JPH09503501A

JPH09503501A - 医薬組成物

Info

Publication number: JPH09503501A
Application number: JP7510810A
Authority: JP
Inventors: アル−ラザク，ラーマン・エイ; マーシユ，ケナン・シー; パイター，リチヤード・エイ
Original assignee: アボツト・ラボラトリーズ
Priority date: 1993-10-01
Filing date: 1994-09-09
Publication date: 1997-04-08
Also published as: DK0721330T3; KR960703567A; PT721330E; IL110915A0; DE69426984T2; IL110915A; ATE200023T1; DE69426984D1; CA2167413A1; GR3036091T3; EP0721330B1; AU7722994A; WO1995009614A1; KR100330442B1; EP0721330A1; ES2156904T3; US5559158A; AU685509B2; US5610193A

Abstract

(57)【要約】（１）医薬上許容されうる有機溶媒または医薬上許容されうる有機溶媒の混合物、（２）ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物と、（３）１種以上の医薬上許容されうる酸との混合物を吸着させた医薬上許容されうる吸着剤または医薬上許容されうる吸着剤の混合物を含んでなる固体医薬組成物を開示する。固体組成物は、所望により、硬質ゼラチンカプセル中にカプセル封入することができる。

Description

【発明の詳細な説明】医薬組成物技術分野ＨＩＶプロテアーゼ（特に、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２プロテアーゼ）の阻害剤である化合物についての、改良された経口生物学的利用能を供する固体医薬組成物を開示する。特に、該組成物は、（１）医薬上許容されうる有機溶媒または医薬上許容されうる有機溶媒の混合物と、（２）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と、（３）医薬上許容されうる酸との混合物が吸着された、医薬上許容されうる吸着剤または医薬上許容されうる吸着剤の混合物を含む。発明の背景新しい医薬剤の経口投与形態の可能な有用性の１の尺度は、該投与形態での経口投与後に観察される生物学的利用能である。経口投与した場合に、種々の因子が薬物の生物学的利用能に影響し得る。これらの因子は、水への溶解性、胃腸管を通じての薬物の吸収、投与強度および最初の通過効果を含む。水への溶解性はこれらの因子のうち最も重要なものの１つである。薬物が貧弱な水への溶解性を有する場合、改良された水への溶解性を有する薬物の塩または他の誘導体を同定する試みがしばしばなされる。薬物（またはその塩もしくは他の誘導体）についての適当な水への溶解性が得られない場合、一般に、薬物（またはその塩もしくは他の誘導体）を含む固体組成物、例えば錠剤またはカプセルは許容される経口生物学的利用能を供しないのが真実である。最近、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物がｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏにおいてＨＩＶプロテアーゼを阻害するのに有用であり、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染を阻害するのに有用であって、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）を治療するのに有用であると判断されている。ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物は、典型的には、貧弱な経口生物学的利用能を有することによって特徴付けられる。ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の例は、１９９３年５月１２日に公開された欧州特許出願ＥＰ５４１１６８に開示されたＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５− （１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキシアミド）−ピペラジニル）−ペンタンアミドおよび関連化合物；１９９３年３月２３日に発行された米国特許第５，１９６，４３８号に開示された、Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−２［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド（すなわち、サキナビール（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ））および関連化合物；１９９３年３月１７日に公開された欧州特許出願ＥＰ５３２４６６に開示された５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ） −フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン −４−イルアミドおよび関連化合物；１９９２年６月１７日に公開された欧州特許出願ＥＰ４９０６６７に開示された１−ナフトキシアセチル−ベータ−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３ −アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ− ブチルアミド（すなわち、１−ナフトキシアセチル−Ｍｔａ−（２Ｓ，３Ｓ）− ＡＨＰＢＡ−Ｔｈｚ−ＮＨ−ｔＢｕ）および関連化合物；１９９２年５月２９日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９２／０８７０１に開示された｛１Ｓ−［１Ｒ^*（Ｒ^*），２Ｓ^*］｝−Ｎ¹［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−ブタンジアミドおよび関連化合物；１９９４年３月１７日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９４／０５６３９に開示されたおよび関連化合物；および１９９３年４月１５日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９３／０７１２８に開示されたおよび関連化合物を含む。最近、式Ｉ：［式中、Ｒ₁は低級アルキルであってＲ₂およびＲ₃はフェニルである］で示される化合物はＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２プロテアーゼの阻害剤であって、ＨＩＶ感染を阻害するのに有用であり、かくして、ＡＩＤＳの治療に有用であると判断されている。特に、式ＩＩの化合物は、ＨＩＶ−ＩおよびＨＩＶ−２プロテアーゼの阻害剤として特に効果的であることが判明している。式ＩＩの最も好ましい化合物は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）−アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（化合物ＩＩＩ）である。化合物ＩＩＩはｐＨ＞２において１ミリリットル当たり約６マイクログラムの水への溶解度を有する。化合物ＩＩＩの酸付加塩（例えば、ビス塩酸塩、ビス− トシレート、ビス−メタンスルホン酸塩等）は＜０．１ミリグラム／ミリリットルの水への溶解度を有する。従って、化合物ＩＩＩまたはその塩をイヌに経口投与した場合、生物学的利用能は２％未満であることは驚くべきことではない。貧弱な水への溶解性を有する化合物の経口生物学的利用能は、時々、該化合物をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）溶融体として（固体分散）投与することによって改良できる。化合物ＩＩＩを含むかかる組成物のイヌにおける生物学的利用能は＜５％である。また、貧弱な水への溶解性を有する化合物の経口生物学的利用能は、時々、標準的な固体組成物に界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）および医薬上許容されうる酸を含ませることによって改良できる。化合物ＩＩＩを含むかかる組成物のイヌにおける生物学的利用能は＜３％である。化合物ＩＩＩの適当な経口投与形態を持つためには、化合物ＩＩＩの経口生物学的利用能は少なくとも２５％であるべきである。好ましくは、該投与形態からの化合物ＩＩＩの経口生物学的利用能は約４０％より大、より好ましくは約５０％より大であるべきである。化合物ＩＩＩは医薬上許容されうる有機溶媒に良好な溶解性を有し、かかる溶媒における溶解度は医薬上許容されうる酸の存在下で増強されることが判明した。しかしながら、化合物ＩＩＩのかかる有機性溶液よりなる組成物の経口投与は良好な生物学的利用能を供することとは必ずしもならない。予期せぬことに、化合物ＩＩＩおよび１以上の医薬上許容されうる有機溶媒の混合物は医薬上許容されうる吸着剤に吸着され、この組成物をイヌに投与すると、約９０％という高い経口生物学的利用能が観察される。発明の開示本発明により、（１）医薬上許容されうる有機溶媒または医薬上許容されうる有機溶媒の混合物と、（２）ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物（好ましくは、式ＩＩの化合物）と、（３）医薬上許容されうる酸または医薬上許容されうる酸の組合せ物との混合物を吸着させた医薬上許容されうる吸着剤または医薬上許容されうる吸着剤の混合物を含む固体医薬組成物が提供される。また、本発明により、（１）医薬上許容されうる有機溶媒または２種以上の医薬上許容されうる有機溶媒の混合物と、（２）ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物（好ましくは、式ＩＩの化合物）と、（３）医薬上許容されうる酸または医薬上許容される酸の組合せ物との混合物を吸着させた医薬上許容されうる吸着剤または２種以上の医薬上許容されうる吸着剤の混合物を含むエタノール固体医薬組成物が提供され、該固体組成物は硬質ゼラチンカプセル中にカプセル封入されている。好ましくは、吸着される混合物は溶液の形態である。また、吸着される混合物は、１種以上の医薬上許容されうる油を含めた、１種以上の添加剤を含むことができる。また、本発明における吸着される混合物は１種以上の医薬上許容されうる界面活性剤を含むことができる。また、本発明における吸着される混合物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、ビタミンＥ、ビタミンＥＰＥＧ１０００スクシネート等）を含むことができる。本発明の固体組成物は、非処方の化合物ＩＩ（塩基）または非処方の化合物ＩＩ（酸付加塩）と比較した場合、化合物ＩＩについて改良された経口生物学的利用能を提供する。また、本発明の固体組成物は、ＰＥＧ溶融体組成物または、やはり界面活性剤および医薬上許容されうる酸を含有する標準的な固体組成物と比較した場合、改良された経口生物学的利用能を提供する。本明細書で用いる「医薬上許容されうる吸着剤」なる用語は、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ｃａｂ− 晶セルロース、スターチ、マルトデキストリン、タルク、炭酸カルシウム、ペクチン、ケイ酸アルミニウム、クロスポビドンＧＡＦＣｏｒｐ．より入手可能）等を指す。本明細書で用いる「医薬上許容されうる有機溶媒」なる用語は、プロピレングリコール；ポリプロピレングリコール；ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール９００、ポリエチレングリコール５４０（すべてＵｎｉｏｎＣａｒｂｉｄｅより入手可能）等）；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエートまたはポリオキシｒｐ．）、ポリオキシエチレングリセロールオキシステアレー（ポリエチレングリコール６０水素化ヒマシ油）、ＢＡＳＦＣｏｒｐ．）等）；エタノール；２−（２−エトキシエトキシ）ｗｏｏｄ，ＮＪ０７６７５）；ベンジルアルコール；グリセロール；エチルオレエート；イソプロピルパルミテート；イソプロピルミリステート等；Ｎ−メチルピロリドン；医薬上許容されうるケイ素流体等を指す。本明細書で用いる「医薬上許容されうる酸」なる用語は、（ｉ）塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のごとき無機酸、（ｉｉ）有機モノ−、ジ−またはトリ− カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、クエン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクタロン酸(galactaronic acid)、グルタミン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フマル酸、乳酸、ラクトビオン酸（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃａｃｉｄ）、マロン酸、マレイン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、ウンデカン酸等）または（ｉｉｉ）スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸、ショウノウスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）を指す。本明細書で用いる「医薬上許容されうる油」なる用語は、鉱油または植物油（例えば、サフラワー油、落花生油、オリーブ油、分留ヤシ油（例えば、カプリル酸およびカプリン酸との混Ｗｉｔｔｅｎ，ドイツ国より入手可能）等）、プロピレングリコールモノラウレート等を指す。本明細書で用いる「医薬上許容されうる界面活性剤」なる用語は、医薬上許容されうる非イオン性界面活性剤（例えば、Ｃｏｒｐ．）のごときポリオキシエチレンポリプロピレングリコールまたは、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビ８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテートまたは（２０）ソルビタンモノラウレートまたはポリソルベート２０ン界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムまたは胆汁塩（例えば、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム等）、等を指す。本発明の好ましい組成物は、（１）医薬上許容されうる有機溶媒または医薬上許容されうる有機溶媒の混合物と、（２）該固体組成物の約１０重量％ないし約４０重量％の量のＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物（好ましくは、式ＩＩの化合物）と、（３）（ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物に基づいて）合計約０．２モル当量ないし約２モル当量の（ａ）医薬上許容されうる酸または（ｂ）医薬上許容されうる酸の組合せ物との混合物が吸着された医薬上許容されうる吸着剤または医薬上許容されうる吸着剤の混合物を含む固体医薬上組成物からなる。好ましくは、医薬上許容されうる吸着剤または医薬上許容されうる吸着剤の混合物は、固体医薬組成物の約２５重量％ないし約７５重量％よりなる。より好ましくは、医薬上許容されうる吸着剤または医薬上許容されうる吸着剤の混合物は、固体医薬組成物の約２５重量％ないし約４５重量％よりなる。好ましい医薬上許容されうる吸着剤は、二酸化ケイ素（固体医薬組成物の約２５重量％ないし約５０重量％）または、二酸化ケイ素（固体医薬組成物の約１５重量％ないし約３５重量％）と、タルク（固体医薬組成物の約１重量％ないし約５重量％）、コーンスターチ（固体医薬組成物の約５重量％ないし約１０重量％）、微結晶セルロース（固体医薬組成物の約５重量％ないし２０重量％）およびマルトデキストリン（固体医薬組成物の約５重量％ないし約１０重量％）から独立して選択される吸着剤またはその混合物との混合物である。好ましくは、医薬上許容されうる有機溶媒または医薬上許容されうる有機溶媒の混合物は、固体医薬組成物の約１０重量％ないし約６０重量％よりなる。より好ましくは、医薬上許容されうる有機溶媒または医薬上許容されうる有機溶媒の混合物は固体医薬組成物の約２０重量％ないし約５５重量％よりなる。好ましい医薬上許容されうる有機溶媒は、プロピレングリコール（固体医薬組成物の約１０重量％ないし約４５重量％）または、プロピレングリコール（固体医薬組成物の約１０重量％薬組成物の約４重量％ないし約１２重量％）の混合物、またはプロピレングリコール（固体医薬組成物の約１０重量％ないしの約４重量％ないし約１２重量％）およびエタノール（固体医薬組成物の約３重量％ないし約２５重量％、より好ましくは固体医薬組成物の約２０重量％ないし約２５重量％）の混合物を包含する。好ましい医薬上許容されうる酸はｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸または塩酸である。本発明の好ましい組成物は、（１）医薬上許容されうる有機溶媒または医薬上許容されうる有機溶媒の混合物と、（２）約１０重量％ないし約４０重量％の量のＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物（好ましくは、式ＩＩの化合物）と、（３）（ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物に基づいて）合計約０．２モル当量ないし約１モル当量の（ａ）医薬上許容されうる酸または（ｂ）医薬上許容されうる酸の組合せ物との混合物が吸着された医薬上許容されうる吸着剤または２種以上の医薬上許容されうる吸着剤の混合物を含む固体医薬組成物からなり、該固体組成物は硬質ゼラチンカプセル中にカプセル封入されている。本発明のより好ましい組成物においては、より好ましい医薬上許容されうる吸着剤、溶媒および酸は、本発明の好ましい組成物について前記したものと同じである。本発明のさらにより好ましい組成物は、（１）固体組成物の約１５重量％ないし約２０重量％のプロピレングリコールと、（２）固体組成物の約５重量％のポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエートと、（３）固体組成物の約２０重量％ないし約２５重量％の式ＩＩの化合物と、（４）式ＩＩの化合物の量に基づいて、約０．２ないし約１モル当量の塩酸との混合物がその吸着剤の混合物に吸着された、固体組成物の約２５重量％の二酸化ケイ素と固体組成物の約１５重量％ないし約２０重量％の微結晶セルロースとの混合物を含む医薬上許容されうる吸着剤を含む固体医薬組成物よりなる。本発明の最も好ましい組成物は、（１）医薬上許容されうる有機溶媒または医薬上許容されうる有機溶媒の混合物と、（２）約１０重量％ないし約４０重量％の量の式ＩＩＩの化合物と、（３）（化合物ＩＩＩに基づいて）合計約０．２ないし約１モル当量の（ａ）医薬上許容されうる酸または（ｂ）医薬上許容されうる酸の組合せ物との混合物が吸着された、医薬上許容されうる吸着剤または医薬上許容されうる吸着剤の混合物を含む固体医薬組成物からなり、該固体組成物は硬質ゼラチンカプセル中にカプセル封入されている。本発明の最も好ましい組成物において、最も好ましい医薬上許容されうる吸着剤、溶媒および酸は本発明の好ましい組成物について記載したものと同じである。本発明のさらに最も好ましい組成物は、（１）固体組成物の約１５重量％ないし約２０重量％のプロピレングリコールと、（２）固体組成物の約５重量％のポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエートと、（３）固体組成物の約２０重量％ないし約２５重量％の式ＩＩＩの化合物と、（４）式ＩＩＩの化合物の量に基づいて、約０．２ないし約１モル当量の塩酸との混合物がその吸着剤の混合物に吸着された、固体組成物の約２５重量％の二酸化ケイ素と固体組成物の約１５重量％ないし約２０重量％の微結晶セルロースとの混合物よりなる医薬上許容されうる吸着剤を含む固体医薬組成物よりなる。本発明の別のさらに最も好ましい組成物は、（１）固体組成物の約１０重量％ないし約１５重量％のプロピレングリコールと、（２）固体組成物の約４重量％ないし約５重量％のポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエートと、（３）固体組成物の約２０重量％ないし約２５重量％のエタノールと、（４）固体組成物の約２０重量％ないし約２５重量％の式ＩＩＩの化合物と、（５）式ＩＩＩの化合物の量に基づいて、約０．２ないし約０．５モル当量の塩酸との混合物がその吸着剤に吸着された、固体組成物の約２５重量％ないし約３０重量％の二酸化ケイ素からなる医薬上許容されうる吸着剤を含む固体医薬組成物からなる。本発明の別のさらに最も好ましい組成物は、（１）固体組成物の約４０重量％ないし約４５重量％のプロピレングリコールと、（２）固体組成物の約１０重量％ないし約２０重量％の化合物ＩＩＩと、（３）式ＩＩＩの化合物の量に基づいて、約０．２ないし約２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸との混合物がその吸着剤に吸着された、固体組成物の約３０重量％ないし約３５重量％の二酸化ケイ素からなる医薬上許容されうる吸着剤を含む固体医薬組成物からなる。本発明の別のさらに最も好ましい組成物は、（１）固体組成物の約３５重量％ないし約４０重量％のプロピレングリコールと、（２）固体組成物の約１０重量％ないし約１５重量％の式ＩＩＩの化合物と、（５）式ＩＩＩの化合物の量に基づいて、約０．２ないし約２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸との混合物がその吸着剤に吸着された、固体組成物の約２５重量％ないし約３０重量％の二酸化ケイ素、固体組成物の約１０重量％ないし約１５重量％の微結晶セルロースおよび固体組成物の約５重量％のタルクの混合物からなる医薬上許容されうる吸着剤を含む固体医薬組成物からなる。本発明の別のさらに最も好ましい組成物は、（１）固体組成物の約３０重量％ないし約３５重量％のプロピレングリコールと、（２）固体組成物の約１５重量％ないし約２０重量％の式ＩＩＩの化合物と、（５）式ＩＩＩの化合物の量に基づいて、約０．２ないし約２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸との混合物がその吸着剤に吸着された、固体組成物の約３０重量％ないし約３５重量％の二酸化ケイ素、固体組成物の約５重量％ないし約１０重量％の微結晶セルロースおよび固体組成物の約１重量％のタルクの混合物からなる医薬上許容されうる吸着剤を含む固体医薬組成物からなる。式ＩおよびＩＩの化合物は２つ以上の不斉炭素原子を含有し、したがって、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体（diastereomeric racemat es）またはジアステレオマーラセミ体の混合物として存在できる。本発明は異性体形のすべてをその範囲内に包含させる意図である。本明細書で用いる「Ｒ」および「Ｓ」立体配置なる用語は、ＩＵＰＡＣ１９７４セクションＥの推奨（ＲｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒＳｅｃｔｉｏｎＥ）、基本的立体化学（ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５，１３〜３０によって定義されている通りである。式ＩＩの化合物の好ましい異性体は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ −（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）−アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（化合物ＩＩＩ）である。本明細書で用いる「低級アルキル」なる用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等を含めた、１ないし６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル基をいうが、これらに限定されるものではない。硬質ゼラチンカプセルはＣａｐｓｕｇｅｌ，Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，ＳＣ．より購入できる。カプセルは手動でまたはカプセル充填機によって充填される。目標の充填重量は、所望の用量強度と充填組成物の効能との組み合わせに依存する。以下の実施例により、本発明をさらに説明する。特に、実施例７〜１６は本発明の組成物に直接関係する。実施例１（非処方のカプセル）５ｍｇ／ｋｇ用量に同等の化合物ＩＩＩ（遊離塩基）の量を硬質ゼラチンカプセル（グレイ、サイズ０）に入れた。これらのカプセルを１０ｍｌの水と共に絶食イヌに投与した。実施例２（カプセル）５ｍｇ／ｋｇ用量に同等の化合物ＩＩＩ（遊離塩基）の量を硬質ゼラチンカプセル（グレイ、サイズ０）に入れた。これらのカプセルを１０ｍＬの水と共に非絶食イヌに投与した。実施例３（カプセル）化合物ＩＩＩの５ｍｇ／ｋｇ用量（塩基当量）に同等の化合物ＩＩＩのジ−トシレート塩の量を硬質ゼラチンカプセル（グレイ、サイズ０）に充填した。１０ｍＬの水と共にこれらのカプセルを餌摂取イヌに投与した。実施例４（カプセル、ＰＥＧ溶融体）成分重量％化合物ＩＩＩ（遊離塩基）３３．０クエン酸、無水、粉末、ＵＳＰ８．３マロン酸８．３ポリエチレングリコール１４５０５０．０ラクトース一水和物ＮＦ、粉末、レギュラー０．４実施例５（カプセル）成分重量％化合物ＩＩＩ（遊離塩基）２７．０クエン酸、無水、粉末、ＵＳＰ２１．０ｐ−トルエンスルホン酸、一水和物、２０．０Ｓｉｇｍａ微結晶セルロースＰＨ１０１、ＮＦ１５．０ラクトース一水和物ＮＦ、粉末、レギュラー１１．０ヒドロキシプロピルセルロース、ＮＦ４．０ラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ１．５ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ微粉０．５実施例６（錠剤）成分重量％化合物ＩＩＩ（遊離塩基）２０．０クエン酸、無水、粉末、ＵＳＰ１２．０ｐ−トルエンスルホン酸、一水和物、１２．０Ｓｉｇｍａ結晶セルロースＰＨ１０１、ＮＦ２０．０ラクトース一水和物ＮＦ、粉末、レギュラー１２．５ラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ１．５アルギン酸ナトリウム、Ｓｉｇｍａ、高粘性２０．０ナトリウムスターチグリコレート２．０一般に、本発明の組成物は以下のごとくに製造できる。医薬上許容されうる酸または酸混合物を、混合しつつ、医薬上許容されうる有機溶媒または溶媒混合物に添加する。エタノール（脱水物、ＵＳＰ、２００プルーフ）を共溶媒として使用できる。酸化防止剤を使用するならば、次いで混合しつつそれを添加する。次いで、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を、それが完全に溶解するまで混合しつつゆっくりと添加する。最後に、任意の粘性の医薬上許容されうる有機共溶媒および／または界面活性剤のごとき他の添加剤を混合しつつ添加する。医薬上許容されうる吸着剤または吸着剤混合物をＨｏｂａｒｔミキサーに仕込み、混合する。低速で混合しつつ、前記溶液をＨｏｂａｒｔミキサー中の乾燥した混合物に滴下する。混合物を顆粒となるまで塊状とする。該顆粒を適当なサイズのふるいに通してふるい分けする。エタノールを共溶媒として用いる場合には、カプセル中に充填するに先立って、所望により、乾燥による損失が元来吸着された溶液中にあったエタノールの量以下となるまで、湿潤顆粒をトレイドライヤーまたは流動床ドライヤー中で乾燥することもできる。顆粒中のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の最終濃度（顆粒１ｇあたりのｍｇ）はＨＰＬＣ分析によって測定される。カプセル（ゼラチン、Ｎｏ．００、鉄灰色、不透明）に適量の顆粒を充填してカプセル当たりＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の所望の用量を得た。実施例７（カプセル）湿潤顆粒組成物成分重量％化合物ＩＩＩ（遊離塩基）１５．０プロピレングリコール、ＵＳＰ４２．７エタノール、脱水ＵＳＰ、２００プルーフ４．０二酸化ケイ素、ＮＦ３０．０ｐ−トルエンスルホン酸、一水和物、Ｓｉｇｍａ８．３乾燥顆粒組成物成分重量％化合物ＩＩＩ（遊離塩基）１５．６プロピレングリコール、ＵＳＰ４４．５二酸化ケイ素、ＮＦ３１．３ｐ−トルエンスルホン酸、一水和物、Ｓｉｇｍａ８．６実施例８（カプセル）湿潤顆粒組成物成分重量％化合物ＩＩＩ（遊離塩基）１５．０プロピレングリコール、ＵＳＰ４２．７エタノール、脱水ＵＳＰ、２００プルーフ４．０二酸化ケイ素、ＮＦ２０．０ｐ−トルエンスルホン酸、一水和物、Ｓｉｇｍａ８．３タルク５．０コーンスターチ５．０乾燥顆粒組成物成分重量％化合物ＩＩＩ（遊離塩基）１５．６プロピレングリコール、ＵＳＰ４４．５二酸化ケイ素、ＮＦ２０．８ｐ−トルエンスルホン酸、一水和物、Ｓｉｇｍａ８．６タルク５．２コーンスターチ５．２実施例９（カプセル）湿潤顆粒組成物成分重量％化合物ＩＩＩ（遊離塩基）１２．８プロピレングリコール、ＵＳＰ３６．６エタノール、脱水ＵＳＰ、２００プルーフ３．４二酸化ケイ素、ＮＦ２５．０ｐ−トルエンスルホン酸、一水和物、Ｓｉｇｍａ７．１タルク５．０微結晶セルロースＰＨ１０２、ＮＦ１０．０乾燥顆粒組成物成分重量％化合物ＩＩＩ（遊離塩基）１３．３プロピレングリコール、ＵＳＰ３７．９二酸化ケイ素、ＮＦ２５．９ｐ−トルエンスルホン酸、一水和物、Ｓｉｇｍａ７．３タルク５．２微結晶セルロースＰＨ１０２、ＮＦ１０．４実施例１０（カプセル）湿潤顆粒組成物成分重量％化合物ＩＩＩ（遊離塩基）１６．８プロピレングリコール、ＵＳＰ３１．２エタノール、脱水ＵＳＰ、２００プルーフ６．６二酸化ケイ素、ＮＦ３０．０ｐ−トルエンスルホン酸、一水和物、Ｓｉｇｍａ９．３タルク１．０微結晶セルロースＰＨ１０２、ＮＦ５．０乾燥顆粒組成物成分重量％化合物ＩＩＩ（遊離塩基）１８．０プロピレングリコール、ＵＳＰ３３．４二酸化ケイ素、ＮＦ３２．２ｐ−トルエンスルホン酸、一水和物、１０．０Ｓｉｇｍａタルク１．１微結晶セルロースＰＨ１０２、ＮＦ５．３実施例１１（カプセル）実施例１２（カプセル）湿潤顆粒組成物乾燥顆粒組成物実施例１３（カプセル）湿潤顆粒組成物乾燥顆粒組成物この組成物は以下のプロセスに従って調製できる。プロピレングリコール（ＵＳＰ、１３９ｍＬ）およびエタノール（脱水物、ＵＳＰ、２００プルーフ、１３９ｍＬ）をステンレス鋼またはガラス製容器中で混合した。塩酸（試薬グレード、２０ｍＬ）を添加し、十分に混合する。この溶液にアスコルビン酸（２１ｇ）を添加し、混合物をそれが透明となるまで撹拌した。化合物ＩＩＩ（２００ｇ）をゆっくりと溶液に添加し、溶液が（４１ｇ）およびポリソルベート８０、ＮＦ（４１ｇ）を混合しつつ添加した。微結晶セルロース、ＮＦ（１３９ｇ）および二酸化ケイ素、ＮＦ（Ｓｙｌｏｉｄ２４４、医薬グレード、２０９ｇ）をＨｏｂａｒｔミキサーに仕込み、３〜５分間混合した。低速で混合しつつ、前記溶液をＨｏｂａｒｔミキサー中の乾燥混合物に滴下した。この混合物を顆粒となるまで塊状とした。湿潤顆粒を８メッシュのふるいを通してふるい分けした。ふるい分けした顆粒を紙を敷いたトレイ上に広げ、乾燥による損失が１２％以下となるまでトレイドライヤーまたは流動床ドライヤー（２０〜３５℃）中で乾燥した。顆粒中の化合物ＩＩＩの濃度（顆粒１ｇあたりのｍｇ）はＨＰＬＣ分析によって測定した。カプセル（ゼラチン、Ｎｏ．００、鉄灰色、不透明）に適量の乾燥顆粒を充填して、所望のカプセル当たりの用量を得た。実施例１４（カプセル）湿潤顆粒組成物乾燥顆粒組成物実施例１５（カプセル）この組成物は、カプセルに充填するに先立ってエタノールを除去するために顆粒を乾燥しなかった以外は、前記した一般的手法に従って調製した。実施例１６（カプセル）この組成物は、カプセルに充填するに先立ってエタノールを除去するために顆粒を乾燥しなかった以外は、前記した一般的手法に従って調製した。以下の残りの実施例では、化合物ＩＩＩの製造を提供する。実施例１７（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ） −２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンＡ．Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナール窒素雰囲気下、無水ジクロロメタン８７０ｍｌ中の無水ジメチルスルホキシド２４．５ｍｌの溶液を−６０℃まで冷却し、内温が−５０℃未満に維持されるようにして、ジクロロメタン中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液１３１ｍｌで１５分間にわたって処理した。添加後、溶液を−６０℃で１５分間撹拌し、ジクロロメタン２００ｍｌ中のＮ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール５０ｇ（０．１７５モル）の溶液で２０分間にわたって処理した。得られた溶液を−６０℃で１時間撹拌し、次いで、内温が−５０℃未満に維持されるようにして、トリエチルアミン９７ｍｌで１５分間にわたって処理した。添加後、溶液を−６０℃で１５分間撹拌し、次いで、冷却浴を所定の位置に置いて、水５５０ｍｌ中のクエン酸１６３ｇの溶液で迅速に（１分間にわたって）処理した。得られたスラリーを１０分間激しく撹拌し、加温し、水で１リットルに希釈し、分離した。有機相を水７００ｍｌ、続いて、水５５０ｍｌおよび飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液１５０ｍｌの混合液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、２０℃にて真空中で濃縮して、所望の粗生成物を明黄色固体として得た。Ｂ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンおよび（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン乾燥ジクロロメタン４００ｍｌ中のＶＣｌ₃−（テトラヒドロフラン）₃７８．５ｇおよび亜鉛末１６ｇの懸濁液を窒素雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。ジクロロメタン２００ｍｌ中のＮ−（（（ベンジル（オキシ）カルボニル）−Ｌ− フェニルアラニナール０．１７５モルの溶液を次いで一度に添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した。得られた混合物を１Ｍ塩酸５００ｍｌに添加し、熱クロロホルム５００ｍｌで希釈し、２分間激しく振盪した。層を分離し、有機層を１Ｍ塩酸で洗浄し、分離した。有機相の濾過により、所望の粗生成物を固体残渣として得た。残渣を１．２５リットルのアセトン中にスラリー化し、濃硫酸５ｍｌで処理し、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、残渣（残渣Ａ）をアセトン５０ｍｌで洗浄した。合わせた濾液を２５０ｍｌ容量まで濃縮し、ジクロロメタン１０００ｍｌで希釈し、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して粘性油とした。該油を（塩化アセチル７１ｍｌおよびメタノール１０００ｍｌから調製した）メタノール中の１ＭＨＣｌ１０００ｍｌ中に取り上げ、室温で２時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、メタノールで洗浄し、フィルター上で風乾して、所望の化合物２６．７ｇを白色固体として得た。濾液を濃縮し、濾過して（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンの第２収量（８．３ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ ２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３，５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３，９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｂｒ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．９２（ｍ，４Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０− ７．３５（ｍ，２０Ｈ）。マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝５６９残渣Ａ（前記、２．６５ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７５ｍｌおよび１Ｍ塩酸７５ｍｌ中に懸濁し、２４時間加熱還流した。得られた溶液を真空中で濃縮した後、残渣をクロロホルム中の１０％メタノール中に取り上げ、水で２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンを白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．６４（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．９３（ＡＡ′，４Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，２０Ｈ）、マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝５６９Ｃ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アセトキシ−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３−ブロモ−１，６−ジフェニルヘキサン２：１ジクロロメタン／ヘキサンの５００ｍｌ中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン２５ｇ（４４ミリモル）の懸濁液を臭化α−アセトキシイソブチリル２３ｇで処理した。得られた混合物を、反応物が透明になるまで室温で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液２００ｍｌずつで２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮して、所望の粗生成物３０．８ｇを得た。９：１ジクロロメタン：酢酸エチルを用いて、一部をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して純粋な所望の化合物を白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３，１１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｂｒｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１ｈ）、４．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６−５．０（ｍ，６Ｈ）、５．１２（ｂｒｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，１０Ｈ）マススペクトル：（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺＝６９０，６９２Ｄ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−エポキシ−１，６−ジフェニルヘキサンジオキサン３７５ｍｌ中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アセトキシ−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル））オキシ）カルボニル）アミノ）−３−ブロモ−１，６−ジフェニルヘキサンの３５．５６ｇ（５２．８ミリモル）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５５ｍｌで処理し、室温で１６時間撹拌し、その間に、所望の化合物が沈殿した。得られた混合物を濾過し、残渣を水で洗浄し、乾燥して所望の化合物２２．２３ｇ（７６％）を白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．７−２．９（ｍ，６Ｈ）、３．９−４．０（ｍ，２Ｈ）、４．６−４．７（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｍ，４Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ）Ｅ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンＴＨＦ６００ｍｌ中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−エポキシ−１，６−ジフェニルヘキサン３９．２ｇ（７１．２ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下で水素化ホウ素ナトリウム１３ｇ（０．３６モル）で処理した。得られた混合物をトリフルオロ酢酸２７．７ｍｌ（０．３６モル）で滴下処理した。室温で３．５時間撹拌した後、得られた混合物を１Ｎ塩酸でクエンチし、水で希釈し、１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して所望の化合物２２．８５ｇ（５８％）を白色固体として得た。Ｆ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン１，４−ジオキサン４００ｍｌおよび水４００ｍｌ中の実施例１７Ｅで得られた粗製化合物３２ｇおよび水酸化バリウム八水和物５５．５ｇ（１７６ミリモル）の懸濁液を４時間加熱還流した。得られた混合物を濾過し、残渣をジオキサンで濯いだ。合わせた濾液を濃縮して約２００ｍｌの容量とし、クロロホルム４００ｍｌずつで４回抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。まずクロロホルム中の２％イソプロピルアミン、次いでクロロホルム中の２％イソプロピルアミン／２％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の純粋な化合物１０．１ｇ（８１％）を白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．５４（ｄｔ，Ｊ＝１４，１０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７（ｄｔ，Ｊ＝１４，３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３，８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３，８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３，５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１，３，２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ）マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８５Ｇ．（４Ｓ，６Ｓ，１′Ｓ）−６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−４ −ベンジル−２−フェニル−３−アザ−２−ボラ−１−オキサシクロヘキサントルエン１リットル中の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６− ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン１１．２８ｇ（４０ミリモル）およびフェニルホウ酸４．８８ｇ（４０ミリモル）の溶液を加熱還流し、蒸留物が透明となるまでディーン・スターク・トラップを用いて水を共沸除去した。次いで、溶媒を真空中で除去して所望の粗化合物が得られ、これをさらに精製することなく直ちに用いた。Ｈ．チオホルムアミド１Ｌのジエチルエーテル中のホルムアミド（３０．５ｍＬ、０．７６モル）の溶液を仕込んだ、オーバーヘッドスターラーを装備した、冷却した（０℃）２Ｌの３首丸底フラスコに、五硫化リン８９ｇ（０．１９モル）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮して、チオホルムアミドが黄色の悪臭油として得られ、これを精製することなく用いた。Ｉ．２−クロロ−２−ホルミル酢酸エチル０℃まで冷却した、カリウムｔ−ブトキシド（０．５モル、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液５００ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ５００ｍＬを仕込んだ２Ｌの３首丸底フラスコに、滴下漏斗から、ＴＨＦ２００ｍＬ中のクロロ酢酸エチル（０．５モル、５３．５ｍＬ）およびギ酸エチル（０．５モル、４０．４ｍＬ）の溶液を３時間にわたって滴下した。滴下完了後、反応混合物を１時間撹拌し、一晩放置した。得られた固体をジエチルエーテルで希釈し、氷浴中で冷却した。次いで、６ＮＨＣｌを用いてｐＨを約３に低下させた。有機相を分離し、水層をジエチルエーテルで３回洗浄した。合わせたエーテル抽出物をＮａＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮した。所望の粗化合物を−３０℃で貯蔵し、さらに精製することなく用いた。Ｊ．チアゾール−５−カルボン酸エチル丸底フラスコに、乾燥アセトン２５０ｍＬ、チオホルムアミド７．５ｇ（０．１２３モル）、および２−クロロ−２−ホルミル酢酸エチル１８．５４ｇ（０．１２３モル）を添加した。反応物を２時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、６ｃｍ o ．d ．カラム、１００％ＣＨＣｌ₃、Ｒｆ＝０．２５）によって精製して所望の化合物１１．６ｇ（６０％）を明黄色油として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）Ｋ．５−（ヒドロキシメチル）チアゾールＴＨＦ２５０ｍＬ中の水素化リチウムアルミニウム（７６ミリモル）を含有する予備冷却した（氷浴）５００ｍＬの３首フラスコに、ＴＨＦ１００ｍＬ中のチアゾール−５−カルボン酸エチル（１１．８２ｇ、７６．６８ミリモル）を１．５時間にわたって添加して、過剰の起泡を回避した。反応物をさらに１時間撹拌し、水２．９ｍＬ、１５％ＮａＯＨ２．９ｍＬ、および水８．７ｍＬで注意深く処理した。固体塩を濾過し、濾液を貯蔵した。粗製塩を酢酸エチル１００ｍＬ中で３０分間加熱還流した。得られた混合物を濾過し、２の濾液を合し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮した。生成物を、クロロホルム中の０％−２％− ４％メタノールで順次溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して所望の化合物が得られ（Ｒ_f＝０．３（クロロホルム中４％メタノール））、これは放置により７５％の収率で固化した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ４．９２（ｓ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１１６Ｌ．（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カルボネート塩化メチレン１００ｍｌ中の５−（ヒドロキシメチル）チアゾール３．１１ｇ（２７ミリモル）および過剰のＮ−メチルモルホリンの溶液を０℃まで冷却し、クロロギ酸４−ニトロフェニル８．２ｇ（４１ミリモル）で処理した。１時間撹拌した後、反応混合物をＣＨＣｌ₃ で希釈し、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄し、ＮａＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、１〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃にてＲｆ＝０．５）によって精製して所望の化合物５．９ｇ（７８％）を黄色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ５．５３（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄｔ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄｔ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，２Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８１Ｍ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンおよび（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）−メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンＴＨＦ２０ｍｌ中の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン５００ｍｇ（１．７６ミリモル）および（（５ −チアゾリル）メチル）−４−ニトロフェニル）カルボネート４８０ｍｇ（１．７１ミリモル）の溶液を室温にて４時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、まずクロロホルム中の２％次いで５％メタノールを用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２つの所望の化合物の混合物を得た。９３：２イソプロピルアミン：クロロホルム中の０−１−２％メタノールのグラジエントを用いた、混合物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（Ｒ_f０．４８、９６：２：２クロロホルム：メタノール：イソプロピルアミン）１１０ｍｇ（１６％）および（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（Ｒ_f＝０．４４、９６：２：２クロロホルム：メタノール：イソプロピルアミン）１８５ｍｇ（２８％）を得た。（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．３−１．６（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｂｒｑ，１Ｈ）、３．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、５．３４（ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５− ７．３５（ｍ，８Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４２６（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．５５（ｄｔ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５，１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５−３．０（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｂｒｔ，１Ｈ）、５．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ）、７，８６（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４２６Ｎ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン無水ＴＨＦ７００ｍｌ中の４０ミリモルの粗製（４Ｓ，６Ｓ，１′Ｓ）−６− （１−アミノ−２−フェニルエチル）−４−ベンジル−２−フェニル−３−アザ −２−ボラ−１−オキサシクロヘキサンの溶液を−４０℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ３００ｍｌ中の（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カルボネート７．８３ｇ（２７．９ミリモル）の溶液で１時間にわたって滴下処理した。得られた溶液を３時間で０℃まで加温し、次いで、１６時間で室温まで加温した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル７００ｍｌ中に取り上げ、１ＮＮａＯＨ水溶液１５０ｍｌずつで３回、食塩水１５０ｍｌで１回洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮した。メタノール／クロロホルム混合液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーよる残渣の精製により、その位置異性体と混合された所望の化合物を得た。クロロホルム中の１〜３％イソプロピルアミンを用いる第２クロマトグラフィーにより、所望の化合物５．２１ｇが得られ、これは放置により固化した。Ｏ．２−メチルプロパンチオアミドジエチルエーテル４Ｌ中のイソブチルアミド１００ｇ（１．１５モル）の懸濁液を激しく撹拌し、Ｐ₄Ｓ₁₀５１ｇ（０．１１５モル）で数回に分けて処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮して、所望の粗製化合物９４．２ｇ（８０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、２．７８（ヘプテット、Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、９．０６（ｂｒ，１Ｈ）、９．３０（ｂｒ，１Ｈ）マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝１０４Ｐ．４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩アセトン１．６リットル中の２−メチルプロパン−チオアミド９４．０ｇ（０．９１モル）、１，３−ジクロロアセトン１１５．７ｇ（０．９１モル）、およびＭｇＳＯ₄１０９．７ｇ（０．９１モル）の混合物を３．５時間加熱還流した。得られた混合物を冷却し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、所望の粗製化合物を黄色油として得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ₆）δ１．３２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、３．２７（ヘプテット，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１７６Ｑ．２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール水１００ｍｌ中の４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩４０ｇの溶液を、撹拌しつつ、４０％メチルアミン水溶液４００ｍｌに滴下した。得られた溶液を１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム中に採り、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮した。クロロホルム中の１０％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製により、所望の化合物２１．３５ｇ（５５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．３４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ヘプテット、Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１７１Ｒ．Ｎ−（（（４−ニトロフェニル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステルＣＨ₂Ｃｌ₂１．２リットル中のクロロギ酸４−ニトロフェニル６６．１ｇ（０．３２８モル）の溶液を０℃まで冷却し、Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩で処理した。得られた混合物を、撹拌しつつ、４−メチルモルホリン６８．９ｍｌ（０．６２６モル）で処理した。得られた溶液をゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液で３回洗浄した後、溶液をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をクロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．１２（オクテット，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｔ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，２Ｈ）、８．２７（ｄｔ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，２Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）マススペクトル：（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺＝３１４Ｓ．Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステルＴＨＦ２００ｍｌ中の２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール１５．７ｇ（９２ミリモル）の溶液をＮ−（（（４−ニトロフェニル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル２０．５ｇ（６９ミリモル）と合した。得られた溶液を４−ジメチルアミノピリジン１．６ｇおよびトリエチルアミン１２．９ｍｌ（９２ミリモル）で処理し、２時間加熱還流し、冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂ 中に採り、５％Ｋ₂ＣＯ₃水溶液で十分に洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた生成物の混合物を、溶離剤としてクロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物１６．３ｇ（５４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．０５（オクテット、Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ヘプテット、Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝８，７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ＡＡ′，２Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３２８Ｔ．Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンジオキサン１７ｍｌ中の実施例１７Ｓで得られた化合物１．４２ｇ（４．３ミリモル）の溶液を０．５０ＭＬｉＯＨ水溶液１７．３ｍｌで処理した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、１ＭＨＣ１８．７ｍｌで処理し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に採り、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮して所望の化合物１．１ｇ（８１％）を得た。マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３１４Ｕ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２ −イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンＴＨＦ２ｍｌ中のＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン７０ｍｇ（０．２２３ミリモル）、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン７９ｍｇ（０．１８６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物３０ｍｇ（０．２２３ミリモル）、およびＮ−エチル−Ｎ′−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド５１ｍｇ（０．２６６ミリモル）の溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、９７：３ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して所望の化合物１００ｍｇ（７４％）（Ｒ_f０．４、９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ）を固体として得た。融点６１〜６３℃、マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝７２１元素分析Ｃ₃₇Ｈ₄₉Ｎ₆Ｏ₅Ｓ₂・０．５Ｈ₂Ｏとしての計算値：Ｃ，６０．８８；Ｈ，６．７７；Ｎ，１１．５１、実測値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，６．５３；Ｎ，１１．３６実施例１８（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン実施例１８Ａ（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ −５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサンテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ −ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（１０．０ｇ、２１．６ミリモル）の撹拌溶液に水（２００ｍＬ）中の炭酸カリウム（６．０ｇ、４３．２ミリモル）を添加した。この溶液にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカルボネート（５．６４ｇ、２５．９ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１ｍＬ、８．６ミリモル）を添加し、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。酢酸エチル（４００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、５％ＫＨ₂ＰＯ₄（２×２００ｍＬ）、水（１×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃ （２×２００ｍＬ）および水（１×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機性溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を明黄色油として得た。３００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．５８（ｓ，２Ｈ）、２．４５−２．８５（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，ブロード，１Ｈ）、７．０−７．３８（ｍ，２０Ｈ）実施例１８Ｂ（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサンメタノール（３５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）− １，６−ジフェニルヘキサン（１２ｇ、２１．３ミリモル）の撹拌溶液にギ酸アンモニウム（８．０５ｇ、１２８ミリモル、６．０当量）および１０％パラジウム炭（２．４ｇ）を添加した。溶液を窒素下６０℃にて３時間撹拌し、次いで７５℃で１２時間撹拌した。追加量のギ酸アンモニウム（６ｇ）および１０％パラジウム炭（１．５ｇ）ならびに１ｍＬの氷酢酸を添加した。反応を還流温度にて２時間内に完了させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、次いで、セライトベッドを通して濾過した。濾過ケーキをメタノール（７５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を１ＮＮａＯＨ（３００ｍＬ）中に採り、塩化メチレン（２×２００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶液を濃縮して、所望の生成物が明るい色の油として得られ、これを放置してゆっくりと結晶化させた（５ｇ）。生成物のさらなる精製はフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中の５％メタノール）によって達成できた。３００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，ブロード，２Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．７６ −２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，ブロード，１Ｈ）、７．１５−７，３０（ｍ，１０Ｈ）実施例１９（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサンの別の調製実施例１９Ａ（５Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセンメチルｔ−ブチルエーテル１００ｍｌ中の（Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ，Ｎ −ジベンジルアミノ）−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセン９．２１ｇｍ（２０ミリモル）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．３７ｇｍ（３ミリモル）に、同溶媒（２５ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカルボネート４．８０ｇｍ（２２ミリモル）を含有する溶液をシリンジポンプを介して６時間にわたって添加した。次いで、追加量（３ｍＬ）のメチルtert−ブチルエーテルを添加して反応を完了させた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を氷浴を用いて冷却した。得られた固体を吸引濾過によって収集し、冷（０℃）メチルtert −ブチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、粗製物質９．９ｇｍを白色固体として得た。かく単離した物質を最小量のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン−酢酸エチル−ジクロロメタン（８：１：１）の混合液でのカラムの溶出により、適当な画分の濃縮後に、所望の化合物８．１ｇｍ（７２％）を得た。融点１９１〜１９３℃［α］_D−１８３．７℃（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ₃）、¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣ₃，δ）：１１．６８（ｂｓ，１Ｈ）、７．０５−７．４７（ｍ，２０Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）実施例１９Ｂ（５Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセンの別の調製窒素下、１５％酢酸エチル／ヘキサン（２リットル）中の（Ｓ）−２−アミノ −５−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２− ヘキセン（１００．０ｇ、０．２１７モル）の懸濁液を約４０℃まで加温した。得られた溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン４．０ｇ（３３ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルジカルボネート４９．７ｇ（０．２２８モル）を添加する前に室温まで冷却した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。（約１時間後、白色沈殿が形成され始めた）。懸濁液を濾過し、沈殿をヘキサンで洗浄して所望の生成物を無色結晶として得た。ＴＬＣ：２５％酢酸エチル／ヘキサンＲ_f＝０．３８実施例１９Ｃ（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンジクロロメタン（１００ｍｌ）および１，４−ジオキソラン（１００ｍｌ）中の実施例１９Ａの生成物（５ｇ、８．９ミリモル）の溶液を−１０℃および−１５℃の間に冷却し、１ＭＢＨ₃ＴＨＦ（２６．７ｍｌ、２６．７ミリモル）で滴下処理した。溶液をこの温度で３時間撹拌した。透明な溶液を過剰のメタノール（２０ｍｌ）でクエンチし、室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。得られた白色フォームをＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶解させ、−４０℃まで冷却した。ＬＡＨ（９ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）９ミリモル）の溶液を滴下した。１０分後、溶液を水、続いて希塩酸でクエンチした。有機層を除去し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（飽和炭酸水素塩水溶液、続いて食塩水）、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させて所望の生成物４．９ｇ（９９％）を白色フォームとして得た。別法として、ＢＨ₃ＴＨＦ反応工程から得られた白色フォームをＭｅＯＨ（４５ｍｌ）に溶解させ、＋３℃まで冷却し、ＫＢＨ₄（１．４４ｇ）２６．７ミリモル）小量ずつで処理した。最後のＫＢＨ₄分の添加後、反応物を＋４ないし＋５℃でさらに４時間撹拌した。溶液を真空中で１／２の容量に濃縮し、１／１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈し、ＫＨＳＯ₄の１０％溶液をｐＨ＝約５まで添加することによって（冷却しつつ、温度は＜３０℃に維持）クエンチした。ＮａＯＨ（１５％水溶液）をｐＨ＝１２〜１３まで添加した。不溶性塩を濾過によって除去し、濾過ケーキを７ｍｌの１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。濾液および洗液を分液漏斗に移し、１５ｍｌヘキサンおよび１５ｍｌ水で希釈した。有機層を除去し、水層を２０ｍｌ（１／１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層を洗浄し（飽和食塩水）、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、濾過し、蒸発させて所望の生成物５．２ｇが得られ、これをさらに精製することなく次の反応で用いた。Ｒ_f０．５（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３７−７．１０（ｍ，２０Ｈ）；６．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）；４．６２（ｄ，１Ｈ）；４．５０（ｓ，１Ｈ）；４．１８（ｄｄ，１Ｈ）；３．９（ｄ，２Ｈ）；３．６５（ｄｄ，２Ｈ）；３．４０（ｄ，２Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；２．７７（ｍ，１Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ５６５（Ｍ＋Ｈ）実施例１９Ｄ（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン無水ＥｔＯＨ（２リットル）に溶解した実施例１９Ｃからの生成物（１５０ｇｍ，２５０ミリモル）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１８ｇｍ、予備湿潤化したもの）で処理し、続いて水（２００ｍｌ）に溶解させたギ酸アンモニウム（７８．６ｇｍ、１．２５ミリモル）を添加した。得られた混合物を２．５時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、キーゼルゲル（２０ｇ）のパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨ（各７０ｍｌ）で３回洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解し、洗浄し（１ＮＮａＯＨ、続いて水、続いて食塩水）、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、９５グラム（理論の９９．２％）の一定重量まで真空中で濃縮した。明黄色固体（９５ｇｍのうちの９１．５ｇｍ）を熱ヘプタン（６００ｍｌ）（スチーム浴）中にスラリー化し、イソプロパノール（４５ｍｌ）で処理し、撹拌して溶液とした。該溶液を３時間にわたってゆっくりと室温まで冷却し、温度を２時間室温に維持し、濾過した。濾過ケーキを９／１ヘキサン−イソプロパノール（各々３０ｍｌ）で１０回洗浄して、所望の生成物を灰色がかった白色の微細結晶固体が得られ、これを乾燥して５７．５ｇｍの一定重量とした。粗生成物（２０ｇｍ）を１４０ｍｌヘプタン／１７ｍｌイソプロパノールから再結晶した。溶液をゆっくりと室温まで冷却させた後、混合物を室温で２時間放置し、次いで濾過した。濾過ケーキを濯ぎ（５×１５ｍｌ（８／１）ヘプタン／イソプロパノール）、乾燥して１８．５ｇｍの一定重量とした。実施例２０（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ） −２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンの別の調製実施例２０Ａ（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル −３−ヒドロキシヘキサン実施例１９Ｄの生成物（６．０ｇ、１５．６ミリモル）を窒素雰囲気下でＤＭＦ６０ｍＬに溶解させた。この撹拌溶液に室温で５−（ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニルオキシメチル）チアゾール（４．６７ｇ）１５．６ミリモル）を添加し、得られた溶液を４時間撹拌した。ロータリーエバポレーションによって減圧下で溶媒を除去し、残渣を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させた。溶液を５× ７５ｍＭ１ＮＮａＯＨ溶液、１００ｍＬ食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を除去してわずかに黄色がかった油８．０２ｇを得た。この物質を３０ｍｌＥｔＯＡｃおよびヘキサン４０ｍＬから結晶化させて、所望の生成物６．５３ｇ（８０％）を白色固体として得た。融点１１８〜１２０℃ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．７９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．１５（ｍ，８Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄ−見掛け、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７２（ｄ−見掛け，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）ＣＩＭＳｍ／ｚ（５２６）（Ｍ＋Ｈ）⁺、５４３（Ｍ＋１８）⁺ 実施例２０Ｂ（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン実施例２０Ａの生成物（６．４３ｇ、１２．２３ミリモル）を窒素雰囲気下、室温にて２５ｍＬのジオキサンに溶解させた。この撹拌溶液にジオキサン中の４ＮＨＣｌ２０．２５ｍＬを添加し、約１０分後、濃厚な沈殿が形成された。ジオキサンをさらに１０ｍＬ添加して、スラリーをほぐした。この混合物を１時間撹拌し、次いで、濾過した。生成物のビス−ＨＣｌ塩の濾過ケーキを２０ｍＬのジオキサンで洗浄し、風乾し、次いで１７５ｍＬの水に溶解させた。この溶液に酢酸エチル１７５ｍＬを添加し、二相混合物を迅速に撹拌した。迅速に撹拌した混合物に３ＮＮａＯＨを滴下することによってこの混合物のｐＨをｐＨ＝１０に調整した。有機層を単離し、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を除去して所望の生成物５．１８ｇ（９９％）を透明な油として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．０５（ｍ，１０Ｈ）、５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．２８（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，５．１Ｈｚ）、２．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ）、１．５７− １．３０（ｍ，２Ｈ）ＣＩＭＳｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例２０Ｃ（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ） −２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン（４．１３ｇ、１３．１８ミリモル）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２３ｇ、１６．４８ミリモル）をＴＨＦ７０ｍＬに溶解させ、次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．７１ｇ、１３．１８ミリモル）を窒素雰囲気下で撹拌溶液に一度に添加した。この混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、濾過してジシクロヘキシル尿素沈殿を除去した。（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）−メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（５．１ｇ、１１．９９ミリモル）を窒素雰囲気下でＴＨＦ１００ｍＬに溶解した。この撹拌溶液にＨＯＢＴ−活性エステルの濾液を添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を酢酸エチル１５０ｍＬに溶解し、２×１００ｍＬ１ＮＮａＯＨ、１００ｍＬ食塩水、１００ｍＬの１％ｗ／ｗＫＨＳＯ₄水溶液で洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して残渣を得た。残渣を１７５ｍＬの１ＮＨＣｌに溶解させ、溶液を濾過して少量のジシクロヘキシル尿素を除去した。濾液溶液を１７５ｍＬの酢酸エチルに添加し、二相混合物を迅速に混合わせた。この迅速に撹拌した混合物のｐＨを３Ｎ冷ＮａＯＨの滴下によってｐＨ＝７に調整した。有機層を単離し、１００ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して無色フォーム８．６ｇを得た。この物質をＥｔＯＡｃ４２ｍＬおよびヘキサン２１ｍＬから結晶化させて所望の生成物７．８５ｇを白色固体として得た。融点＝１２２〜１２３℃ ＣＩＭＳｍ／ｚ７２１（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例２１（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンの別の調製別法Ａ実施例１７Ｆの生成物（９．５ｇ、３３．４ミリモル）およびフェニルホウ酸（ｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃａｃｉｄ）（４．１ｇ、３３．６ミリモル）をトルエン（１５０ｍＬ）と一緒にし、２．５時間還流し、水を共沸除去した（ディーン−スターク・トラップ）。大気圧にてトルエン（１００ｍＬ）を留去し、次いで、残存するトルエンを真空下で除去して黄色シロップが得られ、これをＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、−６０℃に冷却した。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５− （ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニルオキシメチル）チアゾール（９．５ｇ、３３．５ミリモル）の溶液を４５分間にわたって添加した。得られた混合物を− ５５±５℃で８時間撹拌し、次いで、−２５℃で１４時間撹拌し、次いで、室温まで加温した。反応混合物を１ＮＨＣｌ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ （２×８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を１ＮＨＣｌ（６０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた水性ＨＣｌ層を氷浴中で２℃まで冷却し、濃塩酸（３７％）（３０ｍＬ）を５分間にわたって添加した。所望の生成物（ビスＨＣｌ塩）は３０分以内に沈殿し始めた。スラリーを２〜５℃で３時間撹拌し、次いで、生成物（ビスＨＣｌ塩）を濾過によって収集し、５５〜６０℃の真空オーブン中で乾燥した。収量１１．４ｇ（６８％）第２収量回収：ＨＣｌ母液を酢酸エチル（１９０ｍＬ）と共に撹拌し、Ｋ₂ＣＯ₃水溶液でｐＨ９〜１０に中和した（２５％ｗ／ｗＫ₂ＣＯ₃２００〜３００ｇを要した）。酢酸エチル層を真空下で濃縮して油とし、これを１ＮＨＣｌ（９０ｍＬ）に再溶解し、塩化メチレン（４５ｍＬ）で洗浄した。水層を２℃まで冷却した。濃塩酸（３７％）（９．０ｍＬ）を添加して第２収量を沈殿させた。２〜５℃で１〜３時間撹拌した後、固体を濾過によって収集し、５５〜６０℃の真空オーブン中で乾燥した。収量２．１ｇ（１２．６％）ビスＨＣｌ塩の中和：ビスＨＣｌ塩（１０．６６ｇ、２１．４ミリモル、第１および第２収量の混合物）を、すべての固体が溶解するまで（２時間）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１１０ｍＬ）および５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（１１０ｍＬ）と共に撹拌した。水層を分離し、さらに５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄（１０ｇ）で乾燥し、濾過し、≦４０℃にて真空下で濃縮して油とした。該油を真空ポンプで乾燥して標記化合物を黄色フォーム９．１ｇ（１００％）として得た。別法Ｂ実施例１７Ｆの生成物（１５．０ｇ、０．０５３モル）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶解させた。ホウ酸トリイソプロピル（２４．４ｍＬ、０．１０５モル）を添加し、室温で約１．５時間撹拌した。溶液を−１０℃まで冷却し、ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の５−（ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニルオキシメチル）チアゾール（１５．０ｇ、０．０５４モル）の溶液を８０分間にわたって添加した。反応物を−１０℃で約１時間撹拌し、次いで、塩化メチレン（２５０ｍＬ）で希釈し、トリエタノールアミン（２４．８ｇ）および５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）の混合液でクエンチした。二相混合物を１時間撹拌し、次いで層を分離し、水層をさらに塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮＨＣｌ（１×３９０ｍＬ、次いで１×９５ｍＬ）で抽出した。酸層を合わせ、氷浴中で冷却し、濃塩酸（５０ｍＬ）でさらに酸性化し、これにより生成物の白色スラリーが得られた。該スラリーを２℃で約１時間撹拌した。所望の生成物ビスＨＣｌ塩を濾過によって収集し、真空オーブン中５５℃で乾燥した。収量１８．５ｇ（７０％）実施例２２（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ） −２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンの別の調製ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中の実施例２１の生成物（９．１ｇ、２１．４ミリモル）、ＨＯＢＴ（３．６ｇ、２３．５ミリモル）およびＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ− （（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ− バリン（７．３７ｇ、２３．５ミリモル）の溶液にＤＣＣ（４．８５ｇ、２３．５ミリモル）を添加した。溶液を室温で１６時間撹拌した（ＤＣＵ沈殿）。真空下でＴＨＦを除去し、得られたペーストを冷１ＮＨＣｌ（５℃で１０６ｍＬ）と共に３時間撹拌して、粗生成物を溶解させた。該ＤＣＵを濾過によって取り出し、濾過ケーキを１ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。ＫＨ₂ＰＯ₄（３．２ｇ）を、合わせたＨＣｌ濾液に溶解させた。溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）と混合し、ＮａＯＨ水溶液（１０％ｗ／ｗＮａＯＨ６０．３ｇ）でｐＨ７に中和した。水層をさらに２５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物をＮａＨＣＯ₃水溶液（５％ｗ／ｗＮａＨＣＯ₃の２×３７ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄（１３ｇ）で乾燥し、濾過し、≦４５℃にて真空下で濃縮した。残渣を７０℃で１：１酢酸エチル／ヘプタン混合液（２００ｍＬ）に溶解させた。溶液をゆっくりと冷却させ、室温で一晩撹拌して濃厚なスラリーを得た。生成物を濾過によって収集し、１：１酢酸エチル／ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空オーブン中５５℃で簡単に乾燥して、第２結晶化に先立っておおまかな重量を得た（１２．８５ｇ、８３％）。２：１酢酸エチル／ヘプタン（〜７０℃で溶解させ、次いで室温で１２時間撹拌）１４４ｍＬからの第２結晶化により、微細白色固体の濃厚なスラリーを得た。生成物を濾過によって収集し、２：１酢酸エチル／ヘプタン１５ｍＬで洗浄し、次いで、真空オーブン中、５５℃で２日間乾燥して所望の生成物を得た。収量１１．９ｇ（７７％）実施例２３（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カルボネートの別の調製実施例２３Ａ２−アミノ−５−（エトキシカルボニル）チアゾール塩酸塩ＴＨＦ（１．９Ｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（１１０ｇ、０．９８モル）の−１０℃溶液に、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のクロロギ酸エチル（１００ｍＬ、０．９３４モル）およびギ酸エチル（７５ｍＬ、０．９２８モル）の溶液を十分機械撹拌しつつ２時間にわたって滴下した。濃厚溶液を約−１℃でさらに２時間撹拌し、次いで、反応物を１ＮＨＣｌ（７５０ｍＬ）中のＮａＣｌ（１５０ｇ）の溶液の添加によってクエンチした。混合物を２０℃まで加温し、下層の水層（いくらかの沈殿した塩を含有）を分離した。有機層をロータリエバポレーターにて真空下でストリップした。油を酢酸エチル５００ｍＬに再溶解させ、Ｎａ₂ ＳＯ₄７５ｇで１時間乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して（４０〜５０℃の浴温）油とした。得られた粗製クロロアルデヒド（１６１ｇ）およびチオ尿素（７０ｇ、０．９２モル）をＴＨＦ（２Ｌ）に溶解させ、加温して穏やかに還流した（６０℃）。チオ尿素を加温の間に溶解させ、２０分以内に溶液から生成物を沈殿させた。１００分後、懸濁液を室温まで冷却し、次いで、氷浴中で１時間冷却した。生成物をガラス製ブフナー漏斗で収集し、２×１００ｍＬの冷ＴＨＦで洗浄し、次いで５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した。収量：黄褐色固体としての標記化合物１２２ｇ。融点１８２〜１８５℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）、¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１７１．９、１６０．４、１４０．４、１１４．４、６１．１、１４．２実施例２３Ｂ２−アミノ−５−（エトキシカルボニル）チアゾールＴＨＦ（１．３５Ｌ）中のカリウムtert−ブトキシド（１５０ｇ、１．３モル）の−１０℃溶液に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のクロロ酢酸エチル（１３９ｍＬ、１．３モル）およびギ酸エチル（１０３ｍＬ、１．２７モル）の溶液を、十分に機械撹拌しつつ、７５分間にわたって滴下した。ＴＨＦ濯ぎ液（２５ｍＬ）を５分間にわたった添加した。濃厚溶液を約−５ないし０℃でさらに３時間撹拌し、次いで、反応物を水（９６０ｍＬ）中のＮａＣｌ（２４０ｇ）および濃ＨＣＬ（９０ｍＬ）の溶液の添加によってクエンチした。混合物を１５℃まで加温し、下層の水層を捨てた。チオ尿素（９７ｇ、１．２７モル）をクロロアルデヒドの粗ＴＨＦ溶液に溶解した。溶液を６５ ℃まで加温し、１時間還流し、次いで３０℃まで冷却した。１５００ｍＬの水中のＫ₂ＣＯ₃（８８ｇ、０．６４モル）の溶液の添加により、二相が生じた（水性ｐＨ＝７）。真空下、≦４５℃でＴＨＦを除去し、生成物を黄色固体として沈殿させた。スラリーを１５℃まで冷却し、生成物をガラス製ブフナー漏斗で収集し、３×２００ｍＬの水で洗浄し、次いで、５５℃にて真空オーブン中で２４時間乾燥して標記化合物１５１ｇを黄色固体として得た。融点１５５〜１５８℃、¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ₂）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１７３．４、１６１．３、１４７．９、１１４．５、６０．１、１４．３実施例２３Ｃ５−（エトキシカルボニル）チアゾールＤＭＦ（８３ｍＬ）およびＴＨＦ（３１７ｍＬ）の混合液中の２−アミノ−５−（エトキシカルボニル）チアゾール（５０ｇ、０．２９ミリモル）の溶液を、ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中のイソアミルニトリル（５９ｍＬ、０．４４モル）の撹拌した４１℃溶液に８７分間にわたって滴下した。６０℃の最大温度が発熱的添加の間に観察された。さらに４０分後、ＴＨＦを４５℃で真空下にて除去した。濃ＤＭＦ溶液を２５℃まで冷却し、トルエン（４２０ｍＬ）および水（４４０ｍＬ）で希釈した。トルエン層を３×１２０ｍＬ水で抽出し、次いで、Ｎａ₂ＳＯ₄（５０ｇ）で１時間乾燥した。濾過後、トルエン層を５０℃の浴温度のロータリーエバポレーター、次いで２１℃にて真空ポンプでストリップした。標記化合物を含有する粗製残渣は６５．６ｇの重量であった。この物質を次の工程で直接用いた。同様に調製した物質の試料をカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，３Ｈ） ¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１６１．０、１５７．９、１４８．６、１２９，８、６１．６、１４．１実施例２３Ｄ５−（ヒドロキシメチル）チアゾール０〜５℃にて、ＴＨＦ（６３３ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（９．０ｇ）のスラリーに、ＴＨＦ（５４０ｍＬ）中の粗製５−（エトキシカルボニル）チアゾール（実施例３７Ｃからの６５．６ｇ）の溶液を９５分間にわたって添加した。さらに２５分後、水（８．１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（８．１ｍＬ）、および水（２４．３ｍＬ）の順次の添加によって反応物を５℃においてクエンチした。Ｎａ₂ＳＯ₄（４４ｇ）で２時間乾燥した後、スラリーを濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ１００ｍＬで洗浄した。合わせた濾液を４５℃にて真空下で濃縮して茶色油（３９ｇ）とした。該油を短路装置を通して分別蒸留した。生成物画分を３〜５ｍｍにて９７〜１０４℃の蒸気温度で蒸留して、標記化合物２０．５ｇを濁ったオレンジ色油として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ）、¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１５３．４、１４０．０、１３９．５、５６．６実施例２３Ｅ５−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル）チアゾール塩酸塩蒸留した５−（ヒドロキシメチル）チアゾール（１４．１ｇ、１２３ミリモル）およびトリエチルアミン（１７．９ｍＬ、１２９ミリモル）を酢酸エチル（１４１ｍＬ）に溶解し、−１℃（氷／塩浴）に冷却した。酢酸エチル（１０６ｍＬ）に溶解したクロロギ酸４−ニトロフェニル（２６．０ｇ）１２９ミリモル）の溶液を０〜４℃の内温にて５０分間にわたって滴下した。酢酸エチルフラスコ濯ぎ液（２０ｍＬ）も添加した。塩は添加の間中溶液から沈殿した。黄色混合物を０〜２℃でさらに１時間４５分間撹拌し、次いで、希塩酸（３．１ｇ、水１０３ｍＬ中に３１ミリモル濃塩酸）を一度に添加した。混合物を、１５℃まで加温しつつ、０．５時間撹拌し、次いで撹拌を停止した。有機層を５％Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（２×７０ｍＬ）で２回洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄（３０ｇ）で乾燥した。濾過後、溶液を真空下、ロータリーエバポレーター（浴温４１℃）で濃縮して茶色油（３８ｇ）とした。粗製５−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル） −チアゾールを酢酸エチル（２８２ｍＬ）に溶解させ、次いで、２℃で氷浴中で冷却した。乾燥した塩化水素ガス（７．１ｇ、１９５ミリモル）を５０分間にわたったゆっくりと通気した（温度２〜４℃）。２〜４℃でさらに１時間４５分間撹拌した後、固体沈殿を、窒素ブランケット下、焼結ガラス製漏斗で収集し、フラスコを５０ｍＬの冷酢酸エチルで洗浄し、これを用いて濾過ケーキを濯いだ。該ケーキを１５分間の強力な窒素パージ下にて漏斗で乾燥し、次いで、窒素パージしつつ５０℃にて真空オーブン中で乾燥して、標記化合物２９．０５ｇを黄褐色粉末として得た。融点１３１〜１３５℃（分解）、¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．２１（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、５．５４（ｓ，２Ｈ）、¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１５７．３、１５５．２、１５１．８、１４５．３、１４３．７、１３１．９、１２５．５、１２２．７、６２．１実施例２３Ｆ５−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル）チアゾール５−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル）チアゾール塩酸塩（３．０ｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）中にスラリー化し、１０〜１５℃に冷却した。５％炭酸カリウム水溶液（３０ｍＬ）を迅速に撹拌しつつ添加した。１５分後、撹拌を停止し、水層を分離した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄（３ｇ）で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸留して標記化合物２．４９ｇを茶色シロップとして得、これはゆっくりと固化した。融点６２〜６４℃ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．９０（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１５５．４、１５５．２、１５２．２、１４５．４、１４４．９、１３０．６、１２５．３、１２１．６、６１．９実施例２４Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンの別の調製実施例２４Ａチオイソブチルアミド機械スターラー、窒素雰囲気、コンデンサー、熱電対および１５℃の水浴付きの１リットル３首丸底フラスコに、イソブチルアミド（２６．０ｇ、０．２９８モル）、続いて五硫化リン（１９．９ｇ、０．０４５モル）およびＴＨＦ３７５ｍｌを仕込んだ。この溶液を２０±５℃で３時間撹拌し、次いで、６０℃まで加温し、さらに３時間撹拌した。ＴＨＦを真空下、５０℃の浴温度で除去して黄色油を得た。この油をＮａＯＨ５ｇ、ＮａＣｌ１０ｇおよび水９０ｇの溶液で中和した。次に、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）に抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮し油とした。該油をＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、再度、溶媒を真空下で除去して、所望の生成物を黄色油として得た。（収量約２７グラム、８８％）実施例２４Ｂ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール実施例２４Ａから得られたチオイソブチルアミドをＴＨＦ７０ｍｌに溶解し、ＴＨＦ４０ｍｌ中の１，３−ジクロロアセトン（３４．１ｇ、．２７モル）の溶液にゆっくりと添加した。ＴＨＦ１０ｍｌの濯ぎ液を用いてチオアミドを完全に移行させた。窒素雰囲気下、機械撹拌しつつ２５０ｍｌフラスコ中で反応を行った。１５±５℃浴を用い、添加の間、反応温度を２５ ℃未満に維持した。該浴を１時間所定の位置に保持し、しかる後、それを取り除き、反応物を１８時間撹拌した。次に、この撹拌したクロロメチル−チアゾール溶液を、１リットルのフラスコ中の１５℃の４０％メチルアミン水溶液３７６ｍｌ（４．３７モル）に添加した。温度を添加の間は２５℃未満に維持した。３０分後、浴を取り除き、反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下、５０℃の浴を用いて除去して、最終容量３１０ｍｌとした。次いで、１０％ＮａＯＨ５０ｇで残渣をｐＨ１２に塩基性化し、塩化メチレン（２×１６０ｍｌ）に抽出した。次いで、合わせた有機層を２０％塩化アンモニウム１×１５０ｇ、続いて２０％塩化アンモニウム１×９０ｇで洗浄した。次いで、合わせた水性洗液を塩化メチレン１５０ｍｌで逆抽出した。合わせた生成物の塩化メチレン層を濃塩酸２５ｇおよび水７５ｇの溶液１００ｇで抽出した。次いで、この酸性生成物溶液を塩化メチレン１３５ｍｌで洗浄した。次に、酸性生成物溶液を冷却し、次いで、２０％ＮａＯＨ溶液１００ｇで中和した。生成物を塩化メチレン（２×１３５ｍｌ）でこの混合物から抽出した。溶媒を真空下で除去して、所望の生成物をコハク色の油として得た（収量約２８グラム）。実施例２４ＣＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル機械スターラー、窒素雰囲気、熱電対、加熱マントルおよびコンデンサー付きの５００ｍｌの３首丸底フラスコに、実施例２４Ｂの生成物（２８．１ｇ、１６５モル）、フェノキシカルボニル−（Ｌ）−バリン（４１．５ｇ、１６５モル）およびトルエン１５５ｍｌを仕込んだ。この溶液を加温還流し（１００℃）、３時間撹拌し、次いで２０±５℃まで冷却し、２×６９ｍｌ１０％クエン酸、続いて１×６９ｍ１水、１×１１６ｍｌ４％水酸化ナトリウム、１×５８ｍｌ４％水酸化ナトリウムおよび最後に１×５８ｍｌ水で洗浄した。次いで、有機生成物溶液を還流しつつ活性炭３グラムで１５分間処理し、キーゼルゲルを通して濾過して炭素を除去し、炭素／キーゼルゲルケーキを熱トルエン２５ｍｌで洗浄した。次に、溶媒を除去して茶色油が得られ、これを冷却して固化させた。この茶色固体を６０±５℃にてＥｔＯＡｃ３１ｍｌおよびヘプタン２５７ｍｌに加温しつつ溶解させた。この溶液をゆっくりと２５℃まで冷却し、１２時間撹拌し、さらに０℃まで冷却し、３時間撹拌した。結晶を濾過によって収集し、５０ｍｌの１：９ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで洗浄した。固体を５０ ℃の真空オーブン中で１２時間乾燥して、所望の生成物４１．５グラムを黄褐色固体として得た（７６．９％）。実施例２４ＤＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン１リットルの３首フラスコに、実施例２４Ｃの生成物（５０ｇ、０．１５３モル）、水酸化リチウム一水和物（１３ｇ、０．３１０モル）、２００ｍｌのＴＨＦおよび１９０ｍｌの水を仕込んだ。この濁った溶液を２時間撹拌した。反応物を水６５ｍＬ中の濃塩酸（３２．４ｇ、０．３２９モル）の溶液でクエンチし、真空下でＴＨＦを除去し、生成物を塩化メチレン（３×２１０ｍｌ）に抽出した。（注意：必要に応じて、水層のｐＨを調整して抽出の間のｐＨを１〜４に維持すべきである）。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウム５０ｇで乾燥し、硫酸ナトリウムを１５０ｍｌの塩化メチレンで濯ぎ濾過し、真空下で溶媒を除去した。生成物をＴＨＦ４５０ｍｌに溶解し、溶媒を再度除去した。次に、生成物を、貯蔵のためのブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）０．１２ｇを含有するＴＨＦ４７５ｍｌに溶解した。所望ならば、溶媒を真空下で除去し、残存するシロップを５５℃にて真空オーブン中で乾燥してガラス状固体を得ることができる。化合物ＩＩＩの調製についての前記プロセスは１９９４年７月７日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９４／１４４３６に開示されており、ここに、出典明示して本明細書の一部とみなす。経口生物学的利用能実験についてのプロトコルイヌ（ビーグル犬、雌および雄、体重７〜１４ｋｇ）を投与に先だって一晩絶食させたが、水は自由に摂取させた。各イヌに投与の約３０分前に０．５ｍｇ／ｋｇのヒスタミンを皮下投与した。各イヌに、５ｍｇ／ｋｇ用量の薬物に対応する単一固体投与形態を投与した。投与に続いて、水約１０ミリリットルをイヌに与えた。投与に先立って、および薬物投与の０．２５、０．５、１．０、１．５、２、３、４、６、８、１０および１２時間後に血液試料を得た。遠心によって血漿を赤血球から分離し、分析まで凍結した（−３０℃）。低波長ＵＶ検出での逆相ＨＰＬＣ、続いての血漿試料の液−液抽出によって親薬物の濃度を測定した。実験時間にわたって親薬物の曲線下面積を台形方法（trapez oidal method）によって計算した。経口投与後の曲線下面積を単一静脈内投与から得られたそれと比較することによって、各テスト組成物の絶対的生物学的利用能を計算した。各カプセルまたはカプセル組成物を少なくとも６匹のイヌを含む群で評価し；報告する値はイヌの各群についての平均値である。実施例の組成物についての平均生物学的利用能データを表１に示す。このデータは、本発明の固体組成物が非処方の化合物ＩＩＩまたは非処方の化合物ＩＩＩの塩よりも有意に良好な経口生物学的利用能を提供したことを示す。また、このデータは、本発明の固体組成物が、化合物ＩＩＩを含むＰＥＧ溶融体または、化合物ＩＩＩおよび界面活性剤および酸を含む標準的な固体組成物（錠剤またはカプセル）よりも有意に良好な経口生物学的利用能を供することを示す。化合物Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩはＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２プロテアーゼの阻害剤である。それらは、ヒトにおいてＨＩＶ感染を阻害するのに、およびＡＩＤＳを治療するのに有用である。単一もしくは分割用量でヒトに投与された化合物Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの合計日用量は、例えば、毎日０．００１ないし１０００ｍｇ／ｋｇ体重の量とすることができるが、より通常には毎日０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇ体重である。投与単位組成物はそのかかるサブマルチプル（ｓｕｂｍｕｌｔｉｐｌｅ）量を含有させて日用量を作成することができる。しかしながら、個々の患者についての特別の用量レベルは、年齢、体重、一般的健康、性、規定食、投与時間、分泌速度、組み合わせて投与した薬物および治療を受けている個々の病気の重症度に依存することは理解されよう。これまで記載してきたのは本発明の例示に過ぎず、本発明を開示された化合物、方法および組成物に限定するものではない。当業者に明白な変法および変形は、添付の請求の範囲に定義された発明の思想および性質の範囲内のものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号０８／２９７，００４ (32)優先日 1994年８月31日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＫＲ (72)発明者マーシユ，ケナン・シーアメリカ合衆国、イリノイ・60045、レイク・フオレスト、マツキンリー・アベニユー・1499 (72)発明者パイター，リチヤード・エイアメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバテイービル、エイムズ・ストリート・424

Claims

【特許請求の範囲】１．（１）医薬上許容されうる有機溶媒または医薬上許容されうる有機溶媒の混合物と、（２）ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物と、（３）医薬上許容されうる酸または医薬上許容されうる酸の組合せ物との混合物を吸着した、医薬上許容されうる吸着剤または医薬上許容されうる吸着剤の混合物を含んでなる固体医薬組成物。２．該組成物が硬質ゼラチンカプセル中にカプセル封入されている請求項１記載の組成物。３．該吸着された混合物がさらに、医薬上許容されうる油、医薬上許容されうる界面活性剤および酸化防止剤から独立して選択される１種以上の添加剤を含む請求項１記載の組成物。４．（１）医薬上許容されうる有機溶媒または医薬上許容されうる有機溶媒の混合物と、（２）式：で示される化合物と、（３）医薬上許容されうる酸または医薬上許容されうる酸の組合せ物との混合物を吸着した、医薬上許容されうる吸着剤または医薬上許容されうる吸着剤の混合物を含んでなる固体医薬組成物。５．（１）固体組成物の約１０重量％ないし約６０重量％の医薬上許容されうる有機溶媒または医薬上許容されうる有機溶媒の混合物と、（２）固体組成物の約１０重量％ないし約４０重量％の式：で示される化合物と、（３）上記（２）の化合物の量に基づき、合計約０．２モル当量ないし約２．０モル当量の（ａ）医薬上許容されうる酸または（ｂ）医薬上許容されうる酸の組合せ物との混合物を吸着させた、固体医薬組成物の約２５重量％ないし約７５重量％よりなる医薬上許容されうる吸着剤または医薬上許容されうる吸着剤の混合物を含んでなる固体医薬組成物。６．（１）固体組成物の約１５重量％ないし約２０重量％のプロピレングリコールと、（２）固体組成物の約５重量％のポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエートと、（３）固体組成物の約２０重量％ないし約２５重量％の化合物（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ） −２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンと、（４）上記（３）の化合物の量に基づいて、約０．２モル当量ないし約１モル当量の塩酸との混合物をその吸着剤の混合物に吸着させた、固体組成物の約２５重量％の二酸化ケイ素および固体組成物の約１５重量％ないし約２０重量％の微結晶セルロースの混合物からなる医薬上許容されうる吸着剤よりなる請求項５記載の組成物。７．固体組成物の約２重量％ないし約３重量％のアスコルビン酸および固体組成物の約５重量％のポリソルベート８０をさらに含む請求項６記載の組成物。８．（１）固体組成物の約１０重量％ないし約１５重量％のプロピレングリコールと、（２）固体組成物の約４重量％ないし約５重量％のポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエートと、（３）固体組成物の約２０重量％ないし約２５重量％のエタノールと、（４）固体組成物の約２０重量％ないし約２５重量％の化合物（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ −（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンと、（５）上記（４）の化合物の量に基づいて、約０．２ないし約０．５モル当量の塩酸との混合物をその吸着剤に吸着させた、固体組成物の約２５重量％ないし約３０重量％の二酸化ケイ素からなる医薬上許容されうる吸着剤よりなる請求項５記載の組成物。９．（１）固体組成物の約４０重量％ないし約４５重量％のプロピレングリコールと、（２）固体組成物の約１０重量％ないし約２０重量％の化合物（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル− ４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）−アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル −３−ヒドロキシヘキサンと、（５）上記（２）の化合物の量に基づいて、約０．２ないし約２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸との混合物をその吸着剤に吸着させた、固体組成物の約３０重量％ないし約３５重量％の二酸化ケイ素からなる医薬上許容されうる吸着剤よりなる請求項５記載の組成物。１０．（１）固体組成物の約３５重量％ないし約４０重量％のプロピレングリコールと、（２）固体組成物の約１０重量％ないし約１５重量％の化合物（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル −４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）−アミノ）−２− （Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンと、（３）上記（２）の化合物の量に基づいて、約０．２ないし約０．５モル当量のｐ−トルエンスルホン酸との混合物をその吸着剤に吸着させた、固体組成物の約２５重量％ないし約３０重量％の二酸化ケイ素、固体組成物の約１０重量％ないし約１５重量％の微結晶セルロースおよび固体組成物の約５重量％のタルクの混合物からなる医薬上許容されうる吸着剤よりなる請求項５記載の組成物。１１．（１）固体組成物の約３０重量％ないし約３５重量％のプロピレングリコールと、（２）固体組成物の約１５重量％ないし約２０重量％の化合物（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル −４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）−アミノ）−２− （Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンと、（３）上記（２）の化合物の量に基づいて、約０．２ないし約０．５モル当量のｐ−トルエンスルホン酸との混合物をその吸着剤に吸着させた、固体組成物の約３０重量％ないし約３５重量％の二酸化ケイ素、固体組成物の約５重量％ないし約１０重量％の微結晶セルロースおよび固体組成物の約１重量％のタルクの混合物からなる医薬上許容されうる吸着剤よりなる請求項５記載の組成物。