JPH09503228A

JPH09503228A - フッ素化側鎖を有する３−カルボキシステロイド

Info

Publication number: JPH09503228A
Application number: JP8505394A
Authority: JP
Inventors: パンツエリ，アキーレ; ネシ，マルチエラ; デイ・サーレ，エンリコ
Original assignee: フアルマシア・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1994-07-28
Filing date: 1995-07-07
Publication date: 1997-03-31
Also published as: GB9415183D0; EP0721460A1; WO1996003420A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、下記の式（Ｉ）［式中、Ａは結合か又は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン鎖を表し、Ｗは基−Ｒ₁、−ＯＲ₂、−ＮＲ₃Ｒ₄、又はを表し、但し前記式中Ｙは酸素又は硫黄であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₄は１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、又は１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₆−Ｃ₁₅シクロアルキルアルキル基、又は１個以上のフッ素原子で置換されたアリール基、又は１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₇−Ｃ₁₅アリールアルキル基であり、Ｒ₃並びにＲ₅、Ｒ₆及びＲ₇の各々は、独立して、水素又は未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、又は未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₆−Ｃ₁₅シクロアルキルアルキル基、又は未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたアリール基、又は未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₇−Ｃ₁₅アリールアルキル基であり、但しＷが基の場合は、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇のうちの少なくとも一つが水素とは異なり且つ少なくとも１個のフッ素原子を含む］で示される化合物、及び該化合物の医薬的に許容し得る塩を提供する。式（Ｉ）の化合物及びその塩は５α−還元酵素阻害剤である。

Description

【発明の詳細な説明】フッ素化側鎖を有する３−カルボキシステロイド本発明は、側鎖にフルオロ置換を有する新規の３−カルボキシステロイド、その製造方法、該化合物を含む医薬組成物、及びテストステロン５α−還元酵素の阻害によりアンドロゲン作用を阻害する物質としての前記化合物の使用に関する。あるアンドロゲン応答組織では、テストステロンの作用は主にその５α−還元代謝物質であるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）を介して発揮される（ＢｒｕｃｈｏｗｓｋｙＮ．，ＷｉｌｓｏｎＪ．Ｄ．；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４３，５９５３，１９６８）。テストステロンからジヒドロテストステロンへの変換は５α−還元酵素によって触媒され、５α−還元酵素が阻害されると、ジヒドロテストステロンの生成が低下し、その特異的アンドロゲン効果が減衰するか又は阻止される。５α−還元酵素阻害剤は、アンドロゲン過剰状態、例えば良性前立腺肥大症及び前立腺癌のような特定の前立腺疾患、並びにアクネ、脂漏症、女性多毛症及び男性型禿頭症のような特定の皮膚−毛状態を治療するための医学的用途で有用であり得る（ＳｉｉｔｅｒｉＰ．Ｋ．，ＷｉｌｓｏｎＪ．Ｄ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．４９，１７３７，１９７０；ＰｒｉｃｅＶ．Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．III，１４９６，１９７５；ＳａｎｄｂｅｒｇＡ．Ａ．，Ｕｒｏｌｏｇｙ１７，３４，１９８１）。乳癌の治療でも、５α−還元酵素阻害剤を有利に使用し得る。なぜなら、前記腫瘍はアンドロゲンの存在によって悪化することが知られているからである。アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸及びそのメチルエステル（Ｖｏｉｇｔ及びＨｓｉａ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，９２，１２１６（１９７３）；カナダ特許第９７０，６９２号）は、５α−還元酵素阻害剤として開示された最初のステロイド化合物の一つである。開裂環（ｅｘｐａｎｄｅｄｒｉｎｇ）に３−ケト−４，５−ジエン系を有する二つの５，１０−セコステロイドは、マウス副睾丸５α−還元酵素の選択的阻害剤であることが判明した（Ｒｏｂａｉｒｅら，Ｊ．ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ．８，３０７−３１０（１９７７））。（２０Ｒ）−４−ジアゾ−２１−ヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナン−３−オン及びその類似体は、テストステロン５α−還元酵素の活性化酵素阻害剤（ｅｎｚｙｍｅａｃｔｉｖａｔｅｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）であると報告されている（Ｂｌｏｈｍら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．９５，２７３−８０（１９８０）；米国特許第４，３１７，８１７号）。基質タイプ３−ケト−Ｄ⁴−プロゲスチン及びアンドロゲンに６−メチレン部分を導入することによって、別の一連の酵素制御型（ｅｎｚｙｍｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）不可逆的５α−還元酵素阻害剤も製造された（Ｐｅｔｒｏｗら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ３８，４５２−５３（１９８１）；米国特許第４，３９６，６１５号）。その後、３−カルボキシステロイドの不飽和誘導体が、テストステロンに対する不競合５α−還元酵素阻害剤として報告された（Ｂｉｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１７，３７２−３７６（１９８９）；欧州特許出願第０２８９３２７号；ＷＯ９２２０７００号；欧州特許出願第０４６５１２３号；欧州特許出願第０５２８４８５号；欧州特許出願第０５６７２７１号）。４−アザステロイドは、最も研究の進んでいるステロイド５α−還元酵素阻害剤である。当業界で知られているこの種の化合物は、極めて多くの出版物及び特許で開示されている。特に、１７β−アシルアミド及びその代謝物質は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７，１６９０−１７０１（１９８４），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，２２９８−２３１５（１９８６），欧州特許出願第０００４９４９号；米国特許第４，３７７，５８４号；欧州特許出願第０１５５０９６号；米国特許第４，８４５，１０４号；欧州特許出願第２００８５９号；欧州特許出願第０４６２６６２号；欧州特許出願第０，４８４，０９４Ａ２号；米国特許第４，８５９，６８１号；ＷＯ９１／１２２６１号，ＷＯ９４／０３４７４号；ＷＯ９４／０３４７５号；ＷＯ９４／０３４４７６号に記述されている。１７β−アルカノイル誘導体は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，２２９８−２３１５（１９８６），欧州特許出願第３１４１１９号，欧州特許出願第３６７５０２号，米国特許第５，０６１，８０３号，欧州特許出願第４７８０６６号に記述されている。本発明は、下記の式（Ｉ）［式中、Ａは結合か又は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン鎖を表し、Ｗは基−Ｒ₁、−ＯＲ₂、−ＮＲ₃Ｒ₄、又はを表し、但し前記式中Ｙは酸素又は硫黄であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₄は１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、又は１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₆−Ｃ₁₅シクロアルキルアルキル基、又は１個以上のフッ素原子で置換されたアリール基、又は１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₇−Ｃ₁₅アリールアルキル基であり、Ｒ₃並びにＲ₅、Ｒ₆及びＲ₇の各々は、独立して、水素又は未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、又は未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₆−Ｃ₁₅シクロアルキルアルキル基、又は未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたアリール基、又は未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₇−Ｃ₁ ₅ アリールアルキル基であり、但しＷが基の場合は、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇のうちの少なくとも一つが水素とは異なり且つ少なくとも１個のフッ素原子を含む］で示される化合物、及び該化合物の医薬的に許容し得る塩を提供する。はβ配置の、即ち環の平面の上方にある置換基を示す。側鎖のキラル中心の配置は不特定である。本発明は、単一「Ｒ」及び「Ｓ」エピマー、並びにこれらの「ＲＳ」混合物を包含するものとする。本発明は、式（Ｉ）の可能な異性体及びその混合物を総て包含する。式（Ｉ）の化合物の代謝物質及び代謝前駆体も本発明の範囲内に含まれる。本明細書では、アルキル基並びにアリールアルキル及びシクロアルキルアルキル基の脂肪族部分は、直鎖又は分枝鎖であり得る。直鎖又は分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン鎖は、例えば直鎖又は分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン鎖、例えば−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ＣＨ₂−であってよい。未置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル基は、例えば直鎖又は分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはネオ−ペンチル、又は直鎖Ｃ₆ −Ｃ₁₀アルキル、例えばｎ−オクチル又はｎ−ノニルであり得る。１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基は、例えばであり得る。未置換Ｃ₆−Ｃ₁₅シクロアルキルアルキル基は、例えばＣ₁−Ｃ₁₀−シクロペンチルアルキル基又はＣ₁−Ｃ₉−シクロヘキシルアルキル基、例えばであり得る。１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₆−Ｃ₁₅シクロアルキルアルキル基は、例えばであり得る。未置換アリール基は、例えばフェニル、トリル、ナフチルであり得る。１個以上のフッ素原子で置換されたアリール基は、例えばであり得る。未置換Ｃ₇−Ｃ₁₅アリールアルキル基は、例えばアリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はビス−アリール−Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル基、例えばであり得る。１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₇−Ｃ₁₅アリールアルキルは、例えばであり得る。本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩は、例えばナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属、カルシウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ土類金属、または水酸化亜鉛もしくは水酸化アルミニウムといったような無機塩基、あるいは例えばメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミンのような脂肪族アミン、またはピペリジンのような複素環式アミンといったような有機塩基のいずれかである医薬的に許容し得る塩基との塩である。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇が１個以上のフッ素原子を含む基である場合は、これらのフッ素原子が同一炭素原子と結合して−ＣＦ₂−（ジフルオロメチレン）又は−ＣＦ₃（トリフルオロメチル）基を形成するのが好ましい。特に、好ましい化合物は、ＣＦ₃（トリフルオロメチル）基を含む化合物である。本発明の好ましい化合物類は、Ａが結合か又は基を表し、Ｗが、である基−Ｒ₁か、又は基−ＯＲ₂［式中、Ｒ₂はである］か、又は基を表す］か、又は基［式中、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇は各々が独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオ− ペンチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、フェニル、トリル、ナフチル、を表す］であり、但しＷがの場合は、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇のうちの少なくとも一つが水素とは異なり且つ少なくとも１個のフッ素原子を含む式（Ｉ）の化合物及び該化合物の医薬的に許容し得る塩である。本発明の好ましい化合物の特定具体例は、下記の群から選択される式（Ｉ）の化合物である：１）２１−（１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イル）プレグナ−３，５ −ジエン−２０−オン−３−カルボン酸；２）２１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）プレグナ− ３，５−ジエン−２０−オン−３−カルボン酸；３）２１−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニルプロプ−２−イル）プレグナ−３，５−ジエン−２０−オン−３−カルボン酸；４）２１−トリフルオロメチルプレグナ−３，５−ジエン−２０−オン−３− カルボン酸；５）１７β−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）アンドロスタ −３，５−ジエン−３−カルボン酸；６）１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；７）１７β−［Ｎ，Ｎ−ジ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；８）１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；９）１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１０）１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２ −イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１１）１７β−［Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１２）１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロプ−２− イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１３）１７β−［Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１４）１７β−｛Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ− ３，５−ジエン−３−カルボン酸；１５）１７β−｛Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ− ジエチルカルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；及び１６）１７β−｛Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−（４ −トリフルオロメチルフェニル）カルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ− ３，５−ジエン−３−カルボン酸；並びにこれらの医薬的に許容し得る塩。前掲の好ましい化合物を、式（Ｉ）に関して定義した置換基について表にまとめて示す。式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩は、下記の式（II）［式中、Ｒは直鎖又は分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基であり、Ａ及びＷは前述の意味を表す］で示される化合物を加水分解して、Ａ及びＷが前述の意味を表す式（Ｉ）の化合物を生成し、所望であれば式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容し得る塩に変換し、及び／又は、所望であれば式（Ｉ）の異性体の混合物を単一異性体に分離することによって生成し得る。式（II）の化合物の加水分解は例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンといったような適当な溶媒中で、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物の水溶液の存在下で、数時間〜数日に渡り、約０℃〜反応混合物還流温度の温度で、任意に窒素からなる不活性雰囲気下に実施し得る。Ｒが直鎖又は分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基であり、Ａ及びＷが前述の意味を表す式（II）の化合物は、例えば、下記の式（III）［式中、Ｗ及びＡは前述の意味を表す］で示される化合物を、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアルコールの存在下で一酸化炭素（ＣＯ）と反応させて、Ｒ、Ａ及びＷが前述の意味を表す式（II）の化合物を得ることにより生成し得る。前述の式（III）の化合物をＣ₁−Ｃ₆アルキルアルコールの存在下で一酸化炭素（ＣＯ）と反応させる操作は、例えば、適当な有機溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の式（III）化合物の溶液を、トリエチルアミン（ＴＥＡ）のような有機塩基、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）アセテートもしくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドのようなパラジウム錯体、及びメタノールもしくはエタノールのようなＣ₁−Ｃ₆アルキルアルコールで処理することにより実施し得る。任意に、パラジウム錯体は、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン及び酢酸パラジウム（II）もしくは塩化パラジウム（II）のようなパラジウム塩を別個に添加することによりその場で形成してもよい。その後、反応混合物を一酸化炭素（ＣＯ）で数分間パージ（ｐｕｒｇｅ）し、次いでＣＯバルーン（ｂａｌｌｏｏｎ）下で１時間〜４８時間にわたり、例えば０℃〜４０℃の温度で撹拌する。類似の方法が、例えばＴｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．２６（８），１１０９−１２（１９８５）に記載されている。式（III）の化合物は例えば、下記の式（IV）［式中、Ａ及びＷは前述の意味を表す］で示される化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることによって生成し得る。この反応は例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ４３８−４０（１９７９）に記載の方法に従い、前述の式（IV）の化合物を含む溶液に、例えば塩化メチレン、トリフルオロスルホン酸無水物、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物のような適当な有機溶媒中で、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような有機立体障害塩基（ｏｒｇａｎｉｃｈｉｎｄｅｒｅｄｂａｓｅ）を加えることにより実施する。Ａが前述の意味を表し、Ｗが基［式中、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇は前述の意味を有する］を表す式（IV）の化合物は、下記の反応式Ｉで示される合成経路によって製造し得る。反応（ａ）では、Ａ及びＹが前述の意味を表す式（Ｖ）の化合物を、Ｒ₅及びＲ₆が前述の意味を表す式（VI）のカルボジイミドと反応させることにより、Ａ、Ｙ、Ｒ₅、Ｒ₆ 及びＲ₇が前述の意味を表し、但しＲ₅及びＲ₆が水素ではなく、Ｒ₇が水素である式（IV）の化合物を生成し得る。反応（ｂ）では、Ａ、Ｙ、Ｒ₆及びＲ₇が前述の意味を表す式（VII）の化合物を、Ｒ₅が前述の意味を表すが水素ではなく、Ｘがハロゲン原子、例えばヨウ素である式（VIII）の化合物でアルキル化することにより、Ａ、Ｙ、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇ が前述の意味を表し、但しＲ₅が水素ではない式（IV）の化合物を生成し得る。反応（ｃ）では、Ａ及びＲ₅が前述の意味を表す式（IX）の化合物を、Ｒ₆及びＹが前述の意味を表し、但しＲ₆は水素ではない式（Ｘ）の化合物と反応させることにより、Ｒ₇が水素であり、Ａ、Ｙ、Ｒ₅、Ｒ₆が前述の意味を表し、但しＲ₆ は水素ではない式（IV）の化合物を生成し得る。Ｙ＝Ｓである式（Ｖ）の化合物、式（VII）の化合物及び式（IX）の化合物は、Ｚがカルボキシル官能基の任意の適当な活性化基（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｇｒｏｕｐ）であり得る式（XI）の化合物から生成し得る。前記基は、例えば下記の基：のうちのいずれかであってよい。特に、Ｙが硫黄である式（Ｖ）の化合物は例えば、公知の方法に従い、式（XI ）の化合物から生成し得る。ある方法は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６７１−２（１９８５）に記載の方法に従い、Ｚが塩素である式（XI）の化合物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂のような溶媒中で、ジメチルチオホルムアミドの存在下、室温で例えば１０分〜数時間にわたり激しく撹拌しながら気体硫化水素と反応させる操作を含み得る。別の方法は、例えば、Ｚがである式（XI）の化合物、即ちＳ−２−ピリジルチオエート誘導体を、過剰量の硫化水素ナトリウム一水和物と反応させる操作を含み得る。この反応は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルといったような溶媒中で、例えば約０℃〜約５０℃の温度で、例えば約１時間〜約４８時間にわたり実施し得る。Ｙが硫黄である式（Ｖ）の化合物はまた、チオカルボン酸の合成に関して文献に記載されている一般的な方法、例えばＨｏｕｂｅｎＷｅｙｌ，ＢｄＥ５，８３２〜８４２ページ、又はＤｕｎｓＦ．，ＢａｒｔｏｎａｎｄＯｌｌｉｓ，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３，ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９，４２０〜３２ページに記載の方法と類似の方法で合成し得る。前述のように定義される式（VII）の化合物は、前述の式（XI）の化合物を、下記の式（XII）［式中、Ｒ₆及びＲ₇は前述の意味を表す］で示される尿素又はチオ尿素と反応させることにより生成し得る。式（IX）の化合物は例えば、式（XI）の化合物を、下記の式（XIII）Ｒ₅−ＮＨ₂ （XIII）［式中、Ｒ₅は前述の意味を表す］で示されるアミンと反応させることにより生成し得る。式（XI）の化合物は例えば、よく知られている方法で、Ｙが酸素である式（Ｖ）の化合物から生成し得る。Ｙが酸素である式（Ｖ）の化合物は市販の化合物であり、又は公知の化合物から公知の方法で製造できる。Ｗが基ＮＲ₃Ｒ₄又はＮＨＲ₃［式中、Ｒ₃及びＲ₄は前述の意味を表す］である式（IV）の化合物は、例えば、Ｚがアミド結合及びペプチド結合の形成に有用なカルボキシル官能基の活性化基、例えばである式（XI）の化合物を、下記の式（XIV）又は（XV）［式中、Ｒ₃及びＲ₄は前述の意味を表す］で示される化合物と反応させることにより生成し得る。この反応は、例えば塩化メチル、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエンといったような溶媒中で、約０℃〜反応混合物還流温度の温度で、約１時間〜約４８時間実施し得る。Ｗが基ＯＲ₂［式中、Ｒ₂は前述の意味を表す］である式（IV）の化合物は、例えば下記の方法で生成し得る：ａ）Ａ及びＹが前述の意味を表す式（Ｖ）の化合物を、下記の式（XVI）Ｒ₂ＯＨ（XVI）［式中、Ｒ₂は前述意味を表す］で示される化合物と反応させるか、又はｂ）Ｚがエステル結合の形成に有用なカルボキシル基の活性化官能基、例えばである式（XI）の化合物を、Ｒ₂が前述の意味を表す式（XVI）の化合物と反応させる。反応ａ）による式（IV）の化合物と式（XVI）の化合物との反応は、例えば塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼンといったような溶媒中で、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドのようなカルボジイミド、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのようなアシル化触媒の存在下、室温〜約５０℃の温度で数時間〜２日間にわたり実施し得る。反応ｂ）による式（XI）の化合物と式（XVI）の化合物との反応は、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロホルムのような溶媒中で、任意に金属塩、例えば臭化第二銅（ＣｕＢｒ₂）、トリフルオロ酢酸水銀（II）（Ｈｇ（ＯＣＯＣＦ₃ ）₂）、トリフルオロ酢酸銀（ＣＦ₃ＣＯＯＡｇ）を存在させて、約０℃〜反応混合物還流温度の温度で、１時間〜約４８時間実施し得る。Ｗが基Ｒ₁［式中、Ｒ₁は前述の意味を表す］である式（IV）の化合物は、Ｚが基である式（XI）の化合物を、下記の式（XVII）Ｒ₁−Ｍ（Ｈａｌ）_n （XVII）［式中、Ｍは金属原子、特にアルカリ又はアルカリ土類金属原子、例えばリチウム（Ｌｉ）、マグネシウム（Ｍｇ）又はカドミウム（Ｃｄ）であり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素であり、ｎは０、１又は２である］で示される化合物と反応させることにより生成し得る。この反応は例えば、式（XI）の化合物を、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランのような無水溶媒中で、約−７８℃〜約−３０℃の温度で、約１時間〜４時間にわたり、例えば窒素又はアルゴンのような不活性雰囲気下で、式（XV II）の有機金属試薬、好ましくは有機マグネシウム化合物（グリニャール試薬）又は有機リチウム化合物で処理することにより実施し得る。式（XIV）、（XV）、（XVI）及び（XVII）の化合物は公知の化合物であり、又は公知の化合物から公知の方法で合成し得る。本発明の式（Ｉ）の化合物はテストステロン５α−還元酵素を特異的に阻害し、従って効果的な抗アンドロゲン物質である。例えば、本発明の化合物が５α−還元酵素に及ぼす阻害作用を、下記の手順に従いｉｎｖｉｔｒｏで測定した。５α−還元酵素阻害のｉｎｖｉｔｒｏアッセイ酵素源としての過形成ヒト前立腺のホモジェネートに由来する粒子フラクションを用いて、５α−還元酵素の阻害を測定した。粒子フラクションは、前立腺ホモジェネートを１４０，０００×ｇで遠心分離することにより調製した。得られたペレットを数回洗浄したものを緩衝液に再懸濁し、約１０ｍｇタンパク質／ｍｌを含むアリコートに分けて−８０ ℃で貯蔵した。５α−還元酵素のアッセイは、ｐＨ５．５の４０ｍＭトリス−ＨＣｌ中で、１ｍＭジチオトレイトール、５ｍＭＮＡＤＰＨ、１ｍＭ［¹⁴Ｃ］テストステロン、１アリコートの酵素調製物及び種々の濃度の阻害剤を含む最終量０．５ｍｌで実施した。３７℃で３０分間インキュベートした後、２ｍｌの冷ジエチルエーテルを加えて反応を終了させ、有機相を分離し、Ｎ₂下で蒸発させ、酢酸エチルに再懸濁した。この抽出物中のテストステロン代謝物質を、展開溶媒系としてクロロホルム、アセトン及びｎ−ヘキサン（２：１：２）を用いて、シリカゲルＦ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上でＴＬＣで分離した。プレート上の放射能を走査し、ＴＬＣ分析機（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）により印字された定量プロットに基づいて分析した。５α−還元代謝物質（５α−ジヒドロテストステロン、３α−及び３β−アンドロスタンジオール）領域の¹⁴Ｃ−放射能を、テストステロン及び５α−還元代謝物質領域の総放射能と対比させることにより、テストステロンのフラクション５α− 還元を計算した。対照５α−還元酵素活性を５０％低下させるのに必要な各化合物の濃度（ＩＣ₅₀ ）を、阻害剤濃度の対数に対して阻害率（％）をプロットすることにより決定した。前記検査方法で示された活性に基づいて言えば、本発明の化合物は、５α−還元酵素の阻害によるアンドロゲン作用の低下が望まれる状態、例えば良性前立腺肥大症、前立腺癌及び乳癌、並びに特定の皮膚−毛状態、例えばアクネ、脂漏症、女性多毛症及び男性型禿頭症の治療に有用であり得る。従って、哺乳類、例えばヒト又は動物は、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物の前述のような医薬的に許容し得る塩を医薬的に効果的な量で投与することからなる方法により治療し得る。本発明の化合物の毒性はほとんど無視し得るものであるため、治療で安全に使用できる。本発明の化合物は種々の投与形態で投与でき、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠又は被膜錠（ｆｉｌｍ−ｃｏａｔｅｄｔａｂｌｅｔ）、溶液又は懸濁液の形態で経口投与するか、座薬形態で直腸投与するか、例えば静脈注射もしくは点滴により非経口投与、例えば筋肉内投与するか、又は例えばクリーム形態で局所投与し得る。用量は患者の年齢、体重、病状及び投与経路に依存する。例えば、ヒト成人に経口投与する場合の用量は、１回当りの投与量約１〜２００ｍｇを１日に１〜３回とし得る。前述のように、本発明は、本発明の化合物を医薬的に許容し得る賦形剤（担体又は希釈剤であり得る）と共に含む医薬組成物も包含する。本発明の化合物を含む医薬組成物は通常、一般的な方法で調製し、医薬的に適当な形態で投与する。例えば、固体経口投与形態は、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシ澱粉又はジャガイモ澱粉；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えば澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；分解剤、例えば澱粉、アルギン酸、アルギネート又はナトリウム澱粉グリコレート；起泡性混合物；染料；甘味料、湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；並びに医薬組成物で使用される通常無毒で薬理学的に不活性な物質を含み得る。前記医薬調製物は、公知の方法、例えば混合、造粒、錠剤化、糖衣又は被膜プロセスを用いて製造し得る。経口投与用の分散液は、例えばシロップ、エマルション及び懸濁液であり得る。シロップは、担体として、例えばサッカロース、又はサッカロースとグリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールとを含み得る。特に糖尿病患者に投与するためのシロップは、担体として、グルコースに全く代謝されないか、又は極めて少量しか代謝されない物質、例えばソルビトールのみを含み得る。懸濁液及びエマルションは、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含み得る。筋内注射用の懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、医薬的に許容し得る担体、例えば無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、そして所望であれば、適量の塩酸リドカインを含み得る。静脈注射又は点滴用の溶液は、担体として、例えば無菌水を含み得、又は好ましくは、無菌等張塩類溶液の形態を有し得る。座薬は、活性化合物と共に、医薬的に許容し得る担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含み得る。局所用組成物には一般的な担体を使用し得る。本発明は、治療によってヒト又は動物を処理する方法で使用するための、特にテストステロン５α−還元酵素阻害剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物の医薬的に許容し得る塩も提供する。本発明は更に、テストステロン５α−還元酵素阻害剤として使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物又は該化合物の医薬的に許容し得る塩の使用にも関する。以下に、本発明を限定はしないが、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。記載のＮＭＲデータはＣＤＣｌ₃で測定したものである。実施例１（２２ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸［化合物（Ｉ）：Ａ＝結合、Ｗ＝ＮＲ₃Ｒ、但しＲ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＦ₃）Ｐｈ］メチル（２２ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート（５３１ｍｇ）と、メタノール（２０ｍｌ）と、水酸化リチウム水溶液（水５ｍｌ中２００ｍｇ）との混合物を室温で５日間撹拌する。メタノールを真空下で蒸発させ、水を加える。該混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、塩化メチレンで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空下で除去する。得られた黄色味がかった固体物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／アセトン９：１）で精製すると、表題の化合物が３８０ｍｇ得られる。類似の手順で下記の化合物を製造する：（２１ＲＳ）−２１−（１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イル）プレグナ −３，５−ジエン−２０−オン−３−カルボン酸２１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）プレグナ−３，５ −ジエン−２０−オン−３−カルボン酸；２１−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニルプロプ−２−イル）プレグナ −３，５−ジエン−２０−オン−３−カルボン酸；２１−トリフルオロメチルプレグナ−３，５−ジエン−２０−オン−３−カルボン酸；１７β−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ，Ｎ−ジ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン− ３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１，３，３，３，−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５ −ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１，３，３，３，−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−｛Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［Ｎ−（２，２，２ −トリフルオロエチル）カルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５− ジエン−３−カルボン酸１７β−｛Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸及び１７β−｛Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）カルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５− ジエン−３−カルボン酸。実施例２メチル（２２ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート［化合物（II）：Ａ＝結合、Ｗ＝ＮＲ₃Ｒ₄、但しＲ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＦ₃）Ｐｈ、Ｒ＝ＣＨ₃］無水ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．２２３ｍｌ）中の（２２ＲＳ）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン（４９７ｍｇ）溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）アセテート（１８ｍｇ）を加える。該混合物を一酸化炭素で５分間パージ（ｐｕｒｇｅ）し、次いで一酸化炭素雰囲気（バルーン（ｂａｌｌｏｏｎ）により維持）下で、室温で一晩撹拌する。酢酸エチルを加え、該有機溶液を中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空下で除去する。得られた油状粗成生物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７５：２５）で精製すると、表題の化合物が３７０ｍｇ得られる。類似の手順で下記の化合物を製造する：メチル２１−（１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イル）プレグナ−３，５ −ジエン−２０−オン−３−カルボキシレート；メチル２１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）プレグナ− ３，５−ジエン−２０−オン−３−カルボキシレート；メチル２１−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニルプロプ−２−イル）プレグナ−３，５−ジエン−２０−オン−３−カルボキシレート；メチル２１−トリフルオロメチルプレグナ−３，５−ジエン−２０−オン−３− カルボキシレート；メチル１７β−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）アンドロスタ −３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−［Ｎ，Ｎ−ジ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−｛Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−｛Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−｛Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−（４− トリフルオロメチルフェニル）カルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−［Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；及びメチル１７β−［Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート。実施例３（２２ＲＳ）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β −［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン［化合物（III）：Ａ＝結合、Ｗ＝ＮＲ₃Ｒ₄、但しＲ₃＝Ｈ、Ｒ4＝−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＦ₃）Ｐｈ］塩化メチレン（６ｍｌ）中の（２２ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ −２−フェニルプロプ−２−イル）３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７ β−カルボキサミド（６７０ｍｇ）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（３６３ｍｇ）溶液を室温で窒素の不活性雰囲気下に維持しながら撹拌し、これにトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２５４ｍｌ）を１０分間で滴下する。３０分間撹拌した後、該反応混合物を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、１Ｎ塩酸で洗浄し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧下で蒸発させて泡状物質を得、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７５：２５）で精製すると、表題の化合物が５００ｍｇ得られる。類似の手順で下記の化合物を製造する：３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２１−（１，１，１− トリフルオロプロプ−２−イル）プレグナ−３，５−ジエン−２０−オン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）−３，５−ジエン−２０−オン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２１−（１，１，１− トリフルオロフェニルプロプ−２−イル）−３，５−ジエン−２０−オン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２１−トリフルオロメチル−プレグナ−３，５−ジエン−２０−オン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−（２，２，２ −トリフルオロエトキシカルボニル）アンドロスタ−３，５−ジエン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−［Ｎ，Ｎ−ジ −（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５− ジエン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−｛Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−｛Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−｛Ｎ−（４− トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）カルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−［Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン；及び３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−［Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン。実施例４（２２ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド［化合物（IV）：Ａ＝結合、Ｗ＝ＮＲ₃Ｒ₄、但しＲ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＦ₃）Ｐｈ］無水トルエン（７．０ｍｌ）及びピリジン（０．１６ｍｌ）中の３−オキソ− アンドロスト−４−エン−１７β−カルボン酸（５００ｍｇ）懸濁液を窒素雰囲気下、約１０℃で撹拌し、これに無水トルエン（１ｍｌ）中塩化オキサリル（０．１７ｍｌ）溶液を滴下する。該混合物を室温で１．５時間撹拌する。その間に、カルボン酸が完全に溶解する。溶媒を真空下、室温で除去する。得られた白色固体状の３−オキソアンドロスタ−４−エン−１７β−カルボキシルクロリドを、窒素雰囲気下で約０℃に冷却したクロロホルム（２５ｍｌ）に溶解する。トリエチルアミン（０．２１９ｍｌ）を加え、次いでクロロホルム（１ｍｌ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル−アミン（５９３ｍｇ）溶液を滴下する。該反応混合物を４時間加熱還流する。室温に冷却した後、反応混合物をブライン（５０ｍｌ）中に注ぎ、塩化メチレン（２×３０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物をまとめて１ＮＨＣｌで洗浄し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を真空下で除去し、固体粗成生物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６５：３５）で精製すると、表題の化合物が６００ｍｇ得られる。（２２Ｓ）及び（２２Ｒ）エピマーを分離するために、少量のエピマー混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７０：３０）で更に精製した。下記の化合物が得られる：１）Ｒｆ値が大きい化合物（融点１８６〜１８８℃）２）Ｒｆ値が小さい化合物（融点１５８〜１６０℃）類似の手順で下記の化合物を製造する：Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロピル）−３ −オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミドＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ，Ｎ−ジ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３− オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロプ−２−イル）−３−オキソ −アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−３− オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド。実施例５各々２５０ｍｇの活性物質を含む経口用刻み目付き錠剤（ｓｃｏｒｅｄｔａｂｌｅｔ）を下記のように製造した。組成（錠剤１０，０００個当たり）：１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸２５００ｇトウモロコシ澱粉２７５ｇタルク粉末１８７ｇステアリン酸カルシウム３８ｇ活性物質を４％ｗ／ｖメチルセルロース水溶液で造粒した。乾燥した顆粒に残りの成分の混合物を加え、最終混合物を適当な重量の錠剤の形状に圧縮する。実施例６各々２５０ｍｇの活性物質を含む、二つの部分からなる経口用硬質ゼラチンカプセルを、下記のように製造した。カプセル１０，０００個当たりの組成：１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロピル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド２５００ｇラクトース１０００ｇトウモロコシ澱粉３００ｇタルク粉末６５ｇステアリン酸カルシウム３５ｇ活性物質を澱粉−ラクトース混合物と混合し、次いでタルク及びステアリン酸カルシウムと混合した。

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の式（Ｉ）［式中、Ａは結合か又は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン鎖を表し、Ｗは基−Ｒ₁、−ＯＲ₂、−ＮＲ₃Ｒ₄、又はを表し、但し前記式中Ｙは酸素又は硫黄であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₄は１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、又は１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₆−Ｃ₁₅シクロアルキルアルキル基、又は１個以上のフッ素原子で置換されたアリール基、又は１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₇−Ｃ₁₅アリールアルキル基であり、Ｒ₃並びにＲ₅、Ｒ₆及びＲ₇の各々は、独立して、水素、又は未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、又は未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₆−Ｃ₁₅シクロアルキルアルキル基、又は未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたアリール基、又は未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₇−Ｃ₁₅アリールアルキル基であり、但しＷが基の場合は、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇のうちの少なくとも一つが水素とは異なり且つ少なくとも１個のフッ素原子を含む］で示される化合物、及び該化合物の医薬的に許容し得る塩。２．Ａが結合か又は基を表し、Ｗが、である基−Ｒ₁か、又は基−ＯＲ₂［式中、Ｒ₂はである］か、又は基［式中、Ｒ₃は水素、であり、Ｒ₄はである］か、又は基［式中、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇は各々が独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオ− ペンチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、フェニル、トリル、ナフチル、を表す」であり、但しＷがの場合は、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇のうちの少なくとも一つが水素とは異なり且つ少なくとも１個のフッ素原子を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、及び該化合物の医薬的に許容し得る塩。３．下記の群：２１−（１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イル）プレグナ−３，５−ジエン−２０−オン−３−カルボン酸；２１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）プレグナ−３，５ −ジエン−２０−オン−３−カルボン酸；２１−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニルプロプ−２−イル）プレグナ −３，５−ジエン−２０−オン−３−カルボン酸；２１−トリフルオロメチルプレグナ−３，５−ジエン−２０−オン−３−カルボン酸；１７β−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ，Ｎ−ジ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン− ３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−｛Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ −［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−｛Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−｛Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）カルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５− ジエン−３−カルボン酸；及びこれらの医薬的に許容し得る塩から選択した請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。４．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の製造方法であって、下記の式（II）［式中、Ｒは直鎖又は分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基であり、Ａ及びＷは請求項１に記載の意味を表す］で示される化合物を加水分解して、Ａ及びＷが請求項１に記載の意味を表す式（Ｉ）の化合物を生成し、所望であれば式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容し得る塩に変換し、及び／又は、所望であれば式（Ｉ）の異性体の混合物を単一異性体に分離することからなる前記製造方法。５．医薬的に許容し得る希釈剤及び／又は担体と、有効成分としての請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩とを含む医薬組成物。６．治療によってヒト又は動物を処理する方法で使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩。７．テストステロン５α−還元酵素阻害剤として使用するための請求項６に記載の化合物又は塩。８．テストステロン５α−還元酵素阻害剤として使用するための医薬の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用。