JPH09501697A

JPH09501697A - １−［Ｎ▲上２▼−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−Ｎ▲上６▼−トリフルオルアセチル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（リシノプリル（Ｔｆａ）エチルエステルの精製法

Info

Publication number: JPH09501697A
Application number: JP7508932A
Authority: JP
Inventors: コッテンハーンマティアス; ドラウツカールハインツ
Original assignee: デグッサアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1993-09-17
Filing date: 1994-08-19
Publication date: 1997-02-18
Anticipated expiration: 2013-05-18
Also published as: DE59404646D1; DK0719279T3; SG46623A1; IL110969A; DE4331540A1; ATE160355T1; EP0719279B1; CZ79996A3; CZ285157B6; JP2752520B2; HU219596B; WO1995007928A1; IL110969A0; GR3025570T3; HU9600675D0; US5616727A; ES2111324T3; HUT75536A; EP0719279A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、１−［Ｎ²−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−Ｎ⁶−トリフルオルアセチル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（化合物１）の抽出及び結晶化による精製法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】１−［Ｎ²−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−Ｎ⁶ −トリフルオルアセチル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（リシノプリル（Ｔｆａ）エチルエステルの精製法本発明は、抽出及び結晶化による１−［Ｎ²−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオルアセチル］−Ｌ−リシル−Ｌ −プロリン（化合物Ｉ）の精製法に関する。このタイプのＮ−置換されたアミノ酸は、血圧調節剤として作用するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の抑制剤の製造のための重要な中間体である。Ｉは、高血圧予防の際に優れた治療成果を有する１−［Ｎ²−（（Ｓ）−カルボキシ）−３−フェニルプロピル）］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（リシノプリル）化合物ＩＩ（Zerstril（登録商標）、Coric（登録商標）、Prinivil（登録商標））のための直接的な前駆体である。化合物Ｉは、従来技術で、２−オキソ−４−フェニル−酪酸エチルエステルのジペプチドLys（Tfa）-Proでの還元的アミノ化により得られる。 J．Org．Chem．1988，53，836〜844中に、このような方法が記載されている。これに従い、反応粗溶液の塩基性抽出、ｐＨ４．６での有機溶剤中での生成物の後続の抽出及びメチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロヘキサンからの引き続く結晶化により、Ｉは、４２％の収率で得られる。ドイツ特許公開（ＤＥ−ＯＳ）第４１２３２４８号明細書は、例３によると６０％の収率で取得されるＩの合成に関する。この方法により得られる反応粗溶液の後処理は、塩基性及び酸性抽出工程と並んで、メチル−ｔ−ブチルエーテルからの結晶化を含む。原則的には、更に、還元的アミノ化には依らないが、僅かに有利な化合物Ｉの製法が公知である（ヨーロッパ特許（ＥＰ）第０３３６３６８Ａ２）。塩基性抽出−水性生成物相の抽出は、アミノ化反応に由来する不純物を除去するために必要であるが、しかし、常に、ＩからＩＩへの、もしくはＩから化合物ＩＩＩ及びＩＶへのアミド−及び／又はエステル分解による生成物損失と結びついている。この生成物損失を最小限にするために、低温度、正確に調節されたｐＨ−値及び可能な限り短い接触時間で、処理する必要がある。これは、費用がかかり、かつ殊に、工業的規模では困難を伴う。ジアステレオマー純粋な化合物（Ｉ）を直接得るために、多大な希釈中で結晶化させる必要があり、これは、収率を減損するので、従って、メチル−ｔ−ブチルエーテルからの結晶化は、高い収率の損失と結びつく。高い濃度を有する溶液から（Ｉ）を結晶化させる場合には、付加的な再結晶化が必要になる。収率上昇のための結晶化の際のシクロヘキサンの添加も記載されている（J．Org．Chem， 1988，53，836〜844）。しかし、その際、油状物として析出する危険性があり、これは、生成物の単離を、工業的規模のみではなく、著しく困難にする。本発明の課題は、（Ｉ）の改善精製法である。この課題は、本発明により、殊に、還元的アミノ化の後に反応溶液を蒸発濃縮させることにより得られる（Ｉ）の粗生成物を、水−溶剤からなる２相系（水相を、０〜３．５、殊に０．５〜２のｐＨ−値に調節する）で場合により数回抽出し、有機相の分離除去の後に、残った水相を、アルカリ作用性化合物、殊に、ＮａＯＨ又はＫＯＨで、３．５〜６．３、殊に３．９〜４．８のｐＨ−値に調節し、引き続き、水と混合不可能な有機溶剤又は溶剤混合物で場合により数回抽出し、有機相から、（Ｉ）を蒸発濃縮により単離し、かつメチル−ｔ−ブチルエーテル及びメチルシクロヘキサンからなる混合物中に溶かした後に、−４０℃〜＋５０℃、殊に、−１０℃から３０℃の温度まで冷却することにより、生成物（Ｉ）を晶出させることにより解決される。次いで、結晶生成物を、公知の方法で分離する。トリフルオルアセチルアミド官能基は、酸性媒体中でも離脱可能であるにも関わらず、水性生成物溶液の酸性抽出は、意外にも、水性生成物相の高い精製と同時に、殆ど認めうる生成物損失をもたらさない。この溶液は、予期せず、比較的長い時間（〜４８時間）でも酸性中で安定であることが判明し、これは、大工業的簡易化をもたらす。酸性抽出の有利なｐＨ−値は、０〜３．５であり、０．５〜２の範囲が特に有利である。抽出は、０℃〜６０℃、特に有利に１０℃〜４０ ℃の温度、殊に室温で実施することができる。抽出溶剤としては、水と混合しない溶剤、例えばトルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、塩化メチレン、トリクロルエタン、クロロホルム又はこれらの混合物を使用することができる。前記の温度範囲及び溶剤／溶剤混合物は、第２の抽出工程にも当てはまる。生成物（Ｉ）の再結晶化を、本発明の方法により、メチル−ｔ−ブチルエーテル及びメチルシクロヘキサンの混合物から、低めた温度で行う。結晶化の完結のためのメチルシクロヘキサンの引き続く添加を伴う下記の温度でのメチル−ｔ− ブチルエーテルからの予備結晶化が、特に有利である。メチルシクロヘキサンの添加により明らかに、純粋な生成物が、生成物が油状物としての析出する傾向が、従来技術で可能であったよりも、明らかにより減じて得られる。メチル−ｔ− ブチルエーテルとメチルシクロヘキサンとの容量比は、１：１〜２０：１で変動し、２：１〜１０：１の比が特に有利である。結晶化を、−４０〜５０℃、特に有利に−１０〜３０℃の温度で行う。濃度範囲（生成物（Ｉ）ｇと溶剤（メチル−ｔ−ブチルエーテル単独）又は混合物（メチルシクロヘキサンとの）ｍｌとの比として表す）は、１：０．５〜１：３０、殊に１：１〜１：１０であり、これは、勿論、温度により与えられる溶解性に依存する。次の例で本発明方法を詳述する：例１：１−［Ｎ²−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−Ｎ⁶ −トリフルオルアセチル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ）還元的アミノ化を、ドイツ特許出願第Ｐ４１２３２４８．８号明細書、例３、１０ページに従って実施する。後処理：バッチ１５０ミリモルの反応溶液を、真空中で、４５℃の浴温度で充分に蒸発濃縮させた。残留物を、水７５０ｍｌ中に入れ、かつ真空中で、短時間ストリッピングした。１，１，１−トリクロルエタン１５０ｍｌの添加の後に、ｐＨ−値を、濃ＨＣｌを用いて１に調節した。１０分、後撹拌し、引き続き相を分離した。ここで、５℃で、水性相を、４．６のｐＨ−値に調節し、かつこれを、１，１，１−トリクロルエタン３００ｍｌで２回抽出した。有機相を、真空中で蒸発濃縮させ、かつメチル−ｔ−ブチルエーテル２５０ｍｌ中に入れた。５℃までの冷却及び種入れにより、厚い結晶沈殿物が生じ、これに、５時間後に激しい撹拌下に、メチルシクロヘキサン６５ｍｌを添加した。更なる２時間の後に、５℃で、吸引濾過し、かつ真空中で乾燥させた。収量：５４ｇ（理論量の６７．５％）、ＳＳＳ−ジアステレオマーの含有率：＞９９％、［α］_D ²⁰:−２５．６°［（ｃ＝１（ＭｅＯＨ中）／ＨＣｌ（１：１）］例２：１−［Ｎ²−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−Ｎ⁶ −トリフルオルアセチル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ）還元的アミノ化を、ドイツ特許出願第Ｐ４１２３２４８．８号明細書、例３、１０ページに従って実施する。後処理：バッチ１５０ミリモルの反応溶液を、真空中で、４５℃の浴温度で充分に蒸発濃縮させた。残留物を、水７５０ｍｌ中に入れ、かつ真空中で、短時間ストリッピングした。トルエン１２０ｍｌ及び酢酸エチル３０ｍｌの添加の後に、ｐＨ− 値を、濃ＨＣｌを用いて１に調節した。１０分、後撹拌し、かつ引き続き相を分離した。ここで、５℃で、水性相を、４．６のｐＨ−値に調節し、かつこれを、酢酸エチル４００ｍｌで１回抽出した。有機相を、真空中で蒸発濃縮させ、かつメチル−ｔ−ブチルエーテル２５０ｍｌ中に入れた。５℃までの冷却及び種入れにより、厚い結晶沈殿物が生じ、これに、５時間後に激しい撹拌下に、メチルシクロヘキサン６５ｍｌを添加した。更なる２時間の後に、５℃で、吸引濾過し、かつ真空中で乾燥させた。収量：５４．４ｇ（理論量の６８％）、ＳＳＳ−ジアステレオマーの含有率：＞９９％、［α］_D ²⁰:２５．５°［（ｃ＝１（ＭｅＯＨ中）／ＨＣｌ（１：１）］

【手続補正書】【提出日】１９９６年５月１５日【補正内容】 (1) 明細書５頁１７行から１８行の「油状物としての」を、「油状物として」と補正する。 (2) 明細書７頁５行の「［（ｃ＝１（ＭｅＯＨ中）／ＨＣＬ（１：１）］」を「［（ｃ＝１（ＭｅＯＨ／ＨＣＬ（１：１）中）］」と補正する。 (3) 明細書８頁５行の「［（ｃ＝１（ＭｅＯＨ中）／ＨＣＬ（１：１）］」を「［（ｃ＝１（ＭｅＯＨ／ＨＣＬ（１：１）中）］」と補正する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (54)【発明の名称】１−［Ｎ▲上２▼−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−Ｎ▲上６▼− トリフルオルアセチル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（リシノプリル（Ｔｆａ）エチルエステルの精製法

Claims

【特許請求の範囲】１．殊に、還元的アミノ化により得られる１−［Ｎ²−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−Ｎ⁶−トリフルオルアセチル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（Ｉ）−粗生成物の精製法において、有機溶剤を用いる２つの抽出工程及びメチル−ｔ−ブチルエーテルからの結晶化により行う場合に、粗生成物を、第１の抽出工程で、水−溶剤からなる２相系（水相を、０〜３．５のｐＨ−値に調節する）で処理し、かつ第２の抽出工程で、残留した水相を、アルカリ作用性化合物で３．５〜６．３のｐＨ−値に調節し、かつ水と混合しない有機溶剤もしくは溶剤混合物で処理し、かつメチルシクロヘキサンの添加下に結晶化を実施することを特徴とする、殊に、還元的アミノ化により得られる１−［Ｎ² −（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−Ｎ⁶−トリフルオルアセチル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（Ｉ）−粗生成物の精製法。２．第１の抽出工程を、０．５〜２のｐＨ−値範囲で実施する、請求項１に記載の方法。３．有機溶剤として、トルエン及び酢酸エチルからなる混合物を使用する、請求項１及び２に記載の方法。４．（Ｉ）を先ず、メチル−ｔ−ブチルエーテルから予備結晶化させ、引き続き、メチルシクロヘキサンの添加により結晶化を完結させる、請求項１から３のいずれかに記載の方法。５．メチル−ｔ−ブチルエーテルとメチルシクロヘキサンとの容量−比は、１：１〜２０：１である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。６．メチル−ｔ−ブチルエーテルとメチルシクロヘキサンとの容量−比は、２：１〜１０：１である、請求項５に記載の方法。７．−４０℃〜５０℃の温度範囲で結晶化させる、請求項１から６のいずれかに記載の方法。８．−１０℃〜３０℃の温度範囲で結晶化させる、請求項７に記載の方法。