JPH09503229A - エストロゲンを含む経皮的投与装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 経皮的薬剤投与システムに用いる組成物が記載されている。この組成物は、接着剤、エストロゲン及び流出増強剤を含む。

Description

【発明の詳細な説明】 エストロゲンを含む経皮的投与装置 この発明は、経皮的流出（transdermal flux）の向上を達成する特異的な増強 剤を含み、製品安定性を向上させる抗酸化剤を随意に含む、エストラジオール（ estradiol）単独投与あるいはプロゲスチン（progestin）を併用するエストラジ オール投与のための装置及びその装置の製造方法に関する。 閉経前の女性の卵巣で産生される主なエストロゲンは１７ａ-エストラジオー ルである（J.A．Balfur and R.C．Heel，Drugs 40,4,561-582，1990）。 １７-ａエストラジオールは、自然に産生されるエストロゲンであり、受胎制 御及びエスロトゲン置換療法などの２つの領域で主に使用されている。 エストラジオールの経口投与では、第１経路である肝代謝により、このホルモ ンが消化管でほぼ完全に分解する。投与エストラジオールの大部分、すなわち、 約９０％が破壊されるので、効果的な治療結果を達成するためには、過剰のエス トラジオールが投与されなければならない。 エストラジオールの経口投与には、血栓性静脈炎や血栓、肺塞栓、冠動脈血栓 、心筋梗塞、脳血栓、脳出血及び高血圧などの多くの主要な副作用を伴うことが よく知られている。 エストロゲン置換療法は、閉経又は卵巣摘出（手術により片方あるいは両方の 卵巣喪失）及び／又は下垂体不全女性に対し、特に必要である。骨粗鬆症（骨量 の損失）及びアテローム性動脈硬化症にも貢献することができる。 閉経後の女性にエストラジオールを投与すると、閉経後の症状（顔面潮紅、発 汗、神経質、睡眠障害）が緩和することが分かっている。 プロゲスチンを併用投与すると、エストラジオール自体の投与による副作用を 排除するのに好都合であることが示されている。そのため、受胎制御及びエスロ トゲン置換療法の両方において、有効な治療投与スキームには有効量のプロゲス チンが含まれる。［Y.W.Chien，T-Y．Chien and Y-C，Huang，米国特許＃４９０ ６１６９号（経皮的エストロゲン／プロゲスチン投与ユニット、システム及びプ ロセス）、1990年3月6日］。 副作用を最小とし、ホルモンの投与速度を延長・制御し、治療を早期に終了し 、患者のコンプライアンス（服薬遵守）を改善できるなどの利点を提供する投与 システムを開発することが非常に重要であった。 経皮的システムの導入は、上記要件を満たし、このため、自然のエストロゲン １７ａ-エストラジオールが使用できると共に、第１経路の肝代謝が低下し連続 的に薬が投入できるため、低投与量で同じ効果が得られることが見いだされた。 様々な設計の経皮的投与システムが数多く存在する。それらは一般に耐性に優 れ、重度の過敏性（かぶれ）という問題のために経皮的投与の使用を中止したと の報告は、患者全体の２．５ー７％にすぎない。 最も頻繁に起こる問題は、着用時、皮膚に経皮的”パッチ”が十分接着しない ということに関連し、その結果、パッチの損失が起こる。典型的には、エストラ ジオール投与システムは３ー４日間着用され、薬剤を投与するように設計されて いる。 幾つかの大きさの経皮的エストラジオールパッチ、例えば、それぞれ２、４、 ３．２及び８ｍｇのエストラジオールを含む５、１０、１６及び２０ｃｍ²のパ ッチはすでに市場に出回っている；薬剤は２４時間につき０．０２５、０．０５ 、０．０８及び０．１ｍｇの投与速度に相当する速度の０．２１μｇ／ｃｍ²／ ｈｒで投与される（４日まで）。 皮膚を介してのエストラジオールの投与に関しては、多くの特許になったシス テムが存在し、ここで、幾つか選択して示す（例えば、Chien，Yie.，W．and Ch ien，Te-Yenによる，WO 87/07138，エストラジオール及び他のエストロゲンステ ロイド用経皮的吸収投与ユニット及び投与プロセス -Venkatraman S.，Cygnus T herapeutic Systemsによる WO 93/03639，遅延発症を達成するための重合体充填 マイクロポーラス膜を用いた経皮的薬剤投与装置 - Chia-Ming Chiang et al，C ygnus Therapeutic Systemsによる 米国特許#5,252,334（12.10.1993），経皮的 薬剤投与のための固体マトリクスシステム - Kim B．et al.，Paco Pharmaceuti cal Servicesによる 米国特許#4,906,475/6.3.1990，エストラジオール経皮的投 与システム - Chien Y．et al.，Rutgers，the State University of New Jer sey による WO 90/06736，経皮的エストロゲン／プロゲスチン投与ユニット、シ ステム及びプロセス）。 経皮的薬剤投与システムには基本的に２つの型がある： ａ）液体リザバー 薬剤不透過被包１ 薬剤調製リザバー２ 速度制御膜３ 接着層４ リリースライナー５ （図１に示す） この場合、エストラジオールは、液体媒質中で調製され、薬剤は重合体膜を介 してシステムから放出される。 ｂ）マトリクス 閉塞カバーシート６ 接着マトリクス薬剤リザバー７ リリースライナー８ （図２に示す） この型のシステムでは、薬剤は皮膚に直接接触して留置する、使用接着剤中で 直接調製される。 一般に、マトリクス経皮的投与システムは、液体リザバーシステムよりも好都 合であると考えられるので、患者の受容を得やすい。更に、エストラジオール用 に開発された液体パッチは、通常、接着物質と液体リザバーの半固体成分の間で 相互作用を示し、接着力の低下、ひいては皮膚流出速度の変化につながる。 有効な増強剤は、すべて最終的な経皮的投与システムの接着性、伸縮性などの 物理化学特性に影響を及ぼすものであった。一般に、経皮的投与システムのため の成分の選択は、すべて所望の物理化学特性により左右される。 本発明においては、増強剤の％濃度範囲を提案すると共に、適切な皮膚流出接 着及び除去特性を有する所望の”パッチ”に対する要求を満たす最適濃度を証明 する。 この発明においては、皮膚浸透増強剤としてリノール酸を使用する。この不飽 和脂肪族系酸単独あるいは併用は、化粧品、トイレタリーなどの多くの局所用調 剤で長年使用されている。 本発明の目的は、受胎制御及びエストロゲン置換療法中の女性に使用するのに 適し、従来のシステムの課題を克服する改良経皮的投与システムを提供すること である。 本発明の第１の観点によれば、 （ａ）接着剤； （ｂ）エストロゲン；及び （ｃ）流出増強剤 を含む経皮的薬剤投与システムにおいて使用される組成物が提供される。 接着剤は、少なくとも１つのアクリル系接着剤であることが好ましい。 接着剤は、２つのアクリル系接着剤の混合物であることが好ましい。 ２つのアクリル系接着剤は、それぞれ乾燥重量比が約８０％対約２０％である ことが好ましい。 エストロゲンの量は、約０．１から約８％ｗ／ｗであることが好ましい。 エストロゲンの量は、２％ｗ／ｗであることが好ましい。 エストロゲンは、１７ - βエストラジオール、エチミル-エストラジオール（ ethimyl-estradiol）あるいはそれらの組み合わせであることが好ましい。 上記請求の範囲において、流出増強剤の量は約０．１から約２０％であること が好ましい。 流出増強剤の量は、約５％であることが好ましい。 流出増強剤は、リノール酸であることが好ましい。 エストロゲンは、プロゲスチンと併用するのが好ましい。 プロゲスチンの量は、約０．１から約１０％ｗ／ｗであることが好ましい。 プロゲスチンの量は、約４％ｗ／ｗであることが好ましい。 プロゲスチンは、ノルエチドロンアセテート（norethidrone acetate）、レボ ノルゲストレル（levonorgestrel）あるいはメドロキシプロゲステロン（medrox yprogesterone）であることが好ましい。 上記請求の範囲において、更に抗酸化剤を含むことが好ましい。 抗酸化剤は、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）であることが好ましい。 複数の組成物があることが好ましい。 各組成物には、異なる濃度の接着剤、エストロゲン及び流出増強剤が含まれる ことが好ましい。 本発明の第２の観点によれば、接着剤、エストロゲン及び流出増強剤を含む経 皮的投与システムが提供される。 接着剤の一部は、保存時に前記接着剤を密閉し保護する重合体リリースライナ ーと接触しているのが好ましく、ライナーは経皮的投与システムを使用する前に 剥がして、捨てることができる。 リリースライナーは、重合体製あるいは紙製のいずれかであることが好ましい 。 接着剤の少なくとも一部は、組成物成分に対して実質的に不透過性の裏打ち層 に接触し、前記裏打ち層は閉塞性あるいは呼吸可能であることが好ましい。 エストロゲンの投与は、１日から１１日までの期間で制御することが好ましい 。 本発明の第３の観点によれば、接着剤、エストロゲン及び流出増強剤を含む経 皮的投与システムを用いることによりエストロゲンを皮膚を介して投与する方法 が提供される。 本発明の実施態様を図面を参照して実施例を上げて説明する。 図１は液体リザバーを有する経皮的投与システムである。 図２はマトリクスを有する経皮的投与システムである。 図３は本発明による経皮的投与システムである。 図４は改良型フランツ拡散セルである。 図５はイン・ビトロ（in vitro）でのヒトの角質層を介してのエストラジオー ルの流出を示すグラフである。 図６は１０平方ｃｍのパッチから１日に透過するエストラジオールを示すグラ フである。 図７はイン・ビトロでのヒトの角質層を介してのエストラジオールの流出を示 すグラフである（室温で８週間保存後）。 図８はエストラジオールＴＤＳ薬剤の放出を示すグラフである。 図９は本発明のせん断試験を示す。 本発明の利点は、１ー１１日間制御された速度で健常皮膚を介して、イン・ビ トロでエストロゲン単独あるいはプロゲスチンと併用して十分に投与させる経皮 的投与システムを提供することである。 本発明のもう一つの利点は、今日までに開発された他のパッチに比べて同じ投 与量でサイズが小さいパッチを介して、経皮的エストロゲン及び併用エストロゲ ン／プロゲスチンを提供することである。 この発明のもう一つの利点は、他の開発されたパッチに比べて良好な安定特性 を有する、エストロゲンあるいはプロゲスチンとの併用投与のための経皮的投与 システムを提供することである。 本発明はまた、抗酸化剤と共に、エストラジオールの浸透速度を向上させ、優 れた製品安定性を維持するリノール酸を使用することにおいても利点を有し、こ れは革新的でかつ独特なものである。 この発明は、皮膚を介してエストロゲン、好ましくはエストラジオール及びエ ストロゲン／プロゲスチンの組み合わせを投与する簡便で効果的な手段を提供す る。これらのホルモンは、皮膚科学的にみて許容できるアクリル系接着剤、流出 増強剤、好ましくはリノール酸、及び随意に抗酸化剤化合物の混合物を用いて調 製される。 この発明の経皮的エストラジオールあるいはエストラジオール／プロゲスチン 投与システム（図３に図示）は、 ａ） 経皮的的に投与されるエストラジオール及びプロゲスチン系に対し実質 的に不透過性である裏打ち層９、 ｂ） 前記裏打ち層と接触する接着マトリクスであって、該マトリクス中には 有効量のエストラジオールあるいはエストラジオール／プロゲスチンがリノール 酸などの増強剤とブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）などの抗酸化剤化合物と 共に配され、１〜１１日間投与する被験者の皮膚と接触する投与ユニットを確保 し、制御された速度で経皮的にホルモンを吸収させる前記接着マトリクス１０、 及び ｃ） 前記接着マトリクスと接触し、使用前にユニットから剥がし取るリリー スライナー１１、 を有する。 裏打ち層は、接着マトリクス中に溶解されているかあるいは分布している単独 あるいはプロゲスチンと併用するエストラジオールに対し不透過性の適切な材料 であれば何からでも製造することができる。裏打ち層を製造する材料は、市販の 、ダウケミカルズ社（Dow Chemicals）が販売しているサラネックス（Saranex） フィルムあるいはスリーエム社（3M）が販売しているポリエチレン製フィルムと することが好ましく、これにより、接着マトリクスにおいて所望の特性が得られ る。 接着層は、生物学的に許容でき、前記ホルモン及び皮膚浸透増強剤と適合する 材料から作らなければならない。この発明においては、モンサント社（Monsanto ）が販売しているジェルバ（Gelva）７３７及び／又はジェルバ７８８樹脂溶液 の酢酸ビニル−アクリレート多重合体などの感圧材料を用いるのが好ましい。 接着層は、その後、ホルモン、皮膚浸透増強剤及び投与ユニットの他のすべて の成分に対し不透過性の材料で作られ、使用前に剥がし取るあるは離脱が容易な リリースライナーで被覆される。リリースライナーは、リリーステクノロジーズ 社（Release Technologies）により販売されているシリコーン処理を施したポリ エステル物質から作製することが好ましい。 皮膚浸透増強剤は、この発明を実施するために使用することができるものであ るが、広範囲に変更することができる。特異的な皮膚浸透増強剤を接着マトリク ス中に分布させると、ホルモンの吸収が良くなる。 上記調製についての説明を以下の表に示す。（ａ）単一の接着物質及び（ｂ） 接着剤混合物からなる経皮的投与ユニットの組成を示す。 この発明について、更に下記の実施例により説明する。実施例は本発明の範囲 を限定するものではない。実施例１ 接着剤混合物及び経皮的投与装置の作製 接着剤マトリクスを含むホルモンを製造するには、以下の成分が使用される； エストラジオール、ジェルバ、リノール酸及びブチルヒドロキシトルエン（ＢＨ Ｔ）。 エチル酢酸トルエン及びエタノール中の７５ｇの接着剤（総固体量約３３．８ ％のジェルバ７３７）溶液に、エストラジオール（０．５ｇ）及びリノール酸（ １．２５ｇ）を添加する。イソプロパノール中のＢＨＴ溶液（イソプロパノール １００ｍｌにつきＢＨＴ０．６ｇ）２００μｌを添加し、その混合物をエストラ ジオールが全て溶解するまで室温で攪拌する。 接着剤混合物を使用する場合には、その接着剤混合物は６０．５ｇｒのジェル バ７３７と１１．０ｇｒのジェルバ７８８からなる。 接着剤混合物は、下記のように経皮的システムにおいて調整される。１５ミル （mil）鋳造ナイフなどの適切なコーティング装置を用いて、接着剤混合物層を ポリエチレンシートのシリコーン処理面にコーティングする。このコーティング を７０℃のオーブンで１５分間乾燥し、その後、コロナ処理（粗）面にポリエス テル層を積層する。このプロセスは、所望の形状と大きさに多層積層体を切断し て終了とする。実施例２ 経皮的投与装置の透過性 実施例１に記載の、得られた投与ユニットの評価を行う。この発明の接着剤マ トリクスからのエストラジオールの経皮的吸収（流出）率は、J.Invest.Derm.64 ,190ー195,1975、イン・ビトロでのデータに関連する経皮的吸収においてFrantz T.により記載された手順に従い、ヒトの死体の皮膚を用いてイン・ビトロで求 める。 流出測定のための典型的な実験装備（改良型フランツ拡散セル）は、図４に示 すように、ａ）ガラス製のふた１２、ｂ）裏打ちシート９、ｃ）接着剤マトリク ス中の薬剤１０、ｄ）皮膚１３、ｅ）受容媒質１４、ｆ）サンプリングアーム１ ５、ｇ）スターラー１６、ｈ）受容区画及びｉ）クランプ（図示せず）からなる 。 イン・ビトロでの流出研究には、ヒトの死体の皮膚の角質層を使用した。新鮮 な死後の皮膚サンプルを用い、Klingman，A.M and Christophers，E．によるArc h．Derm.,88,702,1963 ヒトの角質層の単離シートの製造 の技法により、角質 層は皮膚から剥離した。 角質層及び実施例１の経皮的システムを約２ー３ｃｍ²の正方形に切断した。 角質層サンプルを流出セルの平面上に置いた。経皮的システムからリリースライ ナーを除去した後、接着剤マトリクスを角質層に積層し、その全体をガラス製の ふたで覆い、クランプで固定した。 受容媒質は０．０２重量％アジ化ナトリウム水溶液とした。組み立てたセルを 皮膚表面温度を３２±１℃に維持するように較正した循環水浴中に置いた。 所定の６、１２、２４、３６、４８及び７２時間の間隔で、T．Loftsson and N．BodorのActa Pharm．Nord.,1,4,1989から応用したＨＰＬＣ法を用い、エスト ラジオールの定量用に、受容体から全量を回収した。 受容体はその後、新鮮な受容媒質で再び満たした。皮膚／溶液界面に気泡が蓄 積しないように特に注意した。 ある時間（ｔ）での単位面積当たりの浸透エストラジオールの累積量（Ｑ_t＝ μｇ・ｃｍ^-2）は以下の式を用いて算定した。 Ｑ_t＝Ｑ^t _n=0（Ｃ_n・Ｖ）／Ａ 式中、Ｃ_nは各サンプリング時間の受容媒質中の薬剤濃度（μｇ／ｍｌ）であ り、Ｖは受容体溶液の容積（６．３ｍｌ）であり、Ａはセルの拡散面積（０．６ ３６ｃｍ²）である。 典型的な結果を図５のグラフに示す。 所定の大きさの経皮的投与システムから放出されたエストラジオールの流出は 上記データを用いて算定することができる。得られた結果を図６のグラフに示す 。実施例１に記載のエストラジオール経皮的システムとシステン（SYSTEN）５０ ロット ３Ａ０１ＡＺ（ジョンソンアンドジョンソン（Johnson and Johnson）に より導入されたマトリクスパッチ）との間の皮膚流出測定の比較検査を下表に示 す。 表３の結果から、本発明のエストラジオール経皮的投与システムではシステン ５０に比べ皮膚流出が増加することが示唆される。皮膚流出速度は、経皮的投与 システムの性能の主なパラメータであるので、上記表の速度は、明らかにこの発 明で説明する経皮的投与システムは市販のものよりもサイズを小さくすることが できることを示す。 パッチのサイズが小さくなるということは、１）閉塞面積が小さくなるので、 かぶれの危険性が減り、２）審美性が良くなるので都合が良く、治療中の患者の 承認及びコンプライアンスが得られやすく、３）生産高が増すということを意味 する。実施例３ 経皮的投与装置の安定性 実施例１で説明した投与ユニットを評価する。 接着剤マトリクス中のエストラジオールの安定性は、経皮的システムの保存中 の様々な間隔での製剤からのエストラジオールの流出を測定することにより判定 する。図７のグラフは、室温での８週間後に得られた結果を示し、この期間中に は製品の性能はほとんど変化しないことを示している。 経皮的システムの安定性はまた、標準薬剤放出試験（U.S.Pharmacopeia XXII, p.1581）を用い、マトリクスからのエストラジオールの放出速度を測定すること により評価することもできる。 このような測定の結果を図８のグラフに示す。 経皮的システムのサンプルを室温で、３７℃及び４５℃で１２週間まで維持し た（図８のグラフも参照）。この結果もまた、システムの性能がこれらの条件下 で十分維持されることを示している。実施例４ ヒトの死体の皮膚を介してのエストラジオールの流出に及ぼす増強剤の効果 実施例１で説明した経皮的ユニットの評価を行う。 薬剤と増強剤の最適比を確立するために、エストラジオールとリノール酸量を 種々に組み合わせて試験した。下表に示す実施例は、ヒトの死体の皮膚を介した エストラジオールの流出に対する２つの成分の種々の濃度による効果を示す。 上記のように、様々なエストラジオール／リノール酸の組み合わせで、様々な 流出速度が得られる。 実験結果における差異は、ほとんど皮膚提供者に基づくものである。実施例５ エストラジオール経皮的システムを用いた皮膚の過敏性及び感作試験 実施例１に記載の経皮的ユニットの試験を行う。 皮膚の過敏性試験は、ニュージーランドホワイト種の６匹の健常な家兎で行っ た。 試験の１２時間前に、電気バリカンを用いて各動物の背部及び側腹部の剃毛を 行う。テスト品を適用する直前に、各家兎に、滅菌針を用いて試験側部位（左側 腹部）に４本、平行に表皮擦過を加え、対側の部位の皮膚は健常とする。 その後、試験品の５ｃｍ²のパッチ及び対照品の５ｃｍ²のパッチを、各部位（ 家兎１匹につき４カ所）に約２．７×３．７ｃｍの皮膚面に当てる。パッチは無 反応性テープで被覆する。各動物の体躯は支持帯で包む。 ９６時間暴露後、支持帯、テープ及びパッチを取り除く。試験部位をそっと脱 イオン水を用いて海綿でぬぐい、試験品の残りを全て除去する。少なくとも３０ 分後、試験部位を検査し採点する。適用の１４４時間後に、再度評価する。 各試験部位は、Draize採点基準を用いて皮膚反応を検査する。試験品の１次過 敏指数はテスト完了後算定する。実験採点が５未満の物質は皮膚に対する第１の 刺激物質ではないと考えられる。 試験品（本発明のエストラジオール経皮的システム）及び対照品（Estraderm TTS 25 μg/24h.ロット＃１７６７００、有効期限０５／９４）の主な過敏指数 を算定すると、それぞれ１．７０及び１．７５である。 各実験結果を下表に示す。本発明の試験品の結果を前に示し、対照品の結果を 後に示す。 以下の表は各家兎のデータを示す。 この試験条件下では、１次過敏指数が５未満であり、試験品の採点と対照品の採 点間に有意差はなかったので、試験した経皮的システムは第１の皮膚刺激物質で あるとは考えられなかった。 皮膚感作試験は、ハルトレイ（Hartley）種の３５匹の健常なアルビノ（白子 ）モルモットで行い、Archives of Derm.91,171,1965においてBuehlerが記載し た方法に従い、エストラジオール経皮的システムとエストラダーム（Estraderm ）TTSパッチの皮膚感作力の評価・比較を行った。 誘発貼付を９回行うまで、１週間に３回、エストラジオール経皮的システムに ついては１０匹のモルモットに貼付して閉塞し、対照パッチについては１０匹の モルモットに貼付して閉塞した。同様に、５匹の陽性対照モルモットには、プロ ピレングリコール中の０．１％１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン（ＤＮＣ Ｂ）溶液を用いて、６回の誘発が完了するまで、１週間に２回パッチを貼付し閉 塞した。３週間の回復期間の後、最初の１０匹の試験動物及び１０匹の対照動物 、１０匹の未処置の陰性対照動物及び５匹の陽性対照動物にチャレンジパッチを 貼付した。全部位について、チャレンジパッチ除去の２４、４８、７２時間後に 採点した。 得られた結果を下表６及び７に示す。この発明の試験品に対する皮膚反応の誘 発及びチャレンジ期に関する結果を前に示し、対照品に対する結果を後（／の後 ）に示す。 下表には、陰性対照動物においてチャレンジ期中に得られた結果を示す。 誘発及びチャレンジ期から得られる陽性対照動物の結果を以下に示す。 この試験条件下では、エストラジオール経皮的システムは、モルモットにおい て感作物質であるとは考えられない。試験したエストラジオール経皮的システム とエストラダーム対照パッチとの間には感作に比較するほどの差異はない。 この発明で記載した経皮的投与システムの各成分（すなわち、ＢＨＴ、リノー ル酸）に対する皮膚の過敏性及び感作試験では、どの程度の過敏性も感作も見ら れなかった。実施例７ エストラジオール経皮的投与システムに関するせん断試験 実施例１から得た投与ユニットの評価を行う。 本発明により導入されたシステムの接着性を調剤マトリクスの粘着力を測定す ることにより評価した。せん断試験は、図９に示すように、標準試験手順、モン サントケミカル社（Monsanto Chemical Co.）により導入されたＡ−０１５０に 従い実施する。 この試験において、パッチは制御圧を用いて標準スチールプレート１８に貼付 し、力１９を加えて、パッチを試験プレートから”滑動”させる（British Phar macopeia Vol.II,p.A217,1993を応用）。試験結果は、一定の力を加えた時にパ ッチがプレートからはずれるのにかかる時間として表す。 この試験結果を下表に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）接着剤、 （ｂ）エストロゲン、および （ｃ）流出増強剤、 を含む経皮的薬剤投与システムに用いる組成物。 ２．接着剤は少なくとも１つのアクリル系接着剤である請求項１に記載の組成物 。 ３．接着剤は２つのアクリル系接着剤の混合物である請求項２に記載の組成物。 ４．２つのアクリル系接着剤は、乾燥重量比でそれぞれ約８０％対約２０％であ る請求項３に記載の組成物。 ５．エストロゲンの量は、約０．１から約８％ｗ／ｗである請求項１から４のい ずれか１つに記載の組成物。 ６．エストロゲンの量は２％ｗ／ｗである請求項５に記載の組成物。 ７．エストロゲンは１７ - エストラジオールあるいはエチニル（ethinyl）エス トラジオールあるいはそれらの組み合わせである前記請求項のいずれか１つに記 載の組成物。 ８．流出増強剤の量は約０．１から約２０％である前記請求項のいずれか１つに 記載の組成物。 ９．流出増強剤の量は約５％である請求項８に記載の組成物。 １０．流出増強剤はリノール酸である前記請求項のいずれか１つに記載の組成物 。 １１．エストロゲンはプロゲスチンと併用する前記請求項のいずれか１つに記載 の組成物。 １２．プロゲスチンの量は約０．１から約１０％ｗ／ｗである請求項１１に記載 の組成物。 １３．プロゲスチンの量は約４％ｗ／ｗである請求項１２に記載の組成物。 １４．プロゲスチンは、ノルエチドロンアセテート、レボノルゲストレルあるい はメドロキシプロゲステロンである請求項１１から１３のいずれか１つに記載の 組成物。 １５．更に抗酸化剤を含む前記請求項のいずれか１つに記載の組成物。 １６．抗酸化剤はブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である請求項１５に記載 の組成物。 １７．前記請求項のいずれか１つに記載の複数の組成物。 １８．各組成物が異なる濃度の接着剤、エストロゲン及び流出増強剤を含む請求 項１７に記載の複数の組成物。 １９．請求項１から１８のいずれか１つに記載の組成物を含む経皮的投与システ ム。 ２０．接着剤の一部が保存中に接着剤を密閉し保護する重合体リリースライナー と接触し、前記ライナーは経皮的投与システムの使用前に剥がし、廃棄すること ができる請求項１７に記載の経皮的投与システム。 ２１．前記リリースライナーは重合体製または紙製である請求項２０に記載の経 皮的投与システム。 ２２．接着剤の少なくとも一部が実質的に前記組成物の成分に対し不透過性であ る裏打ち層と接触し、前記裏打ち層が閉塞的あるいは呼吸可能なものである請求 項１９から２１のいずれか１つに記載の経皮的投与システム。 ２３．１から１１日の期間中、エストロゲンの投与を制御するための前記請求項 のいずれか１つに記載の経皮的投与システム。 ２４．請求項１から１８のいずれか１つに記載された組成物を含む経皮的投与シ ステムを用い、皮膚を介してエストロゲンを投与する方法。 ２５．受胎制御及びエストロゲン置換療法のための、請求項１から１８のいずれ か１つに記載の組成物を含む経皮的投与システムの使用。