JPH09502193A

JPH09502193A - 抗高血糖症および／または抗肥満症活性を有するホスフィン酸誘導体

Info

Publication number: JPH09502193A
Application number: JP7508435A
Authority: JP
Inventors: ビーリー，リー・ジェームズ; バージ，ジョン・マイケル
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1993-09-09
Filing date: 1994-08-29
Publication date: 1997-03-04
Also published as: EP0717746A1; EP0717746B1; DE69411747T2; WO1995007284A1; AU7692394A; DE69411747D1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：［式中、Ｒ⁰は置換または未置換アリール基；Ｒ¹は水素またはアルキル基；Ｒ²は式（ａ）：（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立して、水素、アルキル、フェニル、ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキルを表し、Ｒ³は水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを表す）で示される基を表す］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその医薬上許容される溶媒和物；かかる化合物の製法、かかる化合物を配合した医薬組成物および医薬におけるかかる化合物の使用。

Description

【発明の詳細な説明】抗高血糖症および／または抗肥満症活性を有するホスフィン酸誘導体本発明は新規化合物、かかる化合物の製法、かかる化合物を含有する医薬組成物ならびに医学および畜産におけるかかる化合物および組成物の使用に関する。国際特許出願公開番号９４／０２４９３は、とりわけ、優れた抗高血糖症および／または抗肥満症活性を有すると言われている、ある種のリン酸化アリールエタノールアミン誘導体を開示する。一連のホスフィン酸アリールエタノールアミン誘導体が選択的β₃アドレノセプターアゴニスト活性を示すことが判明し、そのため心臓性および振戦発生性（ tremorigenic）の副作用に、特に優れた選択性を有する抗高血糖症および／または抗肥満症活性を有すると示唆されている。これらの化合物はまた、炎症性腸疾患および過敏性腸症候群を包含する、消化性潰瘍形成、食道、胃および一二指腸、腸潰瘍形成のような胃腸障害の治療にて、特に、非ステロイド系抗炎症薬またはコルチコステロイドにより誘発される胃腸潰瘍形成の治療について可能性があるとされている。これらの化合物はまた、家畜に対する成長プロモーターとしての、および家畜の出生死亡率を減少させ、出生後の生存率を増加させる可能性がある。これらの化合物はまた、ヒト血清中の高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）コレステロール濃度を増加させ、トリグリセリド濃度を減少させのに有用であり、したがってアテローム性動脈硬化症の治療および／または予防において潜在的な用途がある。さらに、高インスリン血症の治療について有用であると示唆されている。したがって、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ⁰は置換または未置換アリール基を表し；Ｒ¹は水素またはアルキル基を表し；Ｒ²は式（ａ）：（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールを表し、Ｒ³は水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを表す）で示される基を表す］で示される化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。適当には、Ｒ⁰は置換フェニル基である。Ｒ⁰についての適当な置換基はハロゲンおよびヒドロキシである。Ｒ⁰として、例えば、３−クロロフェニルおよび３,４−ジヒドロキシフェニルが挙げられる。適当には、Ｒ¹はアルキル基である。Ｒ¹がアルキルである場合、該アルキル基は好ましくはＣ_1-6アルキル基、特にメチル基である。Ｒ⁴およびＲ⁵が、各々独立して、置換アルキルを表す場合、好ましい置換基はヒドロキシ基である。適当には、Ｒ⁴およびＲ⁵が、各々独立して、水素、アルキル、フェニル、ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキルを表す。適当には、Ｒ⁵はアルキル、例えば、エチルまたはフェニルを表す。適当には、Ｒ⁴は水素またはアルキル、例えば、エチルであり、Ｒ⁵はアルキル、例えば、エチルまたはフェニルである。適当には、Ｒ⁴は水素またはアルキル、例えばエチルであり、Ｒ⁵はアルキル、例えばエチルまたはフェニルである。好ましくは、Ｒ⁴は水素である。適当には、Ｒ³は水素を表す。式（Ｉ）の化合物は、式中、１個の星印（*）または２個の星印（**）で印を付した１または２個の不斉炭素原子を有する。これらの化合物は、したがって、４個までの立体異性体の形態にて存在しうる。本発明は、他に異性体のない、またはジアステレオマーの混合物およびエナンチオマーのラセミ体混合物のようなある割合にて他の異性体と混合している、一般式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体を包含する。好ましくは、１個の星印（*）で示される不斉炭素原子はＲ−配置にある。好ましくは、２個の星印（**）で示される不斉炭素原子はＲ−配置にある。式（Ｉ）の化合物の１の適当な形態は、ＲＲとＳＳのエナンチオマーの混合物である。式（Ｉ）の化合物の１の適当な形態は、ＲＲＲＳのエピマーの混合物である。式（Ｉ）の化合物の１の好ましい形態は、ＲＲエナンチオマーである。「アルキル」なる語は、単独で用いる場合、または他の基（例、「アルコキシ」基）の一部を形成する場合、直鎖または分枝鎖の炭素数１〜１２、適当には炭素数１〜６のアルキル基を包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチル基が挙げられる。「シクロアルキル」なる語は、Ｃ_3-8シクロアルキル基、特にＣ₅またはＣ₆シクロアルキル基を包含する。本明細書にて用いる場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは塩素をいう。本明細書にて用いる場合、「アリール」なる語は、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシおよびその医薬上許容される塩、エステルおよびアミド、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシならびにアルキルカルボニル基から選択される５個までの、好ましくは３個までの基で所望により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。好ましいアリール基は置換または非置換フェニル基である。アリール基についての好ましい任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびアミノから選択される３個までの置換基を包含する。アルキル基についての置換基は、アリール基にて言及した基を包含する。カルボキシル基の適当な医薬上許容されるエステルは、アルキルエステル、特にメチルのようなＣ_1-6アルキルエステルを包含する。適当な医薬上許容されるアミドは、式：−ＣＯＮＲ^sＲ^t（式中、Ｒ^sおよびＲ^t は、各々、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシアルキルを表す）で示されるものである。適当な医薬上許容される塩は、酸付加塩、カルボキシ基の塩およびホスホン酸基の塩を包含する。適当な医薬上許容される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸または硫酸のような無機酸、または例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、スクシン酸、サリチル酸、マレイン酸またはアセチルサリチル酸のような有機酸との塩を包含する。カルボキシ基またはリン酸基の適当な医薬上許容される塩は、例えば、アルミニウムのような金属塩、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩およびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのようなＣ_1-6アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンのようなヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミンとの塩、またはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジルーβ−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ',Ｎ'−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンまたはピリジン、コリジンもしくはキノリンのようなピリジン型の塩基との塩を包含する。適当な医薬上許容される溶媒和物は、通常の溶媒和物、好ましくは水和物である。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の製法であって、式（II）：［式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）の記載と同意義である］で示される化合物を還元し、その後、要すれば、１またはそれ以上の任意の：（ｉ）式（Ｉ）の一の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し；（ii）式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩またはその医薬上許容される溶媒和物を調製するで示される工程を実施することからなる製法を提供する。式（II）の化合物の還元は、いずれか適当な還元操作、例えば、水素の存在下、接触還元法を用いて実施することができる。適当な触媒は、酸化白金および１０％パラジウム／炭素を包含する。適当な反応条件は、酸化白金触媒を用いる場合、所望の生成物を都合のよい形成速度で付与する温度、例えば室温で、および１０％パラジウム／炭素触媒を用いる場合、５０℃のような高温で、１〜５気圧の水素下、メタノールのようなアルカノール溶媒の使用を包含する。式（II）の化合物は、式（III）：［式中、Ｒ⁰は式（Ｉ）に関する記載と同意義である］で示される化合物を、式（IV）：［式中、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）に関する記載と同意義である］で示される化合物と反応させることにより製造してもよい。式（III）と式（IV）の化合物の反応は、通常のアミノ化条件下、例えば、メタノールまたはトルエンのような溶媒中にて実施してもよい。都合よくは、式（II）の化合物は、前記した式（III）の化合物を、還元アミノ化条件下、前記の式（IV）の化合物と反応させることにより系内にて製造する。適当な還元アミノ化条件は、所望の生成物を都合のよい形成速度で付与する温度、一般的には外界温度で、１〜５気圧の水素下、酸化パラジウムのような適当な還元触媒の存在下、メタノールのようなアルカノール性溶媒中、式（III）と（IV）の化合物の反応を包含する。式（IV）の化合物は、式（Ｖ）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、式（Ｉ）に関する記載と同意義である］で示される化合物を還元することにより製造してもよい。式（Ｖ）の化合物の還元は、都合よくは、水性メタノールのような水性溶媒中、酢酸の存在下、所望の生成物を適当な形成速度で付与する温度で、一般に高温で、都合よくは溶媒の還流温度で、鉄粉を用いて実施してもよい。式（Ｖ）の化合物は、式（VI）：［式中Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）に関する記載と同意義である］で示される化合物を、ニトロアルカンと反応させることにより製造してもよい。一般に、式（VI）の化合物の−ＣＨＯ基の炭素原子は活性化形態であり、適当な活性化形態は該カルボニル基のイミンを形成することにより得られる。イミンは、式（VI）の化合物を、アミン、適当にはｎ−ブチルアミンのような第一級アルキルアミンと反応させることにより製造してもよい。式（VI）の化合物とアミンの反応は、トルエンのような適当な溶媒中、所望の生成物を適当な形成速度で付与する温度で、一般には溶媒の還流温度のような高温で、好ましくは触媒量のトルエンスルホン酸の存在下で実施してもよい。式（VI）の化合物とニトロアルカンの間の反応は、氷酢酸中、好ましくは酢酸アンモニウム触媒の存在下、一般に６０℃ないし１２０℃の範囲内にあるような高い温度、例えば１００℃で実施してもよい。式（VI）の化合物がイミンの形態である場合、ニトロアルカンとの反応は、氷酢酸中、一般に、６０℃ないし１２０℃の範囲内にあるような高い温度、例えば１００℃で実施してもよい。式（VI）の化合物は、式（VII）：［式中、Ｒ³は式（Ｉ）に関する記載と同意義であり、Ｌ¹は脱離基または原子、一般にフッ素原子を意味する］で示される化合物と、式（VIII）：［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は式（Ｉ）に関する記載と同意義である］で示される活性化形態の化合物とから製造してもよい。式（VIII）の化合物の適当な活性化形態は、塩の形態、例えばアルカリ金属塩の形態のようなイオン形である。適当な活性化形態の式（VIII）の化合物は、適当な慣用的手段を用いて製造してもよく、例えば、塩の形態は、式（VIII）の化合物を水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムのような塩基で処理することにより製造してもよい。式（VII）と（VIII）の化合物の間の反応は、適当な溶媒、一般にジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノンのような非プロトン性溶媒中、例えば −１５℃〜２０℃Cの範囲内にある、５℃のような低温ないし外界温度で実施してもよい。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の製法であって、式（IX）：［式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）に関する記載と同意義であり、Ｔはヒドロキシ保護基を意味する］で示される化合物を脱保護し、その後、要すれば、１またはそれ以上の以下の任意工程：（ｉ）式（Ｉ）の一の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変える工程；（ii）式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩またはその医薬上許容される溶媒和物を製造する工程；を実施することからなる製法を提供する。適当な保護基は、トリアルキルシリル基、例えばトリエチルシリル基を包含する。式（IX）の化合物の脱保護は、保護基の性質によって、慣用的手段、例えば、保護基がトリアルキルシリル基である場合、この基は酸加水分解により、例えば都合よくは外界温度で、好ましくはアルゴンのような不活性雰囲気下、水性塩化水素酸を用いることにより除去してもよい。式（IX）の化合物は、式（Ｘ）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、式（Ｉ）に関する記載と同意義である］で示される化合物を、式（XI）：［式中、Ｒ⁰およびＴは式（IX）に関する記載と同意義であり、Ｌ¹はハロゲン原子、例えばヨウ素原子のような脱離基または原子を意味する］で示される化合物と反応させることにより製造してもよい。式（Ｘ）および（XI）の化合物の間の反応は、テトラヒドロフランのようないずれか適当な非プロトン性溶媒中、所望の生成物を都合のよい形成速度で提供する温度で、一般には３０℃ないし１２０℃の範囲内にあるような高い温度で、適当には高圧で実施し、都合よくは、溶媒としてテトラヒドロフランを用い、密封管にて該反応を実施し；好ましくは、不活性雰囲気下、一般にはアルゴン下で反応を実施する。式（Ｘ）の化合物（**ＣＨ炭素がキラル炭素である）は、式（XII）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）に関する記載と同意義であり、**ＣＨ炭素および***ＣＨ炭素原子はキラル炭素原子である］で示される化合物を水素化分解に付すことにより製造していもよい。適当には、接触水素化分解を、例えば、ギ酸アンモニウムの存在下、適当にはメタノールのようなアルカノール性溶媒中、所望の生成物を都合のよい形成速度で提供する温度で、例えば外界温度で、１０％パラジウム／炭素を用いて行う；好ましくは、該反応を不活性雰囲気下、一般には、窒素下で行う。式（Ｘ）の化合物はまた、欧州特許公開番号００２３３８５に開示されている方法に類似する方法にて製造してもよい。式（XII）の化合物は、式（ＸIII）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）に関する記載と同意義であり、***ＣＨの炭素はキラル炭素を意味する］で示される化合物を立体選択的還元に付して製造してもよい。式（ＸIII）の化合物の還元は、水素の存在下、接触還元法を用いて行うことができる。好ましい触媒は、酸化白金である。適当な還元条件は、メタノールまたはエタノールのようなアルカノール溶媒を、１〜５気圧の水素を用い、所望の生成物を都合のよい形成速度で付与する温度で、都合よくは外界温度で用いることからなる。式（ＸIII）の化合物は、前記した式（IV）の化合物を、Ｒ−α−メチルベンジルアミンと反応させることにより製造してもよい。式（IV）の化合物とＲ−α−メチルベンジルアミンの間の反応は、慣用的なアミノ化条件下、例えば、式（III）と（IV）の化合物の間の反応について前記されている条件下で実施してもよい。都合よくは、前記した式（II）の化合物と同様、式（ＸIII）は、式（III）と式（IV）の化合物に関して記載されている還元アミノ化条件下、前記の式（IV）の化合物をＲ−α−メチルベンジルアミンと反応させることにより系内にて製造する。式（XI）の化合物は、式（ＸIV）：［式中、Ｒ⁰およびＬ¹は式（XI）に関して記載したと同意義である］で示される化合物を保護することにより製造してもよい。式（ＸIV）の化合物の保護は、所望の保護基の特性に依存して、例えば、式（ＸIV）の化合物（保護基がトリアルキルシリル基である）を製造する場合、式（ XI）の化合物をトリアルキルシリルトリフルオロメタンスルホネート、適当には、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネートと反応させることにより行ってもよい。式（Ｉ）の一の化合物を式（Ｉ）の別の化合物にする適当な変換は一のＯＲ⁴ 基を別のＯＲ⁴基に変換することを包含する。一のＯＲ⁴基を別のＯＲ⁴基にする適当な変換は：（ｉ）ヒドロキシであるＯＲ⁴をアルコキシであるＯＲ⁴に変換すること；（ii）アルコキシであるＯＲ⁴をヒドロキシであるＯＲ⁴に変換すること；（iii）アルコキシであるＯＲ⁴を別のアルコキシ基であるＯＲ⁴に変換することを包含する。前記した変換（ｉ）は、例えば、塩化水素の存在下にて、適当なアルコール（Ｒ⁴ＯＨ）を用いる、通常のホスホネートアルキル化法により実施してもよい。前記した変換（ii）は、通常のホスホネート加水分解法を用い、例えば、式（Ｉ）の適当な化合物を水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物で処理することにより実施してもよい。前記した変換（iii）は、まず、アルコキシであるＯＲ⁴を、前記した変換（ii ）に関して記載されている条件を用いてヒドロキシであるＯＲ⁴に変換し、つづいてそうして形成されたヒドロキシ基を、前記した変換（ｉ）に関して記載されている条件を用いて別のアルコキシ基に変換することにより実施してもよい。前記した変換（iii）は、式（Ｉ）の化合物（ＯＲ⁴はメトキシを表す）を製造する場合に特に有用である：かかる化合物は、一般に、まず関連するＯＲ⁴基を（変換（ii）を介して）加水分解して式（Ｉ）の化合物（ＯＲ⁴はヒドロキシを表す）を製造し、その後、メチル化（変換（ｉ）を介して）して所望の化合物（ＯＲ⁴はメトキシを表す）を得ることにより、式（Ｉ）の化合物（ＯＲ⁴はメトキシ以外のアルコキシ基（適当には、エトキシ））より製造される。前記した変換は、要すれば、式（Ｉ）の化合物の合成経路におけるいずれの段階で実施してもよい。例えば、アルコキシであるＯＲ⁴のヒドロキシであるＯＲ⁴ への変換は、式（IV）の化合物に対して行ってもよい。いずれの反応基または原子の保護も、前記した方法におけるいずれか適当な段階にて実施してもよい。適当な保護基は、特定の基または原子を保護するために、当該分野において慣用的に用いられるものを包含する。保護基は、適当な慣用的手段を用いて調製し、除去できる。例えば、アルコキシであるＯＲ⁴をヒドロキシであるＯＲ⁴にする前記の変換において、式（IV）の化合物のケト基は、都合よくは、ケタールのような保護形態である。脱離基または原子は、反応条件下、出発物質から分離し、こうして特定の部位での反応を促進する基または原子である。特記しない限り、このような基の適当な例は、ハロゲン原子、メシルオキシ基およびトシルオキシ基である。式（III）および（VIII）の化合物は公知化合物であり、または公知化合物を製造するのに用いられる方法と類似する方法により製造してもよい。例えば、式（III）の化合物は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.），１９７４，３９，９１４に開示の方法に従って製造してもよく、式（VIII）の化合物は、ホスホラス・アンド・サルファー（Phosphorus and Sulphur），１９７８，５，４５５に開示の方法に従って製造してもよい。本明細書に記載の塩、エステル、アミドおよび溶媒和物は、当該分野における常套手段により製造してもよい。例えば、酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物を適当な酸で処理することにより製造してもよい。カルボン酸のエステルは、通常のエステル化法により製造してもよく、例えば、アルキルエステルは、必要とされるカルボン酸を、一般に酸性条件下、適当なアルカノールで処理することにより製造してもよい。アミドは、慣用的なアミド化法を用いて製造してもよく、例えば、式：ＣＯＮＲ^sＲ^tで示されるアミドは、関連するカルボン酸を、式：ＨＮＲ^sＲ^t（式中、Ｒ^s およびＲ^tは前記と同意義である）で示されるアミンで処理することにより製造してもよい。別法として、該酸のメチルエステルのようなＣ_1-6アルキルエステルを、前記した式：ＨＮＲ^sＲ^tのアミンで処理し、必要とするアミドを得てもよい。前記した方法により製造される式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される酸付加塩；またはその医薬上許容される溶媒和物は常法により回収することができる。要すれば、本発明の化合物の異性体の混合物を、常套手段により、例えば、分割剤としての光学活性な酸を用いることにより、個々の立体異性体に分離してもよい。分割剤として用いることができる適当な光学活性な酸は、「トピックス・イン・ステレオケミストリー（Topics in Stereochemistry）」，第６巻，ウィリー・インターサイエンス（Wiley Interscience），１９７１，アリンガー・エヌ・エルおよびエリール・ダブリュ・エル（Allinger,N.L.およびEliel,W.L.）編に記載されている。また、本発明の化合物のいずれかのエンナチオマーも、公知配置の光学的に純粋な出発物質を用いる立体特異的合成により得ることができる。化合物の絶対配置は、従来のＸ−線結晶技法により決定できる。前記したように、本発明の化合物は有用な薬理特性を有する。したがって、本発明は、活性治療物質として用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩、あるいはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。一の態様において、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物における高血糖症の治療にて用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される酸付加塩、あるいはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。本発明はさらに、ヒトまたはヒト以外の動物における肥満症の治療にて用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される酸付加塩、あるいはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される酸付加塩、あるいはその医薬上許容される溶媒和物は、それだけで、または好ましくは、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物として投与してもよい。したがって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される酸付加塩、あるいはその医薬上許容される溶媒和物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。本明細書にて用いる「医薬上許容される」なる語は、医薬および獣医薬的使用についての化合物、組成物および成分を包含する；例えば、「医薬上許容される塩」は獣医薬上許容される塩を包含する。所望により、組成物は、使用説明書を添付した包装形であってもよい。注射によるような他の投与経路による組成物も考えられるが、通常、本発明の医薬組成物は経口投与に適しているであろう。経口投与について特に適している組成物は、錠剤およびカプセルのような単位投与形である。サッシェにて付与される散剤のような、他の固定した単位投与形もまた用いることができる。従来の医薬慣習にしたがって、担体は、希釈剤、充填剤、分解剤、湿潤剤、滑沢剤、フレーバー剤または他の従来のアジュバントからなっていてもよい。典型的な担体は、例えば、微結晶セルロース、スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムを包含する。組成物は単位投与形に処方するのが最適である。このような単位用量は、通常、０.１〜１０００ｍｇ、さらには２〜１００ｍｇ、または０.１〜５００ｍｇ、特に０.１〜２５０ｍｇの範囲にある量の活性成分を含有する。さらには、本発明はヒトまたはヒト以外の哺乳動物における高血糖症の治療法であって、有効な非毒性量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される酸付加塩、あるいはその医薬上許容される溶媒和物を、その治療を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。さらには、本発明はヒトまたはヒト以外の哺乳動物における肥満症を治療あるいはアテローム性動脈硬化症を治療および／または予防するための方法であって、有効な非毒性量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される酸付加塩、あるいはその医薬上許容される溶媒和物を、その治療および／または予防を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。都合よくは、活性成分を前記した医薬組成物として投与してもよく、これは本発明の一の特定の態様を形成する。高血糖症または肥満体のヒトを治療するにおいて、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミド；あるいはその医薬上許容される溶媒和物を、前記したような用量にて、一日に１〜６回、７０ｋｇの成人の一日の総用量が一般に０.１〜６０００ｍｇ、さらには約１〜１５００ｍｇの範囲にあるように投与してもよい。アテローム性動脈硬化症についての治療法は、一般に、高血糖症について記載したとおりである。ヒト以外の哺乳動物、特にイヌの治療において、通常、一日に１回または２回、約０.０２５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、例えば、０.１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲にある量にて活性成分を経口投与してもよい。さらなる態様において、本発明はまた、家畜の、体重増加率の上昇および／または食餌利用効率の改良および／または細身の体重の増加および／または出生死亡率の減少および出生後の生存率の向上に関する方法であって、有効な非毒性量の式（Ｉ）の化合物またはその獣医学上許容される酸付加塩、あるいはその獣医学上許容される溶媒和物を家畜に投与することからなる方法を提供する。式（Ｉ）の化合物およびその獣医学上許容される酸付加塩またはその獣医学上許容される溶媒和物は前記した方法にていずれの家畜にも投与できるが、該化合物は、家禽類、特に七面鳥およびニワトリ、ウシ、ブタおよびヒツジにおける、体重増加率および／または食餌利用効率および／または細身の体重の増加および／または出生死亡率の減少および出生後の生存率の向上に特に適している。前記した方法にて、式（Ｉ）の化合物またはその獣医学上許容される酸付加塩は、一般に、経口投与されるが、非経口投与の形態、例えば注射または移植もまた考慮される。適当には、該化合物を家畜に付与する食餌または飲み水にて投与する。都合よくは、これらの化合物を、１０^-3ｐｐｍ〜５００ｐｐｍ、通常０. ０１ｐｐｍ〜２５０ｐｐｍ、適当には１００ｐｐｍ以下の一日の総摂取量で食餌にて投与する。用いられる個々の処方は、もちろん、投与方法に依存するのであるが、選択した投与方法にて慣用的に用いられる処方である。食餌にて投与する場合、薬剤を、通常、適当な担体と一緒にしたプレミックスとして処方する。したがって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその獣医学上許容される酸付加塩；あるいはその獣医学上許容される溶媒和物を、獣医学上許容される担体と一緒にしてなる獣医学上許容されるプレミックス処方を提供する。適当な担体は粉末スターチのような慣用的な不活性剤である。さらに、他の慣用的な食餌プレミックス担体を用いてもよい。本発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許容できない毒物学的作用は何ら考えられない。次に実施例を用いて本発明を説明するが、何ら本発明を制限するものではない。操作１４−ホルミルフェノキシメチルエチルホスフィネート６０％水素化ナトリウム（３.２９ｇ、８２ミリモル）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍｌ）中懸濁液に、ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶かしたエチルエチルホスフィネート（１０.０ｇ、８２ミリモル）を滴下した。室温で１.５時間撹拌した後、混合物を５℃に冷却し、パラホルミルアルデヒド（２.５６ｇ、８３ミリモル）で少しずつ処理し、撹拌を１.５時間持続した。ついで、４−フルオロベンズアルデヒド（１０.０ｇ、８２ミリモル）を加え、混合物を室温で撹拌した。１時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（６００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。２％メタノール含有のジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色、低融点の結晶固体として標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）：９.９２（１Ｈ,ｓ）；７.８７（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８７Ｈz）；７.０８（２Ｈ,ｄ, Ｊ＝６.８７Ｈz）；４.３１（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.９８Ｈz）；４.３−４.０（２Ｈ, ｍ）；２.０−１.９（２Ｈ,ｍ）；１.３６（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.８１Ｈz）；１.２５（３Ｈ,ｄｘｔ,Ｊ＝７.７,Ｊ＝１５.４Ｈz）。操作２エチル４−（２−ニトロプロペニル）フェノキシメチルエチルホスフィネートエチル４−ホルミルフェノキシメチルエチルホスフィネート（１２.８ｇ、５０ミリモル）およびｎ−ブチルアミン（５ｍｌ）のベンゼン（９０ｍｌ）中混合物を、生成した水を除去しながら加熱還流した。１.５時間後、混合物を冷却し、蒸発させて淡黄色油を得た。さらに精製することなく、これをニトロエタン（１５ｍｌ）と酢酸（３５ｍｌ）の混合物に溶かし、１００℃で１.５時間加熱した。得られた暗色混合物を混合し、水（４００ｍｌ）中に注いだ。有機生成物をジエチルエーテル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出し、得られた有機相を水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて暗色黄色油として標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）：８.１３（１Ｈ,ｓ）；７.６９（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.３Ｈz）；７.０９（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.３Ｈz）；４.３６（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.３Ｈz）；４.３−４.０（２Ｈ,ｍ）；２.４５（３Ｈ,ｓ）；２.０−１.９（２Ｈ,ｍ），１.４−１.０（６Ｈ,ｍ）。操作３エチル４−（２−オキソプロピル）フェノキシメチルエチルホスフィネートエチル４−（２−ニトロプロペニル）フェノキシメチルエチルホスフィネート（１５.０ｇ、４８ミリモル）および鉄粉末（４０ｇ）の還流温度のメタノール（７５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）の混合液に懸濁させた混合物に、酢酸（４０ｍｌ）を滴下した。３時間後、混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）の間に分配し、０.５時間撹拌し、ついで濾過し、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出し、合した有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。３％メタノール含有のジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、淡黄色油として標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）：７.１３（２Ｈ,ｄｘｄ,Ｊ＝１.９および８.８Ｈz）；６.９２（２Ｈ,ｄｘｄ,Ｊ＝２.２および８.７９Ｈz）；４.２２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.１５Ｈz）；４.２−４. ０（２Ｈ,ｍ）；３.６５（２Ｈ,ｓ）；２.１６（３Ｈ,ｓ）；１.９５（２Ｈ,ｄｘｔ,Ｊ＝５.４９および１８.３７Ｈz）；１.３４（３Ｈ,t,Ｊ＝７.１５Ｈz）；１.２３（３Ｈ,ｄｘｔ,Ｊ＝７.４２および１８.９７Ｈz）。操作４（ＲＲ）エチル４−［２−（１−メチル−１−フェニル）アミノプロピル］フェノキシメチルエチルホスフィネート・塩酸塩エチル４−（２−オキソプロピル）フェノキシメチルエチルホスフィネート（４ｇ、１４.１ミリモル）、（Ｒ）α−メチルベンジルアミン（１.７ｇ、１４. １ミリモル）および酸化白金（IV）（３０ｍｇ）のメタノール（５０ｍｌ）中混合物を大気圧で水素添加した。２４時間後、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて淡黄色油を得た。３％メタノール含有のジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して油を得た。この生成物を酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶かし、乾燥塩化水素を該溶液に１０分間通気した。溶媒を蒸発させて白色泡沫体として標記化合物を得た。［α］^D ₂₅ＭeＯＨ［１％］＝＋２８.０°。¹ ＨＮＭＲ δ（Ｄ⁶−ＤＭＳＯ＋Ｄ₂Ｏ）：７.３６−７.１４（５Ｈ,ｍ）；７.０２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz）；６.８４（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz）；４.２０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.０８Ｈz）；４.２３−４. ０５（２Ｈ,ｍ）；３.９２（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６.３２Ｈz）；２.８４−２.６８（２Ｈ,ｍ）；２.４５（１Ｈ,ｄｘｄ,Ｊ＝６.８８および１２.６５Ｈz）；１.９６（２Ｈ,ｄｘｔ,Ｊ＝５.５および１８.５Ｈz）；１.３３（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１５Ｈz ）；１.２６（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.７Ｈz）；１.２０（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.７Ｈz）；０ .８９（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.０５Ｈz）。操作５（Ｒ）エチル４−（２−アミノプロピル）フェノキシメチルエチルホスフィネート（ＲＲ）エチル４−［２−（１−メチル−１−フェニル）アミノプロピル］フェノキシメチルエチルホスフィネート（１.５ｇ、３.６３ミリモル）、ギ酸アンモニウム（２ｇ）および１０％パラジウム／炭素（５０ｍｇ）のメタノール（３０ｍｌ）中混合物を加熱還流した。３時間後、反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させて淡黄色油を得た。粗生成物をジクロロメタン（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）の間に分配した。ついで、有機層を乾燥し、蒸発させて粘性な黄色油を得た／［α］^D ₂₅ＭeＯＨ［１％］＝−６.０°。¹ ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）：７.１２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz）；６.８９（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz）；４.２ −４.２（４Ｈ,ｍ）；３.２−３.１（１Ｈ,ｍ）；２.６６（１Ｈ,ｄｘｄ,Ｊ＝５ .２２および１３.３３Ｈz）；２.４６（１Ｈ,ｄｘｄ,Ｊ＝１３.４６および７.９７Ｈz）；１.９２−１.８７（２Ｈ,ｍ）；１.５０−１.２５（２Ｈ,ｍ,Ｄ₂Ｏと交換）；１.３５（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１４Ｈz）；１.２３（３Ｈ,ｄｘｔ,Ｊ＝７. ７および１８.７Ｈz）；１.１０（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.３３Ｈz）。操作６（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ヨードエタン（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−クロロ−１−ヒドロキシエタン（２.９ｇ、１５.１ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（１０ｇ、６６ミリモル）のアセトン（３０ｍｌ）中脱気混合物を、アルゴン雰囲気下で加熱還流した。７２時間経過後、該混合物を冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加えた。得られた混合物を水（１００ｍｌ）、１０％メタ亜硫酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、最後に乾燥させ、蒸発させて褐色油として標記化合物を得た。［α］^D ₂₅シクロヘキサン［１％］＝−２１°。¹ ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）：７.３９（１Ｈ,ｓ），７.３０−７.２０（３Ｈ,ｍ）；４.８０（１Ｈ,ｄｘｄ,Ｊ＝３.５８および８.７９Ｈz）；３.４８（１Ｈ,ｄｘｄ,Ｊ＝３５７および１０. １７Ｈz）；３３６（１Ｈ,ｄｘｄ,Ｊ＝１０.１７および８.７９Ｈz）；２.６− ２.５（１Ｈ,ｂｒｓ,Ｄ₂Ｏと交換）。操作７（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヨード−１−トリエチルシリルオキシエタンアルゴン雰囲気下、イミダゾール（２.５ｇ、３７ミリモル）、（Ｒ）−１− （３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ヨードエタン（３.５ｇ、１２. ７ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ）のＤＭＦ中混合物を、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２.６ｍｌ、１５.２ミリモル）で滴下処理した。０.５時間経過後、得られた混合物をヘキサン／酢酸エチル（３：１）（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）、飽和硫酸銅溶液（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。最後に、有機層を乾燥させ、蒸発させて淡褐色油として標記化合物を得た。［α］^D ₂₅シクロヘキサン［１％］＝−２５.０°。¹ ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）：７.３４（１Ｈ,ｓ）；７.３０−７.２０（３Ｈ,ｍ）；４.７７（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝５ .７８Ｈz）；３.３０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.８５Ｈz）；１.００−０.８０（９Ｈ,ｍ）；０.６−０.４（６Ｈ,ｍ）。操作８（ＲＲ）−ジエチル４−［２−［２−（３−クロロフェニル）−２−トリエチルシリルオキシエチルアミノ］プロピル］フェノキシメチルエチルホスフィネート（Ｒ）−エチル４−（２−アミノプロピル）フェノキシメチルエチルホスフィネート（０.７６ｇ、２.６６ミリモル）、トリエチルアミン（０.７５ｍｌ、５. ３２ミリモル）および（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヨード−１− トリエチルシリルオキシエタン（０.７５ｇ、１.８９ミリモル）のＴＨＦ（４ｍｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で、密封管中にて加熱した。２４時間後、二相混合物が形成され、これを酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。合した有機相を合し、乾燥させ、蒸発させて麦わら製色の油を得た。２％メタノール含有のジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して黄色ガムとして標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）：７.３０−７.１５（４Ｈ,ｍ）；７.０７−７.０３（２Ｈ,ｍ）；６.９０−６.７５（２Ｈ,ｍ）；４.７５−４.７０（１Ｈ,ｍ）；４.３０−４.０５（４Ｈ,ｍ）；２.９−２.７（１Ｈ,ｍ）；２.６０−２.５５（２Ｈ,ｍ）；２.５５−２.４５（１Ｈ,ｍ）；２.０１−１.８０（２Ｈ,ｍ）；１.７５−１.５３（１Ｈ,ｂｒｓ, Ｄ₂Ｏと交換）；１.４０−１.２０（６Ｈ,ｍ），１.０２（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝１２.１Ｈz）；０.９０−０.７５（９Ｈ,ｍ）；０.６０−０.３０（６Ｈ，ｍ）。操作９ｎ−ブチルフェニルホスファイト５℃のｎ−ブタノール（２５ｍｌ）に、撹拌しながら、ジクロロフェニルホスフィン（２０ｇ、０.１１２モル）を滴下した。ついで、得られた混合物を、約２５ｍｍＨgの真空下、室温で撹拌した。３時間後、真空を１５ｍｍＨgまで上昇させ、温度を１時間５０℃に昇温した。残りの無色流動性油として純粋な標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）：７.８−７.７（２Ｈ,ｍ）；７.６−７.５（３Ｈ,ｍ）；７.５８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.６３Ｈz）；４.２−４.０（２Ｈ,ｍ）；１.８０−１.６０（２Ｈ,ｍ）；１. ５−１.３（２Ｈ,ｍ）；０.９３（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１５Ｈz）。操作１０ｎ−ブチル４−ホルミルフェノキシメチルフェニルホスフィネートｎ−ブチルフェニルホスファイト（１６.２ｇ、８１.７ミリモル）、６０％水素化ナトリウム（３.２７ｇ、８１.７ミリモル）、パラホルムアルデヒド（２. ４５ｇ、８１.７ミリモル）および４−フルオロベンズアルデヒド（８.７６ｍｌ、８１.７ミリモル）より、操作１に記載の方法と同様の方法にて標記化合物を得た。粗製化合物を２％メタノール含有の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、無色油を得た。¹ ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）：９.８８（１Ｈ,ｓ）；８.０３−７.８０（４Ｈ,ｍ）；７.６２−７.４８（３Ｈ, ｍ）；６.９７（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.５３Ｈz）；４.５９−４.３８（２Ｈ,ｍ）；４ .２０−４.０３（２Ｈ,ｍ）；１.７３−１.６５（２Ｈ,ｍ），１.４６−１.３７（２Ｈ,ｍ）；０.９１（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１５Ｈz）。操作１１ｎ−ブチル４−（２−ニトロプロペニル）フェノキシメチルフェニルホスフィネート標記化合物を２段階の反応工程にて得た：第１に、トルエン（１５０ｍｌ）中、ｎ−ブチル４−ホルミルフェノキシメチルフェニルホスフィネート（１３.０ｇ、１３.６ミリモル）およびｎ−ブチルアミノ（３０ｍｌ）より対応するイミンを得た。さらに精製することなく、この中間体を、操作２に記載の方法と同様の方法にてニトロエタン（２０ｍｌ）および酢酸（４０ｍｌ）で処理した。¹ ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）：８.１０−７.７５（３Ｈ,ｍ）；７.６５−７.２８（３Ｈ,ｍ），７.３９（２Ｈ, ｄ,Ｊ＝９Ｈz）；６.９８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）；４.５１−４.３７（２Ｈ,ｍ）；４.３０−３.９５（２Ｈ,ｍ）；２.４０（２Ｈ,ｓ）；２.１６（１Ｈ,ｓ）；１.８５−１.２０（４Ｈ,ｍ）；０.８８（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.３Ｈz）。操作１２ｎ−ブチル４−（２−オキソプロピル）フェノキシメチルフェニルホスフィネート標記化合物を、水（３０ｍｌ）およびメタノール（７５ｍｌ）の混合液中、ｎ −ブチル４−（２−ニトロプロペニル）フェノキシメチルフェニルホスフィネート（６.６６ｇ、１８.６ミリモル）、鉄粉（２５ｇ）および酢酸（２５ｍｌ）より得た。粗製化合物を酢酸エチルとヘキサンの１：１混合液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、淡黄色油を得た。¹ ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）：７.９７−７.８９（２Ｈ,ｍ）；７.５９−７.４９（３Ｈ,ｍ）；７.０９（２Ｈ, ｄ,Ｊ＝８.７９Ｈz）；６.８７（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８０Ｈz）：４.５１−４.２８（２Ｈ,ｍ）；４.１４−４.０４（２Ｈ,ｍ）；３.６２（２Ｈ,ｓ）；２.１２（３Ｈ,ｓ）；１.７３−１.６７（２Ｈ,ｍ）；１.４６−１.３７（２Ｈ,ｍ）；０. ９１（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.４２Ｈz）。操作１３ｎ−ブチル４−［２−（２−ジオキサラノ）プロピル］フェノキシメチルフェニルホスフィネートｎ−ブチル４−（２−オキソプロピル）フェノキシメチルフェニルホスフィネート（２.０ｇ、５.５５ミリモル）、１,２−エタンジオール（１０ｍｌ）および４−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）のトルエン（１００ｍｌ）中混合物を、水を同時に除去しながら２４時間加熱還流した。該溶液を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて明黄色油として標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）：７.９６−７.８９（２Ｈ,ｍ）；７.５３−７.４９（３Ｈ,ｍ）；７.１５（２Ｈ, ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz）；６.８１（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz）；４.４４−４.３１（２Ｈ,ｍ）；４.１４−４.０４（２Ｈ,ｍ）；３.８９−３.８６（２Ｈ,ｍ）；３.７４−３.７１（２Ｈ,ｍ）；２.８４（２Ｈ,ｓ）；１.７３−１.６７（２Ｈ,ｍ）；１.４３−１.４０（２Ｈ,ｍ）；１.２６（３Ｈ,ｓ）；０.９１（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.４２Ｈz）。操作１４リチウム４−［２−（２−ジオキサラノ）プロピル］フェノキシメチルフェニルホスフィネートｎ−ブチル４−［２−（２−ジオキサラノ）プロピル］フェノキシメチルフェニルホスフィネート（２．０２ｇ、５ミリモル）および１Ｍ水酸化リチウム（１０ｍｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）中混合物を、２４時間、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、水酸化リチウムが混入している、淡黄色固体として標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ δ（ＣＤ₃ＯＤ／Ｄ₂Ｏ）：８.１−７.５（２Ｈ,ｍ）；７.４−７.２（３Ｈ,ｍ）；７.１２（２Ｈ,ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz）；６.８４（２Ｈ_,ｄ_,Ｊ＝８_.４Ｈz）；４.１９（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７ .８Ｈz）；３.７−３.４（４Ｈ,ｍ）；２.７０（２Ｈ,ｓ）；１.２６（３Ｈ,ｓ）。操作１５４−（２−オキソプロピル）フェノキシメチルフェニルホスフィン酸リチウム４−［２−（２−ジオキサラノ）プロピル］フェノキシメチルフェニルホスフィネート（２.０７ｇ、５.８４ミリモル）および１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）のアセトン（１５ｍｌ）中混合物を室温で２０時間撹拌した。ついで、溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０ｍｌ）と３部の酢酸エチルおよび１部のイソプロパノールの混合液（１００ｍｌ）の間に分配した。層を分離し、有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥および蒸発を行い、黄色非結晶固体として標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ δ（Ｄ⁶−ＤＭＳＯ＋Ｄ₂Ｏ）；７.９６−７.８９（２Ｈ,ｍ）；７.６３−７.５６（３Ｈ,ｍ）；７.１２（２Ｈ, ｄ,Ｊ＝８.５２Ｈz）；６.９１（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.５２Ｈz）；４.３４（２Ｈ,ｄ ,Ｊ＝８.５２Ｈz）；３.７３（２Ｈ,ｓ）；２.１５（３Ｈ,ｓ）。実施例１（ＲＲ）−リチウム４−［２−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピル］フェノキシメチルエチルホスフィネート（ＲＲ）−ジエチル４−［２−［２−（３−クロロフェニル）−２−トリエチルシリルオキシエチルアミノ］プロピル］フェノキシメチルエチルホスフィネート（２４０ｍｇ、０.４３ミリモル）のアセトン（５ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、６Ｍ塩酸（１ｍｌ）で処理した。室温で３時間経過後、アセトンを蒸発させ、残渣を少し過剰量の炭酸水素ナトリウムで処理した。有機物質をジクロロメタン（２ｘ２５ｍｌ）で抽出し、合した有機相を乾燥させ、蒸発させてガム状物を得た。さらに精製することなく、粗生成物（１４０ｍｇ、０.３２ミリモル）をジオキサン（２ｍｌ）に溶かし、１Ｍ水酸化リチウム（２ｍｌ）で処理した。室温で一夜撹拌した後、ジオキサンを蒸発させ、水（４ｍｌ）を加えて、結晶固体（融点２６０℃、分解）を得た。¹ ＨＮＭＲ δ（Ｄ⁶−ＤＭＳＯ＋Ｄ₂Ｏ）：７.３４−７.１８（４Ｈ,ｍ）；７.０８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８６１Ｈz）；７.０３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.５９Ｈz）；６.９１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.６３Ｈz）；６.８７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.６４Ｈz）；４.６６（１Ｈ,ｍ）；３.９５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.４２Ｈz）；３.９４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.４２Ｈz）；２９５−２８２（２Ｈ,ｍ）；２. ７０−２.５０（３Ｈ,ｍ）；１.１３（６Ｈ,ｄｘｄｘｔ,Ｊ＝１.８７,７.６５および１７.０３Ｈz）；１.０６（３Ｈ,ｄｘｄ,Ｊ＝１.５５および６.２８Ｈz）。実施例２（ＲＲ,ＲＳ）エチル４−［２−［２−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２− ヒドロキシエチルアミノ］プロピル］フェノキシメチルエチルホスフィネート（Ｒ）−ノルアドレナリン（０.５ｇ、２.９５ミリモル）およびエチル４−（２−オキソプロピル）フェノキシメチルエチルホスフィネート（０.８４ｇ、２. ９５ミリモル）の混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、１０％パラジウム／炭素（０.３ｇ）を加え、得られた混合物を５０ｐｓｉおよび５０℃で水素添加した。１６時間経過後、反応物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させてガム状物を得た。この泡沫体をジエチルエーテルで処理し、流動性白色粉末として標記化合物を得た；融点１５４−６℃。¹ ＨＮＭＲ δ（Ｄ⁶−ＤＭＳＯ＋Ｄ₂Ｏ）：７.０９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.５４Ｈz）；７.０５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.５９Ｈz）；６ .９２（２Ｈ,ｄｘｄ,Ｊ＝８.７２および１０.０２Ｈz）；６.７１（１Ｈ,ｓ）；６.６３（１Ｈ,ｄｘｄ,Ｊ＝１.７８および７.９９Ｈz）；６.５３（１Ｈ,ｍ）；４.４４−４.３５（１Ｈ,ｍ）；４.３２−４.２４（２Ｈ,ｍ）；４.０９−３.９８（２Ｈ,ｍ）；２.７９（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６.７５Ｈz）；２.６７−２.６０（３Ｈ ,ｍ）；２.４７−２.３９（２Ｈ,ｍ）；１.８７−１.７８（２Ｈ，ｍ）；１.２３（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.０３Ｈz）；１.０７（３Ｈ,ｄｘｔ,Ｊ＝７.６９および１８ .２７Ｈz）；０.９０（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.１４Ｈz）。実施例３（ＲＲ,ＲＳ）４−［２−［２−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピル］フェノキシメチルフェニルホスフィン酸標記化合物を、実施例２に記載の方法と同様の方法にて、４−（２−オキソプロピル）フェノキシメチルフェニルホスフィン酸（４４０ｍｇ、１.４７ミリモル）、（Ｒ）−ノルアドレナリン（２５０ｍｇ、１.４７ミリモル）および１０％パラジウム／炭素（３００ｍｇ）のメタノール（５０ｍｌ）から得た。粗生成物をメタノール（３０％）含有の水で溶出するＣ₁₈−逆相シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を得た。¹ ＨＮＭＲ δ（ＣＤ₃ＯＤ）：７.９０−７.８４（２Ｈ,ｍ）；７.４９−７.４３（３Ｈ,ｍ）；７.０７（１Ｈ, ｄ,Ｊ＝８.４４Ｈz）；７.０３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.４０Ｈz）；６.８８−６.７７（４Ｈ,ｍ）；６.６６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.２８Ｈz）；４.５３−４.４９（１Ｈ, ｍ）；４.１２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.３４Ｈz）；３.１３−３.０１（１Ｈ,ｍ）；２ .９２−２.８２（２Ｈ,ｍ）；２.７２−２.６１（２Ｈ,ｍ）；１.２０（１.５Ｈ ,ｄ,Ｊ＝５.６１Ｈz）；１.１８（１.５Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.９６Ｈz）。薬理データ本発明の化合物の活性は以下の操作を用いて試験することができる：脂肪分解アデノシン（２００ｎＭ）を調製物に含めて基底脂肪分解を阻害する、ホーナー（Honnor）ら（１９８５）の変法に従って、ロッドベル（Rodbell）（１９６４）に記載されているコラゲナーゼ消化によりラット白脂肪細胞を調製する。 β−アゴニストにより刺激される脂肪分解を、アデノシン濃度を調整する培地にて３０分間にわたって測定する；該培地はホーナーら（１９８５）によって記載されているように（−）−Ｎ⁶−（２−フェニルイソプロピル）アデノシン（１００ｎＭ）＋デアミナーゼを有する。１ｍｌの細胞にトリクロル酢酸（１０％ｗ／ｖを０.２ｍｌ）を添加することによりインキュベートを停止する。ブービスおよびモーム（BoobisおよびMougham）（１９８３）の蛍光測定法によりグリセロールを測定する。参考文献１．ロッドベル・エム（Rodbell M.）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）２３９，３７５−３８０２．ホーナー・アール・シー、デルロン・ジー・エスおよびロンドス・シー（Honnor R.C., Dhellon G.S.およびLondos C.）（１９８５）ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー２６０，１５１２２−１５１２９３．ブービス・エス・エッチおよびモーム・アール・ジェイ（Boobis L.H.および Mougham R.J.）（１９８３）クリニカ・ケミカ・アクタ（Clinica Chemica Acta）１３２，１７３−１７９ in vitro におけるラットβ₁およびβ₂アドレノセプターでのアゴニスト活性 β₁−アドレノセプター作動性雌のスプレーグ・ドーリー（Sprague-Dawley）ラット（１５０−２５０ｇ）を頭部を強打して殺し、放血させる。自発的に鼓動する右心房をブロードリーおよびラムリー（BroadleyおよびLumley）（１９７７）の方法により摘出し、ガラス製組織ホルダーに固定する。各組織をクレブス−ヘンゼライト溶液含有の３７℃ の組織浴（３０ｍｌ）に入れる。各心房を綿糸により等張変換器に接続し、１ｇの初期静止力下に設置する。レクトローム型（Lectromed Type）４５２２速度計を用い、自発的鼓動心房からの速度記録を張力シグナルより得る。痕跡のすべてをレクトロームＭ４チャート記録計に記録する。ついで、β−アドレノセプターアゴニストを該クレブス培地に累積的に加え、結果を心房速度におけるパーセント増加して表わす。 β₂−アドレノセプター作動性ラット子宮角を摘出し、縦方向に二等分する。各組織をガラス製組織ホルダーに結び、前記したように３０ｍｌの組織浴のクレブス−ヘンゼライト溶液に入れる。組織を１ｇの静止力下に設置し、平衡状態にする。４０ｍＭのＫ⁺を該組織浴に添加し、安定した緊張性収縮を誘起することにより、各子宮片を予め収縮させる。ついで、β−アゴニストを該浴に累積的に加え、結果を収縮のパーセント阻害として表す。アゴニストＥＣ₅₀（心房）およびＩＣ₅₀（子宮）を、心房速度または子宮弛緩における最大増の５０％を誘起するアゴニストの濃度として算定する。相対的な固有活性を、心房および子宮の両方にて、イソプレナリン（＝１.０）と相対的な試験アゴニストに対する最大応答として表す。参考文献ケイ・ジェイ・ブロードリー＆ピー・ラムリー（K.J.Broadley＆P.Lumley）（１９７７）ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Br.J.Pharmacol.）５９．５１ヒトβ₁、β₂およびβ₃−アドレノセプターでのアゴニスト活性ＣＨＯ細胞のサブクローンは、各ヒトβ₁、β₂およびβ₃−アドレノセプターで安定してトランスフェクションされた¹。ついで、プロテアーゼ阻害剤のロイペプチンおよびベンズアミジン（５μｇ／ｍｌ）および大豆トリプシン阻害剤（１０μｇ／ｍｌ）含有の氷冷溶解緩衝液（１０ｍＭＴＲＩＳ、２ｍＭＥＤＴＡ、pＨ７.４）中に浸漬することで細胞を崩壊させた。ボーバー（Bouvier）ら²の方法により膜を調製し、将来の使用のために液体Ｎ₂中、１ｍｌのアリコートにて貯蔵した。 β₃−アドレノセプター介在アデニリルシクラーゼ活性アデニリルシクラーゼ活性を、カーカム（Kirkham）らの方法³によって、４０ μｌ（７０−８０μｇ蛋白質）をヒトβ₃−アドレノセプターでトランスフェクションした前記のＣＨＯ細胞の原形質膜に添加することにより検定した。２０分間にわたって産生されたｃＡＭＰを、サロモン（Salomon）らの方法⁴によりＡＴＰより分離した。アゴニストＥＣ₅₀値および固有活性を、各々、アデニリルシクラーゼを５０％活性化するアゴニスト濃度および（−）イソプレナリンにより誘起される応答と相対的な各アゴニストにより誘起される最大応答として表した。ＥＣ₅₀（μＭ）実施例２０.４６実施例３０.５４参考文献１．ティー・フリール（T.Frielle）ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス（Proc.Natl.Acad.Sci.）１９８７，８４，７９２０；ビー・コビルカ（B.Kobilka）、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス，１９８７，８４，４６；エス・リゲットおよびディ・シュウィン（S.LiggettおよびD.Schwinn）、ＤＮＡシーケンス（Sequence），１９９１，２，６１２．エム・ボーバー（M.Bouvier）ら、モレキュラー・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）１９８７，３３，１３３３．ディ・カーカム（D.Kirkham）ら、バイオケミカル・ジャーナル（Biochem.J.），１９９２，２８４，３０１４．ワイ・サロモン（Y.Salomon）ら、アナリティカル・バイオケミストリー（Anal.Biochem.），１９７４，５８，５４１

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９４０２３４１．３ (32)優先日 1994年２月８日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者バージ，ジョン・マイケルイギリス国サリー・ケイティー18・５エックスキュー、エプソム、ユー・トゥリー・ボトム・ロード、グレート・バーグ（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ⁰は置換または未置換アリール基を表し；Ｒ¹は水素またはアルキル基を表し；Ｒ²は式（ａ）：（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立して、水素、アルキル、フェニル、ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキルを表し、Ｒ³は水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを表す）で示される基を表す］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその医薬上許容される溶媒和物。２．Ｒ⁰が置換フェニル基である請求項１記載の化合物。３．Ｒ⁰が３−クロロフェニルまたは３,４−ジヒドロキシフェニルである請求項１または請求項２記載の化合物。４．Ｒ⁵がアルキルである請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。５．Ｒ⁴が水素である請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。６．Ｒ⁴がアルキル基である請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。７．Ｒ³が水素である請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。８．ＲＲエナンチオマーの形態である請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。９．（ＲＲ）−リチウム４−［２−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピル］フェノキシメチルエチルホスフィネート；（ＲＲＲＳ）エチル４−［２−［２−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２ −ヒドロキシエチルアミノ］プロピル］フェノキシメチルエチルホスフィネート；および（ＲＲＲＳ）４−［２−［２−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピル］フェノキシメチルフェニルホスフィン酸；からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその医薬上許容される溶媒和物。 10．式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の製法であって、（ａ）式（II）：［式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１における式（Ｉ）の記載と同意義である］で示される化合物を還元するか；または（ｂ）式（IX）：［式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｔはヒドロキシ保護基を意味する］で示される化合物を脱保護し；その後、要すれは、１またはそれ以上の以下の任意工程：（ｉ）式（Ｉ）の一の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変える二程；および（ii）式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩またはその溶媒和物を製造する工程；を実施することからなる製法。 11．式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその医薬上許容される溶媒和物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。 12．活性治療物質として用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその医薬上許容される溶媒和物。 13．高血糖症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高インスリン血症、胃腸障害の治療、または胃腸潰瘍形成の治療にて用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその医薬上許容される溶媒和物。 14. 高血糖症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高インスリン血症、胃腸障害の治療、または胃腸潰瘍形成の治療用の医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその医薬上許容される溶媒和物の使用。 15．ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における高血糖症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高インスリン血症、胃腸障害の治療、または胃腸潰瘍形成の治療方法であって、有効な非毒性量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその医薬上許容される溶媒和物を、その治療を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法。 16．家畜の、体重増加率を上昇させ、および／または食餌利用効率を改良し、および／または細身の体重を増加させ、および／または出生死亡率を減少させ、および出生後の生存率を向上させるための方法であって、有効な非毒性量の式（Ｉ）の化合物またはその獣医学上許容される塩あるいはその獣医学上許容される溶媒和物を家畜に投与することからなる方法。 17．式（Ｉ）の化合物またはその獣医学上許容される塩あるいはその獣医学上許容される溶媒和物を、獣医学上許容される担体と一緒にしてなる獣医学上許容されるプレミックス処方。 18．（ａ）式（II）：［式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１における式（Ｉ）の記載と同意義である］で示される、または（ｂ）式（IX）：［式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｔはヒドロキシ保護基を意味する］で示される中間体である化合物。