JPH09501973A

JPH09501973A - 生分解性ポリマー混合体、該生分解性ポリマー混合体の製造方法及びその製造装置

Info

Publication number: JPH09501973A
Application number: JP7507656A
Authority: JP
Inventors: グラチャンエイ．ケーウッド; グレゴリービイ．カルラス
Original assignee: ダイナゲンインク．
Priority date: 1993-08-20
Filing date: 1994-08-19
Publication date: 1997-02-25
Also published as: CA2169853A1; EP0863932A1; AU7568494A; WO1995006076A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、クレブス回路型の生分解性ポリマーに関するものである。このポリマーの平均分子量は８，０００から６０，０００ｇ／モルである。本発明はこの生分解性ポリマーの製造方法及び生分解性ポリマーの製造装置に関するものでもある。

Description

【発明の詳細な説明】生分解性ポリマー混合体、該生分解性ポリマー混合体の製造方法及びその製造装置発明の分野本発明は、生分解性ポリマー混合体、該生分解性ポリマー混合体の製造方法、及びその製造装置に関するものである。本発明の実施例には、バッチ式及び連続式の縮合重合を採用した重合法が用いられている。本発明の製造装置及び製造方法は、高分子重合体（生分解性ポリマー）の収率（収量）がよく、その製造再現性を大幅に向上させることができる。発明の背景生分解性（ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ）、生吸収性（ｂｉｏｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ）であるポリマーは，内科的及び外科的に適用可能である。「生分解性である」とは自然の生物学的プロセスによって分解可能であることを意味する。「生吸収性である」とは自然のプロセスで分解され、利用されることを意味している。これらの適用対象には、骨置換材（ｂｏｎｅｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｎｔ）、セメント材、縫合材、薬剤搬送システム材（ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓ）が含まれる。典型的には、生分解、吸収性ポリマー類は、原料を注入する生命体の通常の物質代謝の一部を構成する組成物から誘導される。ＴＣＡサイクルとして知られているクレブス回路を構成する酸類が、生分解、吸収性ポリマーを製造するために使用されている。しかしながら、クレブス回路型ポリマーの利用は、重合プロセスの再現性の欠如、高分子重合体の収量の不足、並びに、不飽和ポリエステルの合成時における初重合プロセス中での不都合な架橋反応による困難性などによって限定されていた。発明の概要本発明は、生分解性ポリマー、該生分解性ポリマーを製造するための製造方法及び製造装置に関するものである。本発明の一実施例は、以下の構造式（Ｉ）で表される生分解性ポリマーの混合体に関わる。構造式中、ＸはＣ₂〜Ｃ₃の二価パラフィン群若しくは二価オレフィン群であり、Ｙは、Ｃ₁〜Ｃ₅の二価パラフィン群若しくは二価オレフィン群、又は隣接する炭素間のシングル結合体である。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ、水素、又はＣ₁ 〜Ｃ₅のアルキル若しくはアルケニルであり、ｎは２０から１２０の範囲の整数である。混合体のポリマーは、重量平均分子量（Ｍ_w）（ｗｅｉｇｈｔａｖａｒａｇｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔ）８，０００から６０，０００ｇ／モルのものである。その意味において、この「混合体」とは、鎖長分布を有した複数の重合分子のことである。好適には、この混合体は、重量平均分子量（Ｍ_w）が１０，０００から５０，０００ｇ／モルのものである。さらに好適には、混合体は、重量平均分子量（Ｍ_w ）が２０，０００ｇ／モル以上のものである。ポリマーの混合体は、数平均分子量（Ｍ_n）（ｎｕｍｂｅｒａｖａｒａｇｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔ）３，０００から２０，０００ｇ／モルを有しており、好適には，数平均分子量（Ｍ_n）が５，０００ｇ／モル以上である。好適には、ＸはＣ₂の二価オレフィン群であり、ＹはＣ₁の二価パラフィン群、又は隣接炭素間のシングル結合体である。好適には、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴がすべて水素であり、又はＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴のうち１個のみがＣ₁のアルキルであり、他は水素である。本発明の製造方法の一実施例は、前記の構造式（Ｉ）の生分解性ポリマーを製造するステップを含んでいる。その方法で第１モノマーと第２モノマーとを含む反応混合体が提供される。その第１モノマーは以下の構造式（ＩＩ）で表される。構造式中、Ｙ及びＲ¹からＲ⁴は、前記のＹ及びＲ¹からＲ⁴と同じである。第２モノマーは以下の構造式（ＩＩＩ）で表される。構造式中、Ｘは前記と同じであり、Ｒ⁵とＲ⁶とはそれぞれ水素、又はＣ¹〜Ｃ³ のアルキル若しくはアルケニルである。この方法はさらに、第１反応生成物を製造するために反応混合体に対して反応条件を課すステップを含んでいる。この反応条件は不活性ガス雰囲気で８０℃から２５０℃の温度範囲であることを含んでいる。第１反応生成物は（取り除かれる）アルコール副生成物と第１ポリマーとを含んでいる。この第１ポリマーは以下の構造式（ＩＶ）で表される。構造式中、Ｙ及びＸは上記と同じであり、Ｒ⁷からＲ¹⁰、及びＲ¹¹からＲ¹⁴は、それそれ上記Ｒ¹からＲ⁴と同じである。この製造方法はさらに、アルコール副生成物の除去ステップと、第１ポリマーに対して第２反応条件を課すステップとを含んでいる。第２反応生成物を製造するための第２反応の反応条件は、８０℃から２５０℃の温度範囲と、０．１から７６０トールの圧力範囲とを含み構成されている。第２反応生成物は、第１モノマー（ここでは副生成物）と、構造式（Ｉ）で表される第２ポリマーの混合体とを含んでいる。第２ポリマーの混合体はＭ_w ８，０００から６０，０００ｇ／モルを有している。この混合体は第１モノマーを余分に含んでいる。高分子生分解性ポリマーを製造するための製造方法はさらに、加熱と真空とを利用して反応混合体から余分な第１モノマーを取り除くステップを含んでいる。ここでの「生分解生ポリマー」とは体内で残留分をほとんど残さずに生吸収あるいは生分解されるポリマーのことである。典型的には、このようなポリマーは、構造式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される１又はそれ以上の組成物から製造される。好適な第１モノマーは、生理学的に許容できる多価アルコール類である。好適な多価アルコールは、グリコール（１，２−プロパンジオール）、１，３−プロパンジオール、及びエチレングリコールを含んでいる。中でも好適な多価アルコールは、プロピレングリコールである。好適な第２モノマーは、クレブス回路を構成する酸類から選択されるものであり、実質的には、アコニット酸、イソクエン酸、α−ケト−グルタル酸、コハク酸、リンゴ酸、オキザロ酢酸、クエン酸、フマール酸、及びそれらの誘導体からなる酸類から選択されるものである。好適な誘導体とは、これら酸類のＣ₁〜Ｃ₈ アルキルエステル体である。好適な第１モノマーはフマール酸とその誘導体であり、限定せずにフマール酸ジエチルを含んだものである。好適には、第１モノマーと第２モノマーは、モル比２．２：１で構造式（Ｉ）の化合物と構造式（ＩＩ）の化合物を有する反応混合体で製造される。プロピレングリコールとフマール酸ジエチレンとを含んだ好適なモノマーのモル比においては、４０から６０重量％の第１モノマーと、４０から６０重量％の第２モノマーとが含まれる。文中での「不活性ガス」とは、この反応混合体と実質的に反応しないガス体のことであり、このことは、特に一酸化炭素、二酸化炭素、及び大気を除外するということを意味する。好適な不活性ガスの１例は、窒素ガスである。好適には、不活性ガスは、反応の第１段階において、反応混合体全体に連続的に供給される。好適には、アルコール副生成物（第２モノマーのアルコキシ基が脱離することにより生成する）は、反応混合体から蒸留され除去される。好適な第２反応条件は、真空条件下でポリマーを１９５℃から２５０℃の温度範囲に再加熱して余分なモノマーを除去することにより、さらに重合化を促すステップを含んでいる。真空条件は、第１モノマーを取り除いてさらに重合化を促進する。好適には、この真空度は水銀柱１ｍｍである。好適には、第２反応条件は３０分間から９０分間継続して維持される。ここでの「真空」とは大気圧よりも低い圧力であることを意味する。本発明の製造方法の他の実施例は、触媒を利用した反応条件を含んでいる。好適には、使用する触媒は、次の表１に示された触媒の中から選択されるものである。好適な金属触媒は、マグネシウム、亜鉛、カドミウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、鉛、マンガン、コバルトの化合物を含んでおり、アンチモン、ケルマニウム、錫、あるいはチタニウムの化合物と別々か、あるいは一緒に使用される。さらに好適な金属触媒は、亜鉛やチタニウムのような遷移金属（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｍｅｔａｌｓ）を含む。これらの金属触媒は、酸触媒の場合よりも低温で高分子重合化反応を促進させる。そして、架橋構造とすることは少ない。好まいしい酸触媒は、硫酸、スルホン酸、塩酸である。硫酸あるいはパラトルエンスルホン酸が特に好適である。好適な触媒には、パラトルエンスルホン酸、及び亜鉛とチタニウムの塩並びにアルコキシドが含まれる。好適な亜鉛とチタニウム塩並びにアルコキシドには、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、及びチタニウムテトラブトキサイド（ｔｉｔａｎｉｕｍｔｅｔｒａｂｕｔｏｘｉｄ）が含まれる。好適には、触媒は加熱に先立って反応混合体に添加される。ラジカル反応による架橋化を制御するため、反応混合体の加熱に先立ってラジカルインヒビターが添加される。ラジカルインヒビターは、クロラニル、ベンゾキノン及びホドロキノンが含まれる。特に好適なラジカルインヒビターはヒドロキノンである。本発明方法の実施例は連続プロセスに適している。本方法の一実施例は、フロースルー反応器内で反応混合体に第１反応条件を課し、第１反応生成物を製造するところに特徴を備えている。反応混合体は、前記の構造式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）とで表される第１モノマーと第２モノマーとを含んでいる。第１反応生成物はアルコール副生成物と第１ポリマーとを含んでいる。第１ポリマーは構造式（ＩＶ）で表される。第１反応生成物と反応混合体は第２反応器内に収容され、第２反応条件を課し、第２反応生成物を製造する。第２反応生成物は、第１モノマーと構造式（Ｉ）で表されるポリマーの混合物とを含んでいる。好適には、第１反応器は、反応混合体と反応生成物とがほとんど間断なく第１反応器を通過するという意味において、第２反応器と連続的連通状態である。好適には、第２反応器は第２反応生成物を受け取る１又は複数の容器と連続的連通状態である。第１反応条件は５０℃から２５０℃の温度範囲、好適には８０℃から２５０℃ の温度範囲を含んでいる。好適には、第２反応条件は０．１トールから７６０トールの圧力範囲で１５０℃から２５０℃の温度範囲である。好適には、第２反応条件は第１反応条件よりも少なくとも５℃だけ高温である。好適には、反応条件は連続混合あるいは攪拌プロセスを含んでいる。好適には、第２反応条件を課してから、第２反応生成物は、気体（蒸気）液化条件で液化される（ｂｅｄｅｖｏｌａｔｉｌｉｚｅｄ）。液化条件は１８０℃ から２５０℃の温度範囲で、０．１トールから１０トールの圧力範囲である。好適には、揮発性ガスは第２容器と連通している液化容器内の液化条件で反応混合体から取り除かれる。好適には、第２反応生成物は液化容器に導入される以前に、別体であるフロースルー加熱容器内で予備加熱される。１つの好適液化容器は落下線状液化器（ｆａｌｌｉｎｇｓｔｒａｎｄｄｅｖｏｌａｔｉｌｉｚｅｒ）である。本発明の実施例は、ポリマー化に使用されなかった第１モノマーと第２モノマーとをリサイクルさせる。本発明の他の実施例は、構造式（Ｉ）で表される生分解性ポリマーの製造装置に関する。本製造装置の１実施例は、本質的に第１モノマーと第２モノマーとで成る第１モノマー類と第２モノマー類の群から選択される少なくとも１モノマーを含む反応混合体を受け取って内含するための第１反応器を含んでいる。第１モノマーと第２モノマーとはそれぞれ構造式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）とで表されるものである。この反応（容）器は反応混合体に反応条件を課すことができる。反応条件は不活性ガス下で８０℃から２５０℃の温度範囲であり、アルコール副生成物と第１ポリマーとを含む第１反応生成物を製造する。第１ポリマーは構造式（ＩＶ）で表される。第１反応器はアルコール副生成物を取り除くための除去手段と連通している。アルコール副生成物を取り除いた後、第２反応条件が第１ポリマーに課せられる。第１ポリマーに第２反応条件を課すと、構造式（ＩＩ）で表される第１モノマーと、構造式（Ｉ）で表される第２ポリマーの混合物を含む第２反応生成物が製造される。第２反応条件は、余分な第１モノマーを取り除いて重合化をさらに促進させるため、真空下で１９５℃から２５０℃の温度範囲にポリマーを再加熱するステップを含んでいる。好適には、真空度は水銀柱１ｍｍである。好適には、第２反応条件は３０分から９０分間維持される。好適には、本装置は不活性ガス供給源を含んでいる。好適には、除去手段は蒸留装置を含んでいる。本発明の１実施例は、第１反応器と流体連通している第２反応器を有している。この「流体連通」とは、パイプ、導管、チューブ体等の適当な手段で接続されており、１容器から別容器へと流体が流れる状態を意味している。第２反応器は反応混合体に第２反応条件を課し、重合化をさらに促進させる。好適には、第１反応器と第２反応器とは触媒とラジカルインヒビターとを受領できるものである。好適には、触媒とラジカルインヒビターとは第１反応器内で反応条件を課す以前に反応混合体に加えられる。本発明装置の１実施例は、第１反応器と連通している触媒源を有している。触媒は表１に示す触媒群から選択される。特に好適な触媒には、パラトルエンスルホン酸、亜鉛塩とアルコキシド、チタニウム塩とアルコキシドがある。好適な反応条件は１９５℃から２５０℃の温度範囲である。好適には、第１モノマーと第２モノマーとはモル比２．２：１で存在する。好適な第１モノマーと第２モノマーとに対し、このモル比で存在するプロピレングリコールとフマール酸ジエチルは、各モノマーに対して４０から６０重量％の濃度となる。本発明の１好適実施例は、構造式（Ｉ）で表される生分解性ポリマーの製造のためのフロースルー装置を備えている。この装置は第１反応器と第２反応器とを含んでいる。第１反応器と第２反応器とは流体連通状態である。第１反応器は、それぞれ構造式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）とで表される第１モノマーと第２モノマーとを含む反応混合体を受け取ることができる。第１反応器は第１反応生成物を製造するために第１反応条件を課すことができる。第１反応生成物はアルコール副生成物と、構造式（ＩＶ）で表される第１ポリマーとを含んでいる。第１反応条件は０．１トールから７６０トールの圧力範囲と、８０℃から２５０℃の温度範囲とを含んでいる。第２反応器は第１反応器から第１ポリマーを受け取り、第２反応生成物を製造するために第２反応条件を課すことができる。第２反応条件は０．１トールから７６０トールの圧力範囲と、８０℃から２５０℃の温度範囲とを含んでいる。第２反応生成物は構造式（Ｉ）で表される第２ポリマーと第１モノマーとを含む。圧力は０．１トールから７６０トールの範囲であり、一般的に真空条件は第２反応時に第１モノマー形態を排除する。好適には、第２反応器は第１反応器よりも少なくとも５℃だけ高温である。好適には、この装置は第２反応器に引き続いて第２反応生成物から揮発性ガスを取り除くための液化装置を含んでいる。本装置の１実施例は、第２反応器と流体連通である液化装置を備えている。液化装置は除去条件を課すことができる。除去条件は１５０℃から２５０℃の温度範囲と、１０トール以下の圧力とを含んでいる。１つの好適装置はさらに、予備加熱容器と流体連通状態にある落下線状液化器を含んでいる。予備加熱容器は、第２反応生成物を加熱し、第２反応生成物を落下線状液化器に導くために第２反応器と流体連通している。最終ポリマーに使用されなかった第１モノマーと第２モノマーとはリサイクルされる。望むならば第１ポリマーをさらに精製することもできる。本発明の実施例は、ほとんど、あるいは全く架橋構造を持たない高分子範囲のポリマーを製造する方法と装置とを提供する。これらポリマーの重量Ｍ_wは約８，０００から約６，０００ｇ／モルである。第１反応器と第２反応器とを利用したこの連続プロセスは、商業ベースでの生産を可能にするものであり、再現性が高い。本発明の他の特徴と利点とは、現在のところ最良態様と考えられる本発明の好適実施例と適用原理とを図解入りで解説している以下の詳細な説明によってさらに明瞭となるであろう。図面の簡単な説明図１は、本プロセス第１段階で使用する生分解性ポリマー製造用装置の略図である。図２は、第２段階で使用する図１の装置の改変型の略図である。図３は、生分解性ポリマー連続製造のためのフロースルー装置の略図である。詳細な説明本発明の実施例はクレブス回路型ポリマー製造のためのバッチ法及び連続プロセス法を詳細に説明している。当業者であれば本発明に改良及び変更を加えることが可能であることを容易に理解するであろう。本明細書の解説は本発明を限定するためではなく、あくまで本発明の特徴と利点とを例示説明するために供したものである。図１を解説する。クレブス回路型ポリマー製造用の本装置１１は、反応（容器）１３、柱体１５、蒸留装置１７、受領装置１９、加熱装置２１を含んでいる。反応容器１３は窒素ガス源（図示せず）と連通した開口部２３を有している。反応容器１３は開口部２３を介して窒素ガスを受け取り、窒素ガスは柱体１５と蒸留装置１７を通じて受領装置１９方面へ流れる。受領装置１９は開口部２５（すなわち、窒素排出口）を有しており、窒素ガスを排出する。本装置全体１１は窒素連続供給下で操作される。反応容器１３は第２開口部２７を有しており、第１モノマーと第２モノマーとを受け取る。第１モノマー、第２モノマー、選択された触媒、ラジカルインヒビターは容器１３内で混合され、反応混合体を形成する。好適モノマーはフマール酸ジエチルとプロピレングリコールを含んでいる。安定均一な反応混合体の形成には攪拌、混合等を行う。反応容器１３は撹拌を行うための攪拌棒３１を有している。産業用の容器はパドル、タービン等の他の攪拌手段を利用するのが普通である。反応容器１３は加熱装置２１内に収容されている。加熱装置２１は３７とオイルバス３９とを含んでおり、反応容器１３を所定温度に保つ。当業者であれば加熱装置２１は反応プロセスのスケールに合わせて変更可能であることが理解できよう。反応容器１３は柱体１５と連通している。柱体１５は、柱体１５内と反応容器１３内の重合化温度をモニターするために、温度計４１のごとき温度計測手段を有している。柱体１５は蒸留手段１７と連通している。蒸留手段１７は水ジャケット４３を有しており、蒸留手段１７の内部を冷却する。蒸留手段１７の冷却で重合化反応のアルコール副生成物は濃縮される。蒸留手段１７は受領装置１９と連通している。受領装置１９は収容器４５と受領容器４７とを含んでいる。収容器４５は複数の開口部を有した内部チャンバーを形成している。収容器４５の開口部の１つは開口部２５であり、窒素を排出する。別な開口部は受領容器４７と連通しており、反応プロセス中に製造されたアルコール副生成物を回収する。さらに別な開口部４９にはバルブ５１が取り付けられている。開口部４９は受領装置１９の内容物を本装置１１から排出させる。第１反応段階においては、本装置１１は図１に示すような形態を有している。第１段階で、プロピレングリコールのような第１モノマーと、フマール酸ジエチルのような第２モノマーは、塩化亜鉛等の触媒やヒドロキノーン等のラジカルインヒビターと共に反応チャンバーに投入され、反応混合体を形成する。プロピレングリコールとフマール酸ジエチルは混合（２．２：１モル比）される。連続的窒素供給下で、反応容器１３は約２３０℃にまで加熱装置２７で３時間以上かけて加熱される。オイルバス温度が１９５℃に到達すると、温度計４１で計測される柱体１５の上部温度は、アルコール副生成物の安定した急速蒸留で上昇を始める。アルコール発生が急速になるに従い、急速蒸留エタノールによって柱体を上昇する高温沸騰モノマーの蒸気による過熱のためにその上部温度は７８℃をはるかに越え、時には１６０℃にも達する。オイルバス温度が２３０℃に達すると、理論量のエタノールが受領容器４７に回収されるので副生成物の蒸留はスローダウンするであろう。第１段階の反応終了時、典型的には温度を２３０℃で１時間維持した後、加熱は停止され、反応容器１３は連続的窒素供給下で１００℃以下に冷却される。第１段階反応で第１モノマーと第２モノマーとは化合し、第１反応生成物が生成される。第１反応生成物はアルコール副生成物と構造式（ＩＶ）で表される第１ポリマーとを含んでいる。反応装置１１は第２段階のために図２のように改変される。第１段階用の図１の装置に使用した部材番号は第２段階用の図２でも同様に使用されている。本装置１１は図２のごとくに改変されている。受領装置１９は真空ポンプ−ドライアイス−アセトン捕獲装置５９に置き換えられている。容器１３の開口部２３は閉じられており、本装置１１は真空状態で操作される。真空ポンプ−ドライアイス−アセトン捕獲装置は、収容器４５ａ、受領容器４７、冷トラップ容器６１を含んでいる。収容器４５ａは開口部２５ａを有している。開口部２５ａは導管６３に接続されている。導管６３は導管６５を介して窒素源（図示せず）と連通しているか、導管６３は閉じられている。本装置１１は実質的真空状態で操作し、窒素供給源は必要としない。本装置１１に捕獲された窒素は適当な雰囲気を提供する。導管６３もまた冷トラップ容器６５と連通している。冷トラップ容器６５はドライアイスや他の冷却手段によって冷却可能なものである。冷トラップ容器６５は導管６７を介して真空源（図示せず）と連通しており、本装置１１を真空状態で操作させる。真空計（図示せず）は真空源と連通しており、真空レベルをモニターする。操作時に第２段階で、本システムは導管６１を介して真空ポンプに接続される。反応容器１３とその内容物は水銀柱約１ｍｍの真空下で可能な限り急速に（通常は２時間以上）２２０℃にまで再加熱される。容器１３が加熱されるとき、追加留出物は受領容器４７ａと冷トラップ容器６５とに回収される。温度は４５分間２２０℃から２２５℃の範囲に維持される。後者の段階で反応容器１３内の融生物はさらに黄色と粘性とを増す。高温沸騰副生成物が取り除かれるに従って、蒸留温度は１５０℃以上となるかも知れない。４５分後に加熱は停止され、反応容器１３は加熱装置２１から取り外される。冷却は瀉出状態で継続される。透明で黄金色のガラス状ポリマーは塩化メチレンに溶解され、ついで５倍過剰量のエチルエーテル内で沈降される。第２段階において、第１段階で生成された第１ポリマーはさらに濃縮され、第２反応生成物となる。第２反応生成物は構造式（Ｉ）で表されるポリマーと前記の第１モノマーとを含んでいる。図１と図２の装置及び方法は後述の例１に関してさらに詳しく説明されている。本発明の１実施例は連続プロセスフロースルー装置を利用する。図３にはクレブス回路型ポリマーの連続製造用装置１１１が図示されている。本装置１１１は、第１反応器１１３、第２反応器１１５、予備加熱装置１１７、液化装置１１９を含んでいる。第１反応器１１３は、蒸気、高温オイルあるいは高温加圧水で加熱されるようなジャケット１２１を有している。第１反応器１１３は反応混合体に第１反応条件を課することができる。第１反応条件は５０℃ から２５０℃の温度範囲、好適には８０℃から２５０℃の温度範囲である。第１反応条件はさらに窒素の不活性雰囲気下で４００トールから７６０トールの圧力範囲である。第１反応器１１３は導管１２５とポンプ１２５ａとを介して第１モノマー１２３の供給源と連通している。同様に、第１反応器１１３は導管１３１とポンプ１３１ａとを介して第２モノマー１２７の供給源と連通している。第１反応器はさらに導管１３７とポンプ１３７ａとを介して触媒及びラジカルインヒビター１３３の供給源と連通している。第１モノマー、第２モノマー、触媒、ラジカルインヒビターは第１反応器１１３に加えられ、反応混合体を提供する。第１モノマーは構造式（ＩＩ）で表されるものであり、第２モノマーは構造式（ＩＩＩ）で表されるものである。第１モノマーと第２モノマーとは２．２：１のモル比で混合される。第１反応器内の反応混合体は、タービン、アンカー具、パドル、スクリュー具（図示せず）等の適当な攪拌混合手段で攪拌される。温度を２５０℃に上昇させることで第１反応器１１３内の反応混合体に反応条件が課せられる。第１反応器内の滞留時間は約１時間から６時間であり、典型的には約３５％から７５％、さらに好適には５０％から６０％のモノマーを第１ポリマーとアルコール副生成物とを含む第１反応生成物に転換する。第１ポリマーは構造式（ＩＶ）で表されるものである。第１反応器１１３は導管１４５を介して濃縮装置１４３と連通している。濃縮装置１４３は第１反応容器からのアルコール副生成物を含む揮発性ガスを受け取る。濃縮装置はガスを液化する。濃縮装置１４３で液化されたガス体は導管１４７を介して保存タンク（図示せず）に送られる。可能な限りの未反応第１モノマーと第２モノマーとは回収され、リサイクルされる。第１反応容器１１３はポンプ１５１と導管１５３とを介して第２反応容器１１５と連通している。第１反応器１１３内で製造された第１ポリマーは第２反応器１１５に送られる。第２反応器１１５は第２反応条件を課して第２反応生成物を製造させる。第２反応生成物は構造式（Ｉ）で表される第２ポリマーと第１モノマーとの混合物を含む。第２反応容器１１５は、第１反応容器同様、蒸気、高温オイル、あるいは高温加圧水を受け取り、第２反応器１１５を第２反応条件温度に加熱するジャケット１５５を有している。第２反応条件は１５０℃から２５０℃の温度範囲と、０．１トールから７２０トールの圧力範囲を含んでいる。さらに好適には、操作温度は１８５℃から２３５℃である。好適には、この温度は第１反応器１１３の温度よりも５℃から１０℃だけ高い。好適には、その圧力は０．１トールから１０トールである。第１反応器１１３は、窒素の不活性雰囲気下で操作する。第２反応器１１５は第１反応器１１３からの窒素雰囲気下で、実質的には真空状態で操作される。第２反応器１１５は、導管１６３を介して第２濃縮装置１６１と連通している。濃縮装置１６１は、第２反応器１１５へと送られるアルコール副生成物と、第２反応器１１５内での第２反応からの第１モノマーとを含む揮発性ガスを受け取る。濃縮装置１６１は、その揮発性ガスを濃縮して液化する。液化したガスは導管１６５を介して保存タンク（図示せず）に送られる。可能な限りの未反応第１モノマーと第２モノマーとはリサイクルされる。第２反応器１１５は、ポンプ１６７の手段と導管１６９とで予備加熱装置１１７と連通している。予備加熱装置１１７は、第２ポリマーと第１モノマーとの混合物を受け取ることができる。予備加熱装置１１７は液化条件を課すことができる。予備加熱装置１１７は、電熱コイル、高温オイル、高温水あるいは水蒸気等の適当な加熱手段を有している。好適には、予備加熱装置１１７には固定ミキサー手段あるいはスクリュー手段（図示せず）が装備されており、さらに均質な生成物を提供する。液化条件は２５０℃までの温度を含んでいる。典型的には、予備加熱装置は約１８０℃から２１０℃までの温度範囲に加熱される。第２ポリマーは、予備加熱装置内で０．５分から１５分間の滞留時間を有している。好適には、この滞留時間は可能な限り短くすることにより、ポリマーの劣化及び／又は解縮あるいは架橋化を極力回避するようになっている。予備加熱装置内の圧力は０．１トールから１０．４トールの範囲であり、最適には１トールから２．４トールに維持される。予備加熱装置１１７は、導管１７１を介して液化容器１１９と連通している。液化容器１１９は約１５０℃から２５０℃の温度範囲で操作される。好適には、液化容器１１９は２２０℃から２４０℃の温度範囲で操作される。液化容器１１９の内圧は、典型的には１０．４トール以下、最適には約５トール以下に維持される。好適には、液化容器１１９は落下線状液化装置である。第２ポリマーと第１モノマーとの混合物は液化容器１１９に受け取られ、液化容器１１９の内部チャンバーを上部から下部へと線状で落下する。混合物が液化容器１１９の底部に落下する際、第１反応と第２反応における末反応モノマーと副生成物とは反応生成物から蒸発し、導管１７３を介して液化容器１１９から抜き取られる。導管１７３から排出される未反応モノマーと副生成物とは第３濃縮装置１８１に受け取られる。濃縮装置１８１はこのアルコール副生成物と第１モノマー、第２モノマーとを冷却して濃縮する。濃縮生成物は導管１８３を介して保存容器（図示せず）に送られる。可能な限りの未反応第１モノマーと第２モノマーとはリサイクルされる。最終的な第２ポリマーはポンプ１８５と導管１８７とを介して液化容器１１９から回収される。所謂当業者であれば本装置に改良と変更を施すことが可能であることを容易に理解するであろう。事実、液化容器１１９と予備加熱装置１１７の複数体を利用したり、反応容器１１３と１１５を追加することは可能である。得られる第２ポリマーを線状に押し出し、冷却してペレット状に切断したり、ポリマーをさらに精製するために非溶剤で洗浄することは可能である。図３に関して解説したプロセスによって得られるポリマーはＭ_w約８，０００から６０，０００ｇ／モルを有している。例１以下の例は、塩化亜鉛と酢酸亜鉛とを触媒として使用したエステル交換反応によるフマール酸ジエチルとプロピレングリコールからのクレブス回路型ポリマーの製造を解説している。図１に示すように、反応容器１３である攪拌棒３１付き２リットル丸底フラスコには２５ｃｍビゴローコラム（Ｖｉｇｒｅａｕｘｃｏｌｕｍｎ）１５と水冷式の蒸留装置１７とが取り付けられている。フマール酸ジエチル３４４ｇとプロピレングリコール３３２ｇとの典型的な反応混合体（２．２：１グリコール：エステルの比）を、塩化亜鉛０．１５ｇとヒドロキノーン０．０５ｇと共にフラスコの中に入れる。本システムは窒素で完全にかん流されており、フラスコネック部の開口部２３と受領装置１９の排出開口部２５とを利用して全第１（大気圧）段階中に窒素供給は反応プロセスを通して継続された。フラスコ１３はオイルバス３９によって加熱され、３時間以上をかけてゆっくりと２３０℃に加熱する。オイルバスの温度が約１９５℃に達すると、蒸留コラム１５の上部温度は上昇を始め、エタノール副生成物の安定した急速な蒸留が始まる。エタノールの発生が非常に急速な場合は上部温度は７８℃以上に達し、急速に蒸留されるエタノールによりコラムを上昇する高温沸騰モノマーの蒸気による過熱のために時には１６０℃にも達することがある。エタノールの蒸留を制御するためにオイルバス３９の加熱速度をモニターした。オイルバス温度が２３０ ℃に到達する前に、副生成物の蒸留はスローダウンし、理論量のエタノールが受領装置内に完全に回収されることが普通である。高温沸騰材料（モノマー）に幾分かの持ち越しが生じている可能性はある。オイルバス温度が２３０℃に達したとき、この温度で１時間保たれた。その後に加熱は停止され、反応フラスコ１３は継続的窒素供給条件下で１００℃以下に冷却された。この時点で、開口部２３はストッパーで閉じられ、本システムは図２のように真空ポンプ、ドライアイス／アセトン捕獲装置５９に接続された。反応混合体は水銀柱約１ｍｍの真空下で２２０℃にまで急速に再加熱された。フラスコが加熱されるときに若干の留出物が回収された。温度は２２０℃から２２５℃の範囲に４５分間保たれた。これら後者の段階で融生物はさらに黄色と粘性とを増した。高温沸騰副生成物は取り除かれ、蒸留温度は１５０℃以上に達した。生成物の均質性のために攪拌は維持された。４５分後に加熱は停止され、フラスコ１３はオイルバス３９から外された。継続的瀉出下での冷却後に、透明で黄金色のガラス状ポリマーが得られる。あるいは２００ｍｌから３００ｍｌの塩化メチレンに溶解して、次いで５倍過剰量のエチルエーテル内で沈降することでさらに処理できる。得られたエーテル内の懸濁液と沈澱物とを冷凍機内に一晩保存した。再加熱して室温にもどし、上澄を傾瀉して除去した後、沈澱プロセスを繰り返した。最終的な沈澱物は数日間にわたって室温で真空乾燥された。典型的なバッチプロセスでは、Ｍ_w約２０，０００ｇ／モルを有したポリ（プロピレンフマレート）が、１６５から１８５ｇ（６０から７０％収率）で製造される。以上、本発明の好適実施例を解説してきたが、本発明は変更及び改良が可能であり、よって、本発明は前述内容に限定されるものではなく、本発明請求の範囲に帰する全ての変更及び改良を含むものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．つぎの構造式、で表される生分解性ポリマーの混合体であって、式中のＸは、Ｃ₂〜Ｃ₃の二価パラフィン群若しくは二価オレフィン群であり、式中のＹは、Ｃ₁〜Ｃ₅の二価パラフィン群若しくは二価オレフィン群、又は隣接炭素のシングル結合体であり、Ｒ¹ 、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ水素、又はＣ₁〜Ｃ₅のアルキル若しくはアルケニルであり、ｎは２０から１２０の範囲の整数であり、本混合体中の前記ポリマーは平均分子量が１０，０００から５０，０００ｇ／モルであることを特徴とする生分解性ポリマー混合体。２．前記平均分子量が２０，０００ｇ／モル以上であることを特徴とする請求項１記載の生分解性ポリマー混合体。３．前記ＸはＣ₂の二価オレフィン群であり、前記ＹはＣ₁の二価パラフィン群若しくは隣接炭素間のシングル結合体であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴のすべてが水素である、又はＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴のうち１つがＣ₁のアルキルでありかつ他は水素であることを特徴とする請求項１記載の生分解性ポリマー混合体。４．つぎの構造式、で表される生分解性ポリマーの製造方法であって、式中のＸは、Ｃ₂〜Ｃ₃の二価パラフィン群若しくは二価オレフィン群であり、式中のＹは、Ｃ₁〜Ｃ₅の二価パラフィン群若しくは二価オレフィン群、又は隣接炭素のシングル結合体であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴のすべてが水素である、又はＣ₁〜Ｃ₅のアルキル若しくはアルケニルであり、ｎは２０から６０の範囲の整数であり、（ａ）第１モノマーと第２モノマーとを含む反応混合体を提供するステップを含んでおり、前記第１モノマーは、つぎの構造式、で表されるものであり、式中のＹとＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴とは前記のものであり、前記第２モノマーは、つぎの構造式、で表されるものであり、式中のＸは前記のものであり、Ｒ⁵とＲ⁶はそれぞれ水素である、又はＣ₁〜Ｃ₃のアルキル若しくはアルケニルであり、（ｂ）前記反応混合体に第１反応条件を適用するステップをさらに含んでおり、前記第１反応条件は、８０℃から２５０℃の温度範囲と、不活性ガス雰囲気とを含んでおり、アルコール副生成物と第１ポリマーとを含んだ第１反応生成物を提供するものであり、該第１ポリマーは、つぎの構造式、で表されるものであり、式中のＹとＸとは前記のものであり、Ｒ⁷からＲ¹⁰はＲ¹ からＲ⁴であり、Ｒ¹¹からＲ¹⁴は各々Ｒ¹からＲ⁴であり、（ｃ）前記反応混合体から前記アルコール副生成物を取り除くステップと、（ｄ）前記第１反応生成物に第２反応条件を適用するステップと、をさらに含んでおり、該第２反応条件は８０℃から２５０℃の温度範囲と、０．１トールから７６０トールの圧力範囲とを含んでおり、前記第１モノマーと、前記生分解性ポリマーの構造式を有した第２ポリマーの混合物とを含む第２反応生成物を提供するものであり、該第２ポリマーの混合物は平均分子量が１０，０００から５０，０００ｇ／モルであることを特徴とする生分解性ポリマーの製造方法。５．前記第２ポリマーは平均分子量が２０，０００ｇ／モル以上であることを特徴とする請求項４記載の生分解性ポリマーの製造方法。６．前記反応プロセスの前記第１モノマーと前記第２モノマーとのモル混合比は２．２：１であることを特徴とする請求項４記載の生分解性ポリマーの製造方法。７．前記不活性ガスは窒素であることを特徴とする請求項４記載の生分解性ポリマーの製造方法。８．前記アルコール副生成物は前記反応混合体から蒸留されることを特徴とする請求項４記載の生分解性ポリマーの製造方法。９．前記圧力は０．１トールから１０トールの範囲であることを特徴とする請求項４記載の生分解性ポリマーの製造方法。１０．前記第２反応条件は１８５℃から２３５℃の範囲を含んでいることを特徴とする請求項４記載の生分解性ポリマーの製造方法。１１．前記第１反応条件と前記第２反応条件との少なくとも一方に触媒がくわえられていることを特徴とする請求項４記載の生分解性ポリマーの製造方法。１２．前記触媒は、前記第１条件を適用する前に存在していることを特徴とする請求項１１記載の生分解性ポリマーの製造方法。１３．前記触媒は、本質的には、酸触媒、ルイス酸触媒、又は遷移金属触媒でなる触媒群から選択された触媒であることを特徴とする請求項１１記載の生分解性ポリマーの製造方法。１４．前記触媒は、本質的にパラトルエンスルホン酸、亜鉛の塩及び酢酸塩、及びチタンアルコラートで成る触媒群から選択された触媒であることを特徴とする請求項１１記載の生分解性ポリマーの製造方法。１５．前記触媒は、本質的に塩化亜鉛、酢酸亜鉛、及びテトラブトキシチタンで成る群から選択されることを特徴とする請求項１４記載の生分解性ポリマーの製造方法。１６．前記反応条件の少なくとも一方にラジカルインヒビターが含まれていることを特徴とする請求項４記載の生分解性ポリマーの製造方法。１７．前記ラジカルインヒビターは前記第１反応条件を適用する前に存在していることを特徴とする請求項１５記載の生分解性ポリマーの製造方法。１８．前記両反応条件は１９５℃から２５０℃の温度範囲を含んでいることを特徴とする請求項４記載の生分解性ポリマーの製造方法。１９．前記第１モノマーは、１，２プロパンジオール、１，３プロパンジオール、及びエチレングリコールを含むモノマー群から選択されることを特徴とする請求項４記載の生分解性ポリマーの製造方法。２０．前記第２モノマーは、フマール酸ジエチルであることを特徴とする請求項 4記載の生分解性ポリマーの製造方法。２１．前記第１モノマーは１，２プロパンジオールであり、前記第２モノマーはフマール酸ジエチルであることを特徴とする請求項４記載の生分解性ポリマーの製造方法。２２．前記第１モノマーは４０重量％から６０重量％の濃度で存在し、前記第２モノマーは４０重量％から６０重量％の濃度で存在することを特徴とする請求項２１記載の生分解性ポリマーの製造方法。２３．前記両反応条件は、０．１トールから７６０トールの圧力範囲を有しており、第１フロースルー反応器内に適用されることを特徴とする請求項４記載の生分解性ポリマーの製造方法。２４．前記第２反応条件は、第２フロースルー反応器内に適用されることを特徴とする請求項４記載の分解性ポリマーの製造方法。２５．前記第２反応器は前記第１反応器よりも少なくとも５℃だけ高い温度を有していることを特徴とする請求項２４記載の分解性ポリマーの製製造方法。２６．前記揮発性ガスは除去条件下で前記第２ポリマーから取り除かれ、該除去条件は１８０℃から２５０℃の温度範囲と、１０トール以下の圧力とを含んでいることを特徴とする請求項４記載の分解性ポリマーの製造方法。２７．前記除去条件は、１５０℃から２５０℃の温度範囲と、０．１トールから１０トールの圧力範囲とを含んでいることを特徴とする請求項２６記載の分解性ポリマーの製造方法。２８．前記除去条件は、落下線状液化装置内で適用されることを特徴とする請求項２６記載の分解性ポリマーの製造方法。２９．前記反応混合体は連続的に攪拌されることを特徴とする請求項４記載の分解性ポリマーの製造方法。３０．前記ポリマーに利用されなかった前記第１モノマーと前記第２モノマーとはリサイクルされることを特徴とする請求項４記載の分解性ポリマーの製造方法。３１．つぎの構造式、で表される生分解性ポリマーの製造装置であって、式中のＸは、Ｃ₂〜Ｃ₃の二価パラフィン群若しくは二価オレフィン群であり、式中のＹは、Ｃ₁〜Ｃ₅の二価パラフィン群若しくは二価オレフィン群、又は隣接炭素の単シングル結合体であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はすれぞれ水素、又はＣ₁ −Ｃ₅のアルキル若しくはアルケニルであり、ｎは２０から１２０の範囲の整数であり、本製造装置は、第１反応容器と、第２反応容器と、液化装置とを少なくとも具備しており、前記第１反応容器は第１モノマーと第２モノマーとを含む反応混合体を受け取って内含するためのものであり、該第１モノマーは、つぎの構造式、で表されるものであり、式中のＹとＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴とは前記のものであり、前記第２モノマーは、つぎの構造式、で表されるものであり、式中のＸは前記のものであり、Ｒ⁵とＲ⁶はそれぞれ水素又はＣ₁〜Ｃ₃のアルキル若しくはアルケニルであり、前記第１反応容器は前記反応混合体に第１反応条件を適用することができ、この第１反応条件は８０℃から２５０℃の温度範囲と、不活性ガス雰囲気とを含んでおり、アルコール副生成物と第１ポリマーとを含んだ第１反応生成物を提供するためのものであり、前記第１ポリマーは、つぎの構造式、で表されるものであり、式中のＹとＸとは前記のものであり、Ｒ⁷からＲ¹⁰はＲ¹ からＲ⁴であり、Ｒ¹¹からＲ¹⁴は各々Ｒ¹からＲ⁴であり、前記第２反応容器は、前記第１ポリマーを受け取って第２反応条件を適用することができるものであり、この第２反応条件は８０℃から２５０℃の温度範囲と、０．１トールから７６０トールの圧力範囲とを含んでおり、前記第１モノマーと、前記生分解性ポリマーの構造式を有した第２ポリマーの混合物とを含む第２反応生成物を提供するものであり、前記第２ポリマーの平均分子量は８，０００から６０，０００ｇ／モルであることを特徴とする生分解性ポリマーの製造装置。３２．前記圧力は、０．１トールから１０トールの範囲であることを特徴とする請求項３１記載の生分解性ポリマーの製造装置。３３．前記第２反応条件は、１８５℃から２３５℃の温度範囲を含んでいることを特徴とする請求項３１記載の生分解性ポリマーの製造装置。３４．前記第１反応条件と前記第２反応条件の少なくとも一方は、触媒の存在を含んでいることを特徴とする請求項３１記載の生分解性ポリマーの製造装置。３５．前記不活性ガスは窒素であることを特徴とする請求項３１記載の生分解性ポリマーの製造装置。３６．前記第１モノマーと前記第２モノマーとは前記第１反応混合体内に２．２：１のモル比で加えられることを特徴とする請求項３１記載の製造装置。