＨＲ ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３２Ｈ４４Ｎ５Ｏ７としたと
きのｍ／ｅ 計算値：６１０．３２４１； 実測値：６１０．３２４０．
【０２１８】実施例１１ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
クロロ−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒ
ドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン４ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合
物１１６ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、調製１４の標題化
合物５０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ６０ｍｇ
（０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ３９ｍｇ
（０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記
載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジ
アルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレ
ン中の２．５−５％メタノールで勾配溶出）で精製して
白色固体８３ｍｇを得た。 収率：５１％
【式８３】 Ｃ３１Ｈ４２Ｎ３Ｏ４Ｃｌとしたときの元素分析 計算値：Ｃ，６６．９５；Ｈ，７．６１；Ｎ，７．５６； 実測値：Ｃ，６６．７６；Ｈ，７．７２；Ｎ，７．６９．
【０２１９】実施例１２ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒ
ドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン６ｍＬおよび無水ジメチルホル
ムアミド０．２ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物２６１ｍ
ｇ（０．６５ｍｍｏ１）、調製９Ｂの副題化合物１００
ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１３４ｍｇ（０．６
５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ８８ｍｇ（０．６
５ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法
により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロ
マトグラフィー（２ｍｍプレート；塩化メチレン中の１
−５％メタノールで勾配溶出）で精製して白色固体３０
４ｍｇを得た。 収率：８７％
【式８４】 ＨＲ ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３２Ｈ４６Ｎ３Ｏ４としたと
きのｍ／ｅ 計算値：５３６．３４８８； 実測値：５３６．３４８８．
【０２２０】実施例１３ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
メチル−３”−メトキシフェニル）ペンチル］デカヒド
ロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合
物８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、調製１５Ｂの副題化
合物３３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ４１ｍｇ
（０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２７ｍｇ
（０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記
載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジ
アルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート；塩化メチレ
ン中の２．５％メタノールで溶出）で精製して白色泡状
物９３ｍｇを得た。 収率：８４％
【式８５】 Ｃ３３Ｈ４７Ｎ３Ｏ４としたときの元素分析 計算値：Ｃ，７２．１０；Ｈ，８．６２；Ｎ，７．６４； 実測値：Ｃ，７１．８４；Ｈ，８．４９；Ｎ，７．６７．
【０２２１】実施例１４ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニル
メチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”，
３”−ジクロロフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキ
ノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン３ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合
物８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ安
息香酸３８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ４１ｍｇ
（０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２７ｍｇ
（０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記
載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジ
アルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート；塩化メチレ
ン中の２．５−５％メタノールで勾配溶出）で精製して
白色泡状物９５ｍｇを得た。 収率：８４％
【式８６】
【０２２２】実施例１５ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
トリフルオロメチルフェニル）ペンチル］デカヒドロイ
ソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン３ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合
物８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメ
チル安息香酸３８ｍｇ（０．２０ｍｏｌ）、ＤＣＣ４１
ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２７
ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１
に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物を
ラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート；塩化メ
チレン中の２．５−５％メタノールで勾配溶出）で精製
して白色泡状物７２ｍｇを得た。 収率：６３％
【式８７】 Ｃ３２Ｈ４２Ｎ３Ｏ３Ｆ３としたときの元素分析 計算値：Ｃ，６７．００；Ｈ，７．３８；Ｎ，７．３２； 実測値：Ｃ，６７．１１；Ｈ，７．０９；Ｎ，７．１０．
【０２２３】実施例１６ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
オキソ−３”−メチル−ピリド−４”−イル）ペンチ
ル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカル
ボキサミド 無水ジメチルホルムアミド１．３ｍＬ中の調製１Ｂの副
題化合物１４．７ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）、調製１
２Ｆの副題化合物５．６ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）、
ＤＣＣ７．６ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢ
Ｔ・Ｈ２Ｏ４．９ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）を用い
て、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を
製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１
ｍｍプレート；塩化メチレン中の１０％メタノールで溶
出）で精製して白色固体６．５ｍｇを得た。 収率：３４％
【式８８】
【０２２４】実施例１７ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”，
６”−ジクロロ−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチ
ル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカル
ボキサミド 無水テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合
物４８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、調製１３の副題化合
物２５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ２．５ｍｇ
（０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ１６ｍｇ
（０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記
載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジ
アルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレ
ン中の２−５％メタノールで勾配溶出）で精製して所望
の標題化合物１４ｍｇを得た。
【式８９】
【０２２５】実施例１８ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
メチル−３”−アミノフェニル）ペンチル］デカヒドロ
イソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン３ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合
物１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−
メチル安息香酸３８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢ
Ｔ・Ｈ２Ｏ３４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ
５２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、反応をトリエ
チルアミン７６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の存在下に行
う以外は、実質的に実施例１に記載の方法により標題化
合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラ
フィー（２ｍｍプレート；塩化メチレン中の２−５％メ
タノールで勾配溶出）で精製してオフホワイト泡状物７
８ｍｇを得た。 収率：５８％
【式９０】
【０２２６】実施例１９ ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−１−
［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’
−アザ−５’−オキソ−５’−（３”−ヒドロキシ−
２”−メチルフェニル）ペンチル］−４−ピリド−３”
−イルメチルピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド 無水テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製６Ｂの副題化合
物５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、調製９Ｃの副題化合
物１６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ１
４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ２２ｍｇ
（０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記
載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質を
ラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メ
チレン中の５−１０％メタノールで勾配溶出）で精製し
てオフホワイト泡状物３５ｍｇを得た。 収率：５５％
【式９１】
【０２２７】実施例２０ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
イソプロピル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］
デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド テトラヒドロフラン８ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物５
５ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）、調製１８Ｂの副題化合
物２４．７ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ２８．
２５ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２
Ｏ１８．５ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）を用いて、実質
的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造し
た。得られる粗生成物をラジアルクロマトグラフィー
（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の３％メタノールで
溶出）で精製して白色泡状物４６ｍｇを得た。 収率：６０％
【式９２】 Ｃ３４Ｈ４９Ｎ３Ｏ４としたときの元素分析 計算値：Ｃ，７２．４３；Ｈ，８．７６；Ｎ，７．４５； 実測値：Ｃ，７２．１３；Ｈ，８．８５；Ｎ，７．３０．
【０２２８】実施例２１ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
ブチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒ
ドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物
９１ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）、調製１６Ｂの副題化
合物４４ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ４６．７
ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ３
０．６ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に
実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得
られる粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍ
プレート；塩化メチレン中の４−７％メタノールで勾配
溶出）で精製して白色泡状物７２ｍｇを得た。 収率：５５％
【式９３】 ＨＲ ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３５Ｈ５１Ｎ３Ｏ４としたと
きのｍ／ｅ 計算値：５７８．３９５８； 実測値：５７８．３９６２．
【０２２９】実施例２２ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
プロピル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカ
ヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ
ド テトラヒドロフラン４ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物６
７ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）、調製１７Ｂの副題化合
物３０ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ３４ｍｇ
（０．１６７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２３ｍ
ｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１
に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗
生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレー
ト；塩化メチレン中の３％メタノールで溶出）で精製し
て白色泡状物７５ｍｇを得た。 収率：８０％
【式９４】 ＨＲ ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３４Ｈ５０Ｎ３Ｏ４としたと
きのｍ／ｅ 計算値：５６４．３８０１； 実測値：５６４．３７８９．
【０２３０】実施例２３ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−
（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチ
ル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカル
ボキサミド テトラヒドロフラン４ｍＬ中の調製８Ｇの副題化合物７
０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、調製９Ｃの副題化合物２
４．６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ３３ｍｇ
（０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２２ｍｇ
（０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記
載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生成
物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩
化メチレン中の３％メタノールで溶出）で精製して白色
泡状物５４ｍｇを得た。 収率：６０％
【式９５】 Ｃ３２Ｈ４６Ｎ３Ｏ４ＳとしたときのＨＲ ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）： 計算値：５６８．３２０９； 実測値：５６８．３１８２．
【０２３１】実施例２４ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−（ナフ
ト−２−イルチオメチル）−４’−アザ−５’−オキソ
−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）
ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキサミド テトラヒドロフラン４ｍＬ中の調製７Ｂの副題化合物７
０ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）、調製９Ｃの副題化合物
２２ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ２９ｍｇ
（０．１４５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ１９ｍ
ｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１
に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗
生成物をラジアルクロマトグラフィー（塩化メチレン中
の５−１５％メタノールで勾配溶出）で精製して白色固
体６５ｍｇを得た。 収率：７３％
【式９６】 Ｃ３４Ｈ４９Ｎ３Ｏ４としたときの元素分析 計算値：Ｃ，６９．９８；Ｈ，７．６７；Ｎ，６．８０； 実測値：Ｃ，６９．９２；Ｈ，７．７２；Ｎ，６．７５．
【０２３２】実施例２５ ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−１−
［２’−ヒドロキシ−３’−（ナフト−２−イルチオメ
チル）−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メ
チル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ピペリジ
ン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製２Ｇの副題化合物２
８ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）、調製９Ｃの副題化合物
１０ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１３．５ｍｇ
（０．０６５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ９ｍｇ
（０．０６５ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に
記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生
成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；
塩化メチレン中の２％メタノールで溶出）で精製して白
色泡状物２３ｍｇを得た。 収率：６３％
【式９７】 Ｃ３２Ｈ４２Ｎ３Ｏ４ＳとしたときのＨＲ ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）： 計算値：５６４．２８９６； 実測値：５６４．２９１６．
【０２３３】実施例２６ ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−１−
［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−ア
ザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒド
ロキシフェニル）ペンチル］−４−（ピリド−３″’−
イルメチル）ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド テトラヒドロフラン５ｍＬ中の調製５Ｅの副題化合物６
５ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）、調製９Ｃの副題化合物
２２．５ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ３０．５
ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２
０ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施
例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られ
る粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレ
ート；塩化メチレン中の３％メタノールで溶出）で精製
して白色泡状物６４ｍｇを得た。 収率：７５％
【式９８】 ＨＲ ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３３Ｈ４４Ｎ５Ｏ４としたと
きのｍ／ｅ 計算値：５７４．３３９３； 実測値：５７４．３３７３．
【０２３４】実施例２７ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
エチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒ
ドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
モノメシレート塩 無水塩化メチレン２μＬ中に実施例３の標題化合物３
５．１ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）を含む冷却（０℃）
溶液に、塩化メチレン中の０．５Ｍメタンスルホン酸溶
液１３４ｍＬ（０．０６７ｍｍｏｌ）を滴下した。得ら
れる反応物を減圧下（０．２−０．１Ｔｏｒｒ）で乾燥
して明黄色泡状物３８ｍｇ（粗）を得た。 収率：９０％
【式９９】
【０２３５】実施例２８ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒ
ドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
モノメシレート塩 無水塩化メチレン５ｍＬ中の実施例１３の標題化合物１
２５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン中
の１．０Ｍメタンスルホン酸溶液２４０μＬ（０．２４
ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例２７に記載の方法
により標題化合物を製造して、オフホワイト泡状物１３
６ｍｇ（粗）を得た。 収率：９５％
【式１００】
【０２３６】実施例２９ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−
（２”−メチル−フェニル）ペンチル］デカヒドロイソ
キノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン２．５ｍＬ中の調製８Ｇの副題化合
物１５ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）、ｏ−トルイル酸
４．７ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ７．１３ｍ
ｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ４．
７ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施
例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られ
る物質をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレー
ト；塩化メチレン中の１０％アセトンで溶出）で精製し
て白色泡状物１６ｍｇを得た。 収率：８４％
【式１０１】 Ｃ３２Ｈ４６Ｎ３Ｏ３ＳとしたときのＨＲ ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）： 計算値：５５２．３２６０； 実測値：５５２．３２７２．
【０２３７】実施例３０ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−
［３”−メチル−ピリド−４”−イル）］ペンチル］デ
カヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド テトラヒドロフラン１．５ｍＬおよびジメチルホルムア
ミド１ｍＬ中の調製８Ｇの副題化合物１５ｍｇ（０．０
３４ｍｍｏｌ）、調製１９の標題化合物６．６９ｍｇ
（０．０４８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ７．１３ｍｇ（０．０
３４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ４．７ｍｇ
（０．０３４ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に
記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質
をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化
メチレン中の３−５％メタノールで勾配溶出）で精製し
て白色泡状物１０ｍｇを得た。 収率：５２％
【式１０２】 Ｃ３１Ｈ４５Ｎ４Ｏ３ＳとしたときのＨＲ ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）： 計算値：５５３．３２１２； 実測値：５５３．３２２２．
【０２３８】実施例３１ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（キ
ノリン−５”−イル）ペンチル］デカヒドロイソキノリ
ン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製８Ｇの副題化合物１
５ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）、調製２０の標題化合物
６．０ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ７．１３ｍ
ｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ４．
７ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施
例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られ
る物質をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレー
ト；塩化メチレン中の３−５％メタノールで勾配溶出）
で精製して白色泡状物１５ｍｇを得た。 収率：７４％
【式１０３】 Ｃ３４Ｈ４５Ｎ４Ｏ３ＳとしたときのＨＲ ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）： 計算値：５８９．３２１２； 実測値：５８９．３２３７．
【０２３９】実施例３２ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−
（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロキノリン−
５”−イル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−
Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製８Ｇの副題化合物１
８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、調製２１の標題化合物
７．３８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ８．５６ｍ
ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ５．６
１ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例
１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる
物質をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；
塩化メチレン中の３−５％メタノールで勾配溶出）で精
製して白色泡状物１２ｍｇを得た。 収率：５０％
【式１０４】 Ｃ３４Ｈ４９Ｎ４Ｏ３ＳとしたときのＨＲ ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）： 計算値：５９３．３５２５； 実測値：５９３．３５５２．
【０２４０】実施例３３ ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−１−
［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’
−アザ−５’−オキソ−（１”，２”，３”，４”−テ
トラヒドロキノリン−５”−イル）ペンチル］−４−
（ピリド−３″’−イルメチル）ピペラジン−２−Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン２ｍＬ中に調製６Ｂの副題化合
物４５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−５−カルボン酸１８ｍｇ（０．１
０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３０ｍｇ（０．３０ｍ
ｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ１４ｍｇ（０．１０
ｍｍｏｌ）を含む冷却（−１０℃）溶液に、ＤＣＣ２２
ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合
物を室温で約２４時間撹拌し、減圧下で濃縮して残渣を
得た。残渣を酢酸エチルに再溶解し、セライトで濾過し
た。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム（２回）、ブライン
で順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下
に濃縮した。粗精製物をラジアルクロマトグラフィー
（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の２．５−５％メタ
ノールで勾配溶出）で精製してオフホワイト泡状物３３
ｍｇを得た。 収率：６２％
【式１０５】
【０２４１】実施例３４ ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−１−
［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’
−アザ−５’−オキソ−５’−（キノリン−５”−イ
ル）ペンチル］−４−（ピリド−３″’−イルメチル）
ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 標題化合物を実施例３３から単離してオフホワイト泡状
物１３ｍｇを得た。
【式１０６】
【０２４２】実施例３５ ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−１−
［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’
−アザ−５’−オキソ−５’−［３”−メチル−ピリド
−４”−イル）ペンチル］−４−（ピリド−３″’−イ
ルメチル）ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミド トリエチルアミン６２ｍＬを含むテトラヒドロフラン中
の調製１９の標題化合物２０．３ｍｇ（０．１４８ｍｍ
ｏｌ）、調製１９の副題化合物７０．０ｍｇ（０．１４
８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ３１ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）
およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２０ｍｇ（０．１４８ｍｍｏ
ｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標
題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマト
グラフィー（２ｍｍプレート；塩化メチレン中の２．５
−１５％メタノールで勾配溶出）で精製して白色泡状物
４８ｍｇを得た。 収率：５５％
【式１０７】
【０２４３】実施例３６ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−［２”−
メチル−３”−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノフェニ
ル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合
物７０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、調製２２の標題化合
物４０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ３５ｍｇ
（０．１７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２３ｍｇ
（０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記
載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質を
ラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート；塩化メ
チレン中の１−５％メタノールで勾配溶出）で精製して
オフホワイト固体７２ｍｇを得た。 収率：６９％
【式１０８】
【０２４４】実施例３７ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−
［（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロキノリン−
５”−イル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−
Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合
物１８．５ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）、調製２０の標
題化合物８．１４ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ
９．４８ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・
Ｈ２Ｏ６．２１ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）を用いて、
実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造
した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー（１
ｍｍプレート；塩化メチレン中の２−５％メタノールで
勾配溶出）で精製して泡状物１１ｍｇを得た。 収率：４３％
【式１０９】
【０２４５】実施例３８ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−
［６”−メチル−（１”，２”，３”，４”−テトラヒ
ドロキノリン−５”−イル）］ペンチル］デカヒドロイ
ソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドテトラ
ヒドロフラン２ｍＬおよびジメチルホルムアミド１ｍＬ
中の調製８Ｇの副題化合物１５ｍｇ（０．０３５ｍｍｏ
ｌ）、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５
−キノリンカルボン酸６．５ｍｇ（０．０３５ｍｍｏ
ｌ）、ＤＣＣ７．１５ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）およ
びＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ４．７ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）
を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化
合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラ
フィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の３−５％メ
タノールで勾配溶出）で精製して白色固体１２．５ｍｇ
を得た。 収率：６０％ Ｃ３５Ｈ４７Ｎ４Ｏ３ＳとしたときのＨＲ ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）： 計算値：６０３．３３６９； 実測値：６０３．３３８４．
【０２４６】実施例３９ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−
［２”，６”−ジメチル−３”−ヒドロキシフェニル］
ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキサミド テトラヒドロフラン３ｍＬ中の調製８Ｇの副題化合物２
０ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ、２，６−ジメチル−３−
ヒドロキシ安息香酸１１．５３ｍｇ（０．０６９４ｍｍ
ｏｌ）、ＤＣＣ９．５４ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）お
よびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ６．２５ｍｇ（０．０４６ｍｍｏ
ｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標
題化合物を製造した。得られた物質をラジアルクロマト
グラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中４％メタ
ノールで溶出）で精製して白色固体１４ｍｇを得た。 収率：５２％ Ｃ３３Ｈ４８Ｎ３Ｏ４ＳとしたときのＨＲ ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）： 計算値：５８２．３３７５； 実測値：５８２．３３７３．
【０２４７】実施例４０ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−
４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−
３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド 無水テトラヒドロフラン４ｍＬ中の調製２４Ｄの副題化
合物１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、調製２３Ｃの副
題化合物４４ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ６０ｍ
ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ）３９ｍｇ（０．
２９ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４０に記載の
方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアル
クロマトグラフィー（２ｍｍプレート；塩化メチレン中
２−５％メタノールで勾配溶出）で精製し、白色粉状物
５８ｍｇを得た。 収率：４２％
【式１１０】 ＨＲ ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２９Ｈ３５Ｎ２Ｏ４としたと
きのｍ／ｅ： 計算値：４７５．２５９７； 実測値：４７５．２６１０．
【０２４８】実施例４１ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−
４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−
５”−ヒドロキシメチルフェニル）ペンチル］ベンズア
ミド ジメチルホルムアミド０．２ｍＬを含むテトラヒドロフ
ラン２ｍＬ中の調製２４Ｄの副題化合物９５ｍｇ（０．
２８ｍｍｏｌ）、調製２７Ｂの副題化合物６５ｍｇ
（０．２８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ５８ｍｇ（０．２８ｍｍ
ｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ３８ｍｇ（０．２８ｍｍ
ｏｌ）を用いて、実質的に実施例４０に記載の方法によ
り標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマト
グラフィー（２ｍｍプレート；塩化メチレン中４％メタ
ノールで溶出）で精製し、所望の表題化合物６４．６ｍ
ｇを得た。 収率：４７％
【式１１１】 Ｃ３０Ｈ３６Ｎ２Ｏ４としたときの元素分析： 計算値：Ｃ，７３．７４；Ｈ，７．４３；Ｎ，５．５２； 実測値：Ｃ，７４．００；Ｈ，７．４９；Ｎ，５．６８．
【０２４９】実施例４２ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
メチル−３”−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミ
ド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中に調製２５Ｅの副題
化合物５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を含む冷却（０
℃）溶液に、２−メチル−３−アミノ安息香酸２２ｍｇ
（０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ１６ｍｇ（０．１２ｍ
ｍｏｌ）、ＥＤＣ２２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン０．０８１ｍＬ（０．５８ｍｍｏｌ）
を加えた。得られる反応混合物を０℃で約１時間、次い
で室温で１６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、
酢酸エチルで抽出した。得られる層を分離し、有機層を
乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。この残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中３
％メタノールで溶出）で精製し、白色固体５２ｍｇを得
た（融点１０５−１０６℃）。 収率：８０％
【式１１２】 Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，７１．３２；Ｈ，６．７１；Ｎ，７．５６； 実測値：Ｃ，７１．５４；Ｈ，６．８３；Ｎ，７．３２．
【０２５０】実施例４３ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
メチル−３”−Ｎ（メチル）アミノフェニル）ペンチ
ル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題
化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、調製２８の表
題化合物４２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２
ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２３
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．
２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に記載の
方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（塩化メチレン中２％メタノールで
溶出）で精製して白色固体１０２ｍｇを得た（融点１１
１−１１３℃）。 収率：７６％
【式１１３】 Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，７１．６７；Ｈ，６．８９；Ｎ，７．３７； 実測値：Ｃ，７１．９２；Ｈ，６．７４；Ｎ，７．４２．
【０２５１】実施例４４ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
クロロ−３”−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミ
ド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題
化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−
３−アミノ安息香酸４８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＯＢＴ３２ｍｇ（．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ
（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６
ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４
２に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２％メ
タノールで溶出）で精製して白色固体９７ｍｇを得た
（融点１０７−１０８℃）。 収率：７２％
【式１１４】 Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，６６．７１；Ｈ，５．９５；Ｎ，７．２９； 実測値：Ｃ，６６．８５；Ｈ，６．０６；Ｎ，７．４２．
【０２５２】実施例４５ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
ブロモ−３”−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミ
ド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題
化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−
３−アミノ安息香酸６１ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ
（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６
ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４
２に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の２％
メタノールで溶出）で精製して白色固体１０２ｍｇを得
た（融点１１０−１１２℃）。 収率：７１％
【式１１５】 Ｃ３２Ｈ３４ＢｒＮ３Ｏ３Ｓしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，６１．９３；Ｈ，５．５２；Ｎ，６．７７； 実測値：Ｃ，６１．８２；Ｈ，５．８３；Ｎ，６．６３．
【０２５３】実施例４６ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズ
アミド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題
化合物７５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、調製２３Ｃの副
題化合物３２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ２４
ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ３４ｍｇ（０．１８
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１２ｍＬ（０．
８８ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に記載の
方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（塩化メチレン中の１％メタノール
で溶出）で精製して白色固体５２ｍｇを得た（融点１１
９−１２０℃）。 収率：５３％
【式１１６】 Ｃ３３Ｈ３６Ｎ２Ｏ４Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，７１．１９；Ｈ，６．５２；Ｎ，５．０３； 実測値：Ｃ，７０．９５；Ｈ，６．５９；Ｎ，４．８７．
【０２５４】実施例４７ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
メチル−３”−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミ
ド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題
化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、調製２９の表
題化合物４４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２
ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２３
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．
２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に記載の
方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（塩化メチレン中２％メタノールで
溶出）で精製して白色固体１０１ｍｇを得た（融点１０
６−１０７℃）。 収率：７９％
【式１１７】 Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，７１．３２；Ｈ，６．７１；Ｎ，７．５６； 実測値：Ｃ，７１．６４；Ｈ，６．９３；Ｎ，７．４５．
【０２５５】実施例４８ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−１−
ナフチルアミド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２６Ｄの副題
化合物１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、調製２３Ｃの
副題化合物３５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ２
９ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４０ｍｇ（０．２
１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１５ｍＬ
（１．１０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に
記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１．５％メ
タノールで溶出）で精製して白色固体１０６ｍｇを得た
（融点１１５−１１７℃）。 収率：８２％
【式１１８】 Ｃ３７Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，７３．２４；Ｈ，６．３１；Ｎ，４．６２； 実測値：Ｃ，７３．４６；Ｈ，６．７０；Ｎ，４．３５．
【０２５６】実施例４９ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
クロロ−３”−アミノフェニル）ペンチル］−１−ナフ
チルアミド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２６Ｄの副題
化合物１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−
３−アミノ安息香酸３９ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＯＢＴ２９ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４０ｍｇ
（０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１５
ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４
２に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１．５
％メタノールで溶出）で精製して白色固体９７ｍｇを得
た（融点１１０−１１２℃）。 収率：７４％
【式１１９】 Ｃ３６Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，６９．０５；Ｈ，５．７９；Ｎ，６．７１； 実測値：Ｃ，６９．２１；Ｈ，５．８５；Ｎ，６．５４．
【０２５７】実施例５０ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（３”−
アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題
化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、３−アミノ安
息香酸３８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２ｍ
ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２３ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．２
０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方
法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（塩化メチレン中の２％メタノールで
溶出）で精製して白色固体９０ｍｇを得た（融点１０１
−１０２℃）。 収率：７２％
【式１２０】 Ｃ３２Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，７０．９５； Ｈ，６．５１； Ｎ，７．７６； 実測値：Ｃ，７１．２１； Ｈ，６．７２； Ｎ，７．７２．
【０２５８】実施例５１ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（３”−
ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題
化合物５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ
安息香酸２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ１６
ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ２２ｍｇ（０．１２
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０８１ｍＬ
（０．５８ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に
記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチ
ルで溶出）で精製して白色固体３６ｍｇを得た（融点１
２５−１２８℃）。 収率：５７％
【式１２１】 Ｃ３２Ｈ３４Ｎ２Ｏ４ＳとしたときのＨＲ ＭＳ： 計算値：ｍ／ｅ ６７５．１２９４； 実測値：ｍ／ｅ ６７５．１３１１．
【０２５９】実施例５２ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
メチルフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題
化合物５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、２−メチル安息
香酸１９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ１６ｍｇ
（０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ２２ｍｇ（０．１２ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン０．０８１ｍＬ（０．５
８ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方
法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶
出）で精製して白色固体３３ｍｇを得た（融点８５−８
７℃）。 収率：５２％
【式１２２】 Ｃ３３Ｈ３６Ｎ２Ｏ３ＳとしたときのＨＲ ＭＳ： 計算値：ｍ／ｅ ６７３．１５０１； 実測値：ｍ／ｅ ６７３．１５０４．
【０２６０】実施例５３ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
メチル−３”，５”−ジアミノフェニル）ペンチル］ベ
ンズアミド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題
化合物５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、２−メチル−
３，５−ジアミノ安息香酸２３ｍｇ（０．１４ｍｍｏ
ｌ）、ＨＯＢＴ１６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ
２２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
０．０８１ｍＬ（０．５８ｍｍｏｌ）を用いて、実質的
に実施例４２に記載の方法により標題化合物を製造し
た。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（塩化メ
チレン中５％メタノールで溶出）で精製してオフホワイ
ト粉状物２８ｍｇを得た（融点１２５−１２８℃）。 収率：４２％
【式１２３】 Ｃ３３Ｈ３８Ｎ４Ｏ３ＳとしたときのＨＲ ＭＳ： 計算値：ｍ／ｅ ７０３．１７１９； 実測値：ｍ／ｅ ７０３．１７３３．
【０２６１】実施例５４ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”，
２”−ジクロロフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド１．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題
化合物７５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロ
ロ安息香酸４０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ２
４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ３４ｍｇ（０．１
８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１２ｍＬ
（０．８８ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に
記載の方法により標題化合物を製造した。粗オイルをフ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５−５０％
酢酸エチルで勾配溶出）で精製して白色固体７５ｍｇを
得た（融点１１６−１１９℃）。 収率：７４％
【式１２４】 Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，６４．５３； Ｈ，５．４２； Ｎ，４．７０； 実測値：Ｃ，６４．５４； Ｈ，５．５０； Ｎ，４．７３．
【０２６２】実施例５５ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
クロロ−５”−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミ
ド ジメチルホルムアミド１．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題
化合物７５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、調製２９の表題
化合物３６ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ２４ｍ
ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ３４ｍｇ（０．１８ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１２ｍＬ（０．８
８ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方
法により標題化合物を製造した。粗オイルをフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶
出）で精製して白色固体９０ｍｇを得た（融点１０９−
１１０℃）。 収率：９０％
【式１２５】 Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，６６．７１； Ｈ，５．９５； Ｎ，７．２９； 実測値：Ｃ，６６．９４； Ｈ，６．３４； Ｎ，６．９２．
【０２６３】実施例５６ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
クロロ−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズ
アミド ジメチルホルムアミド１．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題
化合物７５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、調製１４の表題
化合物３６ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ２４ｍ
ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ３４ｍｇ（０．１８ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１２ｍＬ（０．８
８ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方
法により標題化合物を製造した。粗オイルをフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン中２５−５０％酢酸エチ
ルで勾配溶出）で精製して白色固体７１ｍｇを得た（融
点１０４−１０５℃）。 収率：７１％
【式１２６】 Ｃ３２Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，６６．５９； Ｈ，５．７６； Ｎ，４．８５； 実測値：Ｃ，６６．６４； Ｈ，５．９０； Ｎ，４．９３．
【０２６４】実施例５７ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（イソキ
ノリン−５”−イル）ペンチル］ベンズアミド テトラヒドロフラン１５ｍＬ中に調製２５Ｅの副題化合
物０．４０ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモ
ルホリン１３４μＬ（１．２２ｍｍｏｌ）を含む溶液
に、調製３０Ｃの副題化合物０．４５ｇ（１．３３ｍｍ
ｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を約８時間反応さ
せ、酢酸エチルで希釈した。得られた層を分離し、有機
層を水、ブラインで順次洗浄し、濃縮して粗生成物を得
た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ；塩化メチレン中４％メタノールで溶出）で精製し
て白色固体０．５３ｇを得た（融点１０９−１１２
℃）。 収率：９７％
【式１２７】 Ｃ３５Ｈ３６Ｎ３Ｏ３ＳとしたときのＨＲ ＭＳ（ＭＨ
＋）： 計算値： ５７８．２４７７； 実測値： ５７８．２４６８． Ｃ３５Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓ−０．１７ＣＨ２Ｃｌ２としたときの元素分析： 計算値：Ｃ，７１．３３；Ｈ，６．０２；Ｎ，７．１０；Ｓ，５．４１； 実測値：Ｃ，７１．３５；Ｈ，６．００；Ｎ，７．０９；Ｓ，５．４４．
【０２６５】実施例５８ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（１”，
２”，３”，４”−テトラヒドロイソキノリン−５”−
イル）ペンチル］ベンズアミド 酢酸６ｍＬ中に実施例５７の表題化合物０．１５ｇ
（０．２６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、シアノボロヒドリ
ドナトリウム０．０８ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を加え
た。得られた反応混合物を約１時間反応させ、次いで炭
酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えてクエンチした。そ
の後所望の化合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を
水、ブラインで順次洗浄し、減圧下に濃縮して泡状物を
得た。この泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ；塩化メチレン中４％メタノールで溶出）で精製し
て白色アモルファス状固体０．１０ｇを得た（融点１９
７−１９９℃）。 収率：６６％
【式１２８】 Ｃ３５Ｈ４０Ｎ３Ｏ３ＳとしたときのＨＲ ＭＳ： 計算値： ５８２．２７９０； 実測値： ５８２．２７９２． Ｃ３５Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓ−０．１７ＣＨ２Ｃｌ２としたときの元素分析： 計算値：Ｃ，７０．８５；Ｈ，６．６５；Ｎ，７．０５；Ｓ，５．３８； 実測値：Ｃ，７０．８５；Ｈ，６．７４；Ｎ，７．１６；Ｓ，５．４２．
【０２６６】実施例５９ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−［２−Ｎ
（メチル）−１”，２”，３”，４”−テトラヒドロイ
ソキノリン−５”−イル）ペンチル］ベンズアミド テトラヒドロフラン３ｍＬ中に実施例５７の表題化合物
０．１１ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を含む熱（６０℃）溶
液に、炭酸水素ナトリウム５３ｍｇ（１．４０ｍｍｏ
ｌ）およびギ酸７５μＬを加えた。約１時間後に、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによって反応混合
物をクエンチした。所望の化合物をその後酢酸エチルで
抽出し、有機抽出物を水、ブラインで順次洗浄し、濃縮
して泡状物を得た。この泡状物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ；塩化メチレン中５％メタノールで溶
出）で精製して白色アモルファス状固体０．０５ｇを得
た（融点１１０−１１３℃）。 収率：４４％
【式１２９】 Ｃ３６Ｈ４２Ｎ３Ｏ３ＳとしたときのＨＲ ＭＳ（ＭＨ
＋）： 計算値： ５９６．２９４７； 実測値： ５９６．２９３９． Ｃ３６Ｈ４１Ｎ３Ｏ３Ｓ−０．３２ＣＨ２Ｃｌ２としたときの元素分析： 計算値：Ｃ，７０．０２；Ｈ，６．７４；Ｎ，６．７５；Ｓ，５．１５； 実測値：Ｃ，７０．０３；Ｈ，６．７４；Ｎ，６．８１；Ｓ，５．２４．
【０２６７】実施例６０ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−
４’−アザ−５’−オキソ−５’−（１”，２”，
３”，４”−テトラヒドロイソキノリン−５”−イル）
ペンチル］ベンズアミド 実質的に実施例５８に記載の方法により標題化合物を製
造した。
【式１３０】 Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３Ｏ３・ＭｅＯＨとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，７２．２９；Ｈ，７．７７；Ｎ，７．９０； 実測値：Ｃ，７２．６１；Ｈ，７．５８；Ｎ，７．６１．
【０２６８】実施例６１ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（ナフト
−１”−イル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中に調製２５Ｅの副題
化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を含む冷却（０
℃）溶液に、ナフタレン−１−カルボン酸４５ｍｇ
（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍ
ｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を
加えた。得られた反応混合物を０℃で約１時間、次いで
室温で１６時間反応させ、酢酸エチル１０ｍＬで希釈し
た。得られた混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。この残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１％メタ
ノールで溶出）で精製して白色固体８２ｍｇを得た（融
点９２−９５℃）。 収率：６３％
【式１３１】 Ｃ３６Ｈ３６Ｎ２Ｏ３Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，７４．９７；Ｈ，６．２９；Ｎ，４．８６； 実測値：Ｃ，７５．１３；Ｈ，６．４５；Ｎ，４．４９．
【０２６９】実施例６２ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（インド
ール−４”−イル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題
化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、調製３２の表
題化合物４２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２
ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２３
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．
２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例６１に記載の
方法により表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（塩化メチレン中１％メタノールで
溶出）で精製して白色固体４３ｍｇを得た（融点１０９
−１１０℃）。 収率：３５％
【式１３２】 Ｃ３４Ｈ３６Ｎ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，７２．１８；Ｈ，６．２４；Ｎ，７．４３； 実測値：Ｃ，７２．３１；Ｈ，６．３７；Ｎ，７．２２．
【０２７０】実施例６３ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（キノリ
ン−５”−イル）ペンチル］ベンズアミド テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物
０．０６０ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホ
リン４２μＬ（０．３８ｍｍｏｌ）および調製３１の表
題化合物０．０７４ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を用いて、
実質的に実施例５７に記載の方法により表題化合物を製
造して、白色固体０．０４５ｇを得た。 収率：５４％
【式１３３】 Ｃ３５Ｈ３６Ｎ３Ｏ３ＳとしたときのＨＲ ＭＳ（ＭＨ
＋）： 計算値： ５７８．２４７７； 実測値： ５７８．２４９１． Ｃ３５Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓ−０．６Ｈ２Ｏとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，７１．４２；Ｈ，６．２０；Ｎ，７．１４；Ｓ，５．４５； 実測値：Ｃ，７１．４４；Ｈ，６．１６；Ｎ，７．１９；Ｓ，５．４１．
【０２７１】実施例６４ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（１”，
２”，３”，４”−テトラヒドロキノリン−５”−イ
ル）ペンチル］ベンズアミド シアノボロヒドリドナトリウム０．０２３ｇ（０．３６
ｍｍｏｌ）、実施例６３の表題化合物０．０４１ｇ
（０．０７ｍｍｏｌ）および酢酸２ｍＬを用いて、実質
的に実施例５８に記載の方法により表題化合物を製造し
て、白色アモルファス状固体０．０２４ｇを得た。 収率：６０％
【式１３４】 Ｃ３５Ｈ４０Ｎ３Ｏ３ＳとしたときのＨＲ ＭＳ（ＭＨ
＋）： 計算値： ５８２．２７９０； 実測値： ５８２．２７９２．
【０２７２】実施例６５ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（インド
リン−４”−イル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題
化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、調製３２の標
題化合物４２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２
ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２３
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．
２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例６１に記載の
方法により表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（塩化メチレン中１．５％メタノー
ルで溶出）で精製して白色固体１２ｍｇを得た（融点８
３−８４℃）。 収率：９％
【式１３５】 Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，７１．９２；Ｈ，６．５７；Ｎ，７．４０； 実測値：Ｃ，７２．２１；Ｈ，６．７２；Ｎ，７．２６．
【０２７３】実施例６６ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（キノリ
ン−４”−イル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題
化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、キノリン−４
−カルボン酸４５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ
３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．
２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ
（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例６１に
記載の方法により表題化合物を製造した。粗残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１．５％メ
タノールで溶出）で精製して白色固体４２ｍｇを得た
（融点８９−９２℃）。 収率：３２％
【式１３６】 Ｃ３５Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，７２．７６；Ｈ，６．１１；Ｎ，７．２７； 実測値：Ｃ，７２．９１；Ｈ，６．３３；Ｎ，７．３６．
【０２７４】実施例６７ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
メチル−３”−ニトロフェニル）ペンチル］ベンズアミ
ド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題
化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、２−メチル−
３−ニトロ安息香酸４７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ
（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６
ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例６
１に記載の方法により表題化合物を製造した。粗残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の１％
メタノールで溶出）で精製して白色固体１００ｍｇを得
た（融点８０−８１℃）。 収率：７４％
【式１３７】 Ｃ３３Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，６７．６７；Ｈ，６．０２；Ｎ，７．１７； 実測値：Ｃ，６７．８３；Ｈ，５．９３；Ｎ，７．０５．
【０２７５】実施例６８ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］Ｎ−ｔ−ブチル−
２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオ
メチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（３”−ニ
トロ−６”−メチルフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルオールムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副
題化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、２−メチル
−５−ニトロ安息香酸４７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、
ＨＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍ
ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１
６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例
６１に記載の方法により表題化合物を製造した。粗残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１％
メタノールで溶出）で精製して白色固体１０２ｍｇを得
た（融点８５−８８℃）。 収率：７５％
【式１３８】 Ｃ３３Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，６７．６７；Ｈ，６．０２；Ｎ，７．１７； 実測値：Ｃ，６７．９２；Ｈ，６．２２；Ｎ，７．０２．
【０２７６】実施例６９ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（１”−
Ｎ（メチル）インドール−４”−イル）ペンチル］ベン
ズアミド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題
化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、１−Ｎ−メチ
ル−４−カルボン酸インドリン４６ｍｇ（０．２６ｍｍ
ｏｌ）、ＨＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤ
Ｃ４５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ
ン０．１６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的
に実施例６１に記載の方法により表題化合物を製造し
た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ
レン中１％メタノールで溶出）で精製して白色固体４２
ｍｇを得た（融点８６−８９℃）。 収率：３１％
【式１３９】 Ｃ３５Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，７２．５１；Ｈ，６．４３；Ｎ，７．２５； 実測値：Ｃ，７２．８３；Ｈ，６．５１；Ｎ，７．１５．
【０２７７】実施例７０ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
メチル−３”，４”−ジヒドロキシフェニル）ペンチ
ル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題
化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、調製３３Ｃの
副題化合物４４ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３
２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２
３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ
（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例６１に
記載の方法により表題化合物を製造した。粗残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２．５％メ
タノールで溶出）で精製して白色固体７６ｍｇを得た
（融点１２１−１２３℃）。 収率：５８％
【式１４０】 Ｃ３３Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，６９．２１；Ｈ，６．３４；Ｎ，４．８９； 実測値：Ｃ，６９．４３；Ｈ，６．７２；Ｎ，４．７２．
【０２７８】実施例７１ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（３”−
ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題
化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−
４−アミノ安息香酸４５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ
（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６
ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例６
１に記載の方法により所望の表題化合物を製造した。粗
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中
２％メタノールで溶出）で精製して白色固体９２ｍｇを
得た（融点１０２−１０４℃）。 収率：６９％
【式１４１】 Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，６６．７１；Ｈ，５．９５；Ｎ，７．２９； 実測値：Ｃ，６６．９２；Ｈ，５．９７；Ｎ，７．１６．
【０２７９】実施例７２ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
メチル−５”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズ
アミド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題
化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、調製２９Ｂの
副題化合物４７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３
２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４０ｍｇ（０．２
３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ
（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例６１に
記載の方法により所望の表題化合物を製造した。粗残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中３％
メタノールで溶出）で精製して白色固体８６ｍｇを得た
（融点１０４−１０６℃）。 収率：６７％
【式１４２】 Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，７１．３２；Ｈ，６．７１；Ｎ，７．５６； 実測値：Ｃ，７１．５６；Ｈ，６．７６；Ｎ，７．５２．
【０２８０】実施例７３ ［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（３”−
ヒドロキシ−４”−アミノフェニル）ペンチル］ベンズ
アミド ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題
化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキ
シ−４−アミノ安息香酸４０ｍｇ（０．２６ｍｍｏ
ｌ）、ＨＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ
４５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
０．１６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に
実施例６１に記載の方法により所望の表題化合物を製造
した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メ
チレン中３％メタノールで溶出）で精製して白色固体４
３ｍｇを得た（融点１１９−１２２℃）。 収率：３４％
【式１４３】 Ｃ３２Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓとしたときの元素分析： 計算値：Ｃ，６８．９２；Ｈ，６．３３；Ｎ，７．５３； 実測値：Ｃ，６９．１２；Ｈ，６．５７；Ｎ，７．３２． 反応式ＩＩＩは以下に記載する実施例７４Ａ−Ｌの化合
物の構造を示す。
【化８４】
【化８５】
【０２８１】実施例７４ 例Ａ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−チエニ
ル）−Ｄ，Ｌ−アラニン ５００ｍＬフラスコに、Ｈ２Ｏ７５ｍＬ／ジオキサン６
０ｍＬ中の３−（２−チエニル）−Ｄ，Ｌ−アラニン
（Ｌ型の光学活性体がＡｌｄｒｉｃｈまたはＳＩＧＭＡ
から入手可能であり、光学活性生成物を得るために使用
できる）３．０ｇ、およびＫ２ＣＯ３５．６ｇを入れ、
次いでカルボベンジルオキシクロリド２．８５ｍＬを加
えた。混合物を１時間激しく撹拌した。ＴＬＣ（２１／
７／７／９、ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２
Ｏ）は出発物質が消失したことを示した。新たに高いＲ
ｆ値の生成物が観察された。ジオキサンを濃縮除去し、
水層をＥｔ２Ｏ（７５ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２
Ｃｌ２（１５０ｍＬ）と混合し、５Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝
２．０に酸性化した。所望のＮ−（ベンジルオキシカル
ボニル）−３−（２−チエニル）−Ｄ，Ｌ−アラニンを
ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥、濾過し、濃縮して所望のＮ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−３−（２−チエニル）−Ｄ，Ｌ−アラ
ニン５．０５ｇを得た（収率：９８％）。
【式１４４】
【０２８２】例Ｂ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−チエニ
ル）−Ｌ−アラニンｔ−ブチルアミド ５００ｍＬフラスコに、ＴＨＦ１３０ｍＬ中の例Ａの副
題化合物、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−
（２−チエニル）−Ｌ−アラニン８．０６ｇを入れた。
化合物を０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（４．
２３ｍＬ）を加え、次いでイソブチルクロロホルメート
（４．０４ｍＬ）を２分かけて加えた。混合物を１５〜
２０分間撹拌し、ｔ−ブチルアミン３．７４ｍＬを加え
た。浴から出し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合
物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を酢酸エ
チルに溶かし込んだ。残渣をＨ２Ｏ、ＨＣｌおよび飽和
ＮａＨＣＯ３溶液で順次洗浄した。有機層を分離し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、オイル状に濃縮した。オイ
ルを熱ヘキサン１００ｍＬに溶解し、冷蔵庫中で一晩冷
却して固体を得た。ヘキサンをデカントし、乾燥してＮ
−（カルボベンジルオキシ）−３−（２−チエニル）−
Ｌ−アラニン−ｔ−ブチルアミド９．２５ｇの固体を得
た（収率：９７％）。
【式１４５】
【０２８３】例Ｃ Ｎ−ｔ−ブチル−５−ベンジルオキシカルボニル−
（４，５，６，７）−テトラヒドロ−チエノ［３，２−
ｃ］ピリジン−６Ｓ−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ５０ｍＬフラスコに、１，１，２−トリクロロエタン１
２ｍＬ中の例Ｂの副題化合物、Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン−ｔ
−ブチルアミド５００ｍｇを入れた。ＴＦＡ２ｍＬを加
え、次いでジメトキシメタン２ｍＬを加えた。混合物を
加熱還流し、５分毎にＴＬＣを行った。１５分後に、Ｔ
ＬＣが出発物質の消失を示した。ほぼ所望の生成物を得
て、加熱を止め、Ｋ２ＣＯ３３．５ｇを含むＨ２Ｏ３０
ｍＬとＣＨ２Ｃｌ２４０ｍＬ中に注いだ。所望の生成物
を分液ロートに移し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥、濾過し、オイル状に濃縮した。この生成物を３％
ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で（ＳｉＯ２）２５ｇを通し
てフラッシュクロマトグラフィーで精製した。Ｎ−ｔ−
ブチル−５−ベンジルオキシカルボニル−（４，５，
６，７）−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−６Ｓ−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３５７ｍｇを
得た（収率：６９％）。副反応を避けるためには、還流
から１５分後に熱源を除去して直ちに作業することが極
めて重要である。
【式１４６】
【０２８４】例Ｄ ［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊）］−Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−オクタヒドロチエノ［３，
２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド 高圧水素化容器中に、例Ｃの副題化合物、Ｎ−ｔ−ブチ
ル−５−ベンジルオキシカルボニル−（４，５，６，
７）−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
６Ｓ−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド（１０．５ｇ）、
およびＴＨＦ１１００ｍＬとＥｔＯＨ５２５ｍＬ中の５
％パラジウム−炭１０５ｇを入れた。混合物を８０℃で
２４時間Ｈ２（３０００ｐｓｉ）下に置いた。反応混合
物を冷却し、触媒を濾別し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ
３で洗浄した。有機性濾液を集めて濃縮して粗オイルを
得た。オイルをＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、２％ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する（ＳｉＯ２）２５０ｇのフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけた。所望のシス異性体
（主生成物）が少量の別の異性体が混入した状態で溶出
した。この混合物をＭｅＯＨ１．５ｍＬに溶解し、Ｅｔ
２Ｏ２０ｍＬを加え、次いでヘキサン１２０ｍＬを加え
て再結晶させ、この混合物を冷蔵庫で一晩静置した。得
られた結晶を濾別し、冷ヘキサンで洗浄し、真空下で乾
燥することによりシス異性体［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ
＊，７ａＲ＊）］−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ
−ｔ−ブチルカルボキサミド２．５４ｇを得た（収率：
２４％）。
【式１４７】
【０２８５】例Ｅ ［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊）］−オクタヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキサミド １００ｍＬフラスコ中に、１：１ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２１２ｍｌ中の例Ｄの副題化合物［６Ｓ−（６Ｒ＊，
３ａＳ＊，７ａＲ＊）］−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド２．４１ｇを入れ
た。ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）の第１部
（１．９ｍＬ）を加えて１０分撹拌した。ＴＭＳＩの第
２部（０．９４ｍＬ）を加えて１０分撹拌した。ＴＭＳ
Ｉの第３部（０．４８ｍＬ）を加えて３０分撹拌した。
ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）は出発物質の
消失を示した。反応混合物をジエチルエーテル３０ｍ
Ｌ、Ｈ２Ｏ４０ｍＬおよび１Ｎ ＨＣ１６ｍＬで希釈し
た。エーテル層を分離し０．１Ｎ ＨＣｌ １５ｍＬで
洗浄した。集めたエーテル層を捨てて、水層を回収し
た。飽和ＮａＨＣＯ３を加えて水層のｐＨを８に調整し
た。水層をＣＨ２Ｃｌ２２００ｍＬで２回抽出し、有機
層を集めてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濃
縮して所望の［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａ
Ｒ＊）］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド１．３ｇを得た
（収率：８４％）。
【式１４８】
【０２８６】例Ｆ ［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニルチ
オ−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−
オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキサミド １００ｍＬフラスコ中に、ＥｔＯＨ３０ｍＬ中の［１’
Ｒ−（１’Ｒ＊，１Ｓ＊）］−１−［１’−Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−２’−（フェニルチ
オ）エチル］オキシラン（製造例８Ｅにより得られ、
［１’Ｒ−（１’Ｒ＊，１ Ｓ＊）］−１−［１’−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２’−（フェ
ニルチオ）エチル］オキシランは以下の例Ｍの方法によ
っても得られる）１．４５ｇおよび実施例７５の副題化
合物［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊）］−オク
タヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミド１．０７ｇを入れ、混合物を６５
℃で６０時間加熱した。反応混合物を泡状物に濃縮し、
クロマトトロン（４，０００ミクロンプレート）上で１
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製した。所望の
画分を濃縮して所望の［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７
ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−５−［２−ヒドロキ
シ−４−フェニルチオ−３−（ベンゾキシカルボニル）
−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］
ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド１．８ｇ
を得た。初めの混合画分を集めて混合物３２６ｍｇを得
て、これを２０００ミクロンプレート上で同じ条件のク
ロマトグラフィーを行った。さらに２２８ｍｇの所望の
［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニルチ
オ−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−
オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキサミドが得られた。［６Ｓ−（６Ｒ
＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−５
−［２−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−３−（ベンゾ
キシカルボニル）−アミノブチル］−オクタヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボ
キサミドの全収率は８０．５％であった。
【式１４９】
【０２８７】例Ｇ ［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニルチ
オ−３−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２
−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド １００ｍＬフラスコ中に、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３Ｃ
Ｎ各１０ｍＬ中の例Ｆの副題化合物［６Ｓ−（６Ｒ＊，
３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−５−
［２−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−３−（ベンゾキ
シカルボニル）−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド１．８ｇを入れた。ＴＭＳＩの第１部（１．１４
ｍＬ）を加えて１０分撹拌した。ＴＭＳＩの第２部
（０．７２ｍＬ）を加えて１０分撹拌した。ＴＭＳＩの
第３部（０．２４ｍＬ）を加えて１５分撹拌した。反応
混合物をＥｔ２Ｏ４０ｍＬで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ
３０ｍＬおよびＥｔ２Ｏ６０ｍＬ中に注いだ。Ｅｔ２Ｏ
層を分離し、有機層を捨てた。水層を飽和ＮａＨＣＯ３
溶液によって塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２
ｘ１００ｍＬ）。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥、濾過し、濃縮して［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７
ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−５−［２−ヒドロキ
シ−４−フェニルチオ−３−アミノブチル］−オクタヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキサミド１．１８ｇを白色固体として得た（収
率：８６％）。
【式１５０】
【０２８８】例Ｈ ［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−
（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチ
ル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ２５ｍＬフラスコ中に、ＴＨＦ２ｍＬ中の例Ｇの副題化
合物［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’
Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルチオ−３−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド４０ｍｇ、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸
１４ｍｇおよびＨＯＢＴ１２．６ｍｇを入れ、反応混合
物を−１０℃に冷却した。ＤＣＣ（１８．７ｍｇ）を加
え、混合物を室温まで暖め、８５時間撹拌した。反応混
合物をＥｔ２Ｏ２ｍＬで希釈し、綿栓で濾過し、濾液を
濃縮し、残渣を３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるクロ
マトトロン（２，０００ミクロンプレート）上で溶出し
た。所望の画分を濃縮して［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａ
Ｓ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’
−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ
−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロ
キシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［３，
２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
４４ｍｇを得た（収率：８５％）。
【０２８９】例Ｉ ［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−
（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチ
ル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドメタンスルホン酸塩 ５０ｍＬフラスコ中に、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ（４
ｍＬ／２ｍＬ）中の例Ｈの化合物、［６Ｓ−（６Ｒ＊，
３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−
［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’
−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−
ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド３３０ｍｇを入れ、ＭｅＳＯ３Ｈ３７．５ｍＬを
ミクロリッターシリンジで加えた。混合物は濁った。反
応混合物をＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬで希釈し、Ｅｔ２Ｏとヘ
キサンを加えて濃縮した。残渣をヘキサンで超音波処理
し、２回濃縮して所望の［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，
７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒド
ロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’
−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフ
ェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドメタ
ンスルホン酸塩３８５ｍｇを得た（収率：１００％）。
【０２９０】例Ｊ ［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニル−
３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−オク
タヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミド ５０ｍＬフラスコ中に、［１’Ｓ−（１’Ｒ＊，１
Ｒ＊）］−１−［（１’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−２’−（フェニル）エチル］オキシラン
（以下に記載の反応式Ａ（工程１〜５）により得られ
る）１４５ｍｇ、および例Ｅの副題化合物、［６Ｓ−
（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊）］−オクタヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボ
キサミド１１８ｍｇをＥｔＯＨ中３ｍＬの鏡像体混合物
として入れた。混合物を６５℃に加熱し、この温度で２
０時間保持した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を２００
０ミクロンプレート上でクロマトトロンにより１％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出して精製し、［６Ｓ−（６
Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−
５−［２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（ベンゾキ
シカルボニル）−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド９８ｍｇを得（収率：３７％）、また［６Ｓ−
（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’
Ｒ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−オクタヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキサミドのジアステレオマー１０９ｍｇを得
た。実質的に鏡像体的に純粋な［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａ
Ｓ＊，７ａＲ＊）］−オクタヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを鏡
像体混合物としての［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａ
Ｒ＊）］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドに代えて使用する
と、より高い収率で［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａ
Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−５−［２−ヒドロキシ
−４−フェニル−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミ
ノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドが得られるはず
である（例えば、上述の例Ｆ参照）。
【０２９１】例Ｋ ［Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’
Ｒ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ２５ｍＬフラスコ中に、ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２中の
例Ｊの副題化合物、［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａ
Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−５−［２−ヒドロキシ
−４−フェニル−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミ
ノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド８５ｍｇを入れ
た。ＴＭＳＩをそれぞれ５６μＬ、３４μＬおよび１１
μＬずつ１０分毎に加え、１．５時間撹拌した。混合物
をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ１５ｍＬ
とＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離して
捨てた。水層を飽和ＮａＨＣＯ３３０ｍＬ溶液で処理
し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機層
をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、オイル状に濃縮して結
晶化し、［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’
Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，
２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
６４ｍｇを得た（収率：１００％）。
【式１５１】
【０２９２】例Ｌ ［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オク
タヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミド ２５ｍＬフラスコ中に、ＴＨＦ２ｍＬ中の例Ｋの副題化
合物［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’
Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，
２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
６４ｍｇ、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（製造
例２３Ｃの方法により得られる）２４ｍｇおよびＨＯＢ
Ｔ・Ｈ２Ｏ２２ｍｇを入れ、混合物を−１０℃に冷却し
た。ＤＣＣ（３２ｍｇ）を加え、混合物を室温まで暖
め、６０時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ２ｍＬで
希釈し、綿栓で濾過し、濾液を濃縮し、残渣を１．５％
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾
配を用いるクロマトトロン（２，０００ミクロンプレー
ト）上で溶出した。所望の画分を濃縮して［６Ｓ−（６
Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−
２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’
−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−
ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド７２ｍｇを得た（収率：８５％）。
【０２９３】実施例７５ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニル
チオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”
−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デ
カヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサ
ミドメタンスルホン酸塩 製造工程８Ａ〜８Ｄを以下の工程（１）に変更し、以下
の塩形成工程（２）を加える以外は、実施例２３に記載
の方法でこの化合物を製造した。 （１）２Ｌフラスコ中に、ＣＨ２Ｃｌ２５００ｍＬ中の
Ｐｈ３Ｐ（１０９．６ｇ）を加え、混合物を−７０℃に
冷却した。この混合物にＴＨＦ６０ｍＬ中のジエチルア
ジドジカルボキシレート（６６ｍＬ）溶液を２５分かけ
て滴下した。２５分後に、ＴＨＦ４００ｍＬ中のＮ−カ
ルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン（１００ｇ）を４５分
かけて滴下し、水浴中、室温で２時間放置した。混合物
にＴＨＦ１５０ｍＬを加えた。別のフラスコで、ＴＨＦ
１Ｌ中のチオフェノール（４６ｇ）溶液を氷浴中、０℃
に冷却し、ＮａＨ（１０ｇ）を少量ずつ分散させて濃い
溶液を得た。１時間後に、粗ラクトン溶液を滴下ロート
からチオレート溶液中に３０分かけて加えた。１２時間
後に、白色沈殿を濾別し、濾取ケークをＴＨＦで洗浄し
た。固体を０．４Ｎ ＮａＨＳＯ４およびＥｔＯＡｃ中
に溶解し、分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥
し、留去することにより２Ｒ−２−Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ−３−フェニルチオプロピオン酸
を粘性オイルとして得た。元の固体は所望の生成物のナ
トリウム塩であると考えられる。こうして、ナトリウム
塩を直接単離することにより収率と単離の容易さは改良
される。粗クロロケトン３Ｒ−１−クロロ−２−オキソ
−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−
フェニルチオブタン（１６．８７ｇ，４６．４ｍｍｏ
ｌ）を無水ＥｔＯＨ１ＬとＴＨＦ２００ｍＬ中に加え、
この溶液をＣＯ２−アセトン浴（−７８゜Ｔｉｎｔ）中
で冷却し、無水ＥｔＯＨ２００ｍＬ中のＮａＢＨ
４（２．６３ｇ，６９．５ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴
下して加えた（Ｔｉｎｔ＜−７５℃）。添加後のＴＬＣ
分析では反応が完了したことが示された。反応物をエー
テル３００ｍＬで希釈し、撹拌しながら０．４Ｎ Ｎａ
ＨＳＯ３をゆっくり加えることによりクエンチし、これ
によって気体が発生した。この混合物を減圧下で濃縮し
て大部分のＥｔＯＨを除去し、水をさらに加えた。混合
物をエーテルで抽出し、有機層を集めて飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
し、濃縮してオフホワイト固体１５．７ｇを得た。この
物質を沸騰ヘキサン（３００ｍＬ）で粉砕し、熱いうち
にヘキサンを注意深くデカントした。この操作を１０回
（各３００ｍＬ）繰り返してオフホワイト固体（ＴＬＣ
では単一の純粋な異性体）１０．３５ｇを得た。ヘキサ
ン濾液を濃縮して白色固体６ｇを得て、これを取ってお
いた。粉砕した固体をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬおよびヘキ
サン約６ｍＬとともに熱して、熱いうちに濾過した。透
明溶液を２５℃に冷却した後冷蔵庫中に置いた。得られ
た固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して白色固体７．１５
７ｇを得た。濾液を、先に得られたヘキサン濾液ならび
に２回の小規模の実験（出発物質としてのケトン各５０
０ｍｇ）から得た粗反応生成物と一緒にし、集めた物質
をＳｉＯ２上でクロマトグラフ（２：１ヘキサン−エー
テル→１：１ヘキサン−エーテル；ＣＨ２Ｃｌ２で充
填）にかけて、生成物をさらに２．６２ｇ得た。合計１
０．３１ｇの［２Ｓ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）］−１−クロ
ロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−４−フェニルチオブタンの純粋な異性体
を得た（酸からの収率：５０％）。 αＤ＝−６３．６゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
【０２９４】（２） 塩形成 ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−
（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチ
ル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキサミド（３．３４ｇ）をＭｅＯＨ３０ｍＬおよび
ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬ中に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍ
Ｌ中のメタンスルホン酸（５９６ｍｇ）溶液を滴下して
加えた。１０分後に反応混合物を濃縮して泡状物を得
た。粗塩をＴＨＦ５ｍＬ中に溶解し、エチルエーテル１
７５ｍＬとヘキサン２５ｍＬの混液中に撹拌しながら細
かい懸濁液が得られるまでゆっくりと加えた。これを冷
蔵庫で冷却し、冷たいまま濾過し、エチルエーテルで数
回洗浄した後、真空で乾燥して［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａ
Ｒ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’
−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ
−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロ
キシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−
３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドメタンスルホン酸塩
３．７５ｇ（９６％）を白色粉末として得た。
【０２９５】実施例７６ ３−（ビスベンゾキシホスフィニル）オキシ−２−メチ
ル安息香酸
【化８６】 ピリジン３０ｍＬ中に３−ヒドロキシ−２−メチル安息
香酸７０６ｍｇ（４．６７ｍｍｏｌ）を含む冷却（０
℃）撹拌溶液に、リチウムヘキサメチルジシラザンの
１．０Ｍ溶液１０．３ｍＬ（１０．２１ｍｍｏｌ）を５
分かけて滴下した。５分撹拌した後、テトラベンジルピ
ロホスフェート３．０ｇ（５．５７ｍｍｏｌ）を一度に
加えて、反応混合物を室温まで３０分かけて暖めた。反
応混合物を濃縮し、残渣を２．５Ｎ ＨＣｌ（２００ｍ
Ｌ）と酢酸エチル／ヘキサンの５０／５０混合物（２０
０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル
／ヘキサンの５０／５０溶液で２回抽出した。有機層を
集めてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０−７０
％の酢酸エチル／ヘキサン／２％酢酸の勾配溶出）で精
製することにより、明黄色オイル９１０ｍｇを得た。こ
の物質は３−（ビスベンゾキシホスフィニル）オキシ−
２−メチル安息香酸である。 収率：４７％
【式１５２】
【０２９６】実施例７７ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
メチル−３”−（ビスベンゾキシホスフィニル）オキシ
フェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−
Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
【化８７】 無水ＴＨＦ５ｍＬ中に実施例７６の副題化合物、３−
（ビスベンゾキシホスフィニル）オキシ−２−メチル安
息香酸９５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、［３Ｓ−（３Ｒ
＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２
−［３’−アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニ
ル］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキサミド（例えば製造例１Ｂを参照）９２ｍｇ
（０．２３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ３１ｍｇ（０．２
３ｍｍｏｌ）を含む冷却（−１０℃）溶液に、ＤＣＣ４
８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３日間室
温で撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し綿栓
で濾過した。得られた濾液を飽和炭酸ナトリウムで２回
抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプ
レート；２．５−５％メタノール／塩化メチレンの勾配
溶出）で精製して白色泡状物、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａ
Ｒ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’
−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−
５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−（ビスベ
ンゾキシホスフィニル）オキシフェニル）ペンチル］−
デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド１００ｍｇを得た。 収率：５２％
【式１５３】 Ｃ４６Ｈ５８Ｎ３Ｏ７Ｐ１としたときの元素分析 計算値：Ｃ，６９．４１；Ｈ，７．３４；Ｎ，５．２８； 実測値：Ｃ，６９．５７；Ｈ，７．３３；Ｎ，５．２０．
【０２９７】実施例７８ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−
メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカ
ヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ
ド３”−リン酸二水素塩
【化８８】 メタノール１６ｍＬ中の実施例７７の副題化合物、［３
Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ
＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチ
ル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル
−３”−（ビスベンゾキシホスフィニル）オキシフェニ
ル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ
−ブチルカルボキサミド８６ｍｇ（０．１０８ｍｍｏ
ｌ）および１０％パラジウム−炭２３ｍｇの混合物を１
気圧の水素下に１時間撹拌した。この反応混合物をセラ
イトで濾過し、濃縮して白色固体、［３Ｓ−（３Ｒ＊，
４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−
［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−ア
ザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒド
ロキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン
−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３”−リン酸二水
素塩６１ｍｇを得た。 収率：９６％
【式１５４】
【０２９８】実施例７９ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルチオメチル−４’−アザ−５’−オキサ−５’−
（２″−メチル−３″−ビスベンズオキシホスフィニ
ル）オキシフェニル）ペンチル〕デカヒドロイソキノリ
ン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
【化８９】 ４７８ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の実施例７６のサブタ
イトルに挙げた化合物、すなわち３−（ビスベンズオキ
シホスフィニル）オキシ−２−メチル安息香酸、５００
ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の（３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ
＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［３’−
アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−（フェニル）チオ］
ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキサミド（例えば、調製８Ｇ、または調製８Ｇに実
施例７５に記載の調製８Ａおよび８Ｄの変法を加えたも
のを参照）、３５２ｍｇ（３．４８ｍｍｏｌ）のトリエ
チルアミン、および８ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した１６
６ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔからなる冷却し
（０℃）、攪拌した溶液に、２５４ｍｇ（１．２３ｍｍ
ｏｌ）のＤＣＣを一度に加えた。室温で一晩攪拌した
後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り
出し、綿詮で濾過した。得られた濾液を飽和炭酸ナトリ
ウムを用いて２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。放射状クロマトグラフィー（６ｍ
ｍプレート；３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出
液）による粗生成物の精製は、６４４ｍｇの白色の発泡
体を生じた。これは、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８
ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロ
キシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−
オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ビスベンズオキ
シホスフィニル）オキシフェニル）ペンチル〕−デカヒ
ドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
である。 収率：６７％
【式１５５】 Ｃ４６Ｈ５８Ｎ３Ｏ７Ｓ１Ｐ１の分析： 計算値： Ｃ，６６．７３；Ｈ，７．０６；Ｎ，５．０７；Ｓ，３．８７ 実測値： Ｃ，６６．５６；Ｈ，７．２９；Ｎ，４．８２；Ｓ，３．６２
【０２９９】実施例８０ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルチオメチル−４’−アザ−５’−オキサ−５’−２″
−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル〕デカ
ヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ
ド３″−ジヒドロゲンホスフェートヒドロクロリド
【化９０】 実施例７９のサブタイトルに挙げた化合物、すなわち
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−
（２″−メチル−３″−ビスベンズオキシホスフィニ
ル）オキシフェニル）ペンチル〕−デカヒドロイソキノ
リン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド５０５ｍｇ
（０．６１ｍｍｏｌ）、および２０ｍｌのメタノールに
溶解した１０％のパラジウム−炭５００ｍｇからなる混
合物を水素雰囲気下で２４時間攪拌した。反応混合物を
シーライトで濾過し、濃縮して３８０ｍｇの粗生成物を
得た。これをＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＮｏｖａ Ｐａｃ
ｋ Ｃ１８ ＲＣＭカラム（４０ｘ１０ｃｍ）；流速４
０ｍｌ／ｍｉｎ；溶出液４５％（１％ＨＣｌ）水、１５
％アセトニトリル、４０％メタノール）で精製し、２３
０ｍｇの白色の発泡体を得た。これは、［３Ｓ−（３Ｒ
＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２
−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−
４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−
３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル〕−デカヒドロイ
ソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３″−
ジヒドロゲンホスフェートである。 収率：５８％
【式１５６】 Ｃ３２Ｈ４１Ｎ３Ｏ９Ｓ１Ｃｌ１Ｐ１の分析： 計算値： Ｃ，５３．３７；Ｈ，７．１４；Ｎ，５．８３． 実測値： Ｃ，５３．４４；Ｈ，６．７６；Ｎ，５．８４．
【０３００】実施例８１ ３−（アセチル）ヒドロキシ−２−メチル安息香酸
【化９１】 ３．０６ｇ（３０ｍｍｏｌ）の無水酢酸および１．５３
ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−２−メチル安息
香酸からなる不均一な溶液に、濃硫酸を１滴加えた。混
合物をヒートガン（ｈｅａｔ ｇｕｎ）で２分間加熱
し、１４ｍｌの冷水中に注いだ。生じた沈殿を吸引濾過
によって回収し、水で２回洗浄し、真空オーブンに入れ
て一晩乾燥させた。２０％酢酸エチル／ヘキサン（７ｍ
ｌ）からの再結晶化は５９５ｍｇの白色固体を生じた。
これは３−（アセチル）ヒドロキシ−２−メチル安息香
酸である。 収率：３１％
【式１５７】
【０３０１】実施例８２ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキサ−５’−（２″−
メチル−３″−（アセチル）ヒドロキシフェニル）ペン
チル〕デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキサミド
【化９２】 ３４ｍｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）の実施例８１のサブタ
イトルに挙げた化合物、すなわち３−（アセチル）ヒド
ロキシ−２−メチル安息香酸、７０ｍｇ（０．１７４ｍ
ｍｏｌ）の［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，
２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［３’−アミノ−２’−
ヒドロキシ−４’−フェニル］ブチルデカヒドロイソキ
ノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドおよび３ｍ
ｌの無水ＴＨＦに溶解した２４ｍｇ（０．１７４ｍｍｏ
ｌ）のＨＯＢｔからなる冷却し、（−１０℃）、攪拌し
た溶液に、３６ｍｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）のＤＣＣを
一度に加えた。室温で２日間攪拌した後、反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、綿詮で濾過した。得られた濾液を
飽和炭酸ナトリウムを用いて１回、ブラインを用いて１
回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。放射状クロ
マトグラフィー（１ｍｍプレート；０％−５％メタノー
ル／塩化メチレンの勾配溶出液）による粗生成物の精製
は、６５ｍｇの白色の発泡体を生じた。これは、［３Ｓ
−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’
Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメ
チル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチ
ル−３″−（アセチル）ヒドロキシフェニル）ペンチ
ル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキサミドである。 収率：６５％
【式１５８】
【０３０２】実施例８３
【化９３】 ２ｍｌの無水塩化メチレンに溶解した実施例８２のサブ
タイトルに挙げた化合物、すなわち［３Ｓ−（３Ｒ＊，
４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−
［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−ア
ザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−（ア
セチル）ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロ
イソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３５
ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）の溶液
に、塩化メチレンに溶解した０．５Ｍのメタンスルホン
酸溶液１２８μｌ（０．０６４ｍｍｏｌ）を一滴づつ加
えた。得られた反応混合物を減圧（０．２−０．１Ｔｏ
ｒｒ）下で乾燥状態まで減少させ、４０．５ｍｇ（粗）
の淡黄色の発泡体を得た。これは、［３Ｓ−（３Ｒ＊，
４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−
［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−ア
ザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−（ア
セチル）ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロ
イソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドメタ
ンスルホン酸塩である。 収率：９８％
【０３０３】実施例８４
【化９４】 Ｎ−Ｂｏｃ−４−チオ−Ｌ−プロリン（Ｓｉｇｍａより
入手可能）（１．５ｇ）を３ｍｌのメタノールに溶解
し、氷浴中で０℃に冷やした。別のフラスコで、５．８
ｇの「ＯＸＯＮＥ」を５ｍｌの水に溶解し、反応混合物
に１滴ずつ加えた。３０分後、反応混合物が室温まで温
まるままにしておき、一晩攪拌し、次にＣＨＣｌ３／Ｈ
２Ｏで希釈し、分離し、ＣＨＣｌ３（３ｘ１００ｍｌ）
で抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
し、そしてｖａｃｕｏ中で濃縮し、上記の式の化合物
（７００ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。
【０３０４】実施例８５
【化９５】 実施例８４に示す式の化合物および（３Ｓ−（３Ｒ＊，
４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−
［３’−アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニル）
チオ］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブ
チルカルボキサミドを、前記の実施例７９に記載の手順
と同様の手順により結合させた。粗生成物をフラッシュ
クロマトグラフィー（３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＬ２）
により精製して、上記の式の化合物４０ｍｇ（収率５１
％）を得た。
【０３０５】実施例８６
【化９６】 実施例８５に示す式の化合物（２０ｍｇ）を１ｍｌのＣ
Ｈ２ＣＬ２に溶解し、１ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理
した。室温で３０分放置した後、反応生成物をｖａｃｕ
ｏで濃縮し、上記の式の化合物を得た。これは、［３Ｓ
−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’
Ｓ＊，４″Ｓ）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フ
ェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−
（チアゾリノ−４″−イル−１″，１″−ジオキシド）
ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブ
チルカルボキサミドである。 Ｐａｎｄｅｘ ＩＣ５０＝２４４ｎｇ／ｍｌ
【０３０６】実施例８７
【化９７】 ３−カルボン酸チオフェン（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可
能）と［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ
＊，３’Ｒ＊）］−２−［３’−アミノ−２’−ヒドロ
キシ−４’−フェニル〕ブチルデカヒドロイソキノリン
−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを前記の実施例７
７に記載の手順と同様の手順で結合させた。粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
ＣＬ２）により精製して、上記の式の化合物７０ｍｇ
（収率６３％）を得た。これは、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４
ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−
［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−ア
ザ−５’−オキソ−５’−（チエノ−３″−イル）ペン
チル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチル
カルボキサミドである。 Ｐａｎｄｅｘ ＩＣ５０＝１，０００ｎｇ／ｍｌで２５
％
【０３０７】実施例８８
【化９８】 ３−カルボン酸テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオ
キシドと［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’
Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［３’−アミノ−２’−ヒド
ロキシ−４’−フェニル〕ブチルデカヒドロイソキノリ
ン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを前記の実施例
７７に記載の手順と同様の手順で結合させた。粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２ＣＬ２）により精製して、上記の式の化合物５０ｍｇ
（収率４２％）を得た。これは、ジアステレオ異性体混
合物としての、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａ
Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキ
シ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ
−５’−（テトラヒドロチエノ−３″−イル−１″，
１″−ジオキシド）ペンチル］−デカヒドロイソキノリ
ン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドである。 Ｐａｎｄｅｘ ＩＣ５０＝２０ｎｇ／ｍｌで２８％
【０３０８】実施例８９
【化９９】 ３−カルボン酸テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオ
キシドと［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’
Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルチオ−３−（ベンズオキシカルボニル）−アミノブ
チル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを前記の実施例７４
ＧおよびＨに記載の手順と同様の手順で結合させた。粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３−４％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２ＣＬ２）により精製して、ジアステレオ異
性体混合物として３０ｍｇ（収率５７％）の［６Ｓ−
（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’
Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（テトラ
ヒドロチエノ−３″−イル−１″，１″−ジオキシド）
ペンチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを得た。 ＣＥＭ ＩＣ９５＝９８ ｎＭ Ｐａｎｄｅｘ ＩＣ５０＝０．５ｎｇ／ｍｌ（０．９）
【０３０９】実施例９０
【化１００】 ３−メチル−２−カルボン酸チオフェンと（３Ｓ−（３
Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−
２−［３’−アミノ−２’−ヒドロキシ−４’（フェニ
ル）チオ〕ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ
−ブチルカルボキサミドを前記の実施例７９に記載の手
順と同様の手順で結合させた。そして、上記の式の化合
物３９ｍｇ（収率７６％）を得た。これは、［３Ｓ−
（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’
Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチ
オメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（３″−
メチル−チエノ−２″−イル）ペンチル］−デカヒドロ
イソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドであ
る。
【０３１０】実施例９１
【化１０１】 ［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，
３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニ
ルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−
メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オク
タヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミド（例えば、実施例７４Ｌ参照）
（３０．５ｍｇ）を２ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。別の
フラスコで、「ＯＸＯＮＥ」（５１ｍｇ）を１ｍｌの水
に溶解し、第１のフラスコに加えた。６時間攪拌した
後、「ＯＸＯＮＥ」（１７ｍｇ）をさらに加え、反応混
合物を４２時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２ＣＬ２で
希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥
し、濾過し、濃縮した。粗残留物を放射状クロマトグラ
フィー（１０００ミクロンのプレート；３−９％ Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２ＣＬ２）で精製し、５ｍｇの［６Ｓ−（６
Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−
２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−
４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−
３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロ
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１，１−ジオキシド−
６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを得た。
【０３１１】実施例９２
【化１０２】 上記の化合物、すなわち［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，
８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒド
ロキシ−３’−（４’’’−フルオロ）フェニルチオメ
チル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチ
ル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカヒド
ロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
を、実施例２３に記載の手順と類似の手順を用いて調製
した。だだし、調製８Ａにおいて、チオフェノールを４
−フルオロチオフェノールに換えた。得られた化合物
を、調製８Ａの生成物と類似の様式で、実施例２３の次
の調製プロトコールに使用した。
【０３１２】実施例９３
【化１０３】 上記の化合物、すなわち［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，
８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒド
ロキシ−３’−（４’’’−フルオロ）フェニルチオメ
チル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチ
ル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカヒド
ロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドメ
タンスルホン酸塩を、前記実施例７５（工程２）に記載
の方法と類似の方法を用いて調製した。
【０３１３】先に記述したように、本発明の化合物は、
ウイルス成分の産生と組み立てに関連する酵素であるＨ
ＩＶプロテアーゼを抑制するのに有用である。本発明の
態様の１つは、霊長類等の宿主または患者に有効量の式
（１）の化合物または製薬上許容されるその塩を投与す
ることを含んでなるＨＩＶ感染の治療法である。本発明
の別な態様は、宿主または患者に有効量の式（１）の化
合物または製薬上許容されるその塩を投与することを含
んでなるＡＩＤＳの治療法である。本発明のさらに別な
態様は、ＨＩＶに感染した細胞、または霊長類等の宿主
または患者に、有効量の式（１）の化合物または製薬上
許容されるその塩を投与することを含んでなるＨＩＶプ
ロテアーゼの抑制法である。
【０３１４】「有効量」という用語は、ＨＩＶプロテア
ーゼによって媒介されるウイルス成分の産生および組み
立てを抑制するのに有効な、式（１）の化合物または製
薬上許容されるその塩の量を意味する。治療的または抑
制的効果を得るために本発明にしたがって投与される化
合物の具体的な投与量は、もちろん症例を取りまく特定
の状況（例えば、投与される化合物、投与経路、治療さ
れる病状、および治療を受ける各宿主または患者を含
む）によって決定される。模範的な日用量（単一投与ま
たは分割投与される）は、体重１ｋｇにつき本発明の化
合物を約０．０１ｍｇから約５０ｍｇの用量レベルで含
有する。好ましい日用量は一般に約０．０５ｍｇ／ｋｇ
から約２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ
から約１０ｍｇ／ｋｇである。
【０３１５】本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮
下、静脈内、筋肉内および鼻内経路を含む種々の経路で
投与することができる。本発明の化合物は、好ましくは
投与に先立って製剤される。したがって、本発明のもう
１つの態様は、有効量の式（１）の化合物または製薬上
許容されるその塩、および製薬上許容されるキャリアー
（例えば、希釈剤または賦形剤）を包含する医薬組成物
または医薬製剤である。
【０３１６】有効成分は、好ましくは、重量で上記医薬
製剤の０．１％から９９．９％をしめる。「製薬上許容
される」とは、希釈剤または賦形剤等のキャリアーが上
記製剤の他の成分と適合し、そして宿主または患者に有
害でないことを意味する。
【０３１７】医薬製剤は、公知の容易に入手できる成分
を用いて、公知の手順によって、本発明の化合物から調
製することができる。本発明の組成物を調製するとき
は、有効成分は通常キャリアーと混合するか、またはキ
ャリアーで希釈するか、またはカプセル、包み（ｓａｃ
ｈｅｔ）、紙、または他の適切な容器の形をしたキャリ
アー内に封入する。キャリアーが希釈剤の役目を果たす
場合、キャリアーは有効成分のビヒクル、賦形剤または
媒体として働く固体、反固体または液体物質でありう
る。したがって、上記医薬組成物は錠剤、ピル、粉剤、
トローチ、包み、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エ
マルジョン、溶液、シロップ、エーロゾル（固体とし
て、または液体媒体に溶かして）、軟膏（例えば、有効
成分を１０重量％まで含有する）、軟らかいおよび硬い
ゼラチンカプセル、座剤、無菌注射溶液、無菌充填粉
剤、等の形をとりうる。
【０３１８】以下の製剤の例は、説明のためにのみ提供
されるもので、本発明の範囲を制限するものではない。
「有効成分」という用語は、式（１）の化合物または製
薬上許容されるその塩を表す。
【０３１９】製剤１ 下記の成分を用いて硬いゼラチンカプセルを調製する。 量（ｍｇ／カプセル） 有効成分 ２５０ 乾燥デンプン ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合計 ４６０ｍｇ
【０３２０】製剤２ 下記の成分を用いて錠剤を調製する。 量（ｍｇ／カプセル） 有効成分 ２５０ 微結晶セルロース ４００ 燻蒸二酸化ケイ素 １０ ステアリン酸 ５ 合計 ６６５ｍｇ 上記成分を混合し、圧縮して１個の重量が６６５ｍｇの
錠剤を形成する。
【０３２１】製剤３ 下記の成分を含有するエーロゾルを調製する。 重量 有効成分 ０．２５ メタノール ２５．７５ Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ ２２ （クロロジフルオロメタン） ７４．００ 合計 １００．００ 有効成分をエタノールと混合し、混合物をｐｒｏｐｅｌ
ｌａｎｔ ２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填
装置に移す。次に、必要な量をステンレス製容器に入
れ、残りのｐｒｏｐｅｌｌａｎｔで希釈する。つぎに、
容器にバルブ部分を取り付ける。
【０３２２】製剤４ 各々６０ｍｇの有効成分を含有する錠剤を以下のように
調製する。 量（ｍｇ／綻剤） 有効成分 ６０ デンプン ４５ 微結晶セルロース ３５ ポリビニルピロリドン ４ （水に溶解した１０％溶液として） ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 合計 １５０ 有効成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッ
シュＵ．Ｓ．ふるいに通し、十分混合する。ポリビニル
ピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、
次に、その混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるい
に通す。このようにして生成した粒子を５０℃で乾燥
し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。次に、
あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通して
おいたナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリ
ン酸マグネシウムおよびタルクを粒子に加え、混合後、
打錠機で圧縮し、各々の重量が１５０ｍｇの錠剤を作成
する。
【０３２３】製剤５ 各々８０ｍｇの有効成分を含有するカプセルを以下のよ
うに調製する。 量（ｍｇ／カプセル） 有効成分 ８０ デンプン ５９ 微結晶セルロース ５９ ステアリン酸マグネシウム ２ 合計 ２００ 有効成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふる
いに通し、そして２００ｍｇずつ硬いゼラチンカプセル
に詰める。
【０３２４】製剤６ 各々２２５ｍｇの有効成分を含有する座剤を以下のよう
に調製する。 有効成分 ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ｍｇ 合計 ２，２２５ｍｇ 有効成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、
前もって必要最小限の熱を用いて溶解しておいた飽和脂
肪酸グリセリドに懸濁した。次に、この混合物を公称２
ｇの容積を有する座剤型に流し込み、そのまま冷却させ
る。
【０３２５】製剤７ ５ｍｌ用量あたり５０ｍｇの有効成分を含有する懸濁液
を以下のように調製する。 有効成分 ５０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ 香料 適量 着色料 適量 合計を５ｍｌとする精製水 有効成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、
ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップ
と混合して滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶
液、香料および着色料を攪拌しながら精製水の一部で希
釈する。次に、必要な容量を与えるのに十分な精製水を
加える。
【０３２６】製剤８ 静脈内投与用製剤を以下のとおり調製する。 有効成分 １００ｍｇ 等張生理食塩水 １，０００ｍｌ 上記の成分を有する溶液は、一般に被験者の静脈内に１
分間１ｍｌの速度で投与される。
【０３２７】活性スクリーニング ＨＩＶプロテアーゼ抑制化合物の生物活性を試験するた
め、多数の試験が使用された。例えば、タンパク質分解
抑制速度およびＨＩＶ感染細胞系に対する抗ウイルス性
効果を分析する試験が用いられた。これらの実験手順を
以下に記述する。これらのアッセイの結果は下記の表１
に要約されているか、または上記の実施例１に要約され
ている。
【０３２８】Ｉ．Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＳＲＩ）における抗ＨＩＶ化合
物の一次薬物スクリーニング（表１に記録した結果は、
「ＳＲＩ ＣＥＭ（ｎｇ／ｍｌ）」または「ＳＲＩＭＴ
２（ｎｇ／ｍｌ）」と表示してある。） Ａ．ＭＴＴアッセイの原理 ＳＲＩは、選択された化合物のＨＩＶ誘導細胞死滅抑制
能を測定するマイクロタイターアッセイによって、化合
物の一次抗ウイルス性分析を行なう確立されたプログラ
ムを有する。このアッセイは、代謝的に活性な細胞のミ
トコンドリア酵素によるテトラゾリウム色素ＭＴＴの着
色ホルマザン産物への変換を含む。このアッセイ系はＳ
ＲＩで１年につき３０，０００個以上の化合物をスクリ
ーニングするのに用いられている。簡単に述べると、こ
のアッセイは丸底の９６−ウエルプレート中でＣＥＭま
たはＭＴ２細胞を感染させることを含む。興味のある化
合物を感染の直前に添加する。６日間３７℃でインキュ
ベートした後、プレートをＭＴＴで染色する。アッセイ
の結果は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＤｅｖｉｃｅｓＶｍａ
ｘプレートリーダーを用いて、分光測光的に定量化され
る。データは、研究所内ソフトウエアープログラムを利
用して直線回帰（ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏ
ｎ）によって分析し、抗ウイルス活性（ＩＣ２５，ＩＣ
５０，ＩＣ９５）、毒性（ＴＣ２５，ＴＣ５０，ＴＣ
９５）およびその他の値を計算する。一次抗ウイルス性
アッセイはＣＥＭまたはＭＴ−２細胞を用いて常習的に
行なわれている。ＳＲＩは、ＭＴ−２細胞系を用いて行
なった実験は活性化合物の小部分を見落とすが、ＣＥＭ
細胞においては全ての活性化合物が同定されることを見
いだした。
【０３２９】Ｂ．ＣＥＭおよびＭＴ−２細胞を用いた標
準スクリーニングアッセイ １．化合物の希釈およびプレートへのデリバリー 薬剤は、必要であれば、蒸留水またはＤＭＳＯ等の適切
なビヒクルに溶解する。取り扱い工程のすべての段階に
おいて、有害な可能性のある作用物質に暴露されるのを
防ぐため、ラテックス製手袋、実験衣およびマスクを着
用する。薬剤は適切な濃度に調製し、スクリーニングラ
ボによって使用されるまで−２０℃で保存する。各化合
物の最初の希釈物は、最高試験濃度の２倍の濃度をもた
らす媒体を含有する希釈試験管で調製する。次に、無菌
のタイター試験管を使用して、各化合物の連続的な二分
の一対数希釈物を作成する。薬剤の希釈後、希釈化合物
を９６−ウエルマイクロタイタープレートの適切なウエ
ルに添加する。細胞対照、ウイルス対照、毒性対照、薬
剤色対照、媒体対照およびプラスチック（バックグラウ
ンド）対照を含む全ての適切な対照を用いて、１個のプ
レートで、３組のサンプルを使用して、１２個の希釈物
まで都合良くアッセイを実施できる。試験が６個の希釈
物のみを対象とする場合は、２つの薬剤を１つのマイク
ロタイタープレートで試験することができる。薬剤は最
終容量が１００μｌとなるようにプレートに添加する。
【０３３０】２．細胞およびウイルス 薬剤希釈物を調製しているあいだ、細胞を洗浄し、数を
数える。トリパンブルー色素排除試験により生存能力を
監視し、そして生存能力が９０％未満の場合はアッセイ
を実施しない。細胞は指数的成長期にあるように維持さ
れ、指数成長速度を確実にするためにアッセイの前日に
１：２に分割される。一次スクリーニングについては、
使用する細胞系はＣＥＭおよびＭＴ−２である。別途記
載しないかぎり、使用する媒体は熱不活性化ウシ胎児血
清（ＦＢＳ）１０％、グルタミンおよび抗生物質を含む
ＲＰＭＩ １６４０である。細胞を３７℃で、５％ＣＯ
２雰囲気下で、空気中で増殖させる。この作業に使用す
るウイルスは、急性感染法によって調製されるＨＩＶ−
１分離株のＩＩＩＢおよび／またはＲＦである。簡単に
述べると、ウイルスに感染した細胞を、感染後３日目か
らウイルスが培養物中の全ての細胞を死滅させるまで、
１日１回ペレットにする。最大量のウイルスを含有する
プールを同定するため、逆転写酵素活性およびｐ２４
ＥＬＩＳＡを使用した。
【０３３１】これらの２４時間収穫物をプールし、濾過
し、−９０℃で凍結した。アッセイに使用する前に、抗
ウイルスアッセイに必要なウイルス量を決定するため、
ウイルスの感染性プールを入手可能な全ての細胞系に対
して力価測定した。一般に、急性感染法によって作成し
たプールは、１ウエルあたり１μｌの感染性ウイルスの
添加を必要とし、０．０１の感染多重度で薬剤のスクリ
ーニングをもたらす。この方法で、１，０００個以上の
マイクロタイタープレートの試験を完了させるのに十分
なウイルスが調製され、凍結される。これは、感染性ウ
イルスの単一ストックから、２，０００個までの化合物
の試験を可能にする。長期間の試験にわたるウイルスの
単一ストックの使用は、アッセイ系の反復可能性につい
て非常に有利な効果を有する。抗ウイルスアッセイのた
めのＣＥＭおよびＭＴ−２細胞のウイルス感染は、バル
ク感染法によって実施される。アッセイを完了させるの
に必要な適当数の細胞を、全容量が１〜２ｍｌの小さい
円錐型遠心管内で感染性ウイルスと混合する。４時間の
インキュベーション後、新鮮な組織培養培地を用いて感
染細胞を適切な最終濃度である５ｘ１０４個／ｍｌに調
整し、そして１００μｌを適切な実験およびウイルス対
照ウエルに添加する。同一濃度の非感染細胞を、毒性対
照および細胞対照としてプレートに塗布する。アッセイ
は、ウエル内感染法を用いても実施することができる。
この場合、薬剤、細胞、およびウイルスを別々にウエル
に加える。どの場合においも、ウイルス対照ウエルで６
日目までに完全な細胞死滅をもたらすようにＭＯＩを調
整する。
【０３３２】３．ＣＰＥ−抑制の評価 マイクロタイタープレートへの細胞および薬剤の添加
後、プレートを６日間３７℃でインキュベートする。こ
れ以上長期間（７〜８日間）のインキュベーション、ま
たはこれ以上多数（１ｘ１０４個）の細胞を入れると、
細胞対照の生存性に有意な減少をもたらし、またＭＴＴ
で染色した後の細胞およびウイルス対照間の光学密度の
差が狭まること、が経験から確認された。抗ウイルスア
ッセイの評価法は、プレートの各ウエルに濃度５ｍｇ／
ｍｌのテトラゾリウム塩ＭＴＴを２０μｌ、４〜８時間
添加することを含む。このインキュベーション期間の
後、０．０１Ｎ ＨＣｌに溶解した２０％ＳＤＳを５０
μｌ添加することにより、細胞を破壊する。培養物中の
生存可能細胞の代謝活性は、着色された反応生成物をも
たらし、これをＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ
Ｖｍａｘプレートリーダーを用いて、５７０ｎｍで分光
測光的に測定する。光学濃度（Ｏ．Ｄ．）値は、生存可
能細胞の数に比例するホルマザン産物量の関数である。
プレートリーダーは、プレートデータを評価し、計算す
るスクリーニングラボのマイクロコンピューターとオン
ラインで繋がっている。プレートレポートは、生のＯ．
Ｄ．値、計算された平均Ｏ．Ｄ．値、およびウイルスＣ
ＰＥにおける減少パーセントならびにＴＣ５０、ＩＣ
５０および抗ウイルスおよび特異性指数を含む計算を包
含する、全ての関連情報の項目別分析を提供する。最後
に、この結果は化合物の非感染細胞に対する影響（毒
性）および化合物の感染細胞に対する保護的または非保
護的効果を視覚的に描いた図を含む。
【０３３３】ＩＩ．Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙにおける抗ＨＩ
Ｖ化合物の全細胞スクリーニング（表１に記録された結
果は「全細胞ＩＣ５０ｎＭ」または「全細胞ＩＣ９０ｎ
Ｍ」と表示される） Ａ．目的および材料 目的：化合物のＩＣ５０およびＣＣ５０を決定する。 試薬および材料 媒体Ａ 媒体Ａ［１％ ＤＭＳＯ］（１００μｌ ＤＭＳＯ＋
９．９ｍｌ媒体Ａ） 細胞を感染させるのに使用されるＳＮ １２３（６プレ
ートに対し１５ｍｌ）（４プレートに対し１０ｍｌ） ＣＥＭ細胞＠［１ｘ１０４］細胞／ｍｌ（４プレート＝
４０ｍｌ）（６プレート＝６０ｍｌ）ＤＳＭＯ （５ｍ
ｌ必要） 濃度１０ｍＭの３５Ｂ（各７０μｌ必要） １００％ ＤＭＳＯに溶解した濃度１０ｍＭのＡ−Ｄ ４〜６個のＵ底９６−ウエルプレート ４個の希釈物用平底９６−ウエルプレート ８〜１０箱の無菌コースター（ｃｏｓｔａｒ）チップ 約１０個の試薬トレー コースター１２−ペット（ｐｅｔｔｅ）
【０３３４】関連情報： １０００細胞／ウエル＝１ｘ１０４細胞／ｍｌ＝１００
０細胞／１００μｌ ２００μｌ＝１ウエルの全容量 ＤＭＳＯの最終濃度＝０．２５％ Ｓｎ１２３の最終希釈率＝１：６４ 連続希釈された化合物３５Ｂ、Ａ−Ｄ、１：３
【０３３５】Ｂ．手順 １．細胞調製および細胞、媒体Ａ、および媒体Ａ（１％
ＤＭＳＯ）のプレーティング ａ．各試験化合物に使用する９６−ウエル組織培養プレ
ートに番号を付ける。１個は対照プレートとし、またも
う１個は対照化合物用とする。 プレート番号 説明 １ 陰性および陽性対照 ２ ３５Ｂ ３ Ａ ４ Ｂ ５ Ｃ ６ Ｄ ｂ．血球計を用いて細胞数を数え、４０ｍｌまたは８０
ｍｌの媒体Ａに濃度［１ｘ１０４］細胞／ｍｌで再懸濁
する。
【０３３６】血球計による細胞計測：２本のＮｕｎｃ
１．８ｍｌ試験管に１および２というラベルをつける。
試験管１に０．５ｍｌの良く混合したＣＥＭ細胞（発育
相にある）を入れる。試験管２に５０μｌのＰＢＳおよ
び４０μｌのトリパンブルーを入れる。試験管１内の細
胞を混合し、次に１０μｌの細胞を取り出して試験管２
に入れる。試験管２の中で良く混合し、次に１０μｌの
染色された細胞を取り出して、血球計にかける。顕微鏡
設定をｘ１０にして、血球計の中央四角の中にある細胞
数を数える。１ｍｌあたりの細胞内におけるストックＣ
ＥＭの濃度は以下の通りである： 計算された細胞数 ｘ１ｘ１０５＝［細胞／ｍｌ］にお
けるＣＥＭの濃度 ｃ．２００μｌの媒体Ａを以下に加える：プレート２〜
６のＡ１。これらは、ブランクである。プレート１のＡ
４〜Ｈ４。これらは、ブランクである。 ｄ．５μｌの媒体Ａを、Ａ１を除くプレート２〜６の横
列Ａ〜Ｄのすべてのウエルに加える（各プレートの上半
分）。 ｅ．５０μｌの媒体Ａをプレート１のウエルＡ１〜Ｄ３
に加える（プレートの上半分）。 ｆ．５０μｌの媒体Ａ［１％ ＤＭＳＯ］をプレート１
の縦列１〜３の全てのウエルに加える。 ｇ．１００μｌの［１ｘ１０４］細胞／ｍｌをプレート
１の縦列１〜３の全てのウエル、および他のプレートの
全てのウエル（ただし、ブランクであるＡ１を除く）に
加える。これは、１ウエルあたり１０００個の細胞を入
れることになる。 ｈ．薬剤の希釈を行なう一方で、プレートをインキュベ
ーターに入れる。
【０３３７】２．対照および試験薬剤の調製 （ａ）１００％ ＤＭＳＯを用いた（３５Ｂ、Ａ〜Ｄ
の）１：３連続希釈物のプレート内調製 （１）６０μｌのＤＭＳＯを縦列２〜１２、横列Ａ〜Ｅ
の全てのウエルに加える。 （２）１００％ ＤＭＳＯに溶解した７０μｌの３５Ｂ
［１０ｍＭ］をウエルＡ１に加える。 （３）１００％ ＤＭＳＯに溶解した７０μｌのＡ［１
０ｍＭ］をウエルＢ１に加える。 （４）１００％ ＤＭＳＯに溶解した７０〜μｌのＢ
［１０ｍＭ］をウエルＣ１に加える。 （５）１００％ ＤＭＳＯに溶解した７０μｌのＣ［１
０ｍＭ］をウエルＤ１に加える。 （６）１００％ ＤＭＳＯに溶解した７０μｌのＤ［１
０ｍＭ］をウエルＥ１に加える。 （７）縦列１から３０μｌを縦列２に移し、次に縦列２
から縦列３に移し、．．．このようにして縦列１２まで
移すことによって、連続的に（３５Ｂ，Ａ〜Ｄを）１：
３に希釈する。各希釈の前にチップを取り替える。
【０３３８】（ｂ）媒体Ａを用いた１：１０希釈プレー
トの調製： （１）別のプレートの横列Ａ〜Ｅに、各化合物の１００
％ ＤＭＳＯの横列と対応する、第１の１：１０希釈物
の横列を作る。 ３５Ｂを横列Ａに加え、第１の１：１０希釈物とする。 Ａを横列Ｂに加え、第１の１：１０希釈物とする。 Ｂを横列Ｃに加え、第１の１：１０希釈物とする。 Ｃを横列Ｄに加え、第１の１：１０希釈物とする。 Ｄを横列Ｅに加え、第１の１：１０希釈物とする。 （２）１８０μｌの媒体Ａを、１００％ ＤＭＳＯの横
列に対応する横列Ａ〜Ｅのすべてのウエルに加える。１
列あたり２．５ｍｌを要する。 （３）１００％ ＤＭＳＯの横列の各列の全てのウエル
から２０μｌを取り出し、対応する１：１０希釈の横列
に移す。 ｃ．媒体Ａを用いた１：１００希釈プレートの調製： （１）試験すべき３個の化合物ごとに１個のプレートを
作る。 （２）２２５μｌの媒体Ａを横列Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇお
よびＨのすべてのウエルに加え、横列ＣおよびＦは空の
ままにしておく。１プレートあたり２０μｌの媒体Ａを
使用する。 （３）各化合物の２５μｌを１：１０希釈の横列から
１：１００希釈プレート上の対応する２つの横列へ移
す。各移送の前にチップを取り換える。
【０３３９】
【０３４０】３．プレートへのウイルスＳＮ１２３の添
加 ａ．Ｓｎ１２３を３７℃の水浴中で約１０分間融解す
る。 ｂ．１ｍｌのＳｎ１２３を１５ｍｌの媒体Ａに加えて、
Ｓｎ１２３を１：１６に希釈する。 ｃ．５０μｌのＳｎ１２３［１：１６］をプレート２〜
６のウエルＥ１〜Ｈ１２およびプレート１のウエルＥ１
〜Ｈ３に加える。
【０３４１】４．プレートへの薬剤の添加 ａ．１：１００希釈プレートの横列の対照および試験薬
物の５０μｌを、最終プレートの適切な横列に加える。
（各移送の前にチップを取り換える。）１：１００希釈
プレートの１横列は、最終プレートの４横列を処理す
る。Ａ１はブランクにしておく。 ｂ．全てのプレートを３７℃で７日間５％ＣＯ２のもと
でインキュベートする。 ｃ．７日目にＸｔｔプロトコールを以下のように実施す
る： ｄ．Ｘｔｔ／ＰＭＳ溶液の調製：（４プレート＝２０ｍｌ） （６プレート＝３０ｍｌ） （１）２ｍＭＰＭＳの処方：１５．３ｍｇＰＭＳ＋０．
５ｍｌ ＰＢＳ＝［１００ｍＭ］の ＰＭＳ１００μｌ
［１００ｍＭ］ＰＭＳ＋４．９ｍｌＰＢＳ＝［２ｍＭ］
のＰＭＳ （２）５００ｍｌのＨ２Ｏを電子レンジを強にして５分
間加熱する。 （３）５０ｍｌの遠心菅に２０または３０ｍｌのフェノ
ールレッドＲＰＭＩを入れる。 （４）上記ＲＰＭＩを湯を入れたビーカーに入れる。 （５）温めたＲＰＭＩに２０または３０ｍｇのＸＴＴを
加える。 ＸＴＴの最終濃度＝［１ｍｇ／ｍｌ］ （６）ＸＴＴが溶けるのを待ち、次にＸＴＴ溶液１０ｍ
ｌあたり２００μｌの［２ｍＭ］ＰＭＳを加える。 ｅ．Ｘｔｔ／ＰＭＳのプレートへの添加： （１）５０μｌのＸＴＴ／ＰＭＳ溶液を全プレートの全
ウエルに加える。 （２）プレートにカバーをかけ、４時間３７℃で５％Ｃ
Ｏ２のもとでインキュベートする。 （３）インキュベーターからプレートを出し、カバーを
プラスチックのプレートシーラー（ｓｅａｌｅｒ）に換
える。 （４）プレートの内容物を混合する。 （５）試験波長４５０ｎｍおよび参照波長６５０ｎｍで
プレートを読む。
【０３４２】ＩＩＩ．ＨＩＶプロテアーゼの抑制をスク
リーニングするための蛍光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害
剤アッセイ（表１に記録した結果は「Ｐａｎｄｅｘ（ｎ
ｇ／ｍｌ）」と表示される）
【０３４３】ここに用いる略語は、以下のように定義さ
れる。 ＢＳＡ−ウシ血清アルブミン ＢＯＣ−ｔ−ブトキシカルボニル ＢｒＺ−ブロモベンジルオキシカルボニル ２−ＣｌＺ−２−クロロベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン ＤＴＴ−ジチオトレイトール ＥＤＴＡ−エチレンジアミン四酢酸 ＦＩＴＣ−フルオレセインイソチオカルバミル ＨＥＰＥＳ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジンエタンスルホン酸 ＭＥＳ−４−モルホリンエタンスルホン酸 ＰＡＭ−フェニルアセチミドメチル ＴＡＰＳ−３−〔トリス（ヒドロキシメチル）メチル〕
アミノ−１−スルホン酸 ＴＲＩＳ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン ＴＯＳ−ｐ−トルエンスルホニル（トシル）
【０３４４】Ａ．プロテアーゼおよびＧａｇ画分の調製 １．大腸菌Ｋ１２ Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの培養 大腸菌Ｋ１２ Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの凍結乾燥物
は、ＮｏｒｔｈｅｒｎＲｅｇｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ Ｌａｂｏｒ ａｔｏｒｙ，Ｐｅｏｒｉａ，Ｉｌｌ
ｉｎｏｉｓ ６１６０４より受託番号ＮＲＲＬ Ｂ−１
８５６０（１９８９年１１月１４日寄託）のもとで得
た。凍結乾燥物を、１０ｍｌのＬＢ培地（１リットルあ
たりバクト−トリプトン１０ｇ、バクト−イースト抽出
物５ｇおよび水性塩化ナトリウム１０ｇ；ｐＨを７．５
に調整し、３２℃で一晩インキュベートした）を含有す
る試験管に移した。一晩培養物の小部分を、大腸菌Ｋ１
２ Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの単一コロニー分離株が得
られるように、１２．５μｇ／ｍｌのテトラサイクリン
を含有するＬＢ−寒天（１５ｇ／ＬのＢａｃｔｏ−寒天
を加えたＬＢ培地）プレート上に置いた。得られた単一
コロニーを、１２．５μｇ／ｍｌのテトラサイクリンを
含有する１０ｍｌのＬＢ培地に接種し、活発に振とうし
ながら３２℃で一晩インキュベートした。この１０ｍｌ
の一晩培養物を１２．５μｇ／ｍｌのテトラサイクリン
を含有するＬＢ培地に接種し、活発に振とうしながら培
養物が中間対数期に達するまで３２℃でインキュベート
した。
【０３４５】２．大腸菌Ｋ１２ Ｌ５０７／ｐＨＧＡＧ
の培養 大腸菌Ｋ１２ Ｌ５０７／ｐＨＧＡＧの凍結乾燥物は、
ＮＲＲＬより受託番号ＮＲＲＬ Ｂ−１８５６１（１９
８９年１１月１４日寄託）のもとで得た。大腸菌 Ｋ１
２ Ｌ５０７／ｐＨＧＡＧの精製コロニーを単離し、こ
れを培養物の接種材料として用いて、上記工程Ａにおい
て大腸菌Ｋ１２ Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄについて教示
したのと実質的に同じ方法で培養物を中間対数期まで増
殖させた。
【０３４６】３．プロテアーゼ画分の調製 大腸菌Ｋ１２ Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄを１２．５μｇ
／ｍｌのテトラサイクリンを含有するＬＢ培地で３２℃
で中間対数期まで増殖させた。培養温度を急速に４０℃
まで上げて遺伝子発現を誘導し、そして氷上で急速に冷
却する前に細胞をこの温度で２．５時間増殖させた。細
胞を遠心にかけ、細胞ペレットを１ｍｍｏｌ ＥＤＴ
Ａ，１ｍｍｏｌ ＤＴＴ，１ｍｍｏｌ ＰＭＳＦおよび
１０％グリセリンを含有する２０ｍｌの５０ｍｍｏｌ
ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．０）（緩衝液Ａ）に再懸濁し
た。Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｍｏｄｅｌ ３００ Ｄｉｓｍｅ
ｍｂｒａｔｏｒおよびマイクロチッププローブを用いて
超音波処理により細胞を溶解した。２７，０００ｘｇで
遠心した後、上清を全容量が６０ｍｌになるように緩衝
液Ａを用いて希釈し、前もって緩衝液Ａで平衡化してお
いた２．０ｘ１９ｃｍＱＡＥ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラ
ムに適用した（１ｍｌ／ｍｉｎ，４℃）。カラムを無勾
配的に１８０分間洗浄し、次に、緩衝液Ａ中の０−１．
０Ｍ水性塩化ナトリウムの勾配溶出液を用いて１２０分
にわたって溶出した。合成ペプチドＳｅｒ−Ｇｌｎ−Ａ
ｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌを用いて、Ｍａ
ｒｇｏｌｉｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒ
ｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１６７，５５４−５６０（１９
９０）の記述に従ってＨＰＬＣで酵素活性を測定した。
ｐｌペプチド（Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ）の産
生を測定した。活性画分を混合し、硫酸アンモニウムを
用いてｐＨ１．２Ｍに調整し、１．２Ｍ硫酸アンモニウ
ムを含有する緩衝液Ａで前もって平衡化しておいた２．
０ｘ１８ｃｍのヘキシルアガロースカラムに適用した。
サンプルを流速１ｍｌ／ｍｉｎで、４℃で負荷し、平衡
化緩衝液で２４０分洗浄し（１ｍｌ／ｍｉｎ）、次に緩
衝液Ａ中の１．２〜０Ｍ硫酸アンモニウムの逆直線勾配
を用いて１２０分にわたって同一の流速で溶出した。次
に、緩衝液Ａを用いてカラムを無勾配的に１２０分間洗
浄した。
【０３４７】活性画分を混合し、Ａｍｉｃｏｎ攪拌セル
（ｓｔｉｒｒｅｄ ｃｅｌｌ）およびＹＭ−１０膜を用
いて１０ｍｌに濃縮し、次に緩衝液Ａで前もって平衡化
しておいたＭｏｎｏＳ陽イオン交換カラム（１．０ｘ１
０ｃｍ）に適用した。サンプルを流速１ｍｌ／ｍｉｎ
で、２５℃で負荷した。カラムを無勾配的に３０分間洗
浄した後、緩衝液Ａ中の０〜０．４５Ｍ水性塩化ナトリ
ウムの直線勾配を用いて４０分にわたってプロテアーゼ
を溶出した。０．４５Ｍ水性塩化ナトリウムを含有する
緩衝液Ａを用いて、カラムを無勾配的に３０分間洗浄し
た。活性画分を混合し、Ａｍｉｃｏｎ攪拌セルおよびＹ
Ｍ−１０膜を用いて２００μｌに濃縮し、次にプロテア
ーゼを０．１Ｍ水性塩化ナトリウム含有緩衝液Ａで平衡
化したＳｕｐｅｒｏｓｅ６サイズ排除カラムに適用し
た。この緩衝液を用いて流速０．５ｍｌ／ｍｉｎでカラ
ムを無勾配的に洗浄し、その後ＨＩＶプロテアーゼを単
一ピークとして溶出した。ＱＡＥ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ
およびヘキシルアガロースはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ社より購入した。Ｓｕｐｅｒｏｓｅ ６およびＭｏ
ｎｏＳはＰｈａｒｍａｃｉａより購入した。緩衝液およ
び試薬はＳｉｇｍａより入手した。
【０３４８】４．Ｇａｇ画分の調製 類似の方法で、大腸菌Ｋ１２ ５０７／ｐＨＧＡＧの培
養物を３２℃で中間対数期まで増殖させ、次に約４〜５
時間４０℃に変更した。培養物を氷上で冷却し、遠心に
かけ、次にペレットを５ｍｇ／ｍｌのリゾチームを含有
する８ｍｌの溶解緩衝液に再懸濁した。溶解緩衝液は、
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５ｍＭ
ＥＤＴＡ、１ｍＭＤＴＴ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１μ
ｇ／ｍｌＥ６４および２μｇ／ｍｌアプロチニンよりな
っていた。培養物を約３０〜６０分間４℃でインキュベ
ートし、次にＢｒａｎｓｏｎＴＭ細胞破壊機を用いて６
０％の力で、２０秒の破壊を３回、各破壊の間に冷却を
はさんで実施して、簡単に超音波処理した。次に培養物
を１５，０００ｘｇで遠心した。プロセッシングされて
いないｇａｇタンパク質を含む上清を、Ｓｅｐｈａｄｅ
ｘ Ｇ−５０カラムを用いたサイズ排除クロマトグラフ
ィーによって部分的に精製し、５０％のグリセリンと溶
解緩衝液の中に−２０℃で保存した。
【０３４９】Ｂ．基質の調製：Ｎａ−ビオチン−Ｇｌｙ
−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−
Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｎｅ−ＦＩＴＣ）−ＯＨ （ａ＝アルファ、ｅ＝イプシロン） １．アミノ末端ビオチニル化ペプチドの調製 保護されたペプチド−樹脂、すなわちＮａ−Ｂｏｃ−Ｇ
ｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（ＢｒＺ）−Ｐ
ｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（２−ＣＩＺ）
−ＯＣＨ２−ＰＡＭ−樹脂を、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈ
ｅｍｔｅｃｈＭｏｄｅｌ ２００ ペプチド合成機を用
いて、１．５ｍｍｏｌの規模で、標準的二重カップリン
グプロトコールを使用して合成した。アミノ末端のｔ−
Ｂｏｃ基を塩化メチレンに溶解した５０％トリフルオロ
酢酸を用いて除去し、得られた樹脂を塩化メチレンに溶
解した５％ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を
用いて中和した。次に、２０ｍｌのジメチルスルホキシ
ドに溶解した１．１ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のビオチンを
ペプチド樹脂に添加し、ついで９ｍｌの塩化メチレンに
溶解した４．５ｍｍｏｌのジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）を加えた。得られた反応混合物を１１
ｍｌの塩化メチレンを用いて希釈して全容量を４０ｍｌ
とし、次に約５時間反応させた。反応溶液を濃縮し、樹
脂をジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及び
塩化メチレンで順次洗浄し、次に塩化メチレンに溶解し
た５％ ＤＩＥＡを用いて中和した。この反応を２回繰
り返し、反応時間を１回の反応につき１２時間まで延ば
した。樹脂のニンヒドリン分析は、ビオチンとグリシン
アミン基との完全な反応を示した。最終的ペプチド樹脂
をジメチルホルムアミドおよび塩化メチレンを用いて十
分に洗浄し、乾燥して４．３ｇ（収率９８％）を得た。
【０３５０】２．脱保護 ５０ｍｌのフッ化水素酸／ｍ−クレゾール溶液を０℃で
１時間用いて、ペプチドを脱保護し、樹脂から開裂し
た。減圧蒸留によりフッ化水素酸を除去した後、１００
ｍｌのジエチルエーテルを用いて反応混合物からｍ−ク
レゾールを抽出した。次に、ペプチドを５０％酢酸水溶
液に溶解し、冷凍し、凍結乾燥して２．１４ｇを得た。
【０３５１】３．精製 アミノ末端がビオチニル化された粗製ペプチドを、０．
１％トリフルオロ酢酸を含有する５％アセトニトリル水
溶液２００ｍｌに溶解し、次に０．２２ミクロンのフィ
ルターで濾過した。得られた溶液をオクタデシル−シリ
カを充填した２．２ｘ２５ｃｍの逆相カラム（Ｖｙｄａ
ｃ Ｃ−１８）に適用した。このカラムは同一の緩衝液
で前もって平衡化しておいた。７．５〜２５％アセトニ
トリルの８５５微小直線勾配を用いて、２ｍｌ／ｍｉｎ
の速度でペプチドをカラムから溶出し、画分を回収し
た。これらの画分を、４．６ｘ２５０ｍｍ Ｖｙｄａｃ
Ｃ−１８カラムを用いて類似の緩衝液条件を採用して
実施した分析ＨＰＬＣによって分析した。所望の物質を
含有する画分を混合し、冷凍し、凍結乾燥させて１．２
０６ｇ（収率６２％）を得た。単離したビオチニル化ペ
プチドのアミノ酸分析は、理論値と一致する以下の比を
示した：Ａｓｎ１．１；Ｓｅｒ０．９６；Ｇｌｎ１．
１；Ｐｒｏ１．１；Ｇｌｙ２．１；Ｖａｌ ０．８０；
Ｉｌｅ０．７８；Ｔｙｒ１．１；Ｌｙｓ１．１。高速原
子衝撃質量分析は、理論値と一致する１２８８の分子イ
オン質量ピークを示した。
【０３５２】４．標識 次に、Ｐａｎｄｅｘアッセイに使用するため、精製ビオ
チニル化ペプチドのＣ末端を蛍光マーカーで標識した。
まずビオチニル化ペプチド（１．２０６ｇ，０．９３６
ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの０．１Ｍホウ酸ナトリウム
（ｐＨ９．５）に溶解した。次に、１５ｍｌのジメチル
スルホキシドに溶解した３ｇ（７．７ｍｍｏｌ）のフル
オレセインイソチオシアネートの溶液を１０等分して、
２時間かけて反応混合物に添加した。得られた混合物を
最終添加後１時間反応させた。５Ｎ塩酸を用いて溶液を
ｐＨ３に調整し、沈殿の形成をもたらした。この沈殿を
遠心で除去した。次に５Ｎ水酸化ナトリウムを用いてペ
プチド溶液をｐＨ７．８に調整し、０．１Ｍ酢酸アンモ
ニウム（ｐＨ７．５）を添加して２００ｍｌに希釈し
た。得られた溶液を０．２２ミクロンのフィルターで濾
過し、前もって０．１Ｍ酢酸アンモニウム（ｐＨ７．
５）に溶解した５％アセトニトリルを用いて平衡化して
おいた２．２ｘ２５ｃｍのＶｙｄａｃ Ｃ−１８カラム
に負荷した。５〜２５％アセトニトリルの８５５微小直
線勾配を用いて、２ｍｌ／ｍｉｎの速度でペプチドをカ
ラムから溶出し、画分を回収した。分析ＨＰＬＣを用い
て画分を分析した。次に、所望の生成物を含有する画分
を混合し、冷凍し、凍結乾燥して１９０．２ｍｇ（１２
％）を得た。精製ペプチドのアミノ酸分析は、理論値と
一致する以下の値を示した：Ａｓｎ１．１；Ｓｅｒ
１．０；Ｇｌｎ１．１；Ｐｒｏ１．１；Ｇｌｙ２．１；
Ｖａｌ ０．８；Ｉｌｅ ０．８；Ｔｙｒ １．１；Ｌ
ｙｓ １．０。高速原子衝撃質量分析は、理論値と一致
する１６７８の分子イオン質量ピークを示した。
【０３５３】 ５．蛍光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤アッセイ 下記の緩衝液および溶液を蛍光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤アッセイに使用 する：ＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液：０．０５Ｍ４−モルホリンエタン スルホン酸、ｐＨ５．５ ０．０２ＭＮａＣｌ ０．００２Ｍ ＥＤＴＡ ０．００１Ｍ ＤＴＴ １．０ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ ＴＢＳＡ 緩衝液：０．０２Ｍ ＴＲＩＳ ０．１５Ｍ ＮａＣｌ １．０ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ アビジン被覆ビーズ溶液：Ｆｌｕｏｒｉｃｏｎ アビジンアッセイ粒子の０．１ ％溶液（固体ポリスチレンビーズに結合したアビジン、直径０．６〜０．８ミク ロン、ＴＢＳＡ緩衝液に溶解している） 酵素溶液： ＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液に溶解した２７ ＩＵ／ｍｌの 精製 ＨＩＶ−１プロテアーゼ（１ ＩＵは、３７℃で１分間に１マイクロモル の基質を加水分解するのに要する酵素の量に等しい。）
【０３５４】丸底９６−ウエルプレートの各ウエルに、
２０μｌの酵素溶液を加え、次に２０％ジメチルスルホ
キシド水溶液に溶解した１０μｌの評価すべき化合物を
加える。精製ＨＩＶ−１プロテアーゼは上記のように得
た。得られた溶液を１時間室温でインキュベートし、次
にＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液に溶解した先に調製した基質を
含む溶液２０μｌ（１．５μｌ／ｍｌ）を各ウエルに加
える。次に溶液を１６時間室温でインキュベートし、各
ウエルを１５μｌのＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液で希釈する。
第２の丸底９６−ウエルＰａｎｄｅｘプレートの各ウエ
ルに、２５μｌのアビジン被覆ビーズ溶液を加える。次
に、各ウエルに先に調製した希釈インキュベーション溶
液２５μｌを加える。溶液を良く混合し、プレートをＰ
ａｎｄｅｘＴＭ機にかけ、洗浄し、プレートの内容物を
除いて読む。サンプル検出は、４８５ｎｍで励起し、５
３５ｎｍにおける生じた外蛍光（ｅｐｉｆｌｕｏｒｅｓ
ｃｅｎｃｅ）を読むことにより実施する。
【０３５５】本発明の化合物に関する蛍光アッセイにお
いて得られたＩＣ５０の結果を、下記の表１、２および
３に示す。全ての数値は、陽性対照である［ＩＳ−（１
Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−（１−（２−アミノ−
２−オキソエチル）−２−オキソ−３−アザ−４−フェ
ニルメチル−５−ヒドロキシ−６−（２−（１−ｔ−ブ
チルアミノ−１−オキソメチル）フェニル）ヘキシル）
−２−キノリニルカルボキサミドに対して標準化した。
本発明に包含される典型的化合物の活性データを下記の
表１、２および３、ならびに上記の実施例に示す。カッ
コ内の結果は、公開されたヨーロッパ特許出願第０ ５
２６ ００９ Ａ１号の実施例１、すなわち同一アッセ
イの３５Ｂに関するものである。
【０３５６】
【表１】
【０３５７】
【表２】 実施例７４ Ｉ ＩＣ５０＝ ０．３ ｎＭ （Ｐａｎｄｅｘ） ＩＣ５０＝ ４．０６ ｎＭ （全細胞） ＩＣ９０＝ ９．７４ ｎＭ （全細胞）実施例７５ ＩＣ ５０ ＝ １４．５ ｎＭ （全細胞） ＩＣ ９０ ＝ ５６．１ ｎＭ （全細胞）
【０３５８】
【表３】
【０３５９】本発明に包含される化合物の典型的な構造
を以下の表４に示す。
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/675 Ａ６１Ｋ 31/675 Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５Ａ Ｃ０７Ｆ 9/62 Ｃ０７Ｆ 9/62 (72)発明者 フリッツ，ジェームス イー. アメリカ合衆国 46142 インディアナ州 グリーンウッド，クリークウッド ドラ イブ 3714番地 (72)発明者 ハモンド，メアリーズ アメリカ合衆国 91104 カリフォルニア 州 パサデナ，レイトン 2042番地 (72)発明者 ホーンバック，ウイリアム ジェイ アメリカ合衆国 46256 インディアナ州 インディアナポリス，パイン スプリン グス イースト ドライブ 7649番地 (72)発明者 カルドール，ステファン ダブリュ. アメリカ合衆国 46254 インディアナ州 インディアナポリス，バークウッド ウ ェイ 7445番地 (72)発明者 カリッシュ，ヴィンセント ジェイ. アメリカ合衆国 92104 カリフォルニア 州 サンディエゴ，ヴィジョン ドライブ ＃３ 4495番地 (72)発明者 ムンロー，ジョン イー. アメリカ合衆国 46220 インディアナ州 インディアナポリス，ローリング パイ ンズ コート 5783番地 (72)発明者 ライヒ，シーグフリード ハインツ アメリカ合衆国 92104 カリフォルニア 州 サンディエゴ，バンクロフト ストリ ート 3563番地 (72)発明者 タットロック，ジョン エイチ アメリカ合衆国 92064 カリフォルニア 州 ポーウェイ，ウィルセイ ウェイ 12261番地 (72)発明者 シェパード，ティモシー エイ. アメリカ合衆国 46227 インディアナ州 インディアナポリス，スリッペリー エ ルム コート 8463番地 (72)発明者 ロドリゲス，マイケル ジェイ. アメリカ合衆国 46260 インディアナ州 インディアナポリス，セイリング コー ト 1825番地 (72)発明者 ユンガイム，ルイス エヌ. アメリカ合衆国 46240 インディアナ州 インディアナポリス，メドーブルック ドライブ 8218番地

Claims (67)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式（１）の化合物又はその薬学的に許
    容できる塩。 【化１】 〔式中、 Ｑ１及びＱ２は水素、置換及び無置換のアルキル及びア
    リールから独立に選ばれ、そしてＱ１とＱ２はＧと一緒
    に環を形成してもよく；Ｑ３はメルカプト、置換及び無
    置換のアルコキシル、アリールオキシル、チオエーテ
    ル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和及び部分
    的に飽和の複素環、及びアリールから選ばれるが、Ｑ３
    は置換及び無置換のＳ−フェニルではなく；Ｑ４〜Ｑ８
    は水素、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、ハロゲ
    ン、−Ｏ−Ｊ（Ｊは置換若しくは無置換の加水分解性基
    である）、及び置換及び無置換のアルコキシル、アリー
    ルオキシル、チオエーテル、スルフィニル、スルホニ
    ル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和及び部分
    的に飽和の複素環、アリール、及びＬ６Ｃ（Ｏ）Ｌ
    ４（Ｌ６は単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ４は好
    ましくはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又は水
    素である）から独立に選ばれ、そして更に、Ｑ４〜Ｑ８
    のいずれか１個又は２個以上がスピロ環の環員であって
    もよく、そしてＱ４〜Ｑ８のいずれか２個が一緒にある
    環の環員であってもよく；Ｙ及びＧは酸素、−ＮＨ、−
    Ｎ−アルキル、硫黄、セレン、及び２個の水素原子から
    独立に選ばれ；Ｄは炭素又は窒素であって、隣接する環
    員原子の各々に単結合で結合しており；Ｅは炭素又は窒
    素であり；Ｑ９は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メル
    カプト、置換及び無置換のアルコキシル、アリールオキ
    シル、チオエーテル、アミノ、アルキル、及びアリール
    から選ばれ、Ｑ９はある環の一部を形成してもよく；Ａ
    は炭素環又は複素環であって、場合により更に置換され
    た環であり；そしてＢは炭素環又は複素環であって、場
    合により更に置換された環である。〕
  2. 【請求項２】 Ｑ３が置換及び無置換のアルコキシル、
    アリールオキシル、チオエーテル、アルキル、シクロア
    ルキル、飽和及び部分的に飽和の複素環、及びアリール
    から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的
    に許容できる塩。
  3. 【請求項３】 Ｑ３が置換及び無置換のアリールオキシ
    ル、チオエーテル、及びアリールから選ばれる、請求項
    １に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  4. 【請求項４】 Ｑ３が置換及び無置換のアリール及びチ
    オアリールから選ばれる、請求項１に記載の化合物又は
    その薬学的に許容できる塩。
  5. 【請求項５】 Ｑ３が置換及び無置換のフェニル、ナフ
    チル、及びＳ−ナフチルから選ばれる、請求項１に記載
    の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  6. 【請求項６】 Ｑ３が置換及び無置換のフェニルから選
    ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容
    できる塩。
  7. 【請求項７】Ｑ１及びＱ２の少なくとも一方が置換又は
    無置換のアルキルであり；Ｑ４〜Ｑ８が水素、ヒドロキ
    シル、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換若しくは無置換
    の加水分解性基である）、及び置換及び無置換のアルコ
    キシル、アミノ、アルキル、及びＬ６Ｃ（Ｏ）Ｌ４（Ｌ
    ６は、単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ４は、好ま
    しくは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又は水
    素である）から独立に選ばれ、そして更に、Ｑ４〜Ｑ８
    のいずれか１個又は２個以上がある環の一部を形成して
    もよく；Ｙ及びＧがそれぞれ酸素であり；Ｄが窒素であ
    り；Ｑ９が水素であり；Ａが芳香族若しくは部分的に飽
    和の５〜７員単環式炭素環または複素環であって、場合
    により更に置換された環であり；そしてＢが飽和又は部
    分的に飽和の８〜１２員多環式複素環であって、場合に
    より更に置換された環である；請求項１に記載の化合物
    又はその薬学的に許容できる塩。
  8. 【請求項８】 Ｑ３が置換及び無置換のアルコキシル、
    アリールオキシル、チオエーテル、アルキル、シクロア
    ルキル、飽和及び部分的に飽和の複素環、及びアリール
    から選ばれる、請求項７に記載の化合物又はその薬学的
    に許容できる塩。
  9. 【請求項９】 Ｑ３が置換及び無置換のアリールオキシ
    ル、チオエーテル、及びアリールから選ばれる、請求項
    ７に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  10. 【請求項１０】 Ｑ３が置換及び無置換のアリール及び
    チオアリールから選ばれる、請求項７に記載の化合物又
    はその薬学的に許容できる塩。
  11. 【請求項１１】 Ｑ３が置換及び無置換のフェニル、ナ
    フチル、及びＳ−ナフチルから選ばれる、請求項７に記
    載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  12. 【請求項１２】 Ｑ３が置換及び無置換のフェニルから
    選ばれる、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許
    容できる塩。
  13. 【請求項１３】Ｑ１及びＱ２の一方が置換又は無置換の
    アルキルで、他方が水素であり；Ｑ４がアルキルであ
    り；Ｑ５がヒドロキシル、又は−Ｏ−Ｊ（Ｊは加水分解
    性基である）、又は置換若しくは無置換のアルコキシル
    又はアミノであり；Ｅが炭素であり；Ａが芳香族の５〜
    ６員単環式炭素環であって、場合により更に置換された
    環であり；そしてＢが飽和又は部分的に飽和の８〜１０
    員多環式複素環であって、場合により更に置換された環
    である；請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容
    できる塩。
  14. 【請求項１４】 Ｑ３が置換及び無置換のアルコキシ
    ル、アリールオキシル、チオエーテル、アルキル、シク
    ロアルキル、飽和及び部分的に飽和の複素環、及びアリ
    ールから選ばれる、請求項１３に記載の化合物又はその
    薬学的に許容できる塩。
  15. 【請求項１５】 Ｑ３が置換及び無置換のアリールオキ
    シル、チオエーテル、及びアリールから選ばれる、請求
    項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  16. 【請求項１６】 Ｑ３が置換及び無置換のアリール及び
    チオアリールから選ばれる、請求項１３に記載の化合物
    又はその薬学的に許容できる塩。
  17. 【請求項１７】 Ｑ３が置換及び無置換のフェニル、ナ
    フチル、及びＳ−ナフチルから選ばれる、請求項１３に
    記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  18. 【請求項１８】 Ｑ３が置換及び無置換のフェニルから
    選ばれる、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に
    許容できる塩。
  19. 【請求項１９】Ｑ１及びＱ２の一方が３級アルキルで、
    他方が水素であり；Ｑ４がメチルであり；Ｑ５がヒドロ
    キシル、アミノ、又は−Ｏ−Ｊ（Ｊは置換又は無置換の
    加水分解性基である）であり；Ａがフェニルであり；そ
    してＢが飽和の９〜１０員二環式複素環であって、場合
    により更に置換された環である；請求項１３に記載の化
    合物又はその薬学的に許容できる塩。
  20. 【請求項２０】 Ｑ３が置換及び無置換のアルコキシ
    ル、アリールオキシル、チオエーテル、アルキル、シク
    ロアルキル、飽和及び部分的に飽和の複素環、及びアリ
    ールから選ばれる、請求項１９に記載の化合物又はその
    薬学的に許容できる塩。
  21. 【請求項２１】 Ｑ３が置換及び無置換のアリールオキ
    シル、チオエーテル、及びアリールから選ばれる、請求
    項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  22. 【請求項２２】 Ｑ３が置換及び無置換のアリール及び
    チオアリールから選ばれる、請求項１９に記載の化合物
    又はその薬学的に許容できる塩。
  23. 【請求項２３】 Ｑ３が置換及び無置換のフェニル、ナ
    フチル、及びＳ−ナフチルから選ばれる、請求項１９に
    記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  24. 【請求項２４】 Ｑ３が置換及び無置換のフェニルから
    選ばれる、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に
    許容できる塩。
  25. 【請求項２５】 Ｂがデカヒドロイソキノリニル又はオ
    クタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニルである、請
    求項１９に記載の化合物又は薬学的に許容できる塩。
  26. 【請求項２６】Ｑ１及びＱ２の一方が置換又は無置換の
    アルキルで、他方が水素であり；Ｑ３がチオエーテル及
    びアリールから選ばれ；Ｑ４〜Ｑ８が水素、ヒドロキシ
    ル、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換若しくは無置換の
    加水分解性基である）、及び置換及び無置換のアルコキ
    シル、アミノ、アルキル、及びＬ６Ｃ（Ｏ）Ｌ４（Ｌ６
    は、単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ４は、好まし
    くは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又は水素
    である）から独立に選ばれ、そして更に、Ｑ４〜Ｑ８の
    いずれか１個又は２個以上がある環の一部を形成しても
    よく；Ａが芳香族若しくは部分的に飽和の５〜７員単環
    式炭素環または複素環であって、場合により更に置換さ
    れた環であり；そしてＢが飽和又は部分的に飽和の８〜
    １０員多環式複素環であって、場合により更に置換され
    た環である；請求項１に記載の化合物又はその薬学的に
    許容できる塩。
  27. 【請求項２７】 Ｂが飽和の９〜１０員二環式複素環で
    あって、場合により更に置換された環である、請求項２
    ６に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  28. 【請求項２８】 下式を有する請求項２７に記載の化合
    物又はその薬学的に許容できる塩。 【化２】 〔式中、 Ｍ１及びＭ２は水素、メルカプト、ヒドロキシル、及び
    置換及び無置換のチオエーテル、アルキル、アルコキシ
    ル、アリールオキシル、アミノ、５員の複素環及び炭素
    環、スルフィニル、スルフォニル、及びアシルから独立
    に選ばれ、Ｍ１及びＭ２は１０員までの環の一部を形成
    してもよい。〕
  29. 【請求項２９】 下式の化合物又はそのプロドラッグ若
    しくは薬学的に許容できる塩。 【化３】 〔式中、Ｑ３が置換及び無置換のフェニル、ナフチル、
    及びＳ−ナフチルから選ばれる。〕
  30. 【請求項３０】 下式を有する請求項２９に記載の化合
    物の立体異性体又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に
    許容できる塩。 【化４】
  31. 【請求項３１】 請求項３０に記載の本質的に純粋な立
    体異性体又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容で
    きる塩。
  32. 【請求項３２】 請求項３１に記載の本質的に純粋な立
    体異性体。
  33. 【請求項３３】 下式の化合物。 【化５】 〔式中、Ｑ３が置換及び無置換のフェニル、ナフチル、
    及びＳ−ナフチルから選ばれる。〕
  34. 【請求項３４】 下式を有する請求項３３に記載の化合
    物の立体異性体。 【化６】
  35. 【請求項３５】 請求項３４に記載の本質的に純粋な立
    体異性体。
  36. 【請求項３６】 下式の化合物。 【化７】 〔式中、Ｑ３が置換及び無置換のフェニル、ナフチル、
    及びＳ−ナフチルから選ばれる。〕
  37. 【請求項３７】 下式を有する請求項３６に記載の化合
    物の立体異性体。 【化８】
  38. 【請求項３８】 下式の化合物。 【化９】 〔式中、Ｑ３が置換及び無置換のフェニル、Ｓ−フェニ
    ル、ナフチル、及びＳ−ナフチルから選ばれる。〕
  39. 【請求項３９】 下式を有する請求項３８に記載の化合
    物の立体異性体。 【化１０】
  40. 【請求項４０】 請求項３９に記載の本質的に純粋な立
    体異性体。
  41. 【請求項４１】 下式の化合物又はそのプロドラッグ若
    しくは薬学的に許容できる塩。 【化１１】 〔式中、Ｑ３が置換及び無置換のフェニル、ナフチル、
    及びＳ−ナフチルから選ばれる。〕
  42. 【請求項４２】 下式を有する請求項４１に記載の化合
    物の立体異性体又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に
    許容できる塩。 【化１２】
  43. 【請求項４３】 請求項４２に記載の本質的に純粋な立
    体異性体又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容で
    きる塩。
  44. 【請求項４４】 請求項４３に記載の本質的に純粋な立
    体異性体。
  45. 【請求項４５】 Ｑ１及びＱ２の一方がｔ−ブチルであ
    り；Ｑ３がフェニルであり；そしてＱ５がヒドロキシル
    または−Ｏ−Ｊである、請求項４に記載の化合物又はそ
    の薬学的に許容できる塩。
  46. 【請求項４６】 下式を有する請求項１に記載の化合物
    又はその薬学的に許容できる塩。 【化１３】 〔式中、 Ｑ１及びＱ２の一方はｔ−ブチルで、他方は水素であ
    り；Ｑ３はチオフェニル又はフェニルであり；Ｑ４はメ
    チルであり；Ｑ５はヒドロキシル又は−Ｏ−Ｊであり；
    Ｑ６、Ｑ７及びＱ８は水素であり；Ｙ及びＧは両方とも
    酸素であり；Ｄは窒素であり；Ｅは炭素であり；Ｑ９は
    水素であり；そしてＭ１及びＭ２は水素、メルカプト、
    ヒドロキシル、及び置換及び無置換のチオエーテル、ア
    ルキル、アルコキシル、アリールオキシル、アミノ、５
    員の複素環及び炭素環、スルフィニル、スルフォニル、
    及びアシルから独立に選ばれ、Ｍ１及びＭ２は１０員ま
    での環の一部を形成してもよい。〕
  47. 【請求項４７】 Ｍ１及びＭ２が独立に０〜８個の非水
    素原子を有する、請求項４６に記載の化合物又はその薬
    学的に許容できる塩。
  48. 【請求項４８】Ｑ１及びＱ２の一方がｔ−ブチルで、他
    方が水素であり；Ｑ３がメルカプト、置換及び無置換の
    アルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、アミ
    ノ、アルキル、シクロアルキル、飽和及び部分的に飽和
    の複素環、及びアリールから選ばれ；Ｑ４がメチルであ
    り；Ｑ５がヒドロキシル又は−Ｏ−Ｊであり；Ｑ６、Ｑ
    ７及びＱ８が水素であり；Ｙ及びＧが両方とも酸素であ
    り；Ｄが窒素であり；Ｅが炭素であり；Ｑ９が水素であ
    り；Ａがフェニルであり；そしてＢがデカヒドロイソキ
    ノリニル又はオクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
    ニルである；請求項１に記載の化合物又はその薬学的に
    許容できる塩。
  49. 【請求項４９】 Ｑ３がチオエーテルである、請求項４
    ８に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  50. 【請求項５０】Ｑ１及びＱ２の一方がｔ−ブチルで、他
    方が水素であり；Ｑ３がチオアリールであり；Ｙ及びＧ
    が両方とも酸素であり；Ｄが窒素であり；Ｅが炭素であ
    り；Ｑ９が水素であり；Ａが場合により置換された炭素
    環又は複素環であり；そしてＢがデカヒドロイソキノリ
    ニル又はオクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル
    である；請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容
    できる塩。
  51. 【請求項５１】Ａが炭素環であり；Ｑ４がヒドロキシ
    ル、又は置換若しくは無置換のアルコキシル、チオエー
    テル又はアルキルであり；そしてＱ５がヒドロキシル、
    −Ｏ−Ｊ、又は置換若しくは無置換のアルコキシルであ
    る；請求項５０に記載の化合物又はその薬学的に許容で
    きる塩。
  52. 【請求項５２】Ａがフェニルであり；Ｑ４がアルキルで
    あり；そしてＱ５がヒドロキシル又は−ＯＰＯ（ＯＨ）
    ２である；請求項５１に記載の化合物又はその薬学的に
    許容できる塩。
  53. 【請求項５３】 請求項３７に記載の本質的に純粋な立
    体異性体。
  54. 【請求項５４】 請求項１に記載の化合物及び薬学的に
    許容できる製剤上の担体を含有する医薬組成物。
  55. 【請求項５５】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害用医薬を製造
    するための請求項１に記載の化合物の使用。
  56. 【請求項５６】 下式（１）の化合物又はその薬学的に
    許容できる塩。 【化１４】 〔式中、 Ｑ１及びＱ２は水素、置換及び無置換のアルキル及びア
    リールから独立に選ばれ、そしてＱ１とＱ２はＧと一緒
    に環を形成してもよく；Ｑ３は置換又は無置換のＳ−フ
    ェニルであり；Ｑ４〜Ｑ８は水素、ヒドロキシル、メル
    カプト、ニトロ、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（Ｊは置換若しく
    は無置換の加水分解性基である）、及び置換及び無置換
    のアルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、ス
    ルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキル、シクロア
    ルキル、飽和及び部分的に飽和の複素環、アリール、及
    びＬ６Ｃ（Ｏ）Ｌ４（Ｌ６は単結合、−Ｏ又は−Ｎであ
    り、更にＬ４は好ましくはアルキル、ヒドロキシル、ア
    ルコキシル又は水素である）から独立に選ばれ、そして
    更に、Ｑ４〜Ｑ８のいずれか１個又は２個以上がスピロ
    環の環員であってもよく、そしてＱ４〜Ｑ８のいずれか
    ２個が共にある環の環員であってもよく；Ｙ及びＧは酸
    素、−ＮＨ、−Ｎ−アルキル、硫黄、セレン、及び２個
    の水素原子から独立に選ばれ；Ｄは炭素又は窒素であっ
    て、隣接する環員原子の各々に単結合で結合しており；
    Ｅは炭素又は窒素であり；Ｑ９は水素、ハロゲン、ヒド
    ロキシル、メルカプト、置換及び無置換のアルコキシ
    ル、アリールオキシル、チオエーテル、アミノ、アルキ
    ル、及びアリールから選ばれ、Ｑ９はある環の一部を形
    成してもよく；Ａは炭素環又は複素環であって、場合に
    より更に置換された環であり；そしてＢは炭素環又は複
    素環であって、場合により更に置換された環である；た
    だし、Ａは下式ではなく； 【化１５】 及び／又は 【化１６】 は 【化１７】 でなく、ここでＢ１及びＢ２は６〜１０員環の一部を形
    成し、該環は場合により置換されており、また、場合に
    より窒素、酸素および硫黄から独立に選択されるヘテロ
    原子を１〜３個含むものである。〕
  57. 【請求項５７】Ｑ１及びＱ２の少なくとも一方が置換又
    は無置換のアルキルであり；Ｑ４〜Ｑ８が水素、ヒドロ
    キシル、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換若しくは無置
    換の加水分解性基である）、及び置換及び無置換のアル
    コキシル、アミノ、アルキル、及びＬ６Ｃ（Ｏ）Ｌ
    ４（Ｌ６は単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ４は好
    ましくはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又は水
    素である）から独立に選ばれ、そして更に、Ｑ４〜Ｑ８
    のいずれか１個又は２個以上がある環の一部を形成して
    もよく；Ｙ及びＧがそれぞれ酸素であり；Ｄが窒素であ
    り；Ｑ９が水素であり；Ａが芳香族若しくは部分的に飽
    和の５〜７員単環式炭素環または複素環であって、場合
    により更に置換された環であり；そしてＢが飽和又は部
    分的に飽和の８〜１２員多環式複素環であって、場合に
    より更に置換された環である；請求項５６に記載の化合
    物又はその薬学的に許容できる塩。
  58. 【請求項５８】Ｑ１及びＱ２の一方が置換又は無置換の
    アルキルで、他方が水素であり；Ｑ４がアルキルであ
    り；Ｑ５がヒドロキシル、又は−Ｏ−Ｊ（Ｊは加水分解
    性基である）、又は置換若しくは無置換のアルコキシル
    又はアミノであり；Ｅが炭素であり；Ａが芳香族若しく
    は部分的に飽和の５〜６員単環式炭素環であって、場合
    により更に置換された環であり；そしてＢが飽和又は部
    分的に飽和の８〜１０員多環式複素環であって、場合に
    より更に置換された環である；請求項５７に記載の化合
    物又はその薬学的に許容できる塩。
  59. 【請求項５９】Ｑ１及びＱ２の一方が３級アルキルで、
    他方が水素であり；Ｑ４がメチルであり；Ｑ５がヒドロ
    キシル、アミノ、又は−Ｏ−Ｊ（Ｊは置換又は無置換の
    加水分解性基である）であり；Ａがフェニルであり；そ
    してＢが飽和の９〜１０員二環式複素環であって、場合
    により更に置換された環である；請求項５８に記載の化
    合物又はその薬学的に許容できる塩。
  60. 【請求項６０】 Ｂがオクタヒドロチエノ［３，２−
    ｃ］ピリジニルである、請求項５９に記載の化合物又は
    薬学的に許容できる塩。
  61. 【請求項６１】Ｑ１及びＱ２の一方が置換又は無置換の
    アルキルで、他方が水素であり；Ｑ４〜Ｑ８が水素、ヒ
    ドロキシル、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換若しくは
    無置換の加水分解性基である）、及び置換及び無置換の
    アルコキシル、アミノ、アルキル、及びＬ６Ｃ（Ｏ）Ｌ
    ４（Ｌ６は単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ４は好
    ましくはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又は水
    素である）から独立に選ばれ、そして更に、Ｑ４〜Ｑ８
    のいずれか１個又は２個以上がある環の一部を形成して
    もよく；Ａが芳香族若しくは部分的に飽和の５〜７員単
    環式炭素環または複素環であって、場合により更に置換
    された環であり；そしてＢが飽和又は部分的に飽和の８
    〜１０員多環式複素環であって、場合により更に置換さ
    れた環である；請求項５６に記載の化合物又はその薬学
    的に許容できる塩。
  62. 【請求項６２】 Ｂが飽和の９〜１０員二環式複素環で
    あって、場合により更に置換された環である、請求項６
    １に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  63. 【請求項６３】 Ｑ１及びＱ２の一方がｔ−ブチルであ
    り；そしてＱ５がヒドロキシルまたは−Ｏ−Ｊである、
    請求項５６に記載の化合物又はその薬学的に許容できる
    塩。
  64. 【請求項６４】Ｑ１及びＱ２の一方がｔ−ブチルで、他
    方が水素であり；Ｙ及びＧがそれぞれ酸素であり；Ｄが
    窒素であり；Ｅが炭素であり；Ｑ９が水素であり；Ａが
    炭素環又は複素環であって、場合により更に置換された
    環であり；そしてＢがデカヒドロイソキノリニル又はオ
    クタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニルである；請
    求項５６に記載の化合物又はその薬学的に許容できる
    塩。
  65. 【請求項６５】Ａが炭素環であり；Ｑ４がヒドロキシ
    ル、又は置換若しくは無置換のアルコキシル、チオエー
    テル又はアルキルであり；そしてＱ５がヒドロキシル、
    −Ｏ−Ｊ、又は置換若しくは無置換のアルコキシルであ
    る；請求項６４に記載の化合物又はその薬学的に許容で
    きる塩。
  66. 【請求項６６】 請求項５６に記載の化合物及びそのた
    めの薬学的に許容できる担体を含有する医薬組成物。
  67. 【請求項６７】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害用医薬を製造
    するための請求項５６に記載の化合物の使用。
JP06723199A 1993-10-07 1999-02-04 Ｈｉｖプロテアーゼ阻害物質 Expired - Lifetime JP3703647B2 (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13369693A 1993-10-07 1993-10-07
US13354393A 1993-10-07 1993-10-07
US08/190764 1994-02-02
US08/133696 1994-02-02
US08/133543 1994-02-02
US08/190,764 US5484926A (en) 1993-10-07 1994-02-02 HIV protease inhibitors

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7511006A Division JP2951724B2 (ja) 1993-10-07 1994-10-07 Ｈｉｖプロテアーゼ阻害物質

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH11310573A true JPH11310573A (ja) 1999-11-09
JP3703647B2 JP3703647B2 (ja) 2005-10-05

Family

ID=27384442

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7511006A Expired - Lifetime JP2951724B2 (ja) 1993-10-07 1994-10-07 Ｈｉｖプロテアーゼ阻害物質
JP06723199A Expired - Lifetime JP3703647B2 (ja) 1993-10-07 1999-02-04 Ｈｉｖプロテアーゼ阻害物質

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7511006A Expired - Lifetime JP2951724B2 (ja) 1993-10-07 1994-10-07 Ｈｉｖプロテアーゼ阻害物質

Country Status (35)

Country Link
US (14) US5484926A (ja)
EP (3) EP0722439B1 (ja)
JP (2) JP2951724B2 (ja)
KR (1) KR100190517B1 (ja)
CN (2) CN1195737C (ja)
AP (1) AP600A (ja)
AT (3) ATE222240T1 (ja)
AU (1) AU694746B2 (ja)
BG (1) BG62567B1 (ja)
BR (1) BR9407782A (ja)
CA (2) CA2268709C (ja)
CZ (1) CZ290417B6 (ja)
DE (3) DE69434214T2 (ja)
DK (2) DK0722439T3 (ja)
EE (1) EE05399B1 (ja)
ES (3) ES2181725T3 (ja)
FI (1) FI114794B (ja)
GE (2) GEP20002209B (ja)
HU (2) HU227885B1 (ja)
MD (1) MD1507G2 (ja)
MY (1) MY138860A (ja)
NO (1) NO307050B1 (ja)
NZ (2) NZ329626A (ja)
OA (1) OA10718A (ja)
PL (1) PL185647B1 (ja)
PT (2) PT889036E (ja)
RO (1) RO119363B1 (ja)
RU (1) RU2139280C1 (ja)
SI (2) SI0889036T1 (ja)
SK (2) SK284116B6 (ja)
TJ (1) TJ339B (ja)
TW (1) TW432049B (ja)
UA (1) UA56984C2 (ja)
UY (1) UY23840A1 (ja)
WO (1) WO1995009843A1 (ja)

Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
USH1649H (en) * 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ES2123065T3 (es) 1992-08-25 1999-01-01 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5514801A (en) 1992-12-29 1996-05-07 Monsanto Company Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
IL110255A (en) * 1993-07-16 1998-12-06 Merck & Co Inc Formation and resolution of 2-tert-butylcarboxamido-piperazine
EP0746320B1 (en) * 1994-02-02 2001-01-31 Eli Lilly And Company Hiv protease inhibitors and intermediates
US5480887A (en) * 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
US5461154A (en) * 1994-02-02 1995-10-24 Eli Lilly And Company Intermediate and process for making
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US5831117A (en) * 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
JP3611332B2 (ja) * 1995-09-26 2005-01-19 日本たばこ産業株式会社 アミド誘導体の製造方法及び中間体化合物
ATE288891T1 (de) 1995-09-26 2005-02-15 Japan Tobacco Inc Verfahren zur herstellung von amid-derivaten und ihren zwischenverbindungen
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
DE69731715T2 (de) * 1996-06-05 2005-11-03 Sega Enterprises, Ltd. Bild-prozessor, bildverarbeitungsverfahren, spielcomputer und aufzeichnungsmedium
UA67727C2 (uk) * 1996-09-05 2004-07-15 Агурон Фармасевтікелс, Інк. Проміжні сполуки для одержання інгібіторів віл-протеази і способи одержання інгібіторів віл-протеази
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
DE19704885C1 (de) * 1997-02-11 1998-06-10 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure und 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
HRP980112A2 (en) * 1997-03-13 1998-12-31 Agouron Pharma Hiv protease inhibitors
US6130348A (en) 1997-04-10 2000-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Process for a phenylthiobutyl-isoquinoline and intermediates therefor
CA2286013C (en) * 1997-04-10 2003-07-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for making a butylthio-isoquinoline and intermediates therefor
US6123694A (en) * 1997-05-09 2000-09-26 Paragon Trade Brands Disposable absorbent article with unitary leg gathers
DE19730602A1 (de) * 1997-07-17 1999-01-21 Clariant Gmbh 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäurechlorid und ein Verfahren zu seiner Herstellung
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
IN188157B (ja) 1998-01-16 2002-08-24 Japan Tobacco Inc
US6124500A (en) * 1998-03-09 2000-09-26 Rohm And Haas Company Process for synthesizing benzoic acids
FR2776292B1 (fr) * 1998-03-20 2004-09-10 Oncopharm Cephalotaxanes porteurs de chaine laterale et leur procede de synthese
WO1999054297A1 (en) * 1998-04-16 1999-10-28 Nagase & Company, Ltd. Process for preparing chloro alcohol derivatives and intermediates
PT1086076E (pt) 1998-06-19 2005-05-31 Vertex Pharma Inibidores de sulfonamida de aspartil protease
EP1095022A1 (en) * 1998-07-08 2001-05-02 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US6107511A (en) * 1998-07-29 2000-08-22 Kaneka Corporation Process for the purification or isolation of (2S,3R)-1-halo-2-hydroxy-3-(protected amino)4-phenylthiobutanes or optical antipodes thereof
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
TNSN00027A1 (fr) 1999-02-12 2005-11-10 Vertex Pharma Inhibiteurs de l'aspartyle protease
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
AU3910700A (en) 1999-03-22 2000-10-09 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Treatment of immune diseases
AU6109500A (en) * 1999-07-20 2001-02-05 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-(((carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino)carbonyl)alkanamide derivatives and uses thereof
US6589962B1 (en) 1999-07-20 2003-07-08 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof
KR100339831B1 (ko) 1999-08-18 2002-06-07 김태성 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법
US6403799B1 (en) 1999-10-21 2002-06-11 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of intermediates in the synthesis of HIV-protease inhibitors
US6642237B1 (en) 1999-11-24 2003-11-04 Merck & Co., Inc. Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1-piperazinepentanamides and uses thereof
TR201809435T4 (tr) 2000-01-19 2018-07-23 Abbvie Inc Geliştirilmiş farmasötik formülasyonlar.
DE60124080T2 (de) * 2000-03-23 2007-03-01 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
WO2001082919A2 (en) 2000-05-04 2001-11-08 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Methods of and compounds for inhibiting calpains
US20020198207A1 (en) * 2000-05-18 2002-12-26 Kath John Charles Novel Hexanoic acid derivatives
JP2004502664A (ja) * 2000-06-30 2004-01-29 イーラン　ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病処置用化合物
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US6846813B2 (en) 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
EP1666452A2 (en) 2000-06-30 2006-06-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
US20030096864A1 (en) * 2000-06-30 2003-05-22 Fang Lawrence Y. Compounds to treat alzheimer's disease
US7425537B2 (en) * 2000-08-22 2008-09-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SH2 domain binding inhibitors
US6541510B2 (en) * 2000-09-28 2003-04-01 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
WO2002026224A2 (en) * 2000-09-28 2002-04-04 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
IT1318986B1 (it) * 2000-10-09 2003-09-19 Archimica S P A Ora Clariant L Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide.
US6962818B2 (en) * 2000-10-19 2005-11-08 Target Discovery Mass defect labeling for the determination of oligomer sequences
GB0028483D0 (en) * 2000-11-22 2001-01-10 Hoffmann La Roche Hydroxyethylamine HIV protease inhibitors
JPWO2002064553A1 (ja) * 2001-02-14 2004-06-10 呉羽化学工業株式会社 ハロゲノアルコール誘導体の製造方法
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
BR0210721A (pt) 2001-06-27 2004-07-20 Elan Pharm Inc Composto, sal ou éster farmaceuticamente aceitável, método para fabricar um composto, e, método para tratar um paciente que tem, ou para evitar que o paciente adquira uma doença ou condição
US20070213407A1 (en) * 2001-06-29 2007-09-13 Elan Pharmaceuticals And Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds to treat Alzheimer's disease
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
US20030068655A1 (en) * 2001-09-12 2003-04-10 Protiveris, Inc. Microcantilever apparatus and methods for detection of enzymes
US6696494B2 (en) 2001-10-22 2004-02-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. α-hydroxyarylbutanamine inhibitors of aspartyl protease
US20040067216A1 (en) * 2002-02-22 2004-04-08 Karki Shyam B. Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
WO2003080043A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-02 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use
DE10212885A1 (de) * 2002-03-22 2003-10-02 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure
DE10226219A1 (de) * 2002-06-13 2004-01-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxy-2-methylbenzoesäuren
EP1371626A3 (de) * 2002-06-13 2004-07-21 Bayer Chemicals AG Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxy-2-methylbenzoesäuren
CA2393720C (en) 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
DE50302717D1 (de) * 2002-08-21 2006-05-11 Lanxess Deutschland Gmbh Chirale Diphosphorverbindungen und deren Übergangsmetallkomplexe
CN1750758B (zh) 2003-02-13 2012-06-20 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢紊乱的化合物
SG145574A1 (en) * 2003-05-08 2008-09-29 Pfizer Intermediates useful in the synthesis of hiv-protease inhibitors and methods for preparing the same
CN100475209C (zh) * 2003-07-15 2009-04-08 阿利健制药有限公司 抗冠状病毒剂
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
AU2005330489B2 (en) 2004-07-27 2011-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti HIV agents
US8367832B2 (en) * 2004-08-23 2013-02-05 Mylan Laboratories Limited Crystalline forms of Nelfinavir mesylate
CA2602854C (en) 2005-04-01 2013-05-14 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
EP1910317B1 (en) 2005-07-20 2013-07-03 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
ES2391470T3 (es) 2005-07-20 2012-11-27 Eli Lilly And Company Compuestos de fenilo
NZ569728A (en) 2006-01-25 2010-11-26 Wellstat Therapeutics Corp Compounds for the treatment of metabolic disorders
WO2007087505A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
US20090176885A1 (en) 2006-02-02 2009-07-09 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
JP4788958B2 (ja) * 2006-02-28 2011-10-05 東亞合成株式会社 抗ウイルス性ペプチドおよびその利用
JP4831410B2 (ja) * 2006-02-28 2011-12-07 東亞合成株式会社 抗ウイルス性ペプチドおよび抗ウイルス剤
CA2645551C (en) * 2006-03-16 2016-06-28 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2008041087A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparation of amorphous nelfinavir mesylate
CN101631568B (zh) 2007-03-12 2012-08-22 尼克塔治疗公司 低聚物-蛋白酶抑制剂偶联物
US20100331331A1 (en) * 2007-06-29 2010-12-30 Therapeutic Compositons And Use Thereof Therapeutic compositions and the use thereof
AR067184A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Uso de 6-(3-cloro-2-fluorbencil)-1-[(2s)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilico. composicion farmaceutica
US20110105477A1 (en) * 2007-09-14 2011-05-05 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to hiv protease inhibition
US20100093811A1 (en) * 2007-09-25 2010-04-15 Coburn Craig A Hiv protease inhibitors
US9095620B2 (en) * 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
UA109638C2 (uk) 2008-03-13 2015-09-25 Сполуки та спосіб зниження рівня сечової кислоти
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
RS53347B (sr) 2008-12-09 2014-10-31 Gilead Sciences, Inc. Modulatori toll-sličnih receptora
KR101733625B1 (ko) * 2008-12-11 2017-05-10 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 카르바모일피리돈 ｈｉｖ 인테그라제 억제제 및 중간체의 합성
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
AU2009329872B2 (en) 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
NZ593649A (en) * 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
EP2435037B1 (en) 2009-05-27 2014-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
JP2012530069A (ja) 2009-06-12 2012-11-29 ネクター セラピューティックス プロテアーゼ阻害剤、水溶性非ペプチドオリゴマーおよび親油性部分を含む共有結合体
ES2907862T3 (es) * 2009-12-10 2022-04-26 Univ Columbia Activadores de histona acetiltransferasa y usos de los mismos
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
SG184324A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
EP2632895B1 (en) 2010-10-28 2018-10-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
EP2771332B1 (en) 2011-10-26 2016-06-29 Merck Canada Inc. Thiophen and thiazol sulfonamid derivatives as HIV protease inhibitors for the treatment of AIDS
CA2882831A1 (en) 2012-09-11 2014-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP2912047B1 (en) 2012-10-29 2016-08-24 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
RU2505286C1 (ru) 2012-12-29 2014-01-27 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
RU2543322C1 (ru) * 2013-09-19 2015-02-27 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
US9834526B2 (en) 2013-12-19 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
WO2015095265A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP3113780B1 (en) 2014-03-06 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2015138220A1 (en) 2014-03-10 2015-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
JP6522732B2 (ja) 2014-07-11 2019-05-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖを治療するためのトール様受容体の調節因子
US9738664B2 (en) 2014-10-29 2017-08-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of HIV protease
CA2997955A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
US10539397B2 (en) 2017-04-12 2020-01-21 Wilcox Industries Corp. Modular underwater torpedo system
RU2764243C2 (ru) 2017-09-22 2022-01-14 ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD
AU2018352142B2 (en) 2017-10-18 2022-08-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as PAD inhibitors
US11629135B2 (en) 2017-11-06 2023-04-18 Jubilant Prodell Llc Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
PT3704120T (pt) 2017-11-24 2024-07-03 Jubilant Episcribe Llc Compostos heterocíclicos como inibidores de prmt5
MX2020009517A (es) 2018-03-13 2021-01-20 Jubilant Prodel LLC Compuestos biciclicos como inhibidores de la interaccion/activacio n de pdl/pd-l1.
US20230157998A1 (en) 2020-03-06 2023-05-25 Pfizer Inc. Methods of Inhibiting SARS-CoV-2 Replication and Treating Corona Virus Disease 2019
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
WO2025085662A1 (en) 2023-10-17 2025-04-24 Vanderbilt University Compounds for tocolytic use

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2448392A1 (fr) * 1979-02-12 1980-09-05 Vilbiss Toussaint De Dispositif automatique pour la projection de produits de revetement
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
SU1676454A3 (ru) * 1984-11-30 1991-09-07 Санкио Компани Лимитед (Фирма) Способ получени пептидов или их фармацевтически приемлемых солей
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
EP0361341A3 (en) * 1988-09-28 1991-07-03 Miles Inc. Therapeutics for aids based on inhibitors of hiv protease
US5063208A (en) * 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
WO1991008221A1 (en) * 1989-12-04 1991-06-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Peptide inhibitors of hiv protease
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
CA2056911C (en) * 1990-12-11 1998-09-22 Yuuichi Nagano Hiv protease inhibitors
CA2060844A1 (en) * 1991-02-08 1992-08-09 Yabe Yuichiro Beta-amino-alpha-hydroxycarboxylic acids and their use
US5235039A (en) * 1991-06-10 1993-08-10 Eli Lilly And Company Substrates for hiv protease
CN1071930A (zh) * 1991-07-10 1993-05-12 伊莱利利公司 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂
US5508407A (en) * 1991-07-10 1996-04-16 Eli Lilly And Company Retroviral protease inhibitors
US5220796A (en) 1991-07-15 1993-06-22 The Boc Group, Inc. Adsorption condensation solvent recovery system
DE4126482A1 (de) * 1991-08-10 1993-02-11 Bayer Ag (alpha)-trifluormethyl-substituierte, gesaettigt-bicyclische amine und verfahren zu deren herstellung
US5516784A (en) * 1991-08-13 1996-05-14 Schering Corporation Anti-HIV (AIDS) agents
EP0534511A1 (en) * 1991-08-16 1993-03-31 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5256783A (en) 1991-09-18 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Method for producing 2-isoquinoline compounds
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
ZA929869B (en) * 1991-12-20 1994-06-20 Syntex Inc Hiv protease inhibitors
DE69300043T2 (de) * 1992-03-13 1995-05-24 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer.
EP1148050A1 (en) * 1992-05-21 2001-10-24 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
ES2123065T3 (es) * 1992-08-25 1999-01-01 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
MX9308025A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus dela inmunodeficiencia humana, procedimiento para supreparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5434265A (en) * 1992-12-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease
US5554653A (en) * 1992-12-22 1996-09-10 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5491166A (en) * 1992-12-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
EP0604182B1 (en) 1992-12-22 2000-10-11 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of Aids
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
MX9308016A (es) 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5475136A (en) * 1992-12-22 1995-12-12 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5480887A (en) * 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FI114794B (fi) 2004-12-31
KR100190517B1 (en) 1999-06-01
HK1013650A1 (en) 1999-09-03
PL313871A1 (en) 1996-07-22
US5834467A (en) 1998-11-10
SI0889036T1 (en) 2005-04-30
EP0889036B1 (en) 2004-12-29
DE69434977D1 (de) 2007-07-05
US5824688A (en) 1998-10-20
US6271235B1 (en) 2001-08-07
AP600A (en) 1997-07-23
JP2951724B2 (ja) 1999-09-20
US20020077338A1 (en) 2002-06-20
PL185647B1 (pl) 2003-06-30
US5827858A (en) 1998-10-27
CN1131942A (zh) 1996-09-25
US5852043A (en) 1998-12-22
GEP20002209B (en) 2000-08-25
NO307050B1 (no) 2000-01-31
US6525215B2 (en) 2003-02-25
EE9600091A (et) 1996-12-16
DE69434214T2 (de) 2005-06-02
AU694746B2 (en) 1998-07-30
WO1995009843A1 (en) 1995-04-13
NO961382D0 (no) 1996-04-03
ATE222240T1 (de) 2002-08-15
US5952343A (en) 1999-09-14
EP1340744B1 (en) 2007-05-23
SK43996A3 (en) 1997-01-08
DK0722439T3 (da) 2002-12-16
BR9407782A (pt) 1997-03-18
UA56984C2 (uk) 2003-06-16
CA2268709A1 (en) 1995-04-13
NZ329626A (en) 1999-08-30
AU7967494A (en) 1995-05-01
TJ339B (en) 2002-07-01
CN1195737C (zh) 2005-04-06
DE69431193T2 (de) 2002-12-12
ATE286025T1 (de) 2005-01-15
DE69434977T2 (de) 2008-03-13
NO961382L (no) 1996-04-09
CN1046269C (zh) 1999-11-10
DK0889036T3 (da) 2005-02-28
ES2181725T3 (es) 2003-03-01
DE69434214D1 (de) 2005-02-03
SK284116B6 (sk) 2004-09-08
CZ100496A3 (en) 1996-09-11
US5827891A (en) 1998-10-27
US5827859A (en) 1998-10-27
CA2173328A1 (en) 1995-04-13
SI0722439T1 (en) 2002-10-31
DE69431193D1 (en) 2002-09-19
CZ290417B6 (cs) 2002-07-17
JPH09501443A (ja) 1997-02-10
HK1056172A1 (en) 2004-02-06
FI961449L (fi) 1996-05-29
GEP20084497B (en) 2008-09-25
ES2236849T3 (es) 2005-07-16
US5859002A (en) 1999-01-12
CN1262272A (zh) 2000-08-09
HU0900219D0 (en) 2009-06-29
EE05399B1 (et) 2011-04-15
HU227885B1 (en) 2012-05-29
TW432049B (en) 2001-05-01
BG62567B1 (bg) 2000-02-29
US6162812A (en) 2000-12-19
US20030216569A1 (en) 2003-11-20
SK284115B6 (sk) 2004-09-08
HU226814B1 (en) 2009-11-30
BG100455A (en) 1997-09-30
CA2268709C (en) 2008-03-25
US6693199B2 (en) 2004-02-17
CA2173328C (en) 1999-08-31
ES2287387T3 (es) 2007-12-16
AP9600844A0 (en) 1996-07-31
ATE362918T1 (de) 2007-06-15
EP0722439B1 (en) 2002-08-14
MD1507F2 (en) 2000-07-31
EP0722439A1 (en) 1996-07-24
OA10718A (en) 2001-11-02
NZ275633A (en) 1998-03-25
JP3703647B2 (ja) 2005-10-05
UY23840A1 (es) 1994-10-21
US5484926A (en) 1996-01-16
EP1340744A2 (en) 2003-09-03
US5837710A (en) 1998-11-17
EP1340744A3 (en) 2003-12-03
HUT75652A (en) 1997-05-28
HK1014950A1 (en) 1999-10-08
EP0889036A1 (en) 1999-01-07
RU2139280C1 (ru) 1999-10-10
PT722439E (pt) 2002-12-31
MY138860A (en) 2009-08-28
FI961449A0 (fi) 1996-03-29
PT889036E (pt) 2005-05-31
HU9600908D0 (en) 1996-05-28
RO119363B1 (ro) 2004-08-30
MD1507G2 (ro) 2001-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3703647B2 (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害物質
US5502061A (en) Peptidyl substituted benzamides and naphthamies
JPH06256277A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
US5491166A (en) Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5846993A (en) HIV protease inhibitors
HK1014950B (en) Hiv protease inhibitors
HK1056172B (en) Hiv protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20040108

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20040115

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040414

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20040831

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20041126

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20041201

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050225

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050426

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050607

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20050705

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20050720

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090729

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100729

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110729

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120729

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130729

Year of fee payment: 8

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term