JPH09501662A - ガン治療用の新規のビス−ナフタルイミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 １．式：

Description

【発明の詳細な説明】 ガン治療用の新規のビス−ナフタルイミド 本発明は、新規のビス−ナフタルイミド及びその塩、その製法、それを含有す る薬剤調合物及び哺乳動物の悪性腫瘍、殊に、充実性腫瘍ガン、例えば結腸ガン 、乳腫瘍、前立腺ガン及び小さくはない肺ガンを治療するためのその使用法に関 する。 Harnish et al．（米国特許（ＵＳ）第４８４１０５２号明細書；１９８９年 ６月２０日公告）は、電子写真トナー中で電荷−調節物質として使用可能なビス −ナフタル酸イミドを記載している。 Brana et al（米国特許（ＵＳ）第４８７４８８３号明細書；１９８９年１０ 月１７日公告）は、式： ［式中、Ｘ、Ｘ'、Ｘ^"及びＸ"'は、同じか又は異なり、かつそれぞれＨ、ＮＯ₂ 、ＮＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ、ＯＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ホルミル、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルカルボニル 、ウレイル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルウレイルであり、かつＲは、鎖中の１又は２カ所 で２級又は３級アミノ基により中断されている直鎖又は分枝鎖のＣ₄〜Ｃ₁₀アル キレンであり、その際、２つの窒素原子が付加的に相互にアルキレン基により結 合していてよい］の制ガン化合物又はその生理学的に認容される酸との塩を記載 している。 Ardecky et al.（米国特許（ＵＳ）第５０８６０５９号明細書；１９９２年２ 月４日公告）は、ナフタルイミド環の４及び５位を介するエタノ橋を有するナフ タルイミドを記載している。これらの化合物は、ガンに効果があり、かつ従来技 術の化合物に比べて水性媒体中により溶けると記載された。 Sun（米国特許（ＵＳ）第５２０６２４９号明細書；１９９３年４月２７日公 告）は、少なくとも１つのニトロ置換基を有し、分枝鎖橋原子団により結合され ているナフタルイミド環を有するビスナフタルイミドを、制ガン薬剤として記載 している。Sun et al（ＰＣＴ/ＵＳ９２/１０５２５；１９９３年６月２４日公 告）は、少なくとも１つのニトロ置換基を有し、分枝鎖橋原子団により結合され ているナフタルイミド環を有するビス−ナフタルイミドを記載している。 Brana et al（ドイツ特許出願第４２３２７３９．３号明細書；１９９２年９ 月３０日）は、非対称のビスナフタルイミドを記載している。 Harnish（米国特許（ＵＳ）第４９１９８４８号明細書）は、アニオン光学増 白剤(anionic optical brightener)により生じる蛍光を抑制する化合物の製造の ための中間体であるビスナフタルイミドを記載している。 従来、ナフタルイミド環上での置換、殊にニトロ置換は、ニトロビスナフタル イミドのＤＮＡインターカレーションを包含する相互作用又はその他を介しての ビス−ナフタルイミドの制ガン効能のために重要であると考えられていた。しか しながら、このようなニトロ置換は、制ガン活性に必要ない、即ち実際には、ニ トロ置換を欠き、かつ/又は下記で詳細に記載するような環状置換基と橋配置と の新規の組み合わせを有する特定のビスナフタルイミドは、改善された毒性特性 、制ガン選択制及び／又は可溶性を有する制ガン調合物をもたらすことを意外に も発見した。 本発明は、式Ｉのビス−ナフタルイミド化合物（その個々の鏡像異性体又はジ アステレオマー形、そのような鏡像異性体又はジアステレオマー形の混合物及び その生理学的に認容可能な酸添加塩を含む）、これらの化合物を含有する薬剤学 的調合物及び哺乳動物のガンの治療のためのこれらの使用法に関する： ［式中、Ｘ、Ｘ'、Ｘ"及びＸ"'は、同じか又は異なり、かつそれぞれＨ、ＮＯ₂ 、ＮＨ₂、ＮＨ−低級アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル アミノ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アル キル、ホルミル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルカルボニル、ウレイル及びＣ₁〜Ｃ₆アルキル ウレイルからなる群から選択されているか；又はＸ及びＸ'又はＸ"及びＸ"'は、 環系のＣ−４とＣ−５との間にエチレン橋を形成してもよく；Ｒ及びＲ’は、Ｈ 、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、アリール又はベンジルであり；Ａ及びＤは、同じか又は異 なり、かつ場合によりＣ₁〜Ｃ₄アルキル置換基で置換されていてよい−ＣＨ₂− ＣＨ₂−であり、かつＢは、−(ＣＨ₂)ｎ−（式中のｎは３又は４であり、かつ１ 個の水素原子はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基で置換されていてよい）である］。 本発明の化合物の群は、式中のＸ、Ｘ'、Ｘ"及びＸ"'のうち少なくとも１つは Ｈではない、即ち式中のＸ、Ｘ'、Ｘ"及びＸ"'は同じか又は異なり、かつＮＯ₂ 、ＮＨ₂、ＮＨ−低級アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル アミノ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキ シ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ホルミル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ルカルボニル、ウレイル及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルウレイルからなる基から選択され ている式Ｉのビスナフタルイミドである。この群の様々な例において、一般的に 、Ｘ、Ｘ'、Ｘ"及びＸ"'のどれもＮＯ₂ではないのが有利である。 前記亜群は、式中のＸ、Ｘ'、Ｘ"及びＸ"'の少なくとも１つが、ＮＨ₂、ＮＨ −低級アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノである 式Ｉのビス−ナフタルイミドである。この類は、特に、式中のＸ及びＸ"はＨ； Ｘ'及びＸ"'はＮＨＣＯＣＨ₃である式Ｉの化合物を含む。 該化合物のその他の群は、２つの環系をつなぐ橋原子団が： -CH₂-CH₂-NR-CH₂-CH₂-CH₂-NR-CH₂-CH₂- ［式中、Ｒは前記と同様に定義される］である式Ｉのビス−ナフタルイミドであ る。これらの化合物は、式中のＸ、Ｘ'、Ｘ"及びＸ"'及びＲが、全てＨである有 利な化合物を含む。 本発明の対称化合物は、式ＩＩのナフタル酸無水物と式ＩＩＩのポリアミン半 等量とを、有機溶剤、例えばジオキサン、エタノール、ＤＭＦ等中で、−２０℃ 〜溶剤の沸騰温度の温度範囲で反応させることにより合成することができる（式 Ｉ）。固体を、反応混合物から濾別するか、又は反応混合物を減圧下に蒸発乾固 させ、かつ残留物を慣用の方法、例えば結晶化又はクロマトグラフィーにより精 製する。 非対称の化合物は、当量の無水物を用いてのその縮合まで、ポリアミン（ＩＩ Ｉ）のアミノ末端の片方を慣用に保護することにより合成することができる。次 いで、生じた生成物と無水物の別の当量との縮合を、アミンをブロックしている 保護基の引き続く除去に続き行う。 分枝鎖橋原子団を有する、即ちＡ及び／又はＢが、アルキル置換基を有する化 合物は、Sunから提案された方法を使用して製造することができる（米国特許（ ＵＳ）第５２０６２４９号明細書；その全内容を参照して、ここに導入する）。 このように得られるビス−ナフタルイミドそのものを使用するか、又は濾過に より回収することができる生理学的に認容性の塩、即ちメタンスルホン酸塩又は 酢酸塩を製造するために好適な無機又は有機酸で酸性 化することができる。遊離塩基の塩は、エチルアルコール、ジクロロメタン、エ ーテル等中の遊離塩基の分散液を好適な無機又は有機酸で酸性化し、かつ生じた 固体を濾過により集めることにより製造することができる。塩形成のためのその 他の酸は、文献により公知である（Brana et al.,、米国特許（ＵＳ）第４８７ ４８８３号明細書参照） １，８−ナフタル酸無水物ＩＩ及び式ＩＩＩの相応するポリアミンは、市販の ものを購入するか、又は文献公知の方法により製造することができる。分枝鎖の ポリアミンは米国特許（ＵＳ）第５２０６２４９号明細書（Sun）の方法により 合成することができ、かつ所望の無水物部分を使用することにより、本発明のビ スナフタルイミド中に導入することができる。 更に、本発明は、本発明の腫瘍−抑制化合物と薬剤学的に認容可能な担体とを 含有する薬剤学的調合物を包含する。更に、本発明は、本発明の化合物の腫瘍− 抑制量をこのような腫瘍を有する哺乳動物に投与することによる哺乳動物の腫瘍 を治療するための方法に関する。本発明の化合物は、薬剤学的調合物中に処方し 、かつBrana et al、米国特許（ＵＳ）第４８７４８８３号明細書及びSun、米国 特許（ＵＳ）第５２０６２４９号明細書（これら両方の内容を、この場合、参照 して導入する）に記載されているような慣用の物質及び方法を使用して、患者に 投与することができる。殊に 、米国特許（ＵＳ）第５２０６２４９号明細書２２欄１０行〜２３欄の最後まで を参照のこと。 本発明の化合物は、様々なガン治療で使用可能な細胞障害活性を有する。これ らの化合物は、Sun、米国特許（ＵＳ）第５２０６２４９号明細書中に記載（特 に、１９欄〜２２欄９行参照）を含み、この技術で一般的に認められている試験 管内及び生体内モデルでの相対効能で評価することができる。このようなモデル 中での効能は、患者の充実性腫瘍の治療の効率を示し、かつガン、殊に充実性腫 瘍ガンの治療での重要な治療効率を証明する。 Ａ．試験管内法 細胞障害性を、付着細胞系のための標準的な方法、例えばミクロ培養テトラゾ リウム検定（ＭＴＴ）を使用して測定することができる。この検定の詳細は、発 表されている(Alley，MC et al.,Cancer Research 48:589〜601，1988)。腫瘍細 胞、例えば、ＨＴ−２９結腸ガン又はＬＸ−１肺腫瘍の指数的に成長する培養を 、ミクロタイター(microtiter)平板培養の製造のために使用する。細胞を、９６ −ウェルプレート中、ウェル１つ当たり、細胞５０００〜２００００個で接種し （媒体１５０μｌ中）、かつ３７℃で一晩成長させる。試験化合物を、１０^-4Ｍ 〜１０^-10Ｍまでの１０−倍希釈変動で添加する。次いで、細胞を、４８〜７２ 時間保温する。それぞれのウェル中の生菌数を測定する ために、ＭＴＴ色素を添加する（生理的食塩水中の３−（４，５−ジメチルチア ゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド３ｍｇ/ｍｌ 溶液５０μｍ）。この混合物を、３７℃で５時間保温し、次いで２５％ＳＤＳ（ ｐＨ２）５０μｍをそれぞれのウェルに添加する。一晩の保温の後に、５５０ｎ ｍでのそれぞれのウェルの吸光度を、ＥＬＩＳＡリーダーを使用して測定する。 ４組のウェルからのデータの平均＋／−ＳＤ値を、式％Ｔ／Ｃ（％処理された生 菌／対照）を使用して算出する。 成長阻害５０％のＴ／Ｃを生ずる試験化合物の濃度を、ＩＣ₅₀として記載する 。 Ｂ．生体内法 更に、本発明の化合物を、種々の予備臨床検定のいくつかで、臨床効率を示す 生体内活性のために試験することができる。このような検定は、この分野で公知 であるように、その中に有利にはヒト起源の腫瘍組織が移植（異種移植）されて いるヌードマウスを用いて行うことができる。試験化合物を、異種移植−マウス への投与に続き、その抗腫瘍効能で評価する。 特に、無胸腺ヌードマウス中で成長させたヒト腫瘍を、約５０ｍｇのサイズの 腫瘍断片を使用して別の受 容動物中に移植する。移植の日を０日目と記す。６〜１０日の後に、マウスを、 静脈内又は腹腔内注射として与えられる試験化合物で、５〜１０匹のマウスの群 でそれぞれの投与量で治療する。化合物を、毎日、５日間、１０日間又は１５日 間、１０〜１００ｍｇ／体重ｋｇでの投与量で施与する。腫瘍直径及び体重を週 ２回測る。腫瘍体積を、バーニアー・キャリパースで測定される寸法及び式： （長さ×幅²）２＝ｍｍ³（腫瘍体積） を用いて算出する。 平均腫瘍体積を、それぞれの治療群で算出し、かつＴ／Ｃ値をそれぞれの群で 、治療されていない対照腫瘍と比較して測定する。このデータは、次のように評 価することができる。１．０又はこれを上回るＴ／Ｃ値は、該化合物は、腫瘍成 長に効果を及ぼさないことを、一方、＜１．０の値は、腫瘍体積のいくらかの減 少を示す。０．１５〜０．４９の値は、中程度の活性を、＜０．０１〜０．１４ は、良好な優れた活性を反映していると思われる。特に優れた活性は、腫瘍物質 の腫瘍物質後退の完全な後退を生ぜしめる化合物を示している（治療の後に腫瘍 物質が見られない）。Ｔ／Ｃ値＞０．５０を生ずる化合物は、不活性とみなす。 更に、本発明を、次の例で詳述することができ、その際、部及び％は、特に記 載のない限り、重量に関する。 例 例１ Ｎ，Ｎ’−ビス[２−（１，８−ナフタルイミド）エチル]−１，３−ジアミノ プロパン １，８−ナフタル酸無水物４ｇ（２０ミリモル）及びＮ，Ｎ’−ビス（２−ア ミノエチル）−１，３−ジアミノプロパン１．６ｇ（１０ミリモル）の混合物を 、ジオキサン（４０ｍｌ）中で還流温度まで５時間加熱した。沈殿した固体を濾 過し、洗浄し、乾燥させて、かつトルエンから再結晶させた。Ｎ，Ｎ’−ビス[ ２−（１，８−ナフタルイミド）エチル]−１，３−ジアミノプロパン３ｇ（５ ８％）が得られた。融点１６０℃（トルエン）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ₃ＣＯＯＤ） δ＝２．５４（ｍ，２Ｈ）；３．５８（ｔ，Ｊ＝７．５，４Ｈ）；３，８６（ｔ ，Ｊ＝４．９，４Ｈ）；４．８３（ｔ，Ｊ＝４．８，４Ｈ）；７，９３（ｔ，Ｊ ＝７．４，４Ｈ）；８．４８（ｄ，Ｊ＝８．３，４Ｈ）；８．７３（ｄ，Ｊ＝７ ．４，４Ｈ）。Ｃ₃₁Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄の分析計算値；Ｃ７１．５０；Ｈ５．４２；Ｎ１ ０．７６。実測値：Ｃ７１．２０；Ｈ５．４８；Ｎ１０．５９。酢酸塩、融点１ ３４℃。メタンスルホン酸塩、融点２１５℃。 例２ Ｎ，Ｎ’−ビス[２−（４−クロロ−１，８−ナフタルイミド）エチル]−１， ３−ジアミノプロパン ４−クロロ−１，８−ナフタル酸無水物４ｇ（１７ミリモル）及びＮ，Ｎ’− ビス（２−アミノエチル）−１，３−ジアミノプロパン１．３ｇ（８．５ミリモ ル）の混合物を、ジオキサン（４０ｍｌ）中、還流温度で５時間加熱した。沈殿 した固体を濾過し、洗浄し、乾燥させ、かつトルエンから再結晶させた。Ｎ，Ｎ ’−ビス[２−（４−クロロ−１，８−ナフタルイミド）エチル]−１，３−ジア ミノプロパン２．９ｇ（５９％）が得られた。融点１５１℃（トルエン）。¹Ｈ −ＮＭＲ（ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ＝２．５４（ｓ，２Ｈ）；３．５７（ｔ，Ｊ＝７ ．４，４Ｈ）；３，８６（ｓ，４Ｈ）；４．８１（ｓ，４Ｈ）；８．００（ｄ， Ｊ＝７．９，２Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）；８．６２（ｄ，Ｊ＝ ８．０，２Ｈ）；８．７８（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ）；８．９０（ｄ，Ｊ＝８． ２，２Ｈ）。Ｃ₃₁Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄Ｃｌ₂の分析計算値；Ｃ６３．１６；Ｈ４．４４； Ｎ９．５０。実測値：Ｃ６２．８９；Ｈ４．４９；Ｎ９．２０。 例３ Ｎ，Ｎ’−ビス[２−（３−ニトロ−１，８−ナフタルイミド）エチル]−１， ３−ジアミノプロパン。 例１と同様に。収率６４％。融点２１５℃（ＤＭＦ）。 例４ Ｎ，Ｎ’−ビス[２−（４，５−ジメチレン−１， ８−ナフタルイミド）エチル]−１，３−ジアミノプロパン。 例１と同様に。収率５１％。融点２０９℃（トルエン）。 例５ Ｎ，Ｎ’−ビス[２−（２−ヒドロキシ−１，８−ナフタルイミド）エチル]− １，３−ジアミノプロパン。 例１と同様に。収率２９％。融点１０３℃（ＥｔＯＨ）。 例６ Ｎ，Ｎ’−ビス[２−（３−ヒドロキシ−１，８−ナフタルイミド）エチル]− １，３−ジアミノプロパン。 例１と同様に。収率７５％。融点２０７℃（ＤＭＦ）。 例７ Ｎ，Ｎ’−ビス[２−（４−ヒドロキシ−１，８−ナフタルイミド）エチル]− １，３−ジアミノプロパン。 例１と同様に。収率３８％。融点１９６℃（ＥｔＯＨ）。 例８ Ｎ，Ｎ’−ビス[２−（２−メチル−１，８−ナフタルイミド）エチル]−１， ３−ジアミノプロパン。 例１と同様に。収率４５％。融点２２０℃（ＥｔＯＨ）。 例９ Ｎ，Ｎ’−ビス[２−（３−アミノ−１，８−ナフタルイミド）エチル]−１， ３−ジアミノプロパン。 例１と同様に。収率７２％。融点２００℃（ＤＭＦ−Ｈ₂Ｏ）。 例１０ Ｎ，Ｎ’−ビス[２−（３−アセチルアミノ−１，８−ナフタルイミド）エチ ル]−１，３−ジアミノプロパン。 例１と同様に。収率６３％。融点２４０℃（ＤＭＦ−Ｈ₂Ｏ）。 例１１ Ｎ，Ｎ’−ビス[２−（４−ニトロ−１，８−ナフタルイミド）エチル]−１， ３−ジアミノプロパン。 例１と同様に。収率３２％。融点１６２℃（トルエン）。 例１２ Ｎ，Ｎ’−ビス[２−（４，５−ジメチル−１，８−ナフタルイミド）エチル] −１，３−ジアミノプロパン。 例１と同様に。収率７４％。融点２０５℃（トルエン）。 例１３ Ｎ，Ｎ’−ビス[２−（３−ブロモ−１，８−ナフタルイミド）エチル]−１， ３−ジアミノプロパン。 例１と同様に。収率２０％。融点１００℃（トルエ ン−シクロヘキサン）。 例１４ Ｎ，Ｎ’−ビス[２−（１，８−ナフタルイミド）エチル]−Ｎ，Ｎ’−ジメチ ル−１，３−ジアミノプロパン。 Ｎ，Ｎ’−ビス[２−（１，８−ナフタルイミド）エチル]−１，３−ジアミノ プロパン２ｇ（３．８ミリモル）をギ酸１０ｍｌ中に溶かし、かつホルムアルデ ヒド４ｍｌをこの溶液に添加した。この反応混合物を、還流温度で４時間加熱し 、ギ酸を真空下で除去すると、残留物が得られ、これを重炭酸ナトリウムで中和 した。得られた固体を濾過し、かつエタノールから再結晶させると、Ｎ，Ｎ’− ビス−[２（１，８−ナフタルイミド）エチル]−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３− ジアミノプロパン１ｇ（４７％）が得られた。 融点１３３℃（エタノール）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ₃−ＣＯＯＤ）δ＝２．７０ （ｍ，２Ｈ）；３．３２（ｓ，６Ｈ）；３．６３（ｍ，２Ｈ）；３．８９（ｍ， ６Ｈ）；４．８５（ｍ，４Ｈ）；７．９０（ｍ，４Ｈ）；８．４３（ｄ，Ｊ＝８ ．２Ｈｚ，２Ｈ）；８．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；８．７１（ｔ，Ｊ ＝８Ｈｚ，４Ｈ）。Ｃ₃₃Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄の分析計算値；Ｃ７２．２４；Ｈ５８７；Ｎ １０．２１。実測値：Ｃ７２．０７；Ｈ５．７２；Ｎ１０．２５。 例１５ Ｎ，Ｎ’−ビス−[２-（１，８−ナフタルイミド）エチル]−Ｎ，Ｎ’−ジエ チル−１，３−ジアミノプロパン Ｎ，Ｎ’−ビス[２−（１，８−ナフタルイミド）エチル]−１，３−ジアミノ プロパン２ｇ（３．８ミリモル）を、酢酸５０ｍｌ中に溶かし、かつ重炭酸ナト リウム３．６ｇ（９６ミリモル）を徐々に添加した。この溶液を、５０〜５５℃ に１０時間加熱した。反応を冷却させ、かつ水２５ｍｌでクエンチし、かつ溶液 を、塩化メチレンで抽出した。抽出物を乾燥させ、かつ溶剤を真空下で除去した 。残留油状物を、カラム中でクロマトグラフィー処理すると、Ｎ，Ｎ’−ビス[ ２−（１，８−ナフタルイミド）−エチル]−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−１，３−ジ アミノプロパン１ｇ（４５％）が得られた。融点１０６℃（ＥｔＯＨ）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ＝１．５４（ｔ，Ｊ＝７．１ＨＺ，６Ｈ）；２．７ ０（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，８Ｈ）；３．８６（ｍ，４Ｈ）；４．８２（ｍ ，４Ｈ）；７．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，８Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝２．９ Ｈｚ，２Ｈ）；８．４２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．６６（ｄ，Ｊ＝７ ．４Ｈｚ，４Ｈ）。 例１６ Ｎ，Ｎ’−ビス−[２−（１，８−ナフタルイミド）エチル]−Ｎ，Ｎ’−ジブ チル−１，３−ジアミノプロ パン Ｎ，Ｎ’−ビス−[２−（１，８−ナフタルイミド）エチル]−１，３−ジアミ ノプロパン１ｇ（１．９ミリモル）、ＫＯＨ０．２ｇ（３．８ミリモル）及びテ トラブチルアンモニウムブロミド１５ｍｇをフラスコ中で混合し、かつ超音波浴 中に１５分間置いた。次いで、臭化ｎ−ブチル８００ｍｇ（５．８ミリモル）を 混合物に添加し、かつ反応を８０℃に８時間加熱した。生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽 出し、濃縮させ、かつカラム中でクロマトグラフィー処理すると、Ｎ，Ｎ’−ビ ス[２−（１，８−ナフタルイミド）エチル]−Ｎ，Ｎ’−ジブチル−１，３−ジ アミノプロパン０．４８ｇ（４０％）が得られた。融点２４５℃（ＥｔＯＨ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ＝１．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１ ．５７（ｍ，４Ｈ）；１．９５（ｍ，４Ｈ）；２．８７（ｍ，２Ｈ）；３．６０ （ｍ，４Ｈ）；３．９２（ｍ，８Ｈ）；４．８８（ｍ，４Ｈ）；７．９０（ｍ， ４Ｈ）；８．４７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）；８．７４（ｍ，４Ｈ）。 例１７ Ｎ，Ｎ’−ビス[２−（１，８−ナフタルイミド）エチル]−１，４−ジアミノ ブタン 上記の化合物を、例１中の記載と同様に製造するが、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ア ミノエチル）−１，３−ジアミノプロパンの代わりに、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ア ミノエチル）−１，４−ジアミノブタンを使用する。 収率３０％。融点１８６℃（トルエン−ｎ−ヘプタン）。 例１８ Ｎ，Ｎ’−ビス[２−（４−ブロモ−１，８−ナフタルイミド）エチル]−１， ３−ジアミノプロパン。 例１と同様。収率５８％。融点１８２℃（ＥｔＯＨ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フェルナンデス ブラーニャ，ミゲル スペイン国 エー28036 マドリード ア ヴェニダ デ ブルゴス 20―１エメ (72)発明者 チェン，シャオ−ドン アメリカ合衆国 02181 マサチューセッ ツ ウエルズリー キングズバリー スト リート 72 (72)発明者 ブスケ，ピーター アメリカ合衆国 01453 マサチューセッ ツ レオミンスター ユーニオン ストリ ート セヴンティーン 135 (72)発明者 カスティーリャ ベルランガ，ホセ マリ ア スペイン国 エ―28036 マドリード ア ヴェニダ デ ブルゴス 20―３カ (72)発明者 モラン モセトゥ，マリナ スペイン国 エ―28015 マドリード カ リェ ガスタムビデ 50 (72)発明者 ペレス デ ヴェガ，マリア ヘスス スペイン国 エ―28036 マドリード カ リェ フアン ウルタド デ メンドサ 13―２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： [式中、Ｘ、Ｘ'、Ｘ"及びＸ"'は、同じか又は異なり、かつＨ、ＮＯ₂、ＮＨ₂ 、ＮＨ−低級アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ、 ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ホ ルミル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルカルボニル、ウレイル及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルウレイル からの群から選択されているか；又はＸ及びＸ’又はＸ”又はＸ”’は、環系の Ｃ−４及びＣ−５の間にエチレン橋を形成してもよい；Ｒ及びＲ’は、Ｈ、Ｃ１ 〜Ｃ４アルキル、アリール又はベンジルであり；Ａ及びＤは同じか又は異なり、 かつ場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル置換基で置換されていてもよい−ＣＨ₂−Ｃ Ｈ₂−であり；Ｂは、−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは、３又は４である）であり、 かつ場合によりＣ₁〜Ｃ₄アルキル置換基で置換されていてもよい]の化合物及び その生理学的に認容可能な酸添加塩。 ２．式中のＸ、Ｘ'、Ｘ"及びＸ"'は、同じか又は異なり、かつＮＯ₂、ＮＨ₂、 ＮＨ−低級アシル、ハロゲ ンからなる群から選択されている、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｘ、Ｘ'、Ｘ"及びＸ"'のうち少なくとも１つは、ＮＨ₂、ＮＨ−低級アシ ルである、請求項１に記載の化合物。 ４．式中のＸ及びＸ"はＨであり；Ｘ'及びＸ"'は、ＮＨＣＯＣＨ₃であり；か つ-A-NR-B-NR-Dは、 -CH(CH₃)-CH₂-NH-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH(CH₃)- である、請求項３に記載の化合物。 ５．式中のＸ、Ｘ'、Ｘ"及びＸ"'はＨであり；かつ-A-NR-B-NR'-D-は、-CH₂-C H₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-である、請求項１に記載の化合物。 ６．請求項１に記載の化合物及び薬剤学的に認容可能な担体からなる、薬剤学 的調合物。 ７．腫瘍を有する哺乳動物に、請求項１の化合物の腫瘍−抑制量を投与するこ とによる、哺乳動物の腫瘍を治療する方法。 ８．専ら、疾患を攻撃するために使用される、請求項１に記載の化合物。 ９．請求項１の化合物の製法において、式ＩＩ： [式中、Ｘ及びＸ'は、前記と同様に定義される]のナフ タル酸無水物と、式ＩＩＩ： Ｈ₂Ｎ−Ａ−ＮＲ−Ｂ−ＮＲ'−Ｄ−ＮＨ₂ ＩＩＩ [式中、Ａ及びＢは、前記と同様に定義される]のポリアミン及び式ＩＶ： [式中、Ｘ”及びＸ"'は、前記と同様に定義される]のナフタル酸無水物とを反応 させることによる、請求項１の化合物の製法。 １０．式ＩＩＩのポリアミンが、最初の縮合工程の間、末端アミノ基の所で保 護されている、請求項９に記載の方法。