JPH09501655A

JPH09501655A - 治療化合物−脂肪酸接合体

Info

Publication number: JPH09501655A
Application number: JP7505456A
Authority: JP
Inventors: ジョージフィッティカー，ロバート; ジュディスベンダー，ヴィロニカ; ジェラドライリー，ウェイン
Original assignee: Commonwealth Scientific and Industrial Research Organization CSIRO
Current assignee: Commonwealth Scientific and Industrial Research Organization CSIRO
Priority date: 1993-08-02
Filing date: 1994-08-02
Publication date: 1997-02-18
Also published as: DE69426629D1; DE69426629T2; ATE198880T1; NO960389L; CN1128531A; ES2156156T3; NZ269773A; NO960389D0; EP0712389A1; FI960504L; NO313227B1; FI960504A7; EP0712389A4; CA2167818A1; DK0712389T3; US5792786A; US6353124B1; EP0712389B1; WO1995004030A1; CN1125040C

Abstract

(57)【要約】本発明は、脂肪酸類から誘導された１〜３のアシル基に結合した治療化合物を含有する治療接合体を提供する。該治療化合物は、このましくは、カルボン酸基を含有する非ステロイド系抗炎症化合物である。該化合物は、該治療化合物に脂肪酸から誘導されたアシル基を結合させるための、トロメタミンまたはエタノールアミン誘導体の使用を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】治療化合物−脂肪酸接合体本発明は、脂肪酸類から誘導された１〜３のアシル基に結合した治療化合物を含有する治療接合体、および、該化合物の使用方法に関する。特に本発明は、脂肪酸の１〜３アシル誘導体に結合した非ステロイド系抗炎症化合物に関する。最も一般的に使用される治療剤には、非ステロイド系抗炎症薬剤がある。これらは、３つの主なる群：カルボン酸類、ピラゾール類、およびオキシカム類に典型的には分けられる。本発明において特に興味深いことは、サリシラート類などのカルボン酸基を含有する非ステロイド系抗炎症薬剤である。該非ステロイド系抗炎症薬剤の中で、最も通常使用されるものは、アセチルサルチル酸（アスピリン）、イブプロフェン、およびインドメタシンである。本発明者は、非ステロイド系抗炎症薬剤および他の治療化合物が、１〜３の脂肪酸に結合可能であることを発見した。該新規化合物は、経皮移送、経皮取り込み、半減期、および／または、該非ステロイド系抗炎症薬剤および他の治療剤の移送モードを改善するものとして信じられている。さらに、該新規化合物は、非ステロイド系抗炎症薬剤および他の治療剤の、経口、鼻孔間および眼内移送を援助するものであると信じられている。したがって、本発明によれば、第１に、以下の式：（式中、Ｘは、治療化合物であり、Ｙは、存在しないか、または１または２のアミノ酸またはペプチドまたはスペーサー基であり、Ｂは、ＨまたはＣＨ₂Ｏ−Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同じでも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたは（飽和または不飽和の）脂肪酸から誘導されたアシル基であり、ただし、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうちの少なくとも１つは、脂肪酸から誘導されたアシル基である）で表わされる化合物が提供される。また、第２に、本発明によれば、以下の式：Ｘ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘは、治療化合物であり、Ｙは、存在しないか、または１または２のアミノ酸またはペプチドまたはスペーサー基であり、Ｒ₄は、脂肪酸から誘導されたアシル基である）で表わされる化合物が提供される。さらに、第３に、本発明によれば、以下の式：（式中、Ｘは、非ステロイド系抗炎症化合物であり、Ｙは、存在しないか、または１または２のアミノ酸またはペプチドまたはスペーサー基であり、Ｂは、ＨまたはＣＨ₂Ｏ−Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同じでも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたは脂肪酸から誘導されたアシル基であり、ただし、Ｒ₁、Ｒ₂ およびＲ₃のうちの少なくとも１つは、脂肪酸から誘導されたアシル基である）で表わされる化合物を投与することを含む、非ステロイド系抗炎症化合物の活性延長方法が提供される。また、第４に、本発明によれば、以下の式：Ｘ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘは、非ステロイド系抗炎症化合物であり、Ｙは、存在しないか、または１または２のアミノ酸またはペプチドまたはスペーサー基であり、Ｒ₄は、脂肪酸から誘導されたアシル基である）で表わされる化合物を投与することを含む、非ステロイド系抗炎症化合物の活性延長方法が提供される。また、第５に、以下の式：（式中、Ｘは、非ステロイド系抗炎症化合物であり、Ｙは、存在しないか、または１または２のアミノ酸またはペプチドまたはスペーサー基であり、Ｂは、ＨまたはＣＨ₂Ｏ−Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同じでも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたは脂肪酸から誘導されたアシル基であり、ただし、Ｒ₁、Ｒ₂ およびＲ₃のうちの少なくとも１つは、脂肪酸から誘導されたアシル基である）で表わされる化合物を投与することを含む、やけどの治療方法が提供される。また、第６に、以下の式：Ｘ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘは、イブプロフェンであり、Ｙは、存在しないか、または１または２のアミノ酸またはペプチドまたはスペーサー基であり、Ｒ₄は、脂肪酸から誘導されたアシル基である）で表わされる化合物を投与することを含む、やけどの治療方法が提供される。当業者には理解されるように、上記第１に記載した化合物は、脂肪酸から誘導されたアシル基に結合したトロメタミン誘導体に任意にアミノ酸を介して結合した治療化合物からなるものである。同様に、上記第２に記載した化合物は、脂肪酸から誘導されたアシル基に結合したエタノールアミン誘導体に任意にアミノ酸を介して結合した治療剤として認識可能なものである。本発明の好ましい実施態様においては、該治療化合物は、好ましくはカルボン酸基を含有する非ステロイド系抗炎症化合物である。非ステロイド系抗炎症化合物は、サリシラート、アセチルサリシラート、サルサラート、ジフルニサル、フェンドサル、インドメタシン、アセメタシン、シンメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナック、イソゼパック、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ベンゾキサプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、メフェナミン酸、フルフェナミン酸、メクロフェナマート、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、フルニキシンおよびクロニキシンからなる群から選択される。しかしながら、Ｘが、アセチルサリシラート、サリシラート、インドメタシンおよびイブプロフェンからなる群から選択されるものが好ましい。非ステロイド系抗炎症化合物のさらなる例は、文献：Ｗeissman，Ｓcientif ic Ａmerican，Ｊanuary 1991，58−64に記載されており、該文献は、本願に組み入れられるものである。さらに好ましい実施態様としては、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の各々が、水素または脂肪酸から誘導されたアシル基である。当業者には、メチル、エチルおよびヒドロキシル以外の置換基が、Ｒ₁、Ｒ₂ またはＲ₃として可能であることは明らかである。最も重要な必要条件は、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうちの少なくとも１つは、脂肪酸から誘導されたアシル基である。本発明の上記第１に記載した化合物の実施態様においては、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の各々が、脂肪酸から誘導されたアシル基であり、好ましくは各々同時にアシル基である。該脂肪酸は、３〜１８の炭素数の、より好ましくは１０〜１８の炭素数の、最も好ましくは１６の炭素数の脂肪酸から誘導されたアシル基である。同様に、Ｒ₄も、３〜１８の炭素数の、より好ましくは１０〜１８の炭素数の、最も好ましくは１６の炭素数の脂肪酸から誘導されたアシル基である。本発明のさらに好ましい実施態様においては、Ｙが、存在しないか、またはアラニンまたはグリシンである。本発明のさらに好ましい実施態様においては、前記化合物は、サリシラート−トリス−トリパルミタート、サリシラート−トリス−ジパルミタート、サリシラート−トリス−モノパルミタート、イブプロフェン−アラニン−トリス−トリパルミタート、イブプロフェン−アラニン−トリス−ジパルミタート、イブプロフェン−アラニン−トリス−モノパルミタート、インドメタシン−グリシン−トリス−モノパルミタート、インドメタシン−グリシン−トリス−ジパルミタート、インドメタシン−グリシン−トリス−トリパルミタート、インドメタシン−グリシン−エタノールアミンパルミタート、およびインドメタシン−エタノールアミンパルミタートからなる群から選択される。上記したように、該化合物は任意にリンカーを含有可能である。本発明に有用なリンカーは、良く知られており、以下のものが挙げられる：１．トリスのアミノ基とカルボキシル基を有する化合物の間 a）たとえばアミノ酸類および抗生物質類などの、トリスへのカルボキシル基と、該化合物へのアミノ基を有するリンカー b）たとえば２−アミノエタンスルホン酸（タウリン）などの、トリスへのスルホン酸基と、該化合物へのアミノ基を有するリンカー c）たとえば２−アミノエタノール（たとえば塩化物または臭化物中間体を介して）などの、トリスへのヒドロキシル基と、該化合物へのアミノ基を有するリンカー d）たとえばグリコール酸、乳酸などの、トリスへのカルボキシル基と、該化合物へのヒドロキシル基を有するリンカー e）たとえば２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセトン酸）などの、トリスへのスルホン酸と、該化合物へのヒドロキシル基を有するリンカー f）たとえば２−クロロエタノールなどの、トリスへの反応性ハライド基と、該化合物へのヒドロキシル基を有するリンカー g）トリスのアミノ基と反応性カルボキシルを有する化合物との間の適当なリンカーの他の例は、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド、２−クロロ酢酸、１，２ −ジブロモエタンおよびエチレンオキシドなどの化合物類を含有する。２．トリスのアミノ基とヒドロキシル基を有する化合物の間 a）たとえば無水コハク酸、無水マレイン酸などの無水物を経由する、ジカルボン酸などの、トリスへのカルボキシル基と、該化合物へのカルボキシル基を有するリンカー b）たとえばグリオキシル酸（還元剤、たとえばＮaＢＨ₄の存在下）などの、トリスへのアルデヒド基と、該化合物へのカルボキシル基を有するリンカー c）たとえばタロロ酢酸などの、トリスへのハライド基と、該化合物へのカルボキシル基を有するリンカー d）たとえばエチルイソシアナートアセタートなどの、トリスへのＮ＝Ｃ−Ｏ基と、該化合物へのカルボキシル基を有するリンカー３．トリスのアミノ基とアミン基を有する化合物の間 a）たとえば無水コハク酸、無水マレイン酸などの無水物を経由する、ジカルボン酸などの、トリスへのカルボキシル基と、該化合物へのカルボキシル基を有するリンカー b）たとえばグリオキシル酸（還元剤、たとえばＮaＢＨ₄の存在下）などの、トリスへのアルデヒド基と、該化合物へのカルボキシル基を有するリンカー c）たとえばクロロ酢酸などの、トリスへのハライド基と、該化合物へのカルボキシル基を有するリンカー d）トリスのアミノ基とアミド基を有する化合物との間の適当なリンカーの他の例は、（還元剤、たとえばＮaＢＨ₄の存在下）アクロレインおよびアクリル酸などの化合物類を含有する。４．トリスのアミノ基とチオール基を有する化合物の間トリスのアミノ基とチオール基を有する化合物との間の適当なリンカーの例は、（還元剤、たとえばＮaＢＨ₄の存在下）アクロレインおよびクロロ酢酸などの化合物類を含有する。本発明の性質をより理解するために、以下の実施例および図において、省略形を参照する。以下の化学省略形が使用される：ＡＴＰ1＝アラニン−トリス−モノパルミタートＡＴＰ2＝アラニン−トリス−ジパルミタートＡＴＰ3＝アラニン−トリス−トリパルミタートＣＤＣl₃＝クロロホルム−d ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミドＤＣＭ＝ジクロロメタンＤＣＵ＝ジシクロヘキシルウレアＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミンＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジンＤＭＦ＝ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ−d₆＝ジメチルスルホキシド−d₆ ＧＴＰ1＝グリシン−トリス−モノパルミタートＧＴＰ2＝グリシン−トリス−ジパルミタートＧＴＰ3＝グリシン−トリス−トリパルミタートＨＯＳu＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドＩbuprofen＝α−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸Ｉndomethacin＝１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル −１Ｈ−インドール−３−酢酸ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド系抗炎症薬剤ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸ＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴris＝２−アミノ−２−ヒドロキシ−メチル−１，３−プロパンジオールＴＳＴＵ＝（Ｏ−（Ｎ−スクシニミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートＺ＝ベンジルオキシカルボニル材料および方法高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析ＨＰＬＣを、”Ｍodel ７４６Ｄata Ｍodule”および自動化勾配コントローラを有する６００００Ａシリーズ溶媒移送システムを含有する、”Ｍil lipore Ｗaters ＨＰＬＣ装置”（Ｗaters Ｃhromatography Ｄivision of Ｍillipore，Ｍilford，ＭＡ）を用いて行った。分離は、”Ｎovapak Ｃ18逆相カラム”（１００Ｘ８mm）を用いて行った。非脂肪アシル誘導体の溶出は、２ ml／分の流量で５分間、０．１％ＴＦＡを有する２４から８０％アセトニトリルの直線勾配を用いて行った（システムＡ）（Ｒ_t ^A）。検出は、”Ｗaters Ｌamb da Ｍax Ｓpectrophtometer Ｍodel ４８０”を用いて２６０nmで行われた。接合体は、Ｃ１８カラムで、４０％水：５０％アセトニトリル：１０％ＴＨＦから０．１％ＴＦＡ含有の５０％ＴＨＦ：５０％アセトニトリルに、２ml／分の流量で５分間、直線勾配を用いて分析した（システムＢ）（Ｒ_t ^B）。予備ＨＰＬＣ分離は、”Ｍillipore Ｗaters ＤeltaPrep 4000 ＨＰＬＣ”上で、” ＰrepＰak^R Ｃ4またはＣ18逆相カラム（Ｐrep Ｎova−pak ＨＲ４０Ｘ１００mm）を用いて、２０ml／分の流量で分析ＨＰＬＣに関して、同じ溶出緩衝システムを用いて直線勾配で溶出して行った。核磁気共鳴（ＮＭＲ）ＮＭＲスペクトルは、”２００mＨz Ｂruker spectorometer”をもちいて記録された。合成２つの方法が、イブプロフェンおよびインドメタシンのパルミトイル誘導体の合成において用いられた。１つは、ＮＳＡＩＤ化合物の活性エステルが、新鮮に調製され、精製されたＧＴＰ１、ＧＴＰ２、ＧＴＰ３、またはＡＴＰ１、ＡＴＰ２、およびＡＴＰ３と反応され、他の１つは、活性エステルを、Ａla−Ｔris またはＧly−Ｔrisと反応させ、生成物を精製し、次いでパルミトイル化してモノ、ジ、およびトリパルミタートの混合物を生成した。これらを次いで分離し、生成した。インドメタシン−エタノールアミドおよびインドメタシン−グリシンエタノールアミド誘導体を活性エステル化学を経由して合成し、パルミトイル化した。Ｇly−Ｔrisの合成表題化合物は、パラジウム坦持の炭素（１０％）の存在下、”Ｐarrhydroge nator”中、４０atmで、Ｚ−Ｇly−Ｔrisのエタノール溶液の水素化によって定量的に得られた。ベンジルオキシカルボニル基の除去は、ＨＰＬＣ（システムＡ）でモニターされた。触媒は、ろ過によって除去され、エタノールで洗浄した。溶媒を濃縮したところ、表題化合物が、¹ＨＮＭＲ分析によれば、９５％の純度で生成した。Ａla−Ｔrisも、類似の方法で調製した。Ｚ−Gly−ＴrisおよびＺ−Ａla−Ｔrisの調製は、文献：Ｗhittaker，Ｒ．Ｇ．Ｈayes，Ｐ．Ｊ．，and Ｂender，Ｖ．Ｊ．(1993) Ｐeptide Ｒesearch 6，125およびオーストラリア特許６４９２４２号に記載されている。インドメタシン−Ｇly−Ｔrisの調製インドメタシン（１g、２．８０mmol）のＤＭＦ（５０ml）撹拌溶液に、ＨＯＳu（４８４mg、４．２mmol）を添加した。該溶液を０℃に冷却し、ＤＣＣ（６１８mg、３mmol）のＤＣＭ（５ml）溶液を添加した。室温で２時間撹拌したところ、９２％の収率（ＨＰＬＣ、システムＡ、Ｒ_t８．３８分）で、活性エステルが得られた。ＤＣＵをろ過により除去し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を合わせて、Ｇly−Ｔris（１．７０g、９mmol）のＤＭＦ（１０ml）溶液に添加し、室温で４時間撹拌した。表題化合物は、ＨＰＬＣ（システムＡ）から、８５％の収率で形成された。溶媒は、減圧下、除去され、残さのオイルを酢酸エチルで収出し、乾燥（硫酸マグネシウム）したところ、表題化合物が、黄色のオイル（０．９１ g、理論上６１％の収率）で得られた。ＨＰＬＣ（システムＡ）は、シングルピーク、Ｒ_t ５．３５を示した。インドメタシン−Ｇly−Ｔris パルミタートの調製インドメタシン−Ｇly−Ｔris（８００mg、１．４８mmol）のＤＭＦ（２０m l）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（２０mg）、ＤＣＣ（３１０mg、１．５mmol）、ＤＣＭ（２０ml）中のパルミチン酸（５７０mg、２．２２mmol）を、０℃で撹拌しながら添加した。反応は、ＨＰＬＣ（システムＢ）でモニターした。該条件下で１６時間後、インドメタシン−Ｇly−Ｔris モノ、ジ、およびトリパルミタートが、６６：３０：４の比率で形成された。溶媒を濃縮して乾燥させ、残さをＤＣＭ（１００ml）に溶解し、水、クエン酸（１０％）、炭酸水素ナトリウム（５％）、および水（各１００ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。モノ、ジ、およびトリパルミタートは、予備ＨＰＬＣでＣ４カラム（システムＢ）を用いて分離したところ、ＨＰＬＣにより、各々シングルピークとなるＲ_t ７．４９、８．９３、９．８０に分離された。これら３つの生成物の¹ＨＮＭＲは、しかしながら、アルカリ水溶液によるものと考えられる、反応中におきたインドメタシン分子のいくらかの開劣が起きたことを示しており、したがって、該合成には別の方法が使用された。ＧＴＰ１、ＧＴＰ２、およびＧＴＰ３の調製表題化合物は、パラジウム坦持の炭素（１０％）の存在下、”Ｐarrhydroge nator”中、４０atmで、Ｚ−Ｇly−Ｔris−モノ、ジ、トリパルミタートのエタノール溶液の水素化によって得られた。ベンジルオキシカルボニル基の除去は、ＨＰＬＣ（システムＢ）でモニターされた。触媒は、ろ過によって除去され、溶媒を濃縮したところ、ＧＴＰ１、ＧＴＰ２、およびＧＴＰ３が、定量的に得られた。Ｚ−ＧＴＰ１、Ｚ−ＧＴＰ２、Ｚ−ＧＴＰ３、および相当するアラニル化合物の合成および精製は、文献：Ｗhittaker，Ｒ．Ｇ．Ｈayes，Ｐ．Ｊ．，and Ｂender,Ｖ．Ｊ．(1993) Ｐeptide Ｒesearch 6，125〜128およびオーストラリア特許６４９２４２号に記載されており、ミリスタート、ラウラートおよびカプラートのモノ、ジ、およびトリエステルの合成も開示されている。以下、¹ＨＮＭＲデータを示す。ＧＴＰ２の¹ＨＮＭＲ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ，ppm）：０．８７（６Ｈ，t，パルミタート（ＣＨ₃），Ｊ＝６．４Ｈz）、１．１９−１．４２（５２Ｈ，m，ＣＨ₂）、１．６０（４Ｈ，m，パルミタート（βＣＨ₂））、２．３３（４Ｈ，t，パルミタート（ α−ＣＨ₂），Ｊ＝７．２Ｈz）、３．４１（１Ｈ，brs，ＯＨ）、３．７０（２Ｈ，q，Ｇly（ＣＨ₂），Ｊ＝７Ｈz）、３．８０（２Ｈ，s，Ｔris（ＣＨ₂））、４．１７（２Ｈ，d，Ｔris（ＣＨ₂），Ｊ＝１０．４Ｈz）、４．３１（２Ｈ，d ，Ｔris（ＣＨ₂），Ｊ＝１１．２Ｈz）、７．９２（２Ｈ，brs，ＮＨ₂）．Ｚ−ＧＴＰ２の¹ＨＮＭＲ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ，ppm）：０．８９（６Ｈ，t，パルミタート（ＣＨ₃），Ｊ＝６．４Ｈz）、１．１９−１．４２（５２Ｈ，m，ＣＨ₂）、１．６１（４Ｈ，m，パルミタート（βＣＨ₂））、２．３１（４Ｈ，t，パルミタート（ αＣＨ₂），Ｊ＝７．２Ｈz）、３．８０（２Ｈ，d，Ｔris（ＣＨ₂），Ｊ＝５．５Ｈz）、３．８２（２Ｈ，d，Ｇly（ＣＨ₂），Ｊ＝８Ｈz）、４．２１（２Ｈ， d，Ｔris（ＣＨ₂ＯＣＯ），Ｊ＝１１．６Ｈz）、４．３９（２Ｈ，d，Ｔris（ＣＨ₂ＯＣＯ），Ｊ＝１１．４Ｈz）、５．１４（２Ｈ，s，Ａr−ＣＨ₂）、５．３１（１Ｈ，t，グリナミドＮＨ，Ｊ＝５．４Ｈz）、６．５５（１Ｈ，s，Ｔris（アミドＮＨ））、７．３５（５Ｈ，m，Ａr（Ｈ））インドメタシン−Ｇly−Ｔris−ジパルミタートの調製インドメタシン（７１６mg、２mmol）の無水ＤＭＦ（１５ml）溶液に、ＴＳＴＵ（フルカ、８５９７２）、（１．２０g、４mmol）のＤＭＦ（１０ml）溶液を添加した。該溶液の見かけのpＨは、ＤＩＥＡで８．３に保持し、該混合物を室温で撹拌した。活性エステルの形成は、Ｃ１８カラム（システムＡ）の逆相ＨＰＬＣでモニターした。反応は、１時間で終了した；インドメタシンのＲ_t、８．０８分；インドメタシン−ＯＳu、８．３８分。該溶液を、Ｇly−Ｔris−ジパルミタート（ＧＴＰ２、６４０mg、１mmol）のＤＣＭ（１０ml）溶液に滴下した。見かけのpＨは、ＤＩＥＡで８．３に保持し、反応は、Ｃ１８カラム（システムＢ）のＨＰＬＣでモニターした。相対領域カウントから、該反応は６５〜７０％完了したことがわかり、該溶液を濃縮して、減圧下、乾燥した。表題化合物が、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（Ｋieselgel Ｓ、０．０６３−０．２mm、カラムクロマトグラフィー用、Ｒiedel−de Ｈaen Ａ．Ｇ．）で酢酸エチル／ヘキサン（１：９）から（６：４）で溶出したところ、白色固体の形状で得られた。分離液をＨＰＬＣ（システムＢ）で分析した。純粋な化合物のみを含有する分離液を合わせて、濃縮乾燥し、tert−ブタノールから凍結乾燥した。ＤＣＭ中の生成物（１０mg／ml）のサンプル溶液においては、ＨＰＬＣでシングルピーク、Ｒ^Bt ８．８９で、¹ＨＮＭＲにより、９５％以上の純度であることが確認された。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ，ppm）：０．８６（６Ｈ，t，パルミタート（ＣＨ₃），Ｊ＝６．４Ｈz）、１．０２−１．３９（５２Ｈ，m，ＣＨ₂）、１．５９（４Ｈ，m，パルミタート（βＣＨ₂））、２．３２（４Ｈ，t，パルミタート（ αＣＨ₂），Ｊ＝７．４Ｈz）、２．３９（３Ｈ，s，ＣＨ₃）、３．６９（２Ｈ， s，ＯＣＨ₂）、３．７７（２Ｈ，t，Ｇly（ＣＨ₂），Ｊ＝５．２Ｈz）、３．８２（５Ｈ，s，Ｔris（ＣＨ₂），ＯＣＨ₃）、４．１９（２Ｈ，d，Ｔris（ＣＨ₂ ），Ｊ＝１２．２Ｈz）、４．３７（２Ｈ，d，Ｔris（ＣＨ₂），Ｊ＝１１．６Ｈ z）、６．２３（２Ｈ，t，グリナミドＮＨ），Ｊ＝５．４Ｈz）、６．５５（１Ｈ，s，Ｔris（アミドＮＨ））、６．７０（１Ｈ，dd，Ａr（ＣＨ），Ｊ＝２．４，８．８Ｈz）、６．９１（１Ｈ，d，Ａr（ＣＨ），Ｊ＝９．１Ｈz）、６．９３（１Ｈ，d，Ａr（ＣＨ），Ｊ＝２．４Ｈz）、７．４９（２Ｈ，d，Ａr（ＣＨ），Ｊ＝８．５Ｈz）、７．６８（２Ｈ，d，Ａr（ＣＨ），Ｊ＝８．８Ｈz）．インドメタシン−Ｇly−Ｔris−トリパルミタートの調製表題化合物を、ジパルミタート誘導体の調製と同様の方法で調製した。インドメタシン（７１６mg、２mmol）、ＴＳＴＵ（１．２g、４mmol）、およびＧly −Ｔris−トリパルミター（９５０mg、１mmol）を反応させ、ＨＰＬＣ（システムＢ）でモニターした。表題化合物が、シリカゲルで精製後に得られ、クロマトグラフ的に純度の高い化合物、Ｒ_t、９．４２（システムＢ）が得られた。インドメタシン−グリシンの調製インドメタシン（５００mg、１．４０mmol）のアセトニトリル（２０ml）懸濁液に、ＨＯＳu（１７７mg、１．５４mmol）およびＤＣＣ（３１７mg、１．５４mmol）を添加し、室温で２時間撹拌した。グリシン（１７８mg、２．３８mmol ）およびトリエチルアミン（１８４mg、１．８２mmol）の水（１０ml）溶液を、上記インドメタシン＝ヒドロキシスクシンイミドエステルに添加し、２時間撹拌し、水（６０ml）で希釈後、１ＭＨＣlで酸性化し、酢酸エチル（８０ml）で抽出した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、該溶液を濃縮乾燥したところ、黄色の固体が得られ、該固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶したところ、表題化合物（４０６mｇ、７０％理論値）が、¹ＨＮＭＲから９５％の純度で得られた。インドメタシン−グリシン−エタノールアミドの調製インドメタシン−グリシン（１．５g、３．６２mmol）のアセトニトリル／ＤＭＦ（６０ml、５：１）溶液に、ＨＯＳu（４６０mg、３．９８mmol）およびＤＣＣ（８２０mg、３．９８mmol）を添加し、反応が完了するまで３時間撹拌した。エタノールアミン（４４５mg、７．３mmol）を添加し、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（３００ml）を添加し、該溶液を１ＭＨＣl、水、飽和食塩水（各１２０ml）で洗浄後、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を濃縮除去したところ、粗表題化合物が得られ、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶したところ、表題化合物（１．４５ｇ、８８％理論値）が黄色の固体として得られた。インドメタシン−グリシン−エタノールアミド−パルミタートの調製インドメタシン−グリシン−エタノールアミド（４１０mg、０．８９mmol）のＤＣＭ／ＤＭＦ（２５ml、９：１）懸濁液に、パルミチン酸（２４０mg、０．９３mmol）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）、およびＤＣＣ（１９２mg、０．９３mmol）を添加し、１６時間撹拌した。該溶液をＤＣＭ（５０ml）で希釈し、１ＭＨＣ l、水、飽和食塩水（各５０ml）で洗浄後、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を濃縮除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／酢酸エチルで溶出、精製したところ、表題化合物が黄色の固体として得られた。エタノールから再結晶したところ、表題化合物（５１０mg、８２％理論値）が得られた。インドメタシン−エタノールアミドの調製インドメタシン（１．０mg、２．８０mmol）のアセトニトリル（５０ml）溶液に、ＨＯＳu（３３５mg、２．９mmol）およびＤＣＣ（６０５mg、２．９mmol ）を添加し、室温で１時間撹拌した。エタノールアミン（３４０mg、５．５mmol ）を添加し、さらに２時間撹拌した。ＤＣＵをろ過により除去し、ＤＣＭで洗浄した。あわせたろ液と洗浄液を濃縮し、残さをＤＣＭ（５０ml）に溶解し、１ＭＨＣl（３０ml）および水（３０ml）で洗浄後、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を濃縮除去したところ、黄色の固体として表題化合物（１．１ｇ、９８％理論値）が得られた。該固体を、２、３滴のＤＣＭ入り酢酸エチル／ヘキサンから再結晶したところ、純粋な表題化合物（７５０mg、６７％理論値）が、明黄色の固体として得られた。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ，ppm）：２．３７（３Ｈ，s，ＣＨ₃）、２．７８（１Ｈ，brs，ＯＨ）、３．３６（２Ｈ，dt，ＣＨ₂，Ｊ＝５．５，５．５Ｈz）、３．６５（４Ｈ，brs，ＣＨ₂ＣＯ，ＣＨ₂ＯＨ）、３．８２（３Ｈ，s，ＯＣＨ₃ ）、６．１６（１Ｈ，brt，アミドＮＨ，Ｊ＝５．５Ｈz）、６．６８（１Ｈ，d d，Ａr（ＣＨ），Ｊ＝２．４，９．１Ｈz）、６．８７（１Ｈ，d，Ａr（ＣＨ），Ｊ＝９．１Ｈz）、６．９０（１Ｈ，d，Ａr（ＣＨ），J＝２．４Ｈz）、７．４６（２Ｈ，d，Ａr（ＣＨ），Ｊ＝７．９Ｈz）、７．６４（２Ｈ，d，Ａr（ＣＨ），Ｊ＝７．９Ｈz）．インドメタシン−エタノールアミド−パルミタートの調製インドメタシン−エタノールアミド（６００mg、１．５０mmol）のＤＣＭ（１０ml）溶液に、パルミチン酸（４０５mg、１．５８）、ＤＭＡＰ（１０mg）、およびＤＣＣ（３２０mg、１．５５mmol）を添加し、室温で１６時間撹拌した。該溶液をＤＣＭ（５０ml）で希釈し、１ＭＨＣl（５０ml）および水（５０m l）で洗浄後、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を濃縮除去したところ、粗生成物は、幾分オイリーな固体として得られ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／酢酸エチル（９：１）から（８：２）で溶出したところ、表題化合物が得られた。酢酸エチルから再結晶したところ、密度の濃い固体（６１０ mg、６６％理論値）が得られた。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ，ppm）：０．８６（３Ｈ，t，パルミタート（ＣＨ₃，Ｊ＝６．４Ｈz）、１．２０−１．４２（２６Ｈ，m）、１．４６（２Ｈ，m ，パルミタート（βＣＨ₂））、２．０５（２Ｈ，t，Ｊ＝７．９Ｈz）、２．３８（３Ｈ，s，ＣＨ₃）、３．４５（２Ｈ，dt，ＣＯＮＨＣＨ₂，Ｊ＝５．５，５．５Ｈz）、３．６３（２Ｈ，s，ＣＨ₂）、３．８０（３Ｈ，s，ＯＣＨ₃）、４．０８（２Ｈ，t，ＣＨ₂−ＯＣＯ，Ｊ＝５．５Ｈz）、５．９５（１Ｈ，brt，アミドＮＨ，Ｊ＝５．５Ｈz）、６．６７（１Ｈ，dd，Ａr（ＣＨ），Ｊ＝２．４，９．１Ｈz）、６．８４（１Ｈ，d，Ａr（ＣＨ），Ｊ＝９．１Ｈz）、６．８５（１Ｈ，d，Ａr（ＣＨ），Ｊ＝２．４Ｈz）、７．４７（２Ｈ，d，Ａr（ＣＨ），Ｊ＝８．５Ｈz）、７．７０（２Ｈ，d，Ａr（ＣＨ），Ｊ＝８．５Ｈz）．イブプロフェン接合体の合成イブプロフェン−Ａla−Ｔris−モノパルミタートの調製イブプロフェン（２０６．３mg、１mmol）のＤＭＦ（５ml）溶液を、pＨ８．５（ＤＩＥＡ）で、ＤＭＦ（５ml）に溶解したＴＳＴＵ（３７７mg、１．２５ mmol）と反応させた。イブプロフェン−ＯＳuの形成を、ＨＰＬＣ（システムＡ）でモニターしたことろ、１０分、Ｒ_tＡ５．７０で完了したことが判明した。該混合物に、ＡＴＰ１（５３６mg、１．２５mmol）のＤＣＭ（１０ml）溶液を添加し、pＨを８．５（ＤＩＥＡ）に保持した。表題化合物の形成は、ＨＰＬＣ（システムＢ）でモニターした。反応完了時、減圧下、溶媒を除去した。Ｃ４カラムのＨＰＬＣから、クロマトグラフィー的に純粋なサンプル、Ｒ_tＢ７．８３が得られた。イブプロフェン−Ａla−Ｔris−ジパルミタートの調製表題化合物を、上記モノパルミタートの調製と同様にして調製した。イブプロフェン−ＯＳuをＡＴＰ２（８３５mg、１．２５mmol）と反応させたところ、クロマトグラフィー的に純粋なサンプル、Ｒ_tＢ９．１７分が得られた。イブプロフェン−Ａla−Ｔris−トリパルミタートの調製表題化合物を、上記と同様にして調製した。イブプロフェン−ＯＳuをＡＴＰ３（１．１３４g、１．２５mmol）と反応させたところ、クロマトグラフィー的に純粋なサンプル、Ｒ_t ^B １０．４３分が得られた。イブプロフェンパルミタートの分子量は、質量分析から、６１９．５、８５８．０および１０９６．５の明らかなピークが検出され、計算分子量と良い一致を示した。該生成物の¹ＨＮＭＲから、該生成物は、ラセミ体混合物であり、したがって、別の方法が使用され、イブプロフェン−Ａla−Ｔris化合物の結晶化によって、異性体の分離をおこなった。イブプロフェン−Ａla−Ｔrisの調製イブプロフェン（３g、１４．５mmol）のＤＣＭ（５０ml）溶液に、ＨＯＳu （２．４９g、２１．６mmol）およびＤＩＥＡ（１．２５ml、７．２５mmol）を添加し、該溶液を０℃に冷却した。ＤＣＣ（３g、１４．５mmol）のＤＣＭ（２０ml）溶液を滴下し、０℃で２時間撹拌し、次いで室温で１２時間撹拌したところ、活性化エステル（イブプロフェン−ＯＳu）が、ＨＰＬＣによれば９５％の収率で生成した。ＤＣＵ沈殿をろ過除去し、Ａla−Ｔris（２．７７g、１４．５ mmol）のＤＭＦ（１０ml）溶液を反応混合物に添加し、室温で４時間撹拌した。表題化合物が、ＨＰＬＣによれば７０％の収率で生成した。Ｒ_t ^A ５．４３。溶媒を減圧下除去し、クエン酸（４％）、炭酸水素ナトリ・クム（５％）、および水で洗浄した。ＤＣＭを乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮したところ、油性化合物が５．４g得られた。油性残さは、¹ＨＮＭＲのスペクトルから、５０／５０のラセミ体混合物であることが判明した。ジアステレオアイソマーのイブプロフェンとアラニンのメチルプロトンのダブレットピークは、互いに約６Ｈzシフトしていた。混合物の¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ，ppm）：０．８９（６Ｈ，d，Ｉbu（ＣＨ₃），Ｊ＝６．４Ｈ_z）、１．２２、１．２５（３Ｈ，２d，Ａla（βＣＨ₃），Ｊ＝５．２Ｈz）、１．４０、１．４３（３Ｈ，２d，Ａla（βＣＨ₃），Ｊ＝４．９Ｈz）、１．８６（１Ｈ，m，Ｉbu（ＣＨ））、２．４６（２Ｈ，d，Ｉbu（ＣＨ₂），Ｊ＝７Ｈz）、３．５７（１Ｈ，q，Ｉbu（αＣＨ），Ｊ＝７．９Ｈz）、３．６７（６Ｈ，s，Ｔris（ＣＨ₂））、４．１４（３Ｈ，brs，Ｔris（ＯＨ））、４．２８（１Ｈ，m，Ａla（αＣＨ））、５．９９、６．０２（１Ｈ，２d ，ＡlaアミドＮＨ，Ｊ＝６．７Ｈz，７Ｈz）、７．０９（１Ｈ，s，ＴrisアミドＮＨ）、７．１６（４Ｈ，m，Ａr（Ｈ））．２つのジアステレオアイソマーは、ＤＣＭ（１．６g）中において、ラセミ体の部分結晶により良好に分離された。同様の方法が、文献：Ｍ．Ｂodanszky， ”Ｐrinciples of Ｐeptide Ｓynthesis”，volume 16，Ｓpringer−Ｖerlag，Ｂerlin 1984に記載されている。該結晶と油性残さの¹ＨＮＭＲから、該ジアステレオアイソマーは純粋であることが確認された。結晶の¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ，ppm）：０．８９（６Ｈ，d，Ｉbu（ＣＨ₃ ），Ｊ＝６．４Ｈz）、１．３（３Ｈ，d，Ａla（βＣＨ₃），Ｊ＝７．６Ｈz）、１．４８（３Ｈ，d，Ｉbu（ＣＨ₃），Ｊ＝７．３Ｈz）、１．８６（１Ｈ，m，Ｉ bu（ＣＨ））、２．４６（２Ｈ，d，Ｉbu（ＣＨ₂），Ｊ＝７Ｈz）、３．５７（１Ｈ，q，Ｉbu（αＣＨ），Ｊ＝７．９Ｈz）、３．６７（６Ｈ，s，Ｔris（ＣＨ₂ ））、４．１４（３Ｈ，brs，Ｔris（ＯＨ））、４．２８（１Ｈ，m，Ａla（α ＣＨ））、６．０２（１Ｈ，d，ＡlaアミドＮＨ，Ｊ＝６．４Ｈz）、７．０９（１Ｈ，s，ＴrisアミドＮＨ）、７．１６（４Ｈ，m，Ａr（Ｈ））．イブプロフェン−Ａla−Ｔris−パルミタートの調製イブプロフェン−Ａla−Ｔris（結晶生成物、１．２g、３mmol）の５０％無水ＤＣＭ／ＤＭＦ混合溶媒（４０ml）溶液に、パルミチン酸（０．９２４g、３．６mmol）、および触媒量のＤＭＡＰ（２０mg）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。ＤＣＣ（０．７７g、３．６mmol）のＤＣＭ（２０ml）溶液を、反応混合物に滴下した。該反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で２０時間撹拌した。イブプロフェンのモノ、ジ、およびトリパルミタートの比率は、ＨＰＬＣ（システムＢ）によれば、５５％、３９％、および６％であった。溶媒を濃縮除去し、残さをＤＣＭに溶解して、ＤＣＵをろ過除去した。ろ液を、炭酸水素ナトリウム（５％）および水で洗浄した。Ｃ１８カラムにおける該混合物のＨＰＬＣから、高純度の、モノパルミタート（５２０mg、Ｒ_t ^B ７．８１分）、ジパルミタート（７２０mg、Ｒ_t ^B ９．２４分）、およびトリパルミタート（６３mg、Ｒ_t ^B １０．２９分）（全収率：５６％）が得られた。モノパルミタートの¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ，ppm）：０．８７（３Ｈ，t ，パルミタート（ＣＨ₃），Ｊ＝６．４Ｈz）、０．８９（６Ｈ，d，Ｉbu（ＣＨ₃ ），Ｊ＝６．４Ｈz）、１．１３−１．４０（２６Ｈ，m，パルミタート（ＣＨ₂ ）、１．４９（３Ｈ，d，Ｉbu（βＣＨ₃），Ｊ＝７Ｈz）、１．５８（５Ｈ，m，Ａla（βＣＨ₃），パルミタート（βＣＨ₂））、１．８６（１Ｈ，m，Ｉbu（α ＣＨ））、２．４６（２Ｈ，d，Ｉbu（ＣＨ₂），Ｊ＝７Ｈz）、３．５６（１Ｈ，q，Ｉbu（αＣＨ），Ｊ＝７Ｈz）、３．６４（２Ｈ，t，Ｔris（ＣＨ₂），Ｊ＝７．９Ｈz）、３．７４（２Ｈ，t，Ｔris（ＣＨ₂），Ｊ＝６．１Ｈz）、３．８２（１Ｈ，t，Ｔris（ＯＨ），Ｊ＝６．４Ｈz）、３．９９（１Ｈ，t，Ｔris （ＯＨ），Ｊ＝６．７Ｈz）、４．２６（２Ｈ，s，Ｔris（ＣＨ₂））、４．２７（１Ｈ，m，Ａla（αＣＨ））、５．７７（１Ｈ，d，ＡlaアミドＮＨ，Ｊ＝６．７Ｈz）、６．８７（１Ｈ，s，ＴrisアミドＮＨ）、７．１６（４Ｈ，m，Ａr（Ｈ））．サリシラート−Ｔrisの調製サリチル酸メチル（２．３g、１５．１mmol）を、Ｔris（１４．８g、１２０．８mmol）のＤＭＦ（１８２ml）溶液および水（１２１ml）とpＨ９．０で、６０℃で４８時間反応させた。サリチル酸メチル（Ｒ_t ７．６６）からの表題化合物（Ｒ_t ３．９５）の生成は、反応が７５％完了するまで、ＨＰＬＣ（システムＡ）でモニターした。該反応混合物を減圧下、濃縮乾燥し、サンプルを水に溶解した。pＨを４．５に調整し、表題化合物をＨＰＬＣで精製し、次いでイオン交換クロマログラフィー（アンバーライトＩＲ63樹脂）で精製したところ、クロマトグラフィー的に純粋なサリシラート−Ｔris（３．６６、理論値６５％）が得られた。サリシラート−Ｔrisはついで、１〜３の脂肪酸との反応させる。ＳＫＨ−１ヘアーレスマウスにおける急性ＵＶＢ誘発フォトダメージ後の修飾ＮＳＡＩＤの抗炎症効果序論アルビノヘアーレスマウス（ＳＫＨ−１）に紫外線を紅班形成以下の量、長期照射することによって、皮膚上に、可視で組織的な変化を誘発する（文献：Ｂ issctt et al．，1990）。ＵＶＢの短期照射によって、日焼け紅班および水腫が誘発される。これらの症状は、一時的で２、３日で消えるものである（文献：Ｒ eeve et al．，1991）。ＫaidbeyおよびＫurban（１９７６）およびＳnyder（１９７５）は、ヒトおよびモルモットにおいて、局所的インドメタシンの使用が、日焼け紅班を抑制するというところまで研究をすすめている。彼等の実験においては、インドメタシンは、紅班にたいして十分な効果を有することが見い出されている。最も有効とされる濃度は、プロピレングリコール：エタノール：ジメチルアセタミドビヒクル（１９：１９：２）における２．５％インドメタシンであった。被験者には、紫外線の３ＭＥＤ's（半紅班投与量）が照射され、上記濃度でインドメタシン治療を施したところ、全で保護された。方法３匹のメスのマウスのグループが、背表面に、ＵＶＢの３ＭＥＤを照射され、次いで、直ちに、ＮＳＡＩＤ'sまたはＮＳＡＩＤ脂肪酸接合体の増加濃度を含有するビヒクルを、６０μlまたは１００μl、（背表面に局所投与用溶液を塗ることにより）塗布された。使用されたビヒクルは、既に公表されているビヒクルのバリエーションであり、エタノール：ＤＭＳＯ＝５：１からなる。テストＮＳＡＩＤ'sまたはＮＳＡＩＤ脂肪酸接合体は、ＵＶＢ照射後（０日）サンスクリーン効果を減少させるために適用されるか、または、ＵＶＢ照射の１〜５日前に適用されるかのいずれかであった。水腫が次いで、ハンドヘルドマイクロメーターを用いて皮膚のしわのよった中央背部の皮膚しわ厚さ（ＳＦＴ：skin fold thickness）を測定することによって定められた。測定は、ＵＶＢ照射前の０時間と、照射後の２４時間において行われた。ビヒクルを６０μlまたは１００μl塗布された対照グループは、炎症反応による、皮膚水腫の増加を定めるために用いられた。２４時間の時点で、最大皮膚水腫が認められた。プレＵＶＢＳＦＴ測定は、網状皮膚しわ：厚さＮＳＦＴ（Ｎet Ｓkin Ｆold Ｔhickness）増加を定めるのに、２４時間ＳＦＴ測定から減算される。結果水腫に対するインドメタシン保護予備研究として、インドメタシンの、Ｓkh−１マウスにおける水腫に対する保護特性が定められた。０．１％から２．５％の範囲の濃度のインドメタシンが、マウスをＵＶＢで照射した後に適用された。非照射対照も行われた。第１に、２％以上の濃度で、インドメタシンは３６時間後には致命的となり、典型的な胃腸管出血が誘発された。これによって、さらなる実験における上方濃度として１％インドメタシンが設定された。若いマウスは、胃腸管ダメージを受けやすく、０．７５％インドメタシンが限界値として設定された。該実験のＮＳＦＴ測定結果を、図１（▲２４時間インドメタシンＮＳＦＴ）に示す。ＵＶＢを照射されずに、ビヒクルまたはビヒクルとインドメタシンが塗布されたマウスには、ビヒクル、適用方法、またはインドメタシンのいずれも炎症反応を誘発するものではないことを示す、紅班または水腫の徴候がないことが示された。ＵＶＢを照射され、インドメタシンで治療されたマウスは、インドメタシンの濃度が増加するにしたがって、紅班および水腫が減少することが示された。０．１％インドメタシンの濃度では、マイルドな抗炎症効果を有し、１％以上のインドメタシンでは最大保護された。インドメタシン−脂肪アシル接合体の結果インドメタシン−脂肪アシル接合体が、Ｓkh−１メスのマウスの非照射グループを用いてテストされた。予め、粗インドメタシン−脂肪アシル接合体が、１％よりも低い濃度（インドメタシン濃度をベースとしたｗ／ｖ）（データは示さず）では保護性はなかった。以下の実験でテストされた濃度は、２％（インドメタシン濃度をベースとしたｗ／v）であり、ＵＶＢ照射後またはＵＶＢ照射前５日、３日、および１日のいずれかに皮膚に適用された。５：１のエタノール：ＤＭＳＯビヒクルにおけるインドメタシンの１％（ｗ／ｕ）溶液の１００μlのアリコートを、ＵＶＢ照射前の時間間隔で、ＵＶＢ照射０日の−５日から−１日、および０日において、メスのヘアーレスマウス（Ｓ kh−１）の背表面上に塗布した。該ＮＳＦＴを次いで、照射後２４時間に測定し、図２（◇ビヒクル；ｘ１％インドメタシン）に示した。データの対数回帰から、１％インドメタシンでは、照射前の適用間隔が増すと、ＵＶＢ誘発水腫への保護効果がなくなることがわかる。図３において、Ｓkh−１マウスのグループに、図２のインドメタシンなしのＵＶＢ照射前と同じ時間間隔で、２％粗インドメタシン−グリシン−Ｔris−ジパルミタート（ＧＴＰ２が混在した３０％純度；非結合インドメタシンなし）の１００μlアリコートを塗布した。データの直線回帰から、非修飾インドメタシンを用いた場合とはことなるプロファイルを示すことがわかる。ＵＶＢ誘発水腫に対する光保護は、ＵＶＢ照射前の５日に最も著しく、これは、ＵＶＢ誘発水腫に対する光保護延長を示すものである。インドメタシンは、ＵＶＢ照射３日前、約５０％の保護性を有しているが、図２から、該保護性は、照射５日前には存在しないことが見い出された。Ｉndo −ＧＴＰ２は、ＵＶＢ照射５日前、最も保護性があることがわかった。図４において、３匹のマウスのグループに、高純度のインドメタシン−グリシン−Ｔris−シバルミタート（Ｉndo−ＧＴＰ２）、インドメタシン−グリシン −Ｔris−トリパルミタート（Ｉndo−ＧＴＰ３）、インドメタシンエタノールアミンモノパルミタート（Ｉndo−ＥＰ１）、またはインドメタシン−グリシン−エタノールアミン−モノパルミタート（Ｉndo−ＧＥＰ１）の２％溶液（インドメタシン当量）を塗布し、ＵＶＢ照射前の５日に延長保護活性のテストをおこない、または、ＵＶＢ照射直後；０日に塗布することによる即座活性テストをおこなった。対照は、０．７５％インドメタシンおよびビヒクル（５：１＝エタノール：ＤＭＳＯ）であった。インドメタシン−ＧＴＰ２は、延長および即座の活性が最も高いことを見い出した。これによって、図３におけるものが粗調製物であることが確認された。イブプロフェン−アラニン−Ｔris−脂肪アシル接合体結果イブプロフェン−脂肪アシル接合体の抗炎症効果をテストする実験から、ＵＶＢ誘発水腫に対する保護に活性があることがわかった。図５は、イブプロフェン−脂肪酸接合体の２％および４％結果を示すものである。３匹のマウスのグループに、ＵＶＢの３ＭＥＤが照射され、次いで、イブプロフェン−アラニン−Ｔris−モノパルミタート（Ｉbu−ＡＴＰ１c）、イブプロフェン−アラニン−Ｔris−ジパルミタート（Ｉbu−ＡＴＰ２c）、イブプロフェン−アラニン−Ｔris−トリパルミタート（Ｉbu−ＡＴＰ３c、２％）、またはイブプロフェン−アラニン−Ｔris（Ｉbu−ＡＴ）の４％（イブプロフェン当量）溶液が塗布された。対照は、４％イブプロフェン（Ｉbu）、またはビヒクル単独であった。即座活性結果−最高から最低４％Ｉbu＝４％Ｉbu−ＡＴＰ＞４％Ｉbu−ＡＴＰ２＞４％Ｉbu−ＡＴ＝２％Ｉbu−ＡＴＰ３（c＝合成において用いられた結晶Ｉbu−アラニン−Ｔris形態）火傷におけるイブプロフェン−Ｔris−脂肪アシル接合体効果イブプロフェン−脂肪酸接合体を用いた発見は、驚くべきことに、そのＵＶＢ火傷減少可能性であり、イブプロフェン−アラニン−Ｔris−モノパルミタートを用いた実験のシリーズの結果を表１に示す。個々のスコアは、各マウスに対して判定されたものであり、すなわち、５，４，３としめされた結果は、１匹目のマウスがひどい火傷を負い、２匹目のマウスはひどい火傷と普通の中間であり、３匹目のマウスは普通の火傷を負ったことを示すものである。該実験からの結果は、イブプロフェン−アラニン−Ｔris−モノパルミタート（Ｉbu−ＡＴＰ１）が、ＵＶＢ誘発火傷に対して、非修飾のイブプロフェンと比較するとはるかに保護効果を有していることを示している。これは、火傷反応の初期適応として、および、それに次く正常な表皮を形成する火傷の消散をより早めるものである。２％イブプロテイン（接合体としてでもフリー薬剤としてでも）が該濃度で水腫に対してほとんど効果がない場合、該結果は、水腫適応には独立したものである。さらに、水腫を防止するインドメタシンレベルは、火傷の治癒にはほとんどまたは全く効果がないようである。結論ＮＳＡＩＤ−脂肪酸接合体は、局所適用された場合には、インドメタシンおよびイブプロフェンのバイオアベイラビリティを変えるものである。該バイオアベイラビリティの変化は、ＵＶＢ誘発水腫に対して長期保護することの可能なゆっくりとした薬剤放出性のために、可能となるものである。イブプロフェン−脂肪酸接合体は、短期のＵＶＢ照射後の火傷回復を早めることによって、火傷保護を行う。本発明者らは、本発明の化合物の非ステロイド系抗炎症化合物成分が、接合体においてその活性を保持し、該活性が維持され、延長されることを示した。非ステロイド系抗炎症化合物が、抗腫瘍活性を有する可能性があることが、科学文献に記載されているように、本発明の化合物もまた、該分野に適用可能であることが信じられている。本発明の範囲を逸脱しない範囲で、当業者に自明の数多くの変形および／または変更は可能である。本発明における実施態様は、本発明を例解するものであって、これらに限定されるものではない。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項【提出日】１９９４年１２月１日【補正内容】請求の範囲１．以下の式：（式中、Ｘは、非ステロイド系抗炎症化合物であり、Ｙは、存在しないか、または１または２のアミノ酸またはペプチドまたはスペーサー基であり、Ｂは、ＨまたはＣＨ₂Ｏ−Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同じでも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたは脂肪酸から誘導されたアシル基であり、ただし、Ｒ₁、Ｒ₂ およびＲ₃のうちの少なくとも１つは、脂肪酸から誘導されたアシル基である）で表わされる化合物。２．非ステロイド系抗炎症化合物が、カルボン酸誘導体を含有する、請求項１に記載の化合物。３．非ステロイド系抗炎症化合物が、サリシラート、アセチルサリシラート、サルサラート、ジフルニサル、フェンドサル、インドメタシン、アセメタシン、シンメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナツク、イソゼパック、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ベンゾキサプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、メフェナミン酸、フルフェナミン酸、メクロフェナマート、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、フルニキシンおよびクロニキシンからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。４．Ｘが、アセチルサリシラート、サリシラート、インドメタシンおよびイブプロフェンからなる群から選択される、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。５．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の各々が、水素または脂肪酸から誘導されたアシル基である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。６．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の各々が、脂肪酸から誘導されたアシル基であり、好ましくは各々同時にアシル基である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。７．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の各々が、３〜１８の炭素数の、より好ましくは１０〜１８の炭素数の、最も好ましくは１６の炭素数の脂肪酸から誘導されたアシル基である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。８．Ｙが、存在しないか、またはアラニンまたはグリシンである、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。９．前記化合物が、サリシラート−トリス−トリパルミタート、サリシラート−トリス−ジパルミタート、サリシラート−トリス−モノパルミタート、イブプロフェン−アラニン−トリス−トリパルミタート、イブプロフェン−アラニン−トリス−ジパルミタート、イブプロフェン−アラニン−トリス−モノパルミタート、インドメタシン−グリシン−トリス−モノパルミタート、インドメタシン−グリシン−トリス−ジパルミタート、インドメタシン−グリシン−トリス−トリパルミタート、インドメタシン−グリシン−エタノールアミンパルミタート、およびインドメタシン−エタノールアミンパルミタートからなる群から選択される、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。１０．以下の式：Ｘ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘは、非ステロイド系抗炎症化合物であり、Ｙは、存在しないか、または１または２のアミノ酸またはペプチドまたはスペーサー基であり、Ｒ₄は、脂肪酸から誘導されたアシル基である）で表わされる化合物。１１．非ステロイド系抗炎症化合物が、カルボン酸誘導体を含有する、請求項１０に記載の化合物。１２．非ステロイド系抗炎症化合物が、サリシラート、アセチルサリシラート、サルサラート、ジフルニサル、フェンドサル、インドメタシン、アセメタシン、シンメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナック、イソゼパック、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ベンゾキサプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、メフェナミン酸、フルフェナミン酸、メクロフェナマート、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、フルニキシンおよびクロニキシンからなる群から選択される、請求項１０または１１に記載の化合物。１３．Ｘが、アセチルサリシラート、サリシラート、インドメタシンおよびイブプロフェンからなる群から選択される、請求項１０ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。１４．Ｒ₄が、３〜１８の炭素数の、より好ましくは１０〜１８の炭素数の、最も好ましくは１６の炭素数の脂肪酸から誘導されたアシル基である、請求項１０ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。１５．Ｙが、存在しないか、またはアラニンまたはグリシンである、請求項１０ないし１４のいずれか１項に記載の化合物。１６．前記化合物が、インドメタシン−エタノールアミンパルミタートまたはインドメタシン−グリシン−エタノールアミンパルミタートである、請求項１０ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。１７．以下の式：（式中、Ｘは、非ステロイド系抗炎症化合物であり、Ｙは、存在しないか、または１または２のアミノ酸またはペプチドまたはスペーサー基であり、Ｂは、ＨまたはＣＨ₂Ｏ−Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同じでも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたは脂肪酸から誘導されたアシル基であり、ただし、Ｒ₁、Ｒ₂ およびＲ₃のうちの少なくとも１つは、脂肪酸から誘導されたアシル基である）で表わされる化合物を投与することを含む、非ステロイド系抗炎症化合物の活性延長方法。１８．非ステロイド系抗炎症化合物が、カルボン酸基を含有する、請求項１７に記載の方法。１９．非ステロイド系抗炎症化合物が、サリシラート、アセチルサリシラート、サルサラート、ジフルニサル、フェンドサル、インドメタシン、アセメタシン、シンメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナック、イソゼパック、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ベンゾキサプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、メフェナミン酸、フルフェナミン酸、メクロフェナマート、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、フルニキシンおよびクロニキシンからなる群から選択される、請求項１７または１８に記載の方法。２０．非ステロイド系抗炎症化合物が、アセチルサリシラート、サリシラート、インドメタシンおよびイブプロフェンからなる群から選択され、好ましくはインドメタシンである、請求項１７ないし１９のいずれか１項に記載の方法。２１．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の各々が、水素または脂肪酸から誘導されたアシル基である、請求項１７ないし２０のいずれか１項に記載の方法。２２．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の各々が、脂肪酸から誘導されたアシル基であり、好ましくは各々同時にアシル基である、請求項１７ないし２１のいずれか１項に記載の方法。２３．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の各々が、３〜１８の炭素数の、より好ましくは１０〜１８の炭素数の、最も好ましくは１６の炭素数の脂肪酸から誘導されたアシル基である、請求項１７ないし２２のいずれか１項に記載の方法。２４．Ｙが、存在しないか、またはアラニンまたはグリシンである、請求項１７ないし２３のいずれか１項に記載の方法。２５．以下の式：Ｘ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘは、非ステロイド系抗炎症化合物であり、Ｙは、存在しないか、または１または２のアミノ酸またはペプチドまたはスペーサー基であり、Ｒ₄は、脂肪酸から誘導されたアシル基である）で表わされる化合物を投与することを含む、非ステロイド系抗炎症化合物の活性延長方法。２６．非ステロイド系抗炎症化合物が、カルボン酸誘導体を含有する、請求項２５に記載の方法。２７．非ステロイド系抗炎症化合物が、サリシラート、アセチルサリシラート、サルサラート、ジフルニサル、フェンドサル、インドメタシン、アセメタシン、シンメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナック、イソゼパック、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、メフェナミン酸、フルフェナミン酸、メクロフェナマート、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、フルニキシンおよびクロニキシンからなる群から選択される、請求項２５または２６に記載の方法。２８．Ｘが、アセチルサリシラート、サリシラート、インドメタシンおよびイブプロフェンからなる群から選択される、請求項２５ないし２７のいずれか１項に記載の方法。２９．Ｒ₄が、３〜１８の炭素数の、より好ましくは１０〜１８の炭素数の、最も好ましくは１６の炭素数の脂肪酸から誘導されたアシル基である、請求項２５ないし２８のいずれか１項に記載の方法。３０．Ｙが、存在しないか、またはアラニンまたはグリシンである、請求項２５ないし２９のいずれか１項に記載の方法。３１．前記化合物が、インドメタシン−グリシン−トリス−ジパルミタートまたはインドメタシン−グリシン−トリス−トリパルミタート、またはインドメタシン−エタノールアミン−パルミタートまたはインドメタシン−エタノールアミンパルミタートまたはインドメタシン−グリシン−エタノールアミンパルミタートとしてインドメタシンを投与することを含有する、インドメタシンの活性延長方法。３２．以下の式：（式中、Ｘは、イブプロフェンであり、Ｙは、存在しないか、または１または２のアミノ酸またはペプチドまたはスペーサー基であり、Ｂは、ＨまたはＣＨ₂Ｏ−Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同じでも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたは脂肪酸から誘導されたアシル基であり、たたし、Ｒ₁、Ｒ₂ およびＲ₃のうちの少なくとも１つは、脂肪酸から誘導されたアシル基である）で表わされる化合物を投与することを含む、やけどの治療方法。３３．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の各々が、水素または脂肪酸から誘導されたアシル基である、請求項３２に記載の方法。３４．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の各々が、３〜１８の炭素数の、より好ましくは１０〜１８の炭素数の、最も好ましくは１６の炭素数の脂肪酸から誘導されたアシル基である、請求項３２または３３に記載の方法。３５．Ｙが、存在しないか、またはアラニンまたはグリシンである、請求項３２ないし３４のいずれか１項に記載の方法。３６．前記化合物が、イブプロフェン−アラニン−トリス−モノパルミタートである、請求項３２に記載の方法。３７．以下の式：Ｘ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘは、イブプロフェンであり、Ｙは、存在しないか、または１または２のアミノ酸またはペプチドまたはスペーサー基であり、Ｒ₄は、脂肪酸から誘導されたアシル基である）で表わされる化合物を投与することを含む、やけどの治療方法。３８．Ｒ₄が、３〜１８の炭素数の、より好ましくは１０〜１８の炭素数の、最も好ましくは１６の炭素数の脂肪酸から誘導されたアシル基である、請求項３７に記載の方法。３９．Ｙが、存在しないか、またはアラニンまたはグリシンである、請求項３７または３８に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/405 ＡＢＥ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/405 ＡＢＥ 47/48 7433−4Ｃ 47/48 ＺＣ０７Ｃ 233/68 9547−4ＨＣ０７Ｃ 233/68 237/22 9547−4Ｈ 237/22 Ｃ０７Ｄ 209/18 9159−4ＣＣ０７Ｄ 209/18 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ベンダー，ヴィロニカジュディスオーストラリア国ニューサウスウェールズ 2090 クレモーントウブルクアベニュー 13 (72)発明者ライリー，ウェインジェラドオーストラリア国ニューサウスウェールズ 2152 ノースミードブライアンズロード 72

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の式：（式中、Ｘは、治療化合物であり、Ｙは、存在しないか、または１または２のアミノ酸またはペプチドまたはスペーサー基であり、Ｂは、ＨまたはＣＨ₂Ｏ−Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同じでも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたは脂肪酸から誘導されたアシル基であり、ただし、Ｒ₁、Ｒ₂ およびＲ₃のうちの少なくとも１つは、脂肪酸から誘導されたアシル基である）で表わされる化合物。２．治療化合物が、非ステロイド系抗炎症化合物である、請求項１に記載の化合物。３．非ステロイド系抗炎症化合物が、カルボン酸基を含有する、請求項２に記載の化合物。４．非ステロイド系抗炎症化合物が、サリシラート、アセチルサリシラート、サルサラート、ジフルニサル、フェンドサル、インドメタシン、アセメタシン、シンメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナック、イソゼパック、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ベンゾキサプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、メフェナミン酸、フルフェナミン酸、メクロフェナマート、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、フルニキシンおよびクロニキシンからなる群から選択される、請求項２または３に記載の化合物。５．Ｘが、アセチルサリシラート、サリシラート、インドメタシンおよびイブプロフェンからなる群から選択される、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。６．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の各々が、水素または脂肪酸から誘導されたアシル基である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。７．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の各々が、脂肪酸から誘導されたアシル基であり、好ましくは各々同時にアシル基である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。８．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の各々が、３〜１８の炭素数の、より好ましくは１０〜１８の炭素数の、最も好ましくは１６の炭素数の脂肪酸から誘導されたアシル基である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。９．Ｙが、存在しないか、またはアラニンまたはグリシンである、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。１０．前記化合物が、サリシラート−トリス−トリパルミタート、サリシラート−トリス−ジパルミタート、サリシラート−トリス−モノパルミタート、イブプロフェン−アラニン−トリス−トリパルミタート、イブプロフェン−アラニン−トリス−ジパルミタート、イブプロフェン−アラニン−トリス−モノパルミタート、インドメタシン−グリシン−トリス−モノパルミタート、インドメタシン−グリシン−トリス−ジパルミタート、インドメタシン−グリシン−トリス−トリパルミタート、インドメタシン−グリシン−エタノールアミンパルミタート、およびインドメタシン−エタノールアミンパルミタートからなる群から選択される、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。１１．以下の式：Ｘ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘは、治療化合物であり、Ｙは、存在しないか、または１または２のアミノ酸またはペプチドまたはスペーサー基であり、Ｒ₄は、脂肪酸から誘導されたアシル基である）で表わされる化合物。１２．治療化合物が、非ステロイド系抗炎症化合物である、請求項１１に記載の化合物。１３．非ステロイド系抗炎症化合物が、カルボン酸誘導体を含有する、請求項１２に記載の化合物。１４．非ステロイド系抗炎症化合物が、サリシラート、アセチルサリシラート、サルサラート、ジフルニサル、フェンドサル、インドメタシン、アセメタシン、シンメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナック、イソゼパック、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ベンゾキサプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、メフェナミン酸、フルフェナミン酸、メクロフェナマート、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、フルニキシンおよびクロニキシンからなる群から選択される、請求項１２または１３に記載の化合物。１５．Ｘが、アセチルサリシラート、サリシラート、インドメタシンおよびイブプロフェンからなる群から選択される、請求項１１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物。１６．Ｒ₄が、３〜１８の炭素数の、より好ましくは１０〜１８の炭素数の、最も好ましくは１６の炭素数の脂肪酸から誘導されたアシル基である、請求項１１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。１７．Ｙが、存在しないか、またはアラニンまたはグリシンである、請求項１１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物。１８．前記化合物が、インドメタシン−エタノールアミンパルミタートまたはインドメタシン−グリシン−エタノールアミンパルミタートである、請求項１１ないし１７のいずれか１項に記載の化合物。１９．以下の式：（式中、Ｘは、非ステロイド系抗炎症化合物であり、Ｙは、存在しないか、または１または２のアミノ酸またはペプチドまたはスペーサー基であり、Ｂは、ＨまたはＣＨ₂Ｏ−Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同じでも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたは脂肪酸から誘導されたアシル基であり、ただし、Ｒ₁、Ｒ₂ およびＲ₃のうちの少なくとも１つは、脂肪酸から誘導されたアシル基である）で表わされる化合物を投与することを含む、非ステロイド系抗炎症化合物の活性延長方法。２０．非ステロイド系抗炎症化合物が、カルボン酸基を含有する、請求項１９に記載の方法。２１．非ステロイド系抗炎症化合物が、サリシラート、アセチルサリシラート、サルサラート、ジフルニサル、フェンドサル、インドメタシン、アセメタシン、シンメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナック、イソゼパック、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ベンゾキサプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、メフェナミン酸、フルフェナミン酸、メクロフェナマート、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、フルニキシンおよびクロニキシンからなる群から選択される、請求項１９または２０に記載の方法。２２．非ステロイド系抗炎症化合物が、アセチルサリシラート、サリシラート、インドメタシンおよびイブプロフェンからなる群から選択され、好ましくはインドメタシンである、請求項１９ないし２１のいずれか１項に記載の方法。２３．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の各々が、水素または脂肪酸から誘導されたアシル基である、請求項１９ないし２２のいずれか１項に記載の方法。２４．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の各々が、脂肪酸から誘導されたアシル基であり、好ましくは各々同時にアシル基である、請求項１９ないし２３のいずれか１項に記載の方法。２５．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の各々が、３〜１８の炭素数の、より好ましくは１０〜１８の炭素数の、最も好ましくは１６の炭素数の脂肪酸から誘導されたアシル基である、請求項１９ないし２４のいずれか１項に記載の方法。２６．Ｙが、存在しないか、またはアラニンまたはグリシンである、請求項１９ないし２５のいずれか１項に記載の方法。２７．以下の式：Ｘ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘは、非ステロイド系抗炎症化合物であり、Ｙは、存在しないか、または１または２のアミノ酸またはペプチドまたはスペーサー基であり、Ｒ₄は、脂肪酸から誘導されたアシル基である）で表わされる化合物を投与することを含む、非ステロイド系抗炎症化合物の活性延長方法。２８．非ステロイド系抗炎症化合物が、カルボン酸誘導体を含有する、請求項２７に記載の方法。２９．非ステロイド系抗炎症化合物が、サリシラート、アセチルサリシラート、サルサラート、ジフルニサル、フェンドサル、インドメタシン、アセメタシン、シンメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナック、イソゼパック、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、メフェナミン酸、フルフェナミン酸、メクロフェナマート、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、フルニキシンおよびクロニキシンからなる群から選択される、請求項２７または２８に記載の方法。３０．Ｘが、アセチルサリシラート、サリシラート、インドメタシンおよびイブプロフェンからなる群から選択される、請求項２７ないし２９のいずれか１項に記載の方法。３１．Ｒ₄が、３〜１８の炭素数の、より好ましくは１０〜１８の炭素数の、最も好ましくは１６の炭素数の脂肪酸から誘導されたアシル基である、請求項２７ないし３０のいずれか１項に記載の方法。３２．Ｙが、存在しないか、またはアラニンまたはグリシンである、請求項２７ないし３１のいずれか１項に記載の方法。３３．前記化合物が、インドメタシン−グリシン−トリス−ジパルミタートまたはインドメタシン−グリシン−トリス−トリパルミタート、またはインドメタシン−エタノールアミン−パルミタートまたはインドメタシン−エタノールアミンパルミタートまたはインドメタシン−グリシン−エタノールアミンパルミタートとしてインドメタシンを投与することを含有する、インドメタシンの活性延長方法。３４．以下の式：（式中、Ｘは、イブプロフェンであり、Ｙは、存在しないか、または１または２のアミノ酸またはペプチドまたはスペーサー基であり、Ｂは、ＨまたはＣＨ₂Ｏ−Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同じでも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、ヒドロキシルまたは脂肪酸から誘導されたアシル基であり、ただし、Ｒ₁、Ｒ₂ およびＲ₃のうちの少なくとも１つは、脂肪酸から誘導されたアシル基である）で表わされる化合物を投与することを含む、やけどの治療方法。３５．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の各々が、水素または脂肪酸から誘導されたアシル基である、請求項３４に記載の方法。３６．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の各々が、３〜１８の炭素数の、より好ましくは１０〜１８の炭素数の、最も好ましくは１６の炭素数の脂肪酸から誘導されたアシル基である、請求項３４または３５に記載の方法。３７．Ｙが、存在しないか、またはアラニンまたはグリシンである、請求項３４ないし３６のいずれか１項に記載の方法。３８．前記化合物が、イブプロフェン−アラニン−トリス−モノパルミタートである、請求項３４に記載の方法。３９．以下の式：Ｘ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−Ｒ₄ （式中、Ｘは、イブプロフェンであり、Ｙは、存在しないか、または１または２のアミノ酸またはペプチドまたはスペーサー基であり、Ｒ₄は、脂肪酸から誘導されたアシル基である）で表わされる化合物を投与することを含む、やけどの治療方法。４０．Ｒ₄が、３〜１８の炭素数の、より好ましくは１０〜１８の炭素数の、最も好ましくは１６の炭素数の脂肪酸から誘導されたアシル基である、請求項３９に記載の方法。４１．Ｙが、存在しないか、またはアラニンまたはグリシンである、請求項３９または４０に記載の方法。