PT721330E - Composicao farmaceutica - Google Patents

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PT721330E
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Laman A Al-Razzak
Kennan C Marsh
Richard A Pyter
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Abbott Lab
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Description

86 000 ΕΡ 0 721 330/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Composição farmacêutica"
Campo Técnico É revelada uma composição farmacêutica sólida que proporciona biodisponibilidade oral melhorada para compostos que são inibidores de protease de HIV (em particular, protease de HIV-1 e de HIV-2). Em particular, a composição compreende um adsorvente farmaceuticamente aceitável ou uma mistura de adsorventes farmaceuticamente aceitáveis, no qual é adsorvida uma mistura de (1) um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável ou uma mistura de solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, (2) um inibidor da protease de HIV com a fórmula II seguinte e (3) um ácido farmaceuticamente aceitável. A composição sólida pode ser encapsulada numa cápsula de gelatina dura.
Antecedentes do invento
Uma medida da utilidade potencial de uma forma de dosagem oral de um novo agente farmacêutico é a biodisponibilidade observada após a administração oral da forma de dosagem. Vários factores podem afectar a biodisponibilidade de uma droga quando administrada oralmente. Esses factores incluem solubilidade aquosa, absorção da droga no tracto gastrintestinal, força da dosagem e efeito de primeira passagem. A solubilidade aquosa é destes factores um dos mais importantes. Quando uma droga tem solubilidade aquosa fraca, são frequentemente feitas tentativas para a identificação de sais ou de outros derivados da droga que tenham solubilidade aquosa melhorada. Quando não é conseguida uma solubilidade aquosa adequada para uma droga (ou seu sal ou outro derivado) é geralmente verdadeiro que uma composição sólida, por exemplo, um comprimido ou cápsula compreendendo a droga (ou seu sal ou outro derivado), não proporcionará biodisponibilidade oral aceitável.
Foi recentemente determinado que compostos inibidores da protease de HIV são úteis para a inibição in vitro e in vivo da protease de HIV, são úteis para a inibição de infecções por HIV (vírus da imunodeficiencia humana) e são úteis no tratamento da SIDA (síndrome da imunodeficiência adquirida). Os compostos inibidores da protease de HIV são, tipicamente, caracterizados por terem biodisponibilidade oral fraca.
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Exemplos de compostos inibidores da protease de HIV incluem N-(2(R)--hidroxi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2{S)-N,-(t-butilcarboxamido)piperazinil))pentanamida e compostos relacionados, descritos no Pedido de Patente Europeia n° EP541168, publicado em 12 de Maio de 1 993; N-terc-butil-deca-hidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-aspa-raginil]amino]butil]-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida (i.e., saquinavir) e compostos relacionados, descritos na Patente dos EUA n° 5 196 438 concedida em 23 de Março de 1993; 5{S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenilmetil-hexanoiI-(L)-Val-(L)-Phe-morfo-lin-4-ilamida e compostos relacionados, descritos no Pedido de Patente Europeia n° EP532466, publicado em 17 de Março de 1993; 1 -naftoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butonoil-1,3-tiazoli-dino-4-t-butiiamida (i.e., 1 -naftoxiacetil-Mta-{2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu) e compostos relacionados, descritos no Pedido de Patente Europeia n° EP490667, publicado em 1 7 de Junho de 1 992; [1 S-[1 R*(R*),2S*]}-N1[3-[[[1,1 -dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)propii]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida e compostos relacionados, descritos no Pedido de Patente PCT n° W092/08701, publicado em 29 de Maio de 1992;
3 86 000 ΕΡ 0 721 330/ΡΤ e compostos relacionados, descritos no Pedido de Patente PCT n° W094/05639, publicado em 17 de Março de 1994; e
e compostos relacionados, descritos no Pedido de Patente PCT n° W093/071 28, publicado em 1 5 de Abril de 1 993.
Foi recentemente determinado que compostos de fórmula I:
em que R, é alquilo inferior e R2 e R3 são fenilo, são inibidores da protease de HIV-1 e de HIV-2 e são úteis para a inibição de infecções por HIV e, assim, são úteis no tratamento da SIDA.
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Em particular, verificou-se que o composto de fórmula II é especialmente eficaz como um inibidor da protease de HIV-1 e de HIV-2.
O composto mais preferido de fórmula II é (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropii-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-2-(N-((5-tiazoiil)me-toxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano (composto III). 0 composto III tem uma solubilidade aquosa de aproximadamente 6 microgramas por mililitro a pH >2. Sais de adição de ácido do composto III (por exemplo, bis-cloridrato, bis-tosilato, bis-metanossulfonato e semelhantes) têm solubilidades aquosas <0,1 miligrama/mililitro. Consequentemente, não é surpreendente que quando o composto III ou um seu sal é administrado oralmente a cães, a biodisponibilidade seja inferior a 2%. A biodisponibilidade oral de um composto com solubilidade aquosa fraca pode, algumas vezes, ser melhorada pela administração do composto como uma fusão de polietilenoglicol (PEG) (dispersão sólida). A biodisponibilidade em cães desta composição compreendendo o composto III é <5%. A biodisponibilidade oral de um composto com solubilidade aquosa fraca também pode, por vezes, ser melhorada pela inclusão de um tensioactivo numa composição sólida padrão (por exemplo, laurilsulfato de sódio) e de um ácido farmaceuticamente aceitável. A biodisponibilidade em cães de uma composição compreendendo o composto III é <3%.
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De modo a conseguir uma forma de dosagem oral adequada do composto III, a biodisponibilidade oral de composto III deverá ser, de pelo menos, cerca de 25%. Preferivelmente, a biodisponibilidade oral de composto III da forma de dosagem, deverá ser superior a cerca de 40% e, mais preferivelmente, superior a cerca de 50%.
Verificou-se que o composto III tem boa solubilidade em solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e que a solubilidade nestes solventes é melhorada na presença de um ácido farmaceuticamente aceitável. Contudo, não é necessariamente observado que a administração oral de uma composição compreendendo uma dessas soluções orgânicas de composto III proporcione boa biodisponibilidade. Inesperadamente, quando uma mistura do composto III e de um ou mais solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis é adsorvida num adsorvente farmaceuticamente aceitável e esta composição é administrada a cães, é observada uma biodisponibilidade oral tão elevada quanto cerca de 90%.
Descricão do Invento
De acordo com o presente invento, é proporcionada uma composição farmacêutica sólida que compreende, um adsorvente farmaceuticamente aceitável ou uma mistura de adsorventes farmaceuticamente aceitáveis, na qual é adsorvida uma mistura de (1) um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável ou uma mistura de solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, (2) um composto inibidor da protease de HIV de fórmula II e (3) um ácido farmaceuticamente aceitável ou uma combinação de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
Também de acordo com o presente invento, é proporcionada uma composição farmacêutica sólida que compreende um adsorvente farmaceuticamente aceitável ou uma mistura de dois ou mais adsorventes farmaceuticamente aceitáveis na qual é adsorvida uma mistura de (1) um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável ou uma mistura de dois ou mais solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, (2) um composto inibidor da protease de HIV de fórmula II e (3) um ácido farmaceuticamente aceitável ou uma combinação de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, em que composição sólida é encapsulada numa cápsula de gelatina dura. 86 000 ΕΡ 0 721 330/ΡΤ 6
Preferivelmente, a mistura adsorvida está na forma de uma solução. A mistura adsorvida pode também compreender um ou mais aditivos, incluindo um ou mais óleos farmaceuticamente aceitáveis. A mistura adsorvida do invento pode também compreender um ou mais tensioactivos farmaceuticamente aceitáveis. A mistura adsorvida do invento pode também compreender antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, BHA (hidroxianisolo butilado), BHT (hidroxitolueno butilado), vitamina E, vitamina E-sucinato de PEG 1000 e semelhantes). A composição sólida deste invento proporciona biodisponibilidade oral melhorada para o composto II quando comparada com a do composto II não formulado (base) ou a do composto II não formulado (sal de adição de ácido). A composição sólida deste invento também proporciona biodisponibilidade oral melhorada para o composto II quando comparada com a de uma composição de fusão de PEG ou a de uma composição sólida padrão que também contém um tensioactivo e um ácido farmaceuticamente aceitável. O termo "adsorvente farmaceuticamente aceitável" tal como aqui utilizado, refere-se a dióxido de silício, dióxido de silício coloidal (por exemplo, Cabo-o-sil®, disponível em Cabot Corp.), celulose microcristalina, amido, maltodextrina, talco, carbonato de cálcio, pectina, silicato de alumínio, crospovidona (por exemplo, Polyplasdone®XL ou XL10, disponível em GAF Corp.) e semelhantes. O termo "solvente orgânico farmaceuticamente aceitável" tal como aqui utilizado, refere-se a propilenoglicol; polipropilenoglicol; polietiienoglicol (por exemplo, polietiienoglicol 300, polietiienoglicol 400, polietiienoglicol 600, polietiienoglicol 900, polietiienoglicol 540 (todos disponíveis em Union Carbide) e semelhantes); derivados de óleo de rícino com polioxietileno (por exemplo, tri-ricinoleato de poiioxietilenoglicerol ou óleo de rícino-polioxilo 35 (Cremophor®EL, BASF Corp.), oxiestearato de poiioxietilenoglicerol (Cremophor®RH 40 (óleo de rícino hidrogenado com polietiienoglicol 40) ou Cremophor®RH 60 (óleo de rícino hidrogenado com polietiienoglicol 60), BASF Corp.) e semelhantes); etanol; 2-(2-etoxietoxi)etanol (Transcutol®, Gattefosse, Westwood, NJ 07675); álcool benzílico; glicerol; oleato de etilo, palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo e semelhantes; N-metilpirrolidinona; fluidos de silício farmaceuticamente aceitáveis; e semelhantes.
86 000 ΕΡ 0 721 330/ΡΤ 7 Ο termo "ácido farmaceuticamente aceitável" tal como aqui utilizado refere-se a (i) um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico e semelhantes, (ii) um ácido orgânico mono, di-, ou tricarboxílico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzóico, ácido bútrico, ácido canfórico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido galactarónico, ácido glutâmico, ácido heptanóico, ácido hexanóico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido malónico, ácido maleico, ácido nicotínico, ácido oxálico, ácido pamóico, ácido pectínico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido undecanóico e semelhantes) ou (iii) um ácido sulfónico (por exemplo, ácido benzenossulfónico, bissulfato de sódio, ácido sulfúrico, ácido canforsulfónico, ácido dodeciisulfónico, ácido etanossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido isetiónico, ácido naftalenossuifónico, ácido p-toluenossulfónico e semelhantes). O termo "óleo farmaceuticamente aceitável" tal como aqui utilizado refere-se a um óleo mineral ou um óleo vegetal (por exemplo, óleo de girassol, óleo de amendoim, azeite, óleo de coco fraccionado (por exemplo, triglicéridos mistos com ácido caprílico e ácido cáprico (Miglyol® 812, disponível em Huls AG, Witten, Alemanha) e semelhantes), monolaurato de propilenoglicol e semelhantes. 0 termo "tensioactivo farmaceuticamente aceitável" tal como aqui utilizado refere-se a um tensioactivo não iónico, farmaceuticamente aceitável, (por exemplo, polioxietilenopolipropiienoglicol, tal como Poloxamer®68 (BASF Wyandotte Corp.) ou um monoéster de ácido gordo de polioxietileno (20) de sorbitano (por exemplo mono-oleato de polioxietileno (20) de sorbitano ou polisorbato (80) (Tween0 80), mono-oleato de polioxietileno (20) de sorbitano ou polisorbato (60) (Tween® 60), mono-oleato de polioxietileno (20) de sorbitano ou polisorbato (40) (Tween®40), mono-oieato de polioxietileno (20) de sorbitano ou polisorbato (20) (Tween® 20) e semelhantes) e semelhantes ou um tensioactivo aniónico farmaceuticamente aceitável (por exemplo laurilsulfato de sódio ou sais biliares (por exemplo, colato de sódio, desoxicolato de sódio e semelhantes) e semelhantes.
Uma composição preferida do invento compreende uma composição farmacêutica sólida compreendendo um adsorvente farmaceuticamente
86 000 ΕΡ 0 721 330/ΡΤ 8 aceitável ou uma mistura de adsorventes farmaceuticamente aceitáveis, na qual é adsorvida uma mistura de (1) um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável ou uma mistura de solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, (2) um composto inibidor da protease de HIV de fórmula II na quantidade de cerca de 10% a cerca de 40% em peso da composição sólida e (3) um total de cerca de 0,2 equivalentes molares a cerca de 2 equivalentes molares (com base no composto inibidor da protease de HIV) de (a) um ácido farmaceuticamente aceitável ou (b) uma combinação de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
Preferivelmente, o adsorvente farmaceuticamente aceitável ou mistura de adsorventes farmaceuticamente aceitáveis compreende de cerca de 25% a cerca de 75% em peso da composição farmacêutica sólida. Mais preferivelmente, o adsorvente farmaceuticamente aceitável ou mistura de adsorventes farmaceuticamente aceitáveis compreende de cerca de 25% a cerca de 45% em peso da composição farmacêutica sólida.
Um adsorvente farmaceuticamente aceitável preferido é o dióxido de silício (de cerca de 25% a cerca de 50% em peso da composição farmacêutica sólida) ou uma mistura de dióxido de silício (de cerca de 15% a cerca de 35% em peso da composição farmacêutica sólida) e um adsorvente ou uma mistura de adsorventes seleccionados independentemente de entre talco (de cerca de 1% a cerca de 5% em peso da composição farmacêutica sólida), amido de miiho (de cerca de 5% a cerca de 10% em peso da composição farmacêutica sólida) celulose microcristalina (de cerca de 5% a cerca de 20% em peso da composição farmacêutica sólida) e maltodextrina (de cerca de 5% a cerca de 10% em peso da composição farmacêutica sólida.
Preferivelmente, o solvente orgânico farmaceuticamente aceitável ou mistura de solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis compreende cerca de 10% a cerca de 60% em peso da composição farmacêutica sólida. Mais preferivelmente, o solvente orgânico farmaceuticamente aceitável ou mistura de solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis compreende de cerca de 20% a cerca de 55% em peso da composição farmacêutica sólida.
Um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável preferido compreende propilenoglicol (de cerca de 10% a cerca de 45% em peso da composição farmacêutica sólida) ou uma mistura de propilenoglicol (de cerca de 10% a 9 86 000 ΕΡ 0 721 330/ΡΤ cerca de 20% em peso da composição farmacêutica sólida) e Cremephor®EL (de cerca de 4% a cerca de 12% em peso da composição farmacêutica sólida) ou uma mistura de propilenogliocol (de cerca de 10% a cerca de 20% em peso da composição farmacêutica sólida) e Cremephor~EL (de cerca de 4% a cerca de 12% em peso da composição farmacêutica sólida) e etanol (de cerca de 3% a cerca de 25% em peso da composição farmacêutica sólida, mais preferivelmente, de cerca 20% a cerca de 25% em peso da composição farmacêutica sólida),
Um ácido farmaceuticamente aceitável, preferido, é o ácido p-toluenossulfónico, o ácido cítrico ou o ácido clorídrico.
Uma composição mais preferida do invento compreende uma composição farmacêutica sóiida, compreendendo um adsorvente farmaceuticamente aceitável ou uma mistura de dois ou mais adsorventes farmaceuticamente aceitáveis na qual é adsorvida uma mistura de (1), um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável ou uma mistura de solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, (2) um composto inibidor da protease de HIV de fórmula II na quantidade de cerca de 10% a cerca de 40% em peso e (3) um total de cerca de 0,2 a cerca de 1 equivalentes molares (com base no composto inibidor da protease de HIV) de (a) um ácido farmaceuticamente aceitável ou (b) uma combinação de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, em que a composição sólida é encapsulada numa cápsula de gelatina dura.
Na composição mais preferida do invento, os adsorventes, solventes e ácidos, farmaceuticamente aceitáveis, mais preferidos são como descritos anteriormente para a composição preferida do invento.
Uma composição ainda mais preferida do invento compreende uma composição farmacêutica sólida compreendendo um adsorvente farmaceuticamente aceitável compreendendo uma mistura de cerca de 25% em peso da composição sólida, de dióxido de silício e de cerca de 15% a cerca de 20% em peso da composição sólida, de celulose microcristalina, mistura de adsorventes na qual é adsorvida uma mistura de (1) de cerca de 15% a cerca de 20% em peso da composição sólida, de propilenoglicol, (2) de cerca de 5% em peso da composição sólida de tri-ricinoleato de polioxietilenogiicerol, (3) de cerca de 20% a cerca de 25% em peso da composição sólida de um composto
86 000 ΕΡ Ο 721 330/ΡΤ 10 de fórmula II (preferivelmente composto III) e (4) de cerca de 0,2 a cerca de 1 equivalentes molares, com base na quantidade de composto de fórmula II, de ácido clorídrico.
Uma composição muito preferida do invento compreende uma composição farmacêutica sólida compreendendo um adsorvente farmaceuticamente aceitável ou uma mistura de adsorventes farmaceuticamente aceitáveis na qual é adsorvida uma mistura de (1), um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável ou uma mistura de solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, (2) composto III na quantidade de cerca de 10% a cerca de 40% em peso e (3) um total de cerca de 0,2 a cerca de 1 equivalente moiar (com base no composto III) de (a) um ácido farmaceuticamente aceitável ou (b) uma combinação de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, em que a composição sólida é encapsulada numa cápsula de gelatina dura.
Na composição mais preferida do invento, os adsorventes, solventes e ácidos farmaceuticamente aceitáveis mais preferidos são como descritos anteriormente para a composição preferida do invento.
Uma composição ainda mais preferida do invento compreende uma composição farmacêutica sólida compreendendo um adsorvente farmaceuticamente aceitável, compreendendo uma mistura de cerca de 25% em peso da composição sólida de dióxido de silício e de cerca de 15% a cerca de 20% em peso de uma composição sólida de celulose microcristalina, mistura de adsorventes na qual é adsorvida uma mistura de (1) de cerca de 15% a cerca de 20% em peso da composição sólida, de propilenoglicol, (2) cerca de 5% em peso da composição sólida, de tri-ricinoleato de polioxietilenoglicerol, (3) de cerca 20% a cerca de 25% em peso da composição sólida, de composto III e (4) de cerca de 0,2 a cerca de 1 equivalentes molares, com base na quantidade de composto III, de ácido clorídrico. Esta composição pode, preferivelmente, compreender de cerca de 2% a cerca de 3% em peso da composição sólida, de ácido ascórbico e cerca de 5% em peso da composição sólida de polisorbato 80.
Outra composição muito preferida do invento compreende uma composição farmacêutica sólida compreendendo um adsorvente 86 000 ΕΡ 0 721 330/ΡΤ 1 1 farmaceuticamente aceitável compreendendo de cerca de 25% a cerca de 30% em peso da composição sólida, de dióxido de silício, adsorvente no qual é adsorvida uma mistura de (1) de cerca de 10% a cerca de 15% em peso da composição sólida, de propilenoglicol, (2) de cerca de 4% a cerca de 5% em peso da composição sólida, de tri-ricinoleato de polioxietilenoglicerol, (3) de cerca de 20% a cerca de 25% em peso da composição sólida, de etanol, (4) de cerca de 20% a cerca de 25% em peso da composição sólida, de um composto de fórmula III e (5) de cerca de 0,2 a cerca de 0,5 equivalentes molares, com base na quantidade de composto III, de ácido clorídrico.
Outra composição muito preferida do invento compreende uma composição farmacêutica sólida compreendendo um adsorvente farmaceuticamente aceitável compreendendo de cerca de 30% a cerca de 35% em peso da composição sólida, de dióxido de silício, adsorvente no qual é adsorvida uma mistura de (1) de cerca de 40% a cerca de 45% em peso da composição sólida, de propilenoglicol, (2) de cerca de 10% a cerca de 20% em peso da composição sólida, de composto III e (3) de cerca de 0,2 a cerca de 2 equivalentes molares com base na quantidade de composto III, de ácido p-toluenossulfónico.
Outra composição muito preferida do invento compreende uma composição farmacêutica sólida compreendendo um adsorvente farmaceuticamente aceitável compreendendo uma mistura de cerca de 25% a cerca de 30% em peso da composição sólida, de dióxido de silício, de cerca de 10% a cerca de 15% em peso da composição sólida, de celulose microcristalina e cerca de 5% em peso da composição sólida, de talco, adsorvente no qual é adsorvida uma mistura de (1) de cerca de 35% a 40% em peso da composição sólida, de propilenoglicol, (2) de cerca de 10% a cerca de 15% em peso da composição sólida de composto III e (5) cerca de 0,2 a cerca de 2 equivalentes molares, com base na quantidade de composto III, de ácido p-toluenossulfónico.
Outra composição muito preferida do invento compreende uma composição farmacêutica sólida compreendendo um adsorvente farmaceuticamente aceitável compreendendo uma mistura de cerca de 30% a cerca de 35% em peso da composição sólida, de dióxido de silício, de cerca de 5% a cerca de 10% em peso da composição sólida, de celulose microcristalina e cerca de 1 % em peso da composição sólida, de talco, adsorvente no qual é
86 000 ΕΡ 0 721 330/ΡΤ 12 adsorvida uma mistura de (1) de cerca de 30% a cerca de 35% em peso da composição sólida, de propilenoglicol, (2) de cerca de 15% a cerca de 20% em peso da composição sólida de composto III e (5) cerca de 0,2 a cerca de 2 equivalentes molares, com base na quantidade de composto III, de ácido p-toluenossulfónico.
Compostos de fórmula I e II contêm dois ou mais átomos de carbono assimétricos e assim podem existir como diastereómeros puros, misturas de diastereómeros, racematos diastereoméricos ou misturas de racematos diastereoméricos. O presente invento pretende incluir no seu âmbito todas as formas isoméricas. Os termos configuração "R" e "S" tal como aqui utilizados são tal como definidos em IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30. O isómero preferido do composto de fórmula II é (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-2-N-((5-tiazolil)-metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano (composto III). A expressão "alquilo inferior", tal como aqui utilizada, refere-se a radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono incluindo, mas sem lhes estar limitado, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilbutiio, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo e semelhantes.
As cápsulas de gelatina dura são adquiridas a Capsugel, Greenwood, SC. As cápsulas são cheias manualmente ou com uma máquina de enchimento de cápsulas. O peso de enchimento a atingir depende da potência da composição de enchimento em combinação com a força de dosagem desejada.
Os exemplos seguintes servirão para ilustrar adicionalmente o invento. Em particular, os Exemplos 7-16 referem-se directamente à composição do invento.
Exemplo 1 (cápsulas não formuladas)
Uma quantidade de composto III (base livre) equivalente a uma dose de 5 mg/kg foi colocada em cápsulas de gelatina dura (cinzenta, tamanho 0). Estas cápsulas foram administradas com 10 ml de água a cães submetidos a jejum.
86 000 ΕΡ 0 721 330/ΡΤ 13
Exemplo 2 (Cápsula)
Uma quantidade de composto III (base livre) equivalente a uma dose de 5 mg/kg, foi colocada em cápsulas de gelatina dura (cinzenta, tamanho 0). Estas cápsulas foram administradas com 10 ml de água a cães não submetidos a jejum.
Exemplo 3 (Cápsula)
Enchem-se cápsulas de gelatina dura (cinzenta, tamanho 0) com uma quantidade do sal di-tosilato do composto III equivalente a uma dose de 5 mg/kg de composto III (equivalente à base). Estas cápsulas foram administradas com 10 ml de água a cães alimentados.
Exemplo 4 (Cápsula, Fusão de PEG)
Componente % em Peso
Composto III (base livre) 33,0
Acido cítrico, anidro, pó, USP 8,3 Ácido malónico 8,3 Polietilenoglicol 1450 50,0 Mono-hidrato de lactose NF, pó, regular 0,4 Exemplo 5 (Cápsula) Componente % em Peso Composto III (base livre) 27,0 Ácido cítrico, anidro, pó, USP 21,0 Ácido p-toluenossulfónico, mono-hidrato, Sigma 20,0 Celulose microcristalina PH101, NF 15,0 Mono-hidrato de lactose NF, pó, regular 11,0 Hidroxipopilcelulose, NF 4,0 Laurilsulfato de Sódio, NF 1,5 Estearato de magnésio, NF, pó impalpável 0,5 Exemplo 6 (Comprimido) Componente % em Peso Composto III (base livre) 20,0 Ácido cítrico, anidro, pó, USP 12,0 Ácido p-toiuenossulfónico, mono-hidrato, Sigma 12,0 14 86 000 ΕΡ 0 721 330/ΡΤ 20,0 12,5 1,5 20,0 2,0
Celulose microcristalina PH 101, NF Mono-hidrato de lactose NF, pó, regular Laurilsulfato de Sódio, NF Alginato de sódio. Sigma, viscosidade elevada Amidoglicolato de sódio
Em geral, as composições deste invento podem ser preparadas do modo seguinte. O ácido ou os ácidos farmaceuticamente aceitáveis são adicionados, com mistura, ao solvente ou à mistura de solventes, orgânicos, farmaceuticamente aceitáveis. Pode ser utilizado etanol (desidratado, USP, 200 graus) como um co-solvente. Se for utilizado um antioxidante, é então adicionado com mistura. Seguidamente é adicionado, lentamente, o inibidor da protease de HIV com mistura até estar completamente dissolvido. Finalmente, são adicionados com mistura, quaisquer co-solventes orgânicos viscosos e/ou outros aditivos, farmaceuticamente aceitáveis, tais como tensioactivos. 0 adsorvente ou mistura de adsorventes farmaceuticamente aceitáveis são carregados num misturador Hobart e são misturados. A solução anterior é adicionada, gota a gota, à mistura seca no misturador Hobart, misturando a velocidade baixa. A mistura é amassada até ficar granular. O granulado é peneirado através de um peneiro de tamanho adequado. Se for utilizado etanol como um co-solvente, antes de as cápsulas serem cheias, o granulado húmido pode, opcionalmente, ser seco num secador de tabuleiros ou num secador de leito fluido até a perda por secagem não ser superior à quantidade de etanol originalmente na solução adsorvida. A concentração final de inibidor de protease de HIV no granulado (mg/g de granulado) é determinada por análise HPLC. São cheias cápsulas (gelatina, N° 00, cinzento escuro opaco) com a quantidade adequada de granulado para proporcionar a dose desejada por cápsula do inibidor de protease de HIV.
Exemplo 7 (cápsula) % em Peso 15,0 42,7
Composição de Granulação Húmida Componente Composto III (base livre) Propilenoglicol, USP 15 86 000 ΕΡ 0 721 330/ΡΤ
Etanol, USP, desidratado, 200 graus 4,0
Dióxido de silício, NF 30,0 Ácido p-toluenossulfónico, mono-hidrato, Sigma 8,3
Composição de Granulação Seca
Componente % em Peso
Composto III (base livre) 15,6
Propilenoglicol, USP 44,5
Dióxido de silício, NF 31,3 Ácido p-toluenossuifónico, mono-hidrato, Sigma 8,6
Exemplo 8 (cápsula)
Composição de Granulação Húmida
Componente % em Peso
Composto III (base livre) 15,0
Propilenoglicol, USP 42,7
Etanol, USP, desidratado, 200 graus 4,0
Dióxido de silício, NF 20,0 Ácido p-toluenossulfónico, mono-hidrato, Sigma 8,3
Talco 5,0
Amido de milho 5,0
Composição de Granulação Seca
Componente % em Peso
Composto III (base livre) 15,6
Propilenoglicol, USP 44,5
Dióxido de silício, NF 20,8 Ácido p-toluenossulfónico, mono-hidrato, Sigma 8,6
Talco 5,2
Amido de milho 5,2
Exemplo 9 (cápsula)
Composição de Granulação Húmida
Componente % em Peso
Composto III (base livre) 12,8
Propilenoglicol, USP 36,6
Etanol, USP, desidratado, 200 graus 3,4 16 86 000 ΕΡ 0 721 330/ΡΤ
Dióxido de silício, NF 25,0 Ácido p-toluenossulfónico, mono-hidrato, Sigma 7,1
Talco 5,0
Celulose microcristalina PH102, NF 10,0
Composição de Granulação Seca
Componente % em Peso
Composto III (base livre) 13,3
Propilenoglicol, USP 37,9
Dióxido de silício, NF 25,9 Ácido p-toluenossulfónico, mono-hidrato, Sigma 7,3
Talco 5,2
Celulose microcristalina PH102, NF 10,4
Exemplo 10 (cápsula)
Composição de Granulação Húmida
Componente % em Peso
Composto III (base livre) 16,8
Propilenoglicol, USP 31,2
Etanol, USP, desidratado, 200 graus 6,6
Dióxido de silício, NF 30,0 Ácido p-toluenossulfónico, mono-hidrato, Sigma 9,3
Talco 1/0
Celulose microcristalina PH 102, NF 5,0
Composição de Granulação Seca
Componente % em Peso
Composto III (base livre) 18,0
Propilenoglicol, USP 33,4
Dióxido de silício, NF 32,2 Ácido p-toluenossulfónico, mono-hidrato, Sigma 10,0
Talco 1/1
Celulose microcristalina PH 102, NF 5,3 17 86 000 ΕΡ 0 721 330/ΡΤ
Exemplo 11 (cápsula)
Componente % em Peso Composto III (base livre) 23,0 Dióxido de silício, NF 46,8 Cremephore®EL 23,4 Ácido clorídrico, reagente 6,3
Exemplo 12 (cápsula) Composição de Granulação Húmida Componente % em Peso Composto III (base livre) 24,4 Propilenoglicol, USP 8,5 Etanol, USP, desidratado, 200 graus 17 Ácido cítrico, anidro 3,7 Polisorbato 80, NF 8,5 Vitamina E - succinato de PEG 1000 2,1 Ácido clorídrico, grau de reagente 1,8 Cab-o-sir 17 Celulose microcristalina PH102, NF 17 Composição de Granulação Seca Componente % em Peso Composto III (base livre) 29,4 Propilenoglicol, USP 10,2 Ácido cítrico, anidro 4,5 Polisorbato 80, NF 10,2 Vitamina E - succinato de PEG 1000 2,5 Ácido clorídrico, grau de reagente 2,2 Cab-o-sil® 20,5 Celulose microcristalina PH102, NF 20,5 Exemplo 13 (cápsula) Composição de Granulação Húmida Componente % em Peso Composto III (base livre) 21,6 Propilenoglicol, USP 15,5 18 86 000 ΕΡ 0 721 330/ΡΤ
Dióxido de silício, NF 22,5
Etanol, USP, desidratado, 200 graus 12,0 Ácido ascórbico, pó branco 2,3
Polisorbato 80, NF 4,4
Cremophor®EL 4,4 Ácido clorídrico, grau de reagente 2,2
Celulose microcristalina PH102, NF 15,0
Composição de Granulação Seca
Componente % em Peso
Composto III (base livre) 24,5
Propilenogiicol, USP 17,6
Dióxido de silício, NF 25,6 Ácido ascórbico, pó branco 2,6
Polisorbato 80, NF 5
Cremophor®EL 5 Ácido clorídrico, grau de reagente 2,5
Celulose microcristalina PH102, NF 17
Esta composição pode ser preparada de acordo com o processo seguinte. O propilenogiicol (USP, 139 ml) e o etanol (desidratado, USP, 200 graus, 139 ml) foram misturados num recipiente de aço inoxidável ou de vidro. Foi adicionado ácido clorídrico (grau de reagente, 20 ml) e misturou-se. A esta solução foi adicionado ácido ascórbico (21 g) e a mistura foi agitada até ficar límpida. O composto III (200 g) foi lentamente adicionado à solução e a agitação foi continuada até a solução ficar límpida. Foram adicionados, com agitação, Cremophor^EL (41 g) e polisorbato 80, NF (41 g). A celulose microcristalina, NF (139 g) e o dióxido de silício, NF (Syloid 244, grau farmacêutico, 209 g) foram carregados num misturador Hobart e foram misturados durante 3-5 minutos. A solução anterior foi adicionada, gota a gota, à mistura seca no misturador Hobart misturando a velocidade baixa. A mistura foi amassada até granular. O granulado húmido foi peneirado através de um peneiro 8 mesh. O granulado peneirado foi espalhado em tabuleiros revestidos com papel e foi 86 000 ΕΡ 0 721 330/ΡΤ 19
seco num secador de tabuleiros ou de leito fluido (20-35°C) até a perda na secagem não ser superior a que 1 2%. A concentração de composto III (mg/g de granulado) no granulado foi determinada por análise HPLC. Foram cheias cápsulas (gelatina, N° 00, cinzento escuro, opaco) com a quantidade adequada de granulado seco para proporcionar a dose desejada por cápsula.Exemplo 14 (Cápsula) Composição de Granulação Húmida Componente % em Peso Composto lll (base livre) 21,6 Propilenoglicol, USP 16,1 Etanol, USP, desidratado, 200 graus 11,5 Ácido ascórbico, pó branco 2,3 Polisorbato 80, NF 4,4 Cremophor®EL 4,4 Ácido clorídrico, grau reagente 2,1
Cab-o-sil® Celulose microcrístalina PH102, NF 22,5 15,1
Composição de Granulação Seca Componente Composto lll (base livre) Propilenoglicol, USP Ácido ascórbico, pó branco Polisorbato 80, NF Cremophor®EL Ácido clorídrico, grau de reagente Cab-o-sil® Celulose microcristalina PH 102, NF % em Peso 24.4 18,22,6 5.0 5.0 2,4 25.4 17,0
Exemplo 15 (cápsula)
Componente Composto lll (base livre) Propilenoglicol, USP Etanol, USP, desidratado, 200 graus % em Peso 21,84 10,96 22,99 86 000 EP 0 721 330/PT 20 Polisorbato 80, NF 5,31 Cremophor®EL 4,4 Ácido clorídrico, grau de reagente 1,18 Cab-o-sií® 26,88
Esta composição foi preparada de acordo com o procedimento geral descrito anteriormente, com a excepção de o granulado não ter sido seco para a remoção do etanol antes de encher as cápsulas.
Exemplo 16 (cápsula)
Componente % em Peso Composto III (base livre) 22,02 Propilenoglicol, USP 1 1,01 Etanol, USP, desidratado, 200 graus 23,17 Polisorbato 80, NF 5,53 Cremophor®EL 10,91 Ácido clorídrico, grau de reagente 1,31 Cab-o-sil® 19,54 Maltodextrina 6,51
Esta composição foi preparada de acordo com o procedimento geral descrito anteriormente, com a excepção de o granulado não ter sido seco para a remoção do etanol antes de encher as cápsulas. A preparação de composto III é divulgada no Pedido de Patente PCT N° W094/14436, publicado em 7 de Julho de 1994.
Protocolo Para Estudos da Biodisponibilidade Oral Cães (beagle, de ambos os sexos, pesando 7-14 kg) foram submetidos a jejum durante a noite antes de receberem a dosagem, mas foi-lhes permitida água ad libitum. Cada cão recebeu uma dose subcutânea de 0,5 mg/kg de histamina, aproximadamente 30 minutos antes da dosagem. Cada cão recebeu uma dosagem sólida única correspondendo a uma dose de droga de 5 mg/kg. A dose foi seguida por aproximadamente 10 mililitros de água. Foram obtidas amostras de sangue de cada animal antes da dosagem e 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12 horas após a administração da droga. O plasma foi separado 21 86 000 ΕΡ 0 721 330/ΡΤ dos glóbulos vermelhos por centrifugação, e foi congelado (-30°C) até ser analisado. Foram determinadas as concentrações da droga progenitora por HPLC de fase inversa com detecção por UV com comprimento de onda baixo, seguindo-se extracção líquido-líquido das amostras de plasma. A área da droga progenitora sob a curva foi calculada pelo método dos trapézios ao longo do decurso no tempo do estudo. A biodisponibilidade absoluta de cada composição de teste foi calculada por comparação da área sob a curva após a dosagem oral, com a obtida por uma dose intravenosa única. Cada cápsula ou composição de cápsula foi avaliada num grupo contendo pelo menos seis cães; os valores registados são médias para cada grupo de cães. Os dados da biodisponibilidade média para as composições dos Exemplos são mostrados na Tabela 1. TABELA 11 % biodisponibilidade Média <2,0 <2,0 2.5 4.2 2.2 1.3 71.7 48,1 66.5 65.3 51.7 34.8 53.5 89.6 34.4
Exemplo N° Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo 7 Exemplo 8 Exemplo 9 Exemplo 10 Exemplo 11 Exemplo 1 2 Exemplo 14 Exemplo 15 Exemplo 16
Estes dados indicam que a composição sólida do invento proporciona biodisponibilidade oral significativamente melhor do que o composto III não formulado ou sais não formulados do composto III. Estes dados também indicam que a composição sólida do invento proporciona biodisponibilidade orai significativamente melhor do que uma fusão de PEG compreendendo o composto III ou uma composição sólida padrão (comprimido ou cápsula) compreendendo composto III e um tensioactivo e um ácido. 22 86 000 ΕΡ 0 721 330/ΡΤ
Os compostos de fórmula I e II e o composto III são inibidores da protease de HIV-1 e de HIV-2. São úteis para a inibição de uma infecção por HIV e no tratamento da SIDA em humanos. A dose diária total de um composto de fórmula I ou II ou do composto III administrado a um humano numa dose única ou em doses dividida pode ser de quantidades, por exemplo, de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal, diariamente, mas mais usualmente, de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal, diariamente. Composições de dosagem unitária podem conter estas quantidades ou seus submúltiplos para perfazer a dose diária. Contudo, deve-se entender que o nível de dose específico para qualquer paciente em particular, dependerá de uma variedade de factores incluindo a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a taxa de excreção, as drogas administradas em combinação e a gravidade da doença em particular em tratamento.
Lisboa, 26. M 2001
Por ABBOT LABORATORIES - O AGENTE OFICIAL -

Claims (10)

  1. 86 000 ΕΡ 0 721 330/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1 - Composição farmacêutica sólida compreendendo um adsorvente farmaceuticamente aceitável ou uma mistura de adsorventes farmaceuticamente aceitáveis na qual é adsorvida uma mistura de (1) um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável ou uma mistura de solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, (2) um composto de fórmula:
    e (3) um ácido farmaceuticamente aceitável ou uma combinação de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2 - Composição de acordo com a reivindicação 1 na qual a mistura adsorvida compreende adicionalmente um ou mais aditivos seleccionados independentemente de entre óleos farmaceuticamente aceitáveis, tensioactivos e antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis.
  3. 3 - Composição de acordo com a reivindicação 1 na qual a composição é encapsulada numa cápsula de gelatina dura.
  4. 4 - Composição farmacêutica sólida compreendendo um adsorvente farmaceuticamente aceitável ou uma mistura de adsorventes farmaceuticamente aceitáveis, compreendendo o adsorvente ou mistura de adsorventes, de 25% a 75% em peso da composição farmacêutica sólida, na qual é adsorvida uma mistura de (1) de 10% a 60% em peso da composição sólida de um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável ou uma mistura de solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, (2) de 10% a 40% em peso da composição sólida de um composto de fórmula: 86 000 ΕΡ 0 721 330/ΡΤ 2/4
    θ (3) um total de 0,2 equivalentes molares a 2,0 equivalentes molares, com base na quantidade de composto da parte (2), de (a) um ácido farmaceuticamente aceitável ou (b) uma combinação de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 5 - Composição de acordo com a reivindicação 4 compreendendo um adsorvente farmaceuticamente aceitável, compreendendo uma mistura de cerca de 25% em peso da composição sólida, de dióxido de silício e 15% a 20% em peso da composição sólida, de celulose microcristalina, mistura de adsorventes na qual é adsorvida uma mistura de (1) de 15% a 20% em peso da composição sólida, de propilenoglicol, (2) cerca de 5% em peso da composição sólida, de tri-ricinoleato de polioxietilenogiicerol, (3) de 20% a 25% em peso da composição sólida, de composto (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metii-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinii)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino- 1,6-difenil-3-hidroxi-hexano e (4) de 0,2 a 1 equivalente molar, com base na quantidade de composto da parte (3) de ácido clorídrico.
  6. 6 - Composto de acordo com a reivindicação 5 compreendendo adicionalmente de 2% a 3% em peso da composição sólida, de ácido ascórbico e cerca de 5% em peso da composição sólida de polisorbato 80.
  7. 7 - Composição de acordo com a reivindicação 4 compreendendo um adsorvente farmaceuticamente aceitável, compreendendo de 25% a 30% em peso da composição sólida de dióxido de silício, adsorvente no qual é adsorvida uma mistura de (1) de 10% a 15% em peso da composição sólida, de propilenoglicol, (2) de 4% a 5% em peso da composição sólida, de tri-ricinoleato de polioxietilenogiicerol, (3) de 20% a 25% em peso da composição sólida, de etanol, (4) de 20% a 25% em peso da composição
    86 000 ΕΡ 0 721 330/ΡΤ 3/4 sólida, do composto (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropii-4-tiazolil)metil)-amino)carbonil)valinil)amino-2-{N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino-1,6-dif enil-3-hidroxi-hexano e (5) de 0,2 a 0,5 equivalentes molares, com base na quantidade do composto da parte (4), de ácido clorídrico.
  8. 8 - Composição de acordo com a reivindicação 4 compreendendo um adsorvente farmaceuticamente aceitável compreendendo de 30% a 35% em peso da composição sólida de dióxido de silício, adsorvente no qual é adsorvida uma mistura de (1) de 40% a 45% em peso da composição sólida, de propilenoglicol, (2) de 10% a 20% em peso da composição sólida, do composto (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano e (5) de 0,2 a 2 equivalentes molares, com base na quantidade de composto da parte (2) de ácido p-toluenossulfónico.
  9. 9 - Composição de acordo com a reivindicação 4 compreendendo um adsorvente farmaceuticamente aceitável compreendendo uma mistura de 25% a 30% em peso da composição sólida, de dióxido de silício, de 10% a 15% em peso da composição sólida de celulose microcristalina e cerca de 5% em peso da composição sólida de talco, adsorvente no qual é adsorvida uma mistura de (1) de 35% a 40% em peso da composição sólida, de propilenoglicol, (2) de 10% a 15% em peso da composição sólida, do composto (2S,3S,5S)-5-{N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano e (3) de 0,2 a 0,5 equivalentes molares com base na quantidade de composto da parte (2), de ácido p-toluenossulfónico.
  10. 10 - Composição de acordo com a reivindicação 4 compreendendo um adsorvente farmaceuticamente aceitável compreendendo uma mistura de 30% a 35% em peso da composição sólida, de dióxido de silício, de 5% a 10% em peso da composição sólida, de celulose microcristalina e cerca de 1 % em peso da composição sólida de talco, adsorvente no qual é adsorvida uma mistura de (1) de 30% a 35% em peso de composição sólida, de propilenoglicol, (2) de 15% a 20% em peso de composição sólida, do composto (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino-2-(N-{(5-tiazolil)metoxicarbonil)amino-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano e (3) 0,2 a 0,5 86 000 ΕΡ 0 721 330/ΡΤ 4/4 equivalentes molares da quantidade de composto da parte, (2) de ácido p-toluenossulfónico. 1 - Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 4, 5, 7, 8, 9 ou 10 em que a composição é encapsulada numa cápsula de gelatina dura. Lisboa, 26. Λ 200í Por ABBOT LABORATORIES - O AGENTE OFICIAL -
    ."-ANTÓNIO JOAO DA CUNHA FERREIRA Ag. Oí. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4.° 1200-195 LISBOA
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