JPH09502182A - 疎水性剤を含有するディスペンサー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、環境下で疎水性剤の凝集を防止しつつ、流体の使用環境に疎水性活性剤を送達するための配合物に関するものであり、その配合物は５０ｗｔ％（重量％）以上の量の疎水性活性剤、ポリオキシエチレン４０ステアレート及び錠剤分解物質からなる。本発明はまた、流体で活性化させられる送達装置（１０）の改良に関するものであり、その送達装置は、内部区画（１４）を規定する外被（１２）、区画内の活性剤配合物（１５）、送達装置から活性剤配合物（１５）を送達するための外被（１２）に設けられた出口手段（１３）、区画内にある流体で活性化させられる膨張可能な推進部分（１６）、任意に活性剤配合物（１５）と推進部分（１６）との間に設けられる隔壁層、及び、任意に滑剤サブコート（１８）からなり、かつ、その活性剤配合物は５０ｗｔ％（重量％）以上の量の疎水性活性剤、ポリオキシエチレン４０ステアレート及び錠剤分解物質からなることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】 疎水性剤を含有するディスペンサー発明の分野 本発明は動物への活性剤の送達に関するものである。より詳細には、本発明は 疎水性活性剤好ましくは薬を、動物にある期間に渡って制御して投与することに 関するものであり、その送達装置は疎水性剤の高い装薬量を有する。発明の背景 活性剤を生物学的流体の使用環境に投与するための浸透性の送達装置は当該技 術において知られている。この様な装置の例は、例えば米国特許第４６２７８５ ０号明細書、同第４６６３１４８号明細書、同第４６６３１４９号明細書、同第 ４６７８４６７号明細書、同第４６９２３２６号明細書、同第４７１６０３１号 明細書、同第４８１４１８０号明細書、同第４８７４３８８号明細書、同第５０ ２３０８８号明細書及び同第５１２６１４２号明細書に開示されている。従来技 術の装置が通常それらの意図した目的には上手く働く一方、その装置は、調剤さ れる配合が疎水性剤を非常に高い装薬量、即ち５０％以上含有する場合に、充分 には機能しないことがしばしばあるということに、本発明者等は気がついた。少 なくとも５０％の疎水性剤を含有する配合物が前述の装置から投薬される場合に 、放出中に生物学的流体の使用環境に晒されると、その剤は装置の中で凝集する ことが見出された。この様な剤の凝集は、その剤を制御せずに、また不均一に放 出してしまう原因であることが多く、次いでこれは不安定な放出プロフィール及 び系の機能不全に帰着する。 薬を低い（４０％まで、又はより通常ではそれより少ない）装薬量を有する装 置は剤の凝集という問題を解決し得るが、装置から大量の剤を送達させることが 望まれている場合に、この低い装薬量は問題を生じる。この様な装置中に含有さ れる必要がある活性剤の量は、投薬量が低い場合は非常に大量に配合されること が必要となり、それにより実用的な問題として、装置が余りに大きく、嵩高すぎ て、例えばインプラント又は経口投与として有用でない。 上記のプレゼンテーションの観点から、不安定な送達放出プロフィール及び系 の機能不全を克服しつつ小さい体積で大量に、疎水性活性剤を生物学的流体の使 用環境に送達し得る投薬用製剤に火急の必要があるということを、本発明が関連 する投薬技術の当業者は高く評価するであろう。本発明の要約 本発明は、使用環境下で疎水性薬剤の凝集を防止しつつ、使用される流体環境 に疎水性活性剤を送達するための配合物に関するものであり、その配合物は５０ ｗｔ％（重量％）以上の量の疎水性活性剤、ポリオキシエチレン４０ステアレー ト及び錠剤分解物質からなる。 本発明はまた、流体で活性化させられる送達装置の改良に関するものであり、 その送達装置は、内部区画を規定する外被、区画内の活性剤配合物、送達装置か ら活性剤配合物を送達するための外被に設けられた出口手段、区画内にある流体 で活性化させられる膨張可能な推進部分、任意に活性剤配合物と推進部分との間 に設けられる隔壁層、及び、任意に滑剤サブコートからなり、かつ、その活性剤 配合物は５０ｗｔ％以上の量の疎水性活性剤、ポリオキシエチレン４０ステアレ ート及び錠剤分解物質からなることを特徴とする。図面の簡単な説明 図１は、本発明による装置の１つの実施態様を説明する図である。 図２は、本発明による装置の他の実施態様を説明する図である。 図３Ａ及び３Ｂは、本発明のゲムフィブロジル(gemfibrozil)薬配合物（図３ Ａ）の、及び、先行技術のゲムフィブロジル配合物（図３Ｂ）の放出速度プロフ ィールを示す棒グラフである。 図４Ａ、４Ｂ、４Ｃ及び４Ｄは、本発明のゲムフィブロジル薬配合物（図４Ａ ）の、及び、本発明下では合致しないゲムフィブロジル配合物（図４Ｂ、４Ｃ及 び４Ｄ）の放出速度プロフィールを示す棒グラフである。 図５Ａ及び５Ｂは、本発明のゲムフィブロジル薬配合物（図５Ａ）の、及び、 本発明下では合致しないゲムフィブロジル配合物（図５Ｂ）の放出速度プロフィ ールを示す棒グラフである。 図６は、本発明のフェニトイン薬配合物の放出速度プロフィールを示す棒グラ フである。 図７は、本発明のプロゲステロン薬配合物の放出速度プロフィールを示す棒グ ラフである。本発明の詳細な説明及び好ましい実施態様 疎水性活性薬剤を高い剤装薬量（即ち、５０ｗｔ％以上の量で）で、特定の界 面活性剤であるポリオキシエチレン４０ステアレート及びまた錠剤分解物質と、 混合することが可能であることを、本発明者等はここで見出した。この高い装薬 量は、最低量の担体中に最大量の薬剤を得て、インプラント又は経口投与形態と して使用するのに便利な小さいサイズの流体で活性化させられる送達装置を与え るという利点を提供する。驚くことに、その組み合わせは、その配合物が使用さ れる流体環境に晒される場合でも、疎水性活性剤配合物を凝集しない形に保持し 、その薬剤を制御して均一に放出し、次いでこれは不安定な放出プロフィール及 び系の機能不全の軽減に帰着する。 本明細書中で使用される用語「活性剤」は、健康維持に役立つことを含む、有 益な又は有用な結果を生じさせるために、本発明による装置によって送達させら れ得るあらゆる有益な薬剤又は化合物を記述する。この用語としては、無機系の 又は有機系の薬品等の薬品、殺生物剤、殺菌剤、食品添加剤、栄養剤、ビタミン 、性器消毒薬、排卵抑制剤及び排卵誘発剤等の、薬又は薬品が挙げられる。この 薬剤としては、末梢神経、アドレナリン作用性のレセプター、コリン作用性のレ セプター、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、梗概部位(synoptic site )、神経奏効体連結部位(neuroeffector junctional site)、内分泌及びホルモン 系、免疫系、生殖系、骨格系、自能性薬物系、消化系及び排泄系、ヒスタミン系 及び中枢神経系に作用する薬が挙げられる。適する薬剤は、例えば蛋白質、酵素 、ホルモン、ポリヌクレオチド、核蛋白質、多糖類、糖蛋白質、脂蛋白質、ポリ ペプチド、ステロイド、鎮痛薬、局所麻酔、抗生物質剤、抗炎症薬コルチコイド 、目薬及びこれらの種の合成類自体から選択され得る。 本発明に含有される活性剤は疎水性、即ちそれらは水に不溶性か又はほんの僅 かにしか可溶しないものである。この定義に合致するいかなる疎水性活性剤も本 発明において使用され得る。この様な活性剤は当該技術において知られているか 、 又は例えばThe Merck Index 又はThe Physician's Desk Reference又は他の同様 の製薬学又は化学の参考書を参照することによって、過度の実験を行わずにそれ らは決定され得る。現在本発明で使用するのに好ましい疎水性活性剤は、プロゲ ステロン、フェニトイン及びゲムフィブロジルである。 １つ以上の疎水性活性剤を本発明の活性剤配合物中に混合してもよく、用語「 薬剤」の使用は２又はそれ以上のこの様な活性剤の使用をいかなる方法でも排除 するものではないことを理解すべきである。用語「活性剤」及び「薬」は、本明 細書中で交換して使用される。 活性剤は本発明において、電荷を帯びていない分子、分子状複合体、製薬的に 許容可能な酸付加塩及び塩基付加塩等の、非常に様々な化学的形態及び物理的形 態で存在し得る。エステル、エーテル及びアミド等の誘導体を使用し得る。本発 明による装置中に存在する活性剤又は薬の量は一般に、約０．０５ｎｇ〜１０ｇ あるいはそれ以上であり得る。本発明の装置は一般に０．１〜２００ｍｇ／ｈｒ を投薬する。 疎水性活性剤は本発明においては治療上効果のある量、即ち望ましい治療上の 、通常は有益な効果を提供するのに必要な量で存在する。活性剤は薬剤配合物中 に、５０〜９９ｗｔ％、好ましくは少なくとも６０ｗｔ％の装薬量で存在し、８ ５ｗｔ％以上の量でも存在し得る。 驚いたことに、疎水性活性剤を少なくとも５０ｗｔ％の量で、特定の界面活性 剤であるポリオキシエチレン４０ステアレート及びまた錠剤分解物質と混合する と、動物の体内等の流体環境に晒されても、疎水性剤配合物は凝集しないことを 、ここで見出した。結果として、送達系及び活性剤の送達の機能は、大いに改良 され、連続的に、安定に薬剤の放出プロフィールを与える。 本発明の配合物中の、ポリオキシエチレン４０ステアレート（ＭＹＲＪ 登録 商標５２−Ｓ、ＩＣＩ米国社）の量は、約１ｗｔ％〜約２５ｗｔ％、好ましくは ３ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であるであろう。 本発明で使用するための錠剤分解物質は、固体状の疎水性投薬用製剤が即座に 分解するのを促進し得るものであれば、天然化学物質又はそれらの誘導体、若し くは、合成化学物質のいかなるものからも選択される。本明細書中で有用な錠剤 分解物質としては、限定されるものではないが、クロスポビドン（架橋ポリビニ ルピロリドン）、クロスカルメルロースナトリウム(crosscarmellulose sodium) （Ac-Di-Sol 登録商標、ＦＭＣ社）、澱粉グリコール酸ナトリウム(Explotab 登 録商標、Edward Mendell社）、アルギン酸エステル、カッパー−カラゲーニン、 大豆多糖類、架橋ゼラチン、イオン交換樹脂、シクロデキストリン重合体、架橋 カゼイン及び低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。現在本発明 で使用するための好ましい錠剤分解物質は、クロスポビドン及びクロスカルメル ロースナトリウムである。錠剤分解物質は、約５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、好まし くは約８ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量で存在する。 上記の界面活性剤及び錠剤分解物質は当該技術分野において知られているが、 これらの２つの特定の成分を、少なくとも５０ｗｔ％の高装薬量の疎水性活性剤 と組み合わせて一緒に使用して、薬剤の凝集を防止するための改良された配合物 を提供して、液体で活性化させられる送達装置から改良された送達を与えること は、これまでに知られていなかった。 本発明の疎水性活性剤配合物は任意に、当該技術分野において知られているよ うな充填剤、染料、バインダー、潤滑剤、安定化剤等の更なる不活性な成分から なってもよい。 本発明の配合物は、動物の体内等の使用される流体環境に疎水性活性剤を送達 するための流体で活性化させられる送達装置中で、特定に使用される。流体で活 性化させられる送達装置は一般に当該技術分野において知られている。本発明は 、内部区画を規定する外被、区画内の疎水性活性剤配合物、送達装置から活性剤 配合物を送達するための外被に設けられた出口手段、区画内にある流体で活性化 させられる膨張可能な推進部分、任意に活性剤配合物と推進部分との間に設けら れる隔壁層、及び、任意に滑剤サブコートからなる、改良された送達装置に関す るものであり、活性剤配合物が５０ｗｔ％以上の量の疎水性活性剤、ポリオキシ エチレン４０ステアレート及び錠剤分解物質からなることを特徴とする。 図１は本発明による送達装置の１つの実施態様を説明するものである。以下の 議論において、同じ参照数字は図面中の同じ要素を指すが、図面は尺度は記載さ れていない。図１において、装置１０は内部区画１４を取り囲むカプセル状の硬 い半透性の外被１２からなる。外被１２として有用な半透性物質は、当該技術分 野において知られているが、その例は、米国特許第４８７４３８８号明細書で論 じられており、その全開示は参照によって本明細書中に組み入れられている。 本発明による活性剤配合物１５は、区画１４の一部に存在し、その配合物１５ は少なくとも５０ｗｔ％以上の量の疎水性活性剤、界面活性剤であるポリオキシ エチレン４０ステアレート及び錠剤分解物質からなる。出口部分１３は、内部区 画１４と外部環境との間に通路を供給するために、活性剤配合物１５に近接して 、外被１２のある部分に存在する。 装置１０は流体で活性化させられる推進部分１６を有する。多くの異なる型の 流体で活性化させられる推進成分が当該技術分野において知られているが、その 例は、米国特許第４８７４３８８号明細書で詳細に論じられており、予め本明細 書中に参照によって組み入れられており、例えば、水膨張性組成物、浸透性で効 果のある溶質、基本の浸透性ポンプ又は気体生成組成物等が挙げられ得る。移動 可能な不活性な隔壁層（図示せず）は、任意に活性剤配合物１５と推進部分１６ とを分けるために存在していてもよく、好ましい実施態様においては、その隔壁 は、流体の通過に対し実質的に不浸透性である。 装置１０は任意に、水可溶性であり、使用される流体環境で溶解するサブコー ト１８を有していてもよい。サブコート１８は、本発明に必須ではないが、それ が存在すると、水和した状態で、推進部分１６の膨張作用の結果として、それが 活性剤配合物１５が区画１４内を移動し出口部分１３に向かい、そこから出るの を助けるための滑剤手段を提供する。滑剤サブコート１８は、ゼラチン等の水可 溶性、水和可能な物質、１成分としてゼラチンを有する市販物質、ヒドロキシエ チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース及びそれらの誘導体等から選択され得る。 図２は本発明の他の実施態様を説明するものである。装置２０は、半透性壁１ ２、出口部分１３、内部区画１４及び流体で活性化させられる推進部分１６から なる。装置２０は、本発明による疎水性活性剤配合物を有し、その配合は３つの 錠剤１５ａ、１５ｂ及び１５ｃとして存在している。この外形は単なる実例であ り、その装置は図２に示される数以外の数の薬剤錠剤を有していてもよい。 装置２０は初期に２つの部分、本体部分１８ａ及びキャップ部分１８ｂからな り、カプセルを形成する滑剤サブコート１８を有している。半透性外被１２の添 加前に、活性剤配合物の錠剤１５ａ、１５ｂ及び１５ｃ、並びに、推進部分１６ を最初に受け入れて、含有するために、カプセル１８は装置２０の製造に有用で ある。装置２０が流体環境中に置かれると、カプセル１８は水和して連続的な滑 剤サブコートを形成する。 図１及び２は本発明による様々な送達装置を説明するが、送達装置は他の形、 大きさ及び本発明の疎水性活性剤を生物学的使用環境に送達させるための形態を 取り得るので、これらの投薬用製剤は本発明を限定するものとして解釈されるも のではないことが理解されるべきである。送達装置は、定温動物、哺乳類、人間 等の動物に疎水性活性剤を送達するために使用され得る。送達装置は、病院、診 療所、個人病院、家畜病院、農場、動物園、研究所及び他の使用される流体環境 で使用され得る。現在好ましい使用環境は、人間の胃腸系からなる。しかしなが ら、その装置はこの様な使用に限定されない。使用環境は、腹膜、膣、又は反芻 胃（次いで、高濃度の成分が反芻胃中で装置を維持するために利用される）等の 体腔からなり得る。装置はまた、皮下インプラントとしても利用され得る。単一 の投与装置又は複数の投与装置が、患者に治療プログラムの間投与され得る。実施例１ 以下に従って、図２の装置に相当する薬送達装置を、胃腸系にゲムフィブロジ ルを投与するために製造した。 ゲムフィブロジル８５．０ｗｔ％、クロスカルメルロースナトリウム（Ac-Di- Sol 登録商標、ＦＭＣ社）８．０ｗｔ％、ポリオキシエチレン４０ステアレート （ＭＹＲＪ 登録商標５２−Ｓ）３．０ｗｔ％、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース（ＨＰＭＣ Ｅ５）３．０ｗｔ％、コロイダル二酸化ケイ素０．５ｗｔ％ 及びステアリン酸マグネシウム０．５ｗｔ％を有する薬層配合物を、最初に最初 の４つの成分をそれぞれ４０メッシュの篩を通し、次いでそれらを一緒に混合す ることによって調製した。エタノールをゆっくりと混合物に添加し、一様な濃度 の湿潤した塊が得られるまで、混合物と混合した。湿潤した塊を篩に通し、次い でオーブン中で乾燥させた。次いで、二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウム を粒状物に添加し、混合した。薬層粒状物を、それぞれが２１２ｍｇの単層の平 面−平面型の錠剤及びそれぞれが２８２ｍｇの平面−丸型の錠剤になるまで、１ ７／６４インチの、丸型孔あけ器を有する圧縮機を使用して、圧縮した。 カルボキシメチルセルロースナトリウム（７Ｈ４Ｆ）５８．７５ｗｔ％、塩化 ナトリウム３０．０ｗｔ％、ＨＰＭＣ Ｅ５ ５．０ｗｔ％、酸化鉄赤１．０ｗ ｔ％、ヒドロキシプロピルセルロース（ＥＦ）５．０ｗｔ％及びステアリン酸マ グネシウム０．２５ｗｔ％を有する浸透性推進部分錠剤を、最初に最初の４つの 成分をそれぞれ４０メッシュの篩を通し、次いで流動床造粒器中でそれらを一緒 に混合して、均一な粒状物が形成されるまで、精製水中の溶液中のヒドロキシプ ロピルセルロースと共に混合物を噴霧することによって調製した。これらの粒状 物を８メッシュの篩を通し、ステアリン酸マグネシウムと混合した。浸透性の粒 状物を、それぞれが２５０ｍｇの単層の平面−丸型の錠剤になるまで、１７／６ ４インチの、丸型孔あけ器を有する圧縮機を使用して、圧縮した。 装置を組み立てるために、２片の大きさ「０」に引き延ばされたゼラチンカプ セルの一片の底に、１つの浸透性錠剤を挿入した。２つの平面−平面薬層錠剤を 浸透性錠剤の上のカプセル中に挿入した。１つの平面−丸型薬層錠剤を、ゼラチ ンカプセルの他の部分の底に挿入し、この２つのカプセル片をしっかりと嵌め合 わせた。次いで、カプセルを半透性壁でコーティングした。尚、その壁組成物は 、アセチル含量が３９．８％の酢酸セルロース７５．０ｗｔ％及び分子量が３３ ５０のポリエチレングリコール２５．０ｗｔ％からなる。壁形成組成物をアセト ン／メタノール（８０／２０、ｗｔ／ｗｔ）混合溶媒中に溶解させて、固形分４ ％の溶液を作った。この壁組成物をカプセル上に噴霧して、約１００ｍｇの膜重 量を与えた。最後に、カプセルの薬層の端の半透膜の壁を通して、出口孔（１５ ５ｍｉｌ又は１９０ｍｉｌ）を機械的にあけた。残渣の溶媒を、３０℃、湿度５ ０％で３日間装置を乾燥することによって除去した。 装置を人工の腸内流体（ＡＩＦ）中に置くことによって、装置の放出特性を試 験した。それらを除去し、一時間毎の間隔で新しいＡＩＦ中に置き、前の流体で ゲムフィブロジルの存在を試験した。装置は、平均速度９０．０ｍｇ／ｈｒで、 ６時間で薬の９０％を放出して、ゲムフィブロジルを送達することが判った。実施例２ 実施例１の方法に従って、以下の組成物を有するゲムフィブロジル装置を調製 した。 ゲムフィブロジル配合物は、ゲムフィブロジル６６．７ｗｔ％、ステアリン酸 マグネシウム０．５ｗｔ％、ＭＹＲＪ ５２−Ｓ ５．０ｗｔ％、Ac-Di-Sol １ ０．０ｗｔ％、リン酸ナトリウム１２．８ｗｔ％及びＨＰＭＣ Ｅ−５ ５．０ ｗｔ％であった。装置中のゲムフィブロジル配合物の最終重量は６００ｍｇであ った。 浸透性推進部分組成物は、カルボキシメチルセルロースナトリウム ７Ｈ４Ｆ ５８．５ｗｔ％、塩化ナトリウム３５．０ｗｔ％、ＨＰＭＣ Ｅ−５ ６．０ ｗｔ％、酸化鉄赤０．２５ｗｔ％及びステアリン酸マグネシウム０．２５ｗｔ％ であった。装置中のこの組成物の最終重量は３００ｍｇであった。 半透膜壁は、酢酸セルロース３９８−１０（アセチル含量が３９．８％）７０ ．０ｗｔ％及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ２９−３２）３０．０ｗｔ％ であった。膜の最終重量は７４．６ｍｇであった。出口孔は１９０ｍｉｌであっ た。 これらの装置のゲムフィブロジル放出を、実施例１の方法に従って、人工の胃 内流体（ＡＧＦ）中で試験した。放出速度プロフィールを図３Ａに示す（ｎ＝４ ）。 比較の目的のために、ＭＹＲＪ ５２−Ｓもクロスカルメルロースも用いない 、従来技術のゲムフィブロジル配合物を有する装置を調製した。このゲムフィブ ロジル配合物の組成は、ゲムフィブロジル６６．７ｗｔ％、ステアリン酸マグネ シウム０．５ｗｔ％、リン酸ナトリウム２７．８ｗｔ％及びＨＰＭＣ Ｅ−５ ５．０ｗｔ％であった。装置のゲムフィブロジル放出を上述の通りに試験し、放 出速度プロフィールを図３Ｂに示す（ｎ＝４）。実施例３ 実施例１の方法に従って、下記表Ａの配合を有するゲムフィブロジルを含有す る装置を調製した。 比較の目的のために、実施例２のゲムフィブロジル装置に対する、装置のゲム フィブロジルの放出をＡＧＦ中で試験した。放出速度プロフィールを図４Ａ（界 面活性剤と錠剤分解物質を有する、配合Ａ；図３Ａと同様のグラフ；ｎ＝４）、 図４Ｂ（界面活性剤を有さない、配合Ｂ；ｎ＝３）、図４Ｃ（錠剤分解物質を有 さない、配合Ｃ；ｎ＝４）、及び、図４Ｄ（界面活性剤も錠剤分解物質も有さな い、配合Ｄ；ｎ＝４）に示す。実施例４ 実施例１の方法に従って、下記表Ｂの配合を有するゲムフィブロジルを含有す る装置を調製した。 比較の目的のために、装置のゲムフィブロジルの放出をＡＧＦ中で試験した。 放出速度プロフィールを図５Ａ（界面活性剤と錠剤分解物質を有する、配合Ａ； ｎ＝３）、及び、図４Ｂ（界面活性剤を有さない、配合Ｂ；ｎ＝３）に示す。実施例５ 一般的には実施例１の方法に従って、本発明に従い、図１の装置に相当するフ ェニトインを含有する装置を調製した。 フェニトイン薬錠剤組成は、フェニトイン６０．０ｗｔ％、ソルビトール１６ ．０ｗｔ％、ＭＹＲＦ ５２−Ｓ １０．０ｗｔ％、Ac-Di-Sol １０．０ｗｔ％ 、ステアリン酸マグネシウム１．５ｗｔ％及びＰＶＰ Ｋ２９−３２ ２．５ｗ ｔ％であった。フェニトイン組成物を、４６０．０ｍｇの単層の引き延ばされた 平面−丸型錠剤に圧縮した。 浸透性推進部分錠剤の組成は、実施例１と同様であった。装置中の推進部分の 最終重量は１８４．０ｍｇであった。 装置を組み立てるために、実験室用のカーバー(Carver)圧縮機又は垂直圧縮機 のどちらかを使用して、上記のフェニトイン配合物４６０ｍｇ及び浸透性組成物 １８４ｍｇを一緒に圧縮して、２層のカプセルを形成させた。次いで、Natrosol ９５．０ｗｔ％及びＰＥＧ ３３５０ ５．０ｗｔ％からなる滑剤積層サブコ ートを、２層の薬／浸透性カプセル上に噴霧コーティングした。積層コーティン グされたカプセルを乾燥し、次いで外層の半透性の壁をコーティングした。半透 膜組成は、酢酸セルロース３９８−１０ ８５．０ｗｔ％及びＰＥＧ ３３５０ １５．０ｗｔ％であった。装置を覆う膜の最終重量は４９．０ｍｇであった。 次いで、１９０ｍｉｌの出口孔をカプセルの薬の端の壁にあけた。 これらの装置のフェニトイン放出を、実施例１の方法に従って、ＡＩＦ中で試 験した。放出速度プロフィールを図６に示す（ｎ＝５）。実施例６ 一般的には実施例１の方法に従って、図１の装置に相当する、本発明によるプ ロゲステロンを含有する装置を調製した。 プロゲステロン薬錠剤組成は、プロゲステロン６０．０ｗｔ％、ポリエチレン オキサイド（Polyox 登録商標 Ｎ１０）９．５ｗｔ％、ＭＹＲＪ ５２−Ｓ １２．０ｗｔ％、架橋ポリビニルピロリドン（ＸＬ−１０；クロスポビドン）１ ５．０ｗｔ％、ステアリン酸マグネシウム０．５ｗｔ％及びＨＰＭＣ Ｅ−５ ３．０ｗｔ％であった。 浸透性推進部分錠剤の組成は、実施例１と同様であった。 装置を組み立てるために、実施例４の方法に従って、上記のプロゲステロン配 合物５００ｍｇ及び浸透性組成物２５０ｍｇを一緒に圧縮して、２層のカプセル 型の錠剤を形成させた。Natrosol ９５．０ｗｔ％及びＰＥＧ ３３５０ ５． ０ｗｔ％からなる滑剤積層サブコート（４３．４ｍｇ）を、半透膜でコーティン グする前に、薬／浸透性の２層のカプセル上にコーティングした。半透膜組成は 、酢酸セルロース３９８−１０ ９０．０ｗｔ％及びＰＥＧ ３３５０ １０． ０ｗｔ％であった。装置を覆う膜の最終重量は８５．０ｍｇであった。出口孔は １９０ｍｉｌであった。 これらの装置のプロゲステロン放出を、実施例１の方法に従って、ＡＩＦ中で 試験した。放出速度プロフィールを図７に示す（ｎ＝３）。実施例７ 実施例１の方法に従って、ゲムフィブロジルを含有する装置を調製した。装置 の薬層及び浸透性層組成物は、実施例１のものと同様であった。半透性壁組成は 、酢酸セルロース３９８−１０ ８５．０ｗｔ％及びＰＥＧ ３３５０ １５． ０ｗｔ％であり、重量は１２５ｍｇであった。 この装置のゲムフィブロジル放出を、ＡＩＦ中で試験したところ、それらは、 平均速度３０．０ｍｇ／ｈｒで、１８時間で薬の９０％を放出して、薬を送達し た。実施例８ 実施例１の方法に従って、異なるゲムフィブロジルを含有する装置を調製した 。浸透性層の組成は、実施例１のものと同様であり、浸透性錠剤は３００ｍｇで あった。半透性壁膜組成もまた、実施例６のものと同様であり、この実施例の装 置中で１５０ｍｇであった。 ゲムフィブロジル薬層配合物の組成は、ゲムフィブロジル６６．７ｗｔ％、ク ロスカルメルロースナトリウム１４．３ｗｔ％、ポリオキシエチレン４０ステア レート５．０ｗｔ％、ポリエチレンオキサイド（Polyox 登録商標 Ｎ１０）９ ．５ｗｔ％、ＨＰＭＣ ３５ ３．０ｗｔ％、コロイダル二酸化ケイ素１．０ｗ ｔ％及びステアリン酸マグネシウム０．５ｗｔ％であった。この実施例の装置中 の薬配合物は、１つの平面−丸型錠剤と、２つの平面−平面型錠剤とからなり、 そ れぞれは１３３ｍｇであった。 この装置のゲムフィブロジル放出を、ＡＩＦ中で試験したところ、それらは、 平均速度２０．０ｍｇ／ｈｒで、１８時間で薬の９０％を放出して、薬を送達し た。実施例９ 実施例１の方法に従って、本発明によるプロゲステロンを含有する装置を調製 した。 プロゲステロン薬錠剤の組成は、プロゲステロン６０．０ｗｔ％、ＭＹＲＪ ５２−Ｓ １６．５ｗｔ％、Aci-Di-Sol ２０．０ｗｔ％、ＨＰＭＣ Ｅ−５ ３．０ｗｔ％及びステアリン酸マグネシウム０．５ｗｔ％であった。この装置中 の薬錠剤の全重量は５００ｍｇであった。 浸透性の推進部分錠剤の組成は実施例１と同様であった。装置中の推進部分の 重量は２５０ｍｇであった。 装置を組み立てるために、１つの浸透性錠剤と２つの薬錠剤（２２０ｍｇの１ つの平面−平面型錠剤及び２８０ｍｇの１つの平面−丸型の錠剤）を大きさ「０ 」のゼラチンカプセル中に挿入した。カプセルを、この実施例の装置中で、実施 例６のものと同じであり、１００ｍｇの半透性壁膜組成物を用いてコーティング した。 この装置のプロゲステロン放出を、ＡＩＦ中で試験したところ、それらは、平 均速度１３．５ｍｇ／ｈｒで、２０時間で薬の９０％を放出して、薬を送達した 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウォング，パトリック エス． − エ ル. アメリカ合衆国 94306 カリフォルニア 州パロ アルト，コーネル ストリート 2030 (72)発明者 グイッタード，ジョージ ブイ. アメリカ合衆国 95014 カリフォルニア 州クパーチノ，セント アンドリュース アベニュー 22434 (72)発明者 ハメル，ローレンス ジー. アメリカ合衆国 94040 カリフォルニア 州マウンテン ビュー，アーバー コート 1215

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．疎水性活性剤 ５０〜９９ｗｔ％； ポリオキシエチレン４０ステアレート １〜２５ｗｔ％；及び、 固体状の疎水性投薬用製剤を即座に分解するのを促進する錠剤分解物質、 から選択される錠剤分解物質 ５〜３０ｗｔ％、からなる疎水性活性剤配合物。 ２．疎水性活性剤が、ゲムフィブロジル、フェニトイン及びプロゲステロンか らなる群から選択されることを特徴とする、請求項１記載の配合物。 ３．錠剤分解物質がクロスカルメルロースナトリウム及びクロスポビドンから 選択されることを特徴とする、請求項１記載の配合物。 ４．疎水性活性剤がゲムフィブロジルであり、かつ、錠剤分解物質がクロスカ ルメルロースナトリウムであることを特徴とする、請求項１記載の配合物。 ５．疎水性活性剤がフェニトインであり、かつ、錠剤分解物質がクロスカルメ ルロースナトリウムであることを特徴とする、請求項１記載の配合物。 ６．疎水性活性剤がプロゲステロンであり、かつ、錠剤分解物質がクロスカル メルロースナトリウム及びクロスポビドンから選択されることを特徴とする、請 求項１記載の配合物。 ７．疎水性活性剤少なくとも６０ｗｔ％、ポリオキシエチレン４０ステアレー ト３〜２０ｗｔ％、及び、錠剤分解物質８〜２０ｗｔ％からなる、請求項１記載 の配合物。 ８．錠剤分解物質が、クロスカルメルロースナトリウム及びクロスポビドンか ら選択されることを特徴とする、請求項７記載の配合物。 ９．疎水性活性剤を使用される流体環境に投与するための改良された送達装置 において、前記送達装置が、内部区画を規定する外被、区画内の疎水性活性剤配 合物、送達装置から活性剤配合物を送達するための外被に設けられた出口手段、 及び、区画内にある流体で活性化させられる推進部分からなり、かつ、活性剤配 合物が疎水性活性剤５０〜９９ｗｔ％、ポリオキシエチレン４０ステアレート１ 〜２５ｗｔ％、及び、固体状の疎水性投薬用製剤を即座に分解するのを促進する 錠剤分解物質から選択される錠剤分解物質５〜３０ｗｔ％からなることを特徴と する前記装置。 １０．錠剤分解物質が、クロスカルメルロースナトリウム及びクロスポビドンか ら選択されることを特徴とする、請求項９記載の改良された送達装置。 １１．疎水性活性剤が、ゲムフィブロジル、フェニトイン及びプロゲステロンか らなる群から選択されることを特徴とする、請求項９記載の改良された送達装置 。 １２．疎水性活性剤がゲムフィブロジルであり、かつ、錠剤分解物質がクロスカ ルメルロースナトリウムであることを特徴とする、請求項９記載の改良された送 達装置。 １３．疎水性活性剤がフェニトインであり、かつ、錠剤分解物質がクロスカルメ ルロースナトリウムであることを特徴とする、請求項９記載の改良された送達装 置。 １４．疎水性活性剤がプロゲステロンであり、かつ、錠剤分解物質がクロスカル メルロースナトリウム及びクロスポビドンから選択されることを特徴とする、請 求項９記載の改良された送達装置。 １５．疎水性活性剤少なくとも６０ｗｔ％、ポリオキシエチレン４０ステアレー ト３〜２０ｗｔ％、及び、錠剤分解物質８〜２０ｗｔ％からなる、請求項９記載 の改良された送達装置。 １６．錠剤分解物質が、クロスカルメルロースナトリウム及びクロスポビドンか ら選択されることを特徴とする、請求項１５記載の改良された送達装置。 １７．更に、活性剤配合物と推進部分との間に隔壁層を有することを特徴とする 、請求項９記載の改良された送達装置。 １８．更に、滑剤サブコートを有することを特徴とする、請求項９記載の改良さ れた送達装置。