JPH10500698A

JPH10500698A - カルシウムチャンネルアンタゴニストとしてのフェノキシアルキル置換ピペリジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリン

Info

Publication number: JPH10500698A
Application number: JP8500290A
Authority: JP
Inventors: ブラウン，トーマス・ヘンリー; クーパー，デイビッド・グイン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1994-06-02
Filing date: 1995-05-24
Publication date: 1998-01-20
Also published as: WO1995033723A1; EP0763022A1; GB9411045D0

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：［式中、Ｗは−(ＣＨ₂)₄、−(ＣＨ₂)₅、−(ＣＨ₂)₂Ｏ(ＣＨ₂)₂または−(ＣＨ₂)₂Ｓ(ＣＨ₂)₂；ｎは０ないし６；ｍは０ないし３；Ａは結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、酸素、硫黄またはＮＲ¹；Ｒ¹は水素、Ｃ₁ _〜8アルキルまたはフェニルＣ₁ _〜4アルキルであり；Ａｒは基（ａ）：（式中、Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ₂またはＯＣＨ₂であり、Ｈａｌはフルオロまたはクロロを意味する）を意味する］で示される化合物およびその塩は、ニューロンにおおいて活性を有するカルシウムチャンネルアンタゴニストであり、虚血性発作のごとき症状の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】カルシウムチャンネルアンタゴニストとしてのフェノキシアルキル置換ピペリジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリン本発明は、環式２級アミン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。国際出願ＷＯ９２／０２５０１、ＷＯ９２／０２５０２、ＷＯ９２／２２５２７およびＷＯ９３／１５０５２には種々の第３級窒素含有複素環化合物が記載されており、それらはカルシウム遮断剤としての活性を有するといわれている。対応する第２級アミンは可能性のある中間体として記載されている。我々の同時係属国際出願ＷＯ９４／１３２９１（ＰＣＴ／ＥＰ９３／０３４７３）において、我々は、カルシウムアンネルアンタゴニストとして種々の環式第２級アミン誘導体を記載している。我々は、今回、これらの化合物のある種のものがカルシウムチャンネルアンタゴニストとして特に有利であることを見いだした。それゆえ、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：［式中、Ｗは−(ＣＨ₂)₄、−(ＣＨ₂)₅、−(ＣＨ₂)₂Ｏ(ＣＨ₂)₂または−(ＣＨ₂)₂ Ｓ(ＣＨ₂)₂；ｎは０ないし６；ｍは０ないし３；Ａは結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、酸素、硫黄またはＮＲ¹；Ｒ¹は水素、Ｃ₁ _〜8アルキルまたはフェニルＣ₁ _〜4アルキルであり；Ａｒは基：（式中、Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ₂またはＯＣＨ₂であり、Ｈａｌはフルオロまたはクロロを意味する）を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。Ａｒが種々の置換フェニル基である、式（Ｉ）の化合物に類似の化合物は上記特許出願により知られているが、上記定義の特別なＡｒ基を有するものはない。それゆえ、式（Ｉ）の本発明化合物は、先行技術からの新規選択物を表す。式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩を、例えば、カルシウムチャンネルアンタゴニストを必要とする疾患の治療に用いてもよい。式（Ｉ）の化合物において、好ましくは、Ｗは(ＣＨ₂)₄または(ＣＨ₂)₅である。基−(ＣＨ₂)_nＡ(ＣＨ₂)_mＡｒは環のいずれの炭素原子上で置換されていてもよい。Ｗが(ＣＨ₂)₄または(ＣＨ₂)₅である場合には、好ましくは、置換基は環の窒素原子に対してα位である。ｎ、ｍの値およびＡは、鎖(ＣＨ₂)_nＡ(ＣＨ₂)_mが少なくとも１個の原子を含むように選択すべきである。一般的には、鎖−(ＣＨ₂)_nＡ(ＣＨ₂)_mの長さが２ないし６原子である。ｎおよびｍについての好ましい値は基Ａに左右される。かくして、例えば、Ａが酸素である場合には、ｎ＋ｍの合計が１ないし５であり、例えば、ｎは１または好ましくは２であってもよく、ｍはゼロであってもよい。好ましくは、Ａは酸素または結合である。特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｗが(ＣＨ₂)₅であり、置換基−(ＣＨ₂)_nＡ (ＣＨ₂)_mＡｒが環の窒素原子に対してα位である化合物である。好ましくは、Ａは酸素であり、ｎは１または２であり、ｍはゼロである。好ましくは、ＸはＯまたはＣＯである。好ましくは、基は−(ＣＨ₂)_nＡ(ＣＨ₂)_m−基に対して３−または４−位であり、好ましくは４− 位である。それゆえ、本発明による好ましい化合物は式（ＩＡ）：［式中、ｎは１または２であり、ＸはＯまたはＣＯであり、Ｈａｌは上記定義に同じ］により示される。好ましくは、式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物において、ＨａｌはＸ基に対して３−または４−位であり、特に好ましくは４−位である。最も好ましくは、Ｈａｌはフルオロである。式（Ｉ）の化合物に存在するアルキル基は、それのみで、あるいは別の基の一部として、直鎖状であっても分枝状であってもよい。かくして、Ｃ₁ _〜6アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ −ヘキシルまたはｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはｓｅｃ−ペンチルのごときそれらのいずれかの分枝異性体であってよい。医薬における使用に関して式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容されるものであるべきであることが理解されよう。医薬上許容される塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩のごとき無機および有機酸付加塩または同様の医薬上許容される無機酸もしくは有機酸付加塩を包含する。他の医薬上許容されない塩、例えば、蓚酸塩を、最終生成物の単離に使用してもよく、本発明の範囲内に包含される。式（Ｉ）の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素を含みうることが理解されよう。かかる化合物は光学異性体（エナンチオマー）として存在するであろう。純粋なエナンチオマー、ラセミ体（各エナンチオマー５０％）および２種のものの同じ割合でない混合物はともに本発明の範囲内に包含される。さらに、すべての可能なジアステレオマー形態（純粋なエナンチオマーおよびそれらの混合物）は本発明の範囲内である。さらに、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、化合物は幾何異性体として存在するであろうし、本発明はすべてのかかる異性体およびそれらの混合物を包含する。本発明による特別な化合物は：（±）２−［２−｛４−（４−フルオロベンゾイル）フェノキシ｝エチル］ピペリジン（±）２−［２−｛４−（４−フルオロベンジル）フェノキシ｝エチル］ピペリジン（＋）２−［２−｛４−（４−フルオロベンジル）フェノキシ｝エチル］ピペリジン（−）２−［２−｛４−（４−フルオロベンジル）フェノキシ｝エチル］ピペリジン（±）２−［２−｛４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ｝エチル］ピペリジン（±）２−［２−｛４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ｝エチル］ピペリジン（±）２−［２−｛４−（４−クロロベンジル）フェノキシ｝エチル］ピペリジン（±）２−［２−｛４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ｝エチル］ピペリジンおよびそれらの塩を包含する。本発明化合物は比較的単純な薬物動力学的特徴およびインビボにおける長い持続時間を有するであろうと考えられる。また、これらの化合物は改善された溶解度を有することによっても特徴づけられる。当該分野において知られた方法と類似の方法、例えば、ＷＯ９２／０２５０１、ＷＯ９２／０２５０２、ＷＯ９２／２２５２７およびＷＯ９３／１５０５２に記載の一般的方法により本発明化合物を製造することができる。かくして、本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、（ａ）ＡがＯ、ＳまたはＮＲ¹である式（Ｉ）の化合物については、式（II）：［式中、Ｗおよびｎは式（Ｉ）に関して説明したのと同じ、Ａ¹はＯ、ＳまたはＮＲ¹、Ｒ⁴はＮ−保護基を意味する］で示される化合物と、式Ｌ(ＣＨ₂)_mＡｒ［式中、ｍおよびＡｒは式（Ｉ）に関して説明したのと同じであり、Ｌは脱離基を意味する］で示される化合物との反応（ｂ）ＡがＯ、ＳまたはＮＲ¹である式（Ｉ）の化合物については、式（III）：［式中、Ｗ、ｎおよびＲ⁴は上で説明したのと同じであり、Ｌ¹は求核基により置換されうる基を意味する］で示される化合物と、式ＨＡ¹(ＣＨ₂)_mＡｒ［式中、ｍおよびＡｒは式（Ｉ）に関して説明したのと同じであり、Ａ¹は式（II）に関して説明したのと同じ］で示される化合物との反応；（ｃ）ＡがＮＲ¹である式（Ｉ）の化合物については、式（IV）：［式中、Ｒ⁵は基−(ＣＨ₂)_nＮ(Ｒ¹)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_m-1Ａｒまたは−(ＣＨ₂)_n-1Ｃ (Ｏ)Ｎ(Ｒ¹)(ＣＨ₂)_mＡｒであり、Ｒ^4aは水素またはＮ−保護基であり、Ｗ、ｎ、ｍおよびＡｒは上で説明したのと同じ］で示される化合物の還元；（ｄ）Ａが結合である式（Ｉ）の化合物については、式（Ｖ）：［式中、Ｗ、Ｒ⁴、Ｌ¹、ｍおよびｎは上記定義に同じ］で示される化合物と、式Ｘ¹Ａｒ［Ａｒは式（Ｉ）に関して説明したのと同じであり、Ｘ¹はアルカリ金属を意味する］で示される化合物との反応；（ｅ）Ｗが(ＣＨ₂)₅であり、ＡがＯ、Ｓ、ＮＲ¹または結合である化合物については、式（VI）：［式中、Ａ、Ａｒ、ｍおよびｎは上記定義に同じ、Ｒ^4aは水素またはＮ−保護基であり、Ｘ−はカウンターイオンを意味する］で示される化合物の還元；（ｆ）Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物については、式（VII）：［式中、Ｗ、Ｒ⁴およびｎは上記定義に同じ］で示される化合物と、基(ＣＨ₂)_mＡｒを導入するのに役立つ試薬との反応；（ｇ）１の式（Ｉ）の化合物の、別の式（Ｉ）の化合物への相互変換、例えば、 −(ＣＨ₂)_nＡ(ＣＨ₂)_m−が−ＣＨ＝ＣＨ−を表す化合物の、 −(ＣＨ₂)_nＡ(ＣＨ₂)_m−が−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表す化合物への還元；次いで、必要ならばＮ−保護基Ｒ⁴の除去、その後、所望ならば塩を形成することからなる方法を提供する。プロセス（ａ）において、式（II）の化合物と化合物Ｌ(ＣＨ₂)_mＡｒとの間の反応が、基Ｌの性質およびｍの値に応じた条件下で起こり得る。例えば、ｍがゼロである場合には、好ましくは、式(II)の化合物が化合物Ｆ−Ａｒと反応するようにＬはフルオロである。好ましくは、水素化ナトリウムのごとき強塩基の存在下、ジメチルスルホキシドもしくはジメチルホルムアミドのごとき不活性有機溶媒中で反応を行う。Ｌがハロゲンまたはトシレートもしくはメシレートのごときスルホン酸残基でありｍがゼロ以外である場合には、所望により塩基が存在していてもよい溶媒中で標準的条件にて反応を行う。式（III）の化合物と式ＨＡ¹(ＣＨ₂)_mＡｒとの間の反応（プロセスｂ）を、Ｌ¹ およびＡ¹の性質に応じた条件下で行うことができる。例えば、Ｌ¹がヒドロキシであり、ｍがおであり、Ａ¹が酸素または硫黄である場合には、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下で反応を行う。かかる反応はミツノブ（Mitsunobu）反応として知られている（シンセシス（Synthesis）、１９８１年、１頁に記載）。別法として、脱離基Ｌ¹が、例えば、ハロゲン原子またはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシであってもよい。この場合、溶媒の存在下または不存在下で、０ないし２００℃の範囲の温度において反応を行ってもよい。プロセス（ｃ）による式（IV）の化合物の還元を、当該分野において知られた方法、例えば、水素化アルミニウムリチウムのごとき還元剤を用いて行うことができる。慣用的には、式（IV）の化合物を合成し、化合物（IV）自身の単離を行わずに「ワン−ポット（one-pot）」反応で還元することができる。プロセス（ｄ）における式（Ｖ）の化合物と、式Ｘ¹Ａｒの化合物との反応を、炭素−炭素結合を生成させるための、当業者に知られた標準的条件下で行うことができる。適当にはアルコール、例えばエタノールのごとき溶媒中で、例えば、白金、パラジウムまたは酸化白金のごとき貴金属触媒を用いる水素化によりプロセス（ｅ）による式（VI）の化合物の還元を行ってもよい。ジエチルホスホネートのごとき式Ａｒ(ＣＨ₂)_m+1Ｐ(Ｏ)(ＯＡｌｋ)₂で示されるワズワース−エモンズ（Wadsworth-Emmons）試薬を用いて、あるいは市販されているかまたは既知方法により合成可能な式Ａｒ(ＣＨ₂)_m+1ＰＰｈ₃Ｘ−（ここにＸ−はアニオン）で示されるウィティヒ（Wittig）試薬を用いて、プロセス( ｆ)を行ってもよい。所望により１５−クラウン−５または１８−クラウン−６のごときクラウネーテルを含有していてもよいテトラヒドロフランのごとき溶媒中で、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのごとき強塩基の存在下で反応を行ってもよい。プロセス（ｇ）による相互変換反応を、当該分野においてよく知られた方法により行ってもよい。かくして、例えば、(ＣＨ₂)_nＡ(ＣＨ₂)_mが−ＣＨ＝ＣＨ−を表す化合物の、(ＣＨ₂)_nＡ(ＣＨ₂)_mが−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表す化合物への変換を、触媒による還元により行ってもよく、ベンゾイル置換基のベンジルへの還元を、トリフルオロ酢酸中の水素化ホウ素ナトリウムのごとき還元剤を用いて行ってもよい。保護基Ｒ⁴は、メチルのごとき低級アルキル基；ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチルのごときアラルキル基；およびアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルのごときアシル基を包含する。プロセス（ｅ）において、好ましくは、保護基Ｒ^4aはアルキル、例えばメチル、またはアラルキル、例えばベンジルである。かかる基を、当該分野においてよく知られた方法により除去してもよい。１−クロロメチルクロロホルメートのごときハロアルキルハロホルメートでの処理によりメチルのごときアルキル基を除去してもよく、ベンジル基のごときアラルキル基を加水素分解により開裂してもよく、ベンゾイルのごときアシル基を加水分解により開裂してもよい。上記化合物（II）ないし（VII）ならびに下記化合物（VIII）のいずれに存在してもよい保護基Ｒ⁴またはＲ^4aを選択して、それが開裂されず、あるいは特定の化合物が参加するように意図された反応のいずれかに関与するようにし、さらにそのうえ、その除去が分子中に存在する他の基または残基に悪影響を及ぼさないようにすべきである。当業者によってかかる因子を容易に確認することができ、当業者にとり保護基は容易に明らかであろう。Ｒ⁴が水素である対応化合物から、当該分野でよく知られた方法によって式（I I）の化合物を製造することができる。例えば、酸塩化物もしくは無水物のごとき適当な酸誘導体、または例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートもしくはエチルクロロホルメートのごときハロホルメートのような活性化エステルとの反応によりアシル基を導入してもよい。Ｒ⁴が水素である式（II）の対応化合物は市販されており、文献において知られているか、または標準的方法により、例えば、対応ヒドロキシアルキル−ピリジンの還元により製造可能である。別法として、Ａ¹が酸素である式（II）の化合物を、式（VIII）：［式中、Ｗ、Ｒ⁴およびｎは上記説明と同じ］で示される化合物の還元により製造することができる。この例において、Ｒ⁴は、還元反応により開裂されないアルキルのごとき基であるべきである。Ｌ¹がＯＨである式（III）の化合物を、式（II）の化合物に関して説明したように製造することができ、Ｌ¹がハロゲン原子またはメシルオキシまたはトシルオキシ基である式（III）の化合物を、慣用的方法において、対応アルコールから製造することができる。Ａ¹がＮＲ¹である式（II）の化合物を、基−(ＣＨ₂)_mＡｒに対応するアシル化剤、例えば酸塩化物ＣｌＯＣ(ＣＨ₂)_m-1Ａｒと反応させることにより、Ｒ⁵が基 −(ＣＨ₂)_nＮ(Ｒ¹)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_m-1Ａｒである式（IV）の化合物を製造することができる。例えば、Ｒ⁵が−(ＣＨ₂)_n-1ＣＯ₂Ｈである対応化合物または酸ハロゲン化物、エステルもしくは無水物のごときその誘導体と式ＨＮ(Ｒ₁)(ＣＨ₂)_mＡｒで示されるアミンとの反応により、Ｒ⁵が基−(ＣＨ₂)_n-1Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ¹)(ＣＨ₂)_mＡｒである式（IV）の化合物を製造してもよい。酸自体を用いる場合、カップリング剤の存在下でアミンとの反応を行うべきである。例えば、対応アルコール、すなわち、Ａ¹が酸素である式（II）の化合物の酸化によりカルボン酸自体を製造してもよい。式（III）の化合物と類似の方法で式（Ｖ）の化合物を製造してもよい。必要な場合には、当該分野においてよく知られた方法を用いて鎖長を伸ばしてもよい。上記プロセス（ａ）ないし（ｄ）に記載の一般的方法式を用いて（VI）の化合物を製造してもよい。慣用的方法、例えば、Ａ¹が酸素である式（II）の化合物の酸化により、あるいは例えば塩化チオニルおよびＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応により対応エステルを変換してＮ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキシアミド（水素化ジイソブチルアルミニウムを用いてアルデヒドにまで還元されうる）を得ることにより、式（VII）の化合物を製造してもよい。ｎが１である式（VII）の化合物を、ｎがゼロである対応化合物から種々の方法により製造してもよい。例えば、ｎがゼロであるアルデヒドを（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドおよびカリウムｔ−ブトキシドで処理し、次いで、強酸、例えば濃硫酸で処理し、ｎが１であるアルデヒドを得てもよい。別法として、ＥＰＡ３６３０８５記載のごとく、アルデヒドを対応シアノメチル誘導体に変換し、次いで、酸加水分解を行い、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキシアミドに変換し、次いで、還元してもよい。これらの手順を用いてより高度な同族体を形成してもよい。式（Ｉ）の化合物をエナンチオマー混合物として得る場合、分割試薬の存在下での結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのごとき慣用的方法によりこれらを分離してもよい。適当な分割試薬は、Ｒ−（− ）−またはＳ−（＋）−メンデリン酸のごとき光学活性酸を包含する。別法として、式（Ｉ）のエナンチオマー混合物を、酸塩化物のごとき反応性誘導体の形態となったＳ（＋）−α−メトキシフェニル酢酸のごとき光学活性試薬と反応させることによってジアステレオマーのアミド混合物を製造してもよい。アミド混合物を慣用的方法により分離し、次いで、加水分解により分割アミンに変換してもよい。発作のごとき虚血性疾患は、脳への血液の供給を分断し、脳から必須酸素を奪う。結局はいわゆるボルテージ・オペレイテッド・カルシウム・チャンネルズ（ Voltage Operated Calcium Channels）（ＶＯＣＣｓ）に媒介される脳細胞（ニューロン）中へのカルシウムイオンの流入を許し、細胞死を引き起こす生化学的反応のカスケードが後に続く。かかるカルシウム流入を阻害する薬剤は細胞死を最小にし、それにより回復能を増大させるだろうと考えられる。式（Ｉ）の化合物は、例えばニューロンにおいて高カルシウム流入遮断活性を示すことが見いだされた。かかる化合物は、哺乳動物、詳細にはヒトの脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連した症状および疾病を治療する療法において有用であると期待される。例えば、該化合物は、例えば、発作、低酸素症、および外傷性頭部傷害を包含する虚血の治療に有用であると期待される。それらは偏頭痛、内蔵の痛み、てんかん、エイズ関連性痴呆、アルツハイマー病ならびに老化による記憶障害のごとき神経変性疾患、気分疾患の治療およびエタノール耽溺からの脱出のごとき薬剤耽溺からの脱出にも有用でありうる。それゆえ、本発明のさらなる態様において、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウム蓄積に関連した（あるいはそれにより引き起こされる、または悪化させられる）症状および疾病の治療方法であって、治療を必要とする対象に有効量の式( Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法が提供される。かくして、例えば、本発明は、例えば発作、低酸素症または外傷性頭部傷害を包含する虚血の治療方法であって、治療を必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。また、本発明は、偏頭痛、内蔵の痛み、てんかん、エイズ関連性痴呆、アルツハイマー病ならびに老化による記憶障害のごとき神経変性疾患、気分疾患の治療およびエタノール耽溺からの脱出のごとき薬剤耽溺からの脱出の方法であって、治療を必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。また、本発明は、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウム蓄積に関連した症状または疾病の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。好ましくは、本発明化合物は虚血性発作の治療に有用であろう。医薬における使用に関して、通常には、本発明化合物を標準的医薬組成物として投与する。それゆえ、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体もしくは賦形剤からなる医薬組成物を提供する。本発明化合物をいずれの慣用的方法、例えば、経口的、非経口的、ほほ側から、直腸からまたは経皮的に投与してもよく、医薬組成物はそれに応じたものとする。経口投与された場合に活性のある式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩を、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよび甘味入り錠剤として処方することかできる。一般的には、液体処方は、適当な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水溶媒（例、ポリエチレングリコール、油脂）、または懸濁剤、保存料、香料もしくは着色料を含有する水の中の本発明化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。固体処方を製造するために常套的に用いられるいずれかの適当な医薬担体を用いて錠剤形態の組成物を製造することができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、スクロースおよびセルロースを包含する。常套的に用いられるカプセル封入法を用いてカプセル形態の組成物を製造することができる。例えば、標準的な担体を用いて活性成分を含有するペレットを製造し、次いで、硬ゼラチンカプセル中に充填することができる。別法として、いずれかの適当な医薬上許容される担体、例えば、水性ゴム、セルロース、シリケートまたは油脂を用いて分散液または懸濁液を製造し、次いで、分散液または懸濁液を軟ゼラチンカプセル中に充填することができる。濃縮塊注射または連続的輸液により本発明化合物を非経口的に投与してもよい。典型的な非経口組成物は、滅菌済み水性担体または非経口的に許容される油脂、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中の本発明化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法として、溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。液体および固体双方の組成物は、製薬分野において知られて入る他の賦形剤、例えば、サイクロデキストリンまたはクレモフォア（Cremophor）のような可溶化剤を含有していてもよい。好ましくは、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのごとき１回分の剤型である。経口投与用の各１回分の用量は、好ましくは、１ないし２５０ｍｇ（非経口投与には、好ましくは０．１ないし６０ｍｇ）の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基基準で算出）を含有する。成人患者に対する１日の投与規則は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基基準で算出）につき、例えば、１ｍｇないし５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇないし２５０ｍｇ、例えば５ないし２００ｍｇの間の経口用量、あるいは０．１ｍｇないし１００ｍｇ、好ましくは０.１ないし６０ｍｇ、例えば１ないし４０ｍｇの間の静脈、皮下、または筋肉内用量であってよく、化合物を１日１ないし４回投与する。別法として、連続的静脈輸液により本発明化合物を投与してもよく、好ましくは、１日４００ｍｇまでの用量とする。かくして、経口投与による１日の全用量は、１ないし２０００ｍｇの範囲であろうし、非経口投与による１日の全用量は、０．１ないし４００ｍｇの範囲であろう。適当には、化合物を連続的な治療期間において、例えば、１週間またはそれ以上の間投与するものとする。所望ならば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を１種またはそれ以上の他の治療薬剤、例えば、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼもしくは組織プラスミノーゲン活性化剤のような血栓溶解剤；ＮＭＤＡアンタゴニストのような刺激性アミノ酸アンタゴニスト；フリーラジカル阻害剤；またはカルパイン阻害剤と組み合わせてまたは同時に投与してもよい。生物学的データＷＯ９２／０２５０１およびＷＯ９２／０２５０２に記載のごとき背側の神経節根由来の感覚ニューロン、またはＷＯ９５／０４０２７に記載のごとき頭側の頚部神経節由来の感覚ニューロンの細胞調製物を用いてＣａ²⁺流れをインビボにおいて測定することができる。結果特定の本発明化合物は、頭側の頸部神経節調製物中の試験化合物を５μＭとした場合、３５〜８５％の範囲でプラトーＣａ²⁺流れの阻害を示した。医薬処方標準的方法を用いて製造されうる典型的な本発明医薬処方を以下に示す。静脈内輸液式（Ｉ）の化合物１〜４０ｍｇバッファーほぼｐＨ７にする溶媒／複合体化剤１００ｍｌにする濃縮塊注射式（Ｉ）の化合物１〜４０ｍｇバッファーほぼｐＨ７にする共溶媒５ｍｌにするバッファー：適当なバッファーは、クエン酸、リン酸、水酸化ナトリウム／塩酸を包含する。溶媒：典型的には水であるが、サイクロデキストリン（１〜１００ｍｇ）およびプロピレングリコール、ポリエチレングリコールならびにアルコールのごとき共溶媒を含んでいてもよい。錠剤化合物１〜４０ｍｇ希釈剤／充填剤＊５０〜２５０ｍｇ結合剤５〜２５ｍｇ崩壊剤＊５〜５０ｍｇ潤滑剤１〜５ｍｇサイクロデキストリン１〜１００ｍｇ＊はサイクロデキストリンを含有していてもよい。希釈剤：例えば、微細結晶セルロース、ラクトース、澱粉結合剤：例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース崩壊剤：例えば、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン潤滑剤：例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム経口懸濁液または溶液化合物１〜４０ｍｇ懸濁剤または可溶化剤０．１〜１０ｍｇ希釈剤２０〜６０ｍｇ保存料０．０１〜１．０ｍｇバッファーほぼｐＨ５〜８にする共溶媒０〜４０ｍｇ香料０.０１〜１.０ｍｇ着色料０.００１〜０.１ｍｇ懸濁剤：例えば、キサンタンゴム、微細結晶セルロース可溶化剤：例えば、ヒドロキシプロピルβ−サイクロデキストリン希釈剤：例えば、ソルビトール溶液、典型的には水保存料：例えば、安息香酸ナトリウムバッファー：例えば、クエン酸塩共溶媒：例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール以下の非限定的な実施例によって本発明はさらに説明される：調製例１（±）２−［２−｛４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ｝エチル］−１ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンＮ−ＢＯＣ−２−ピペリジンエタノール（２．２９ｇ、１０ｍＭ）、トリフェニルホスフィン（２．６０ｇ）１０ｍＭ）および４−クロロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノン（２．３５ｇ、１０ｍＭ）を、アルゴン下で撹拌しながら、乾ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、乾ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（１．７５ｇ、１０ｍＭ）の溶液を滴下した。得られた透明褐色溶液をゆっくりと室温とし、アルゴン下に６０時間置いた。次いで、混合物をもとの体積の約半分にまで濃縮し、ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーに供した。これにより標記化合物を、室温で一晩放置すると結晶化する実質的に無色の油状物質（２．８５ｇ）として得て、さらに精製せずに使用した。実施例１（±）２−［２−｛４−（４−フルオロベンゾイル）フェノキシ｝エチル］ピペリジン塩酸塩乾ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の２−ピペリジン−エタノール（１．２９ｇ）１０ｍＭ）の溶液を、水素化ナトリウム（油中８０％分散物を０．３６ｇ、１２ｍＭ）で、撹拌しながら２時間処理した。乾ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の４，４’−ジフルオロベンゾフェノン（２．６２ｇ、１２ｍＭ）の溶液を滴下し、その際、発泡が観察された。添加後、混合物を３０分撹拌し、次いで、４５分間８０℃に加熱した。混合物を冷却し、氷酢酸（０．６９ｍｌ、１２ｍＭ）で反応を不活性化し、得られた褐色溶液を、キシレンを共沸物として用いて蒸発乾固させた。残渣をＫ₂ＣＯ₃およびエーテル間に平衡化させ、水性フラクションをエーテルで再抽出（３回）し、合わせた有機抽出物を洗浄（Ｈ₂Ｏ、ブライン）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発乾固した。残渣であるうす褐色油状物質（３．１８ｇ）を、最初にＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として用い、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂／２％ＭｅＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／５％ＭｅＯＨ、そして最後にＣＨ₂Ｃｌ₂／１０％ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨは１０％ＮＨ₄ＯＨを含有）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、蒸発を行って、うす緑色油状物質（１．６６ｇ）を得た。これを酢酸エチル／メタノールに溶解し、エーテル性ＨＣｌを透明な温溶液に添加した。冷却すると、標記化合物はゆっくりと冷却すると結晶化し、これを集め、エーテルで洗浄し、乾燥した（１．４５ｇ）。融点＝２３０〜２３２℃ Ｃ₂₀Ｈ₂₂ＦＯＮ₂・ＨＣｌ計算値Ｃ，６６．０，Ｈ，６．４，Ｎ，３．９実測値Ｃ，６５．９，Ｈ，６．３，Ｎ，３．９％実施例２（±）２−［２−｛４−（４−フルオロベンジル）フェノキシ｝エチル］ピペリジン塩酸塩実施例１の，４’−ジフルオロベンゾフェノンをビス−（４−フルオロフェニル）メタン（２．４５ｇ、１２ｍＭ）に置き換えて、油浴加熱を１６時間継続したこと以外は同じ反応条件を用いて、クロマトグラフィー工程後、油状物質（１．２２ｇ）を得た。この油状物質を熱酢酸エチルに溶解し、過剰のエーテル性ＨＣｌを添加した。冷却すると標記化合物が白色結晶として分離し、これを集め、エーテルで洗浄し、乾燥した（１．２９ｇ）。融点＝１７１〜１７３℃。Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＦＮＯ・ＨＣｌ計算値Ｃ，６８．７，Ｈ，７．２，Ｎ，４．０実測値Ｃ，６８．２，Ｈ，６．９，Ｎ，４．１％実施例３（±）２−［２−｛４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ｝エチル］ピペリジン塩酸塩実施例１の，４’−ジフルオロベンゾフェノンをビス−（４−フルオロフェニル）エーテル（２．４７ｇ、１２ｍＭ）に置き換えて、油浴加熱を４時間継続したこと以外は同じ反応条件を用いて、クロマトグラフィー工程後、油状物質（１．１ｇ）を得た。実施例２と同じやり方で結晶化を行い、標記化合物は白色結晶として分離した（０．７４ｇ）。融点＝１５３〜１５５℃。Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＦＮＯ₂・ＨＣｌ計算値Ｃ，６４．９，Ｈ，６．６，Ｎ，４．０実測値Ｃ，６４．８，Ｈ，６．５，Ｎ，４．２％実施例４（±）２−［２−｛４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ｝エチル］ピペリジン調製例１の生成物（２．７ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、溶液をアルゴン下、室温にて撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のフルオロ酢酸（３．５ｍｌ−過剰量）の溶液を３０分かけて滴下した。得られた溶液（わずかに黄色）をアルゴン下でさらに２時間撹拌した。次いで、溶液を１０％ＮａＯＨ溶液（５０ｍぉ）で平衡化し、水性フラクションをＣＨ₂Ｃｌ₂で再抽出し、合わせた有機抽出物を洗浄し（Ｈ₂Ｏで２回、ブライン）、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、蒸発を行って無色油状物質（２．０９ｇ）を得た。この物質は冷所で放置すると固化し、そこで、それをエーテル／ヘキサンで洗浄して標記化合物を遊離塩基（０．６１ｇ、融点＝１０２〜１０３℃）として得た。Ｃ₂₀Ｈ₂₂ＣｌＮＯ₂ 計算値Ｃ，６９．９，Ｈ，６．５，Ｎ，４．１実測値Ｃ，６９．３，Ｈ，６．５，Ｎ，４．１％実施例５および６（＋）２−［２−｛４−（４−フルオロベンジル）フェノキシ｝エチル］ピペリジン塩酸塩（−）２−［２−｛４−（４−フルオロベンジル）フェノキシ｝エチル］ピペリジン塩酸塩ジクロロメタン（９０ｍｌ）中のＳ−（＋）−α−メトキシフェニル酢酸（２．２ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１８ｍｌ）を添加し、混合物を還流温度で９０分加熱した。冷却し、黄色溶液を減圧濃縮した。油性残渣をジクロロメタン（９０ｍｌ）に溶解し、（±）２−［２−｛４−（４−フルオロベンジル）フェノキシ｝エチル］ピペリジン（４．１５ｇ）１３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、１Ｍ塩酸水溶液（９０ｍｌ）を添加した。２相混合物を素早く室温で２時間撹拌した。相分離させ、水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄（２ＸＨ₂Ｏ）し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）し、蒸発させて２種のジアステレオマーアミドの５０：５０混合物を得た（６．０ｇ）。これらは、Ｅｔ₂Ｏ／４０〜６０℃ペトロールを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより容易に分離された。早く溶離するジアステレオマー（２．１４ｇ）を乾テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０ｇ）および水（０．３３５ｍｌ）で処理した。混合物を４５分間激しく撹拌した。固体物質を濾別した後、混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルおよび水の間に分配させた。有機フラクションを洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発乾固させた。油状残渣を酢酸エチルに溶解し、過剰のエーテル性ＨＣｌで処理した。混合物を蒸発乾固させ、エーテルで処理して白色固体を得て、これを集め、エーテルで洗浄した。最後に固体をメタノール／酢酸エチルから結晶化して、標記化合物の（−）−エナンチオンマーの白色結晶（０．５８ｇ、融点１７２〜１７３ ℃）を得た。比旋光度＝−７．５°（クロロホルム）Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＦＮＯ．ＨＣｌ計算値：Ｃ，６８．６，Ｈ，７．２，Ｎ，４．０実測値：Ｃ，６８．１，Ｈ，７．０，Ｎ，４．０％後で溶離するジアステレオマーアミド（１．６２ｇ）について加水分解工程および仕上げを繰り返して標記化合物の（＋）−エナンチオマーを白色結晶固体として得た（０．３４ｇ、融点＝１７２〜１７３℃）。比旋光度＝７．５°（クロロホルム）Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＦＮＯ．ＨＣｌ計算値：Ｃ，６８．６，Ｈ，７．２，Ｎ，４．０実測値：Ｃ，６８．３，Ｈ，７．１，Ｎ，４．０％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/445 ＡＡＭＡ６１Ｋ 31/445 ＡＡＭＡＢＮＡＢＮＡＢＲＡＢＲＡＢＳＡＢＳＡＤＤ 9454−4ＣＡＤＤＡＤＲＡＤＲ 31/535 9454−4Ｃ 31/535 Ｃ０７Ｄ 265/30 9639−4ＣＣ０７Ｄ 265/30 279/12 9737−4Ｃ 279/12 (72)発明者クーパー，デイビッド・グインイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし) スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｗは−(ＣＨ₂)₄、−(ＣＨ₂)₅、−(ＣＨ₂)₂Ｏ(ＣＨ₂)₂または−(ＣＨ₂)₂ Ｓ(ＣＨ₂)₂；ｎは０ないし６；ｍは０ないし３；Ａは結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、酸素、硫黄またはＮＲ¹；Ｒ¹は水素、Ｃ₁ _〜8アルキルまたはフェニルＣ₁ _〜4アルキルであり；Ａｒは基：（式中、Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ₂またはＯＣＨ₂であり、Ｈａｌはフルオロまたはクロロを意味する）を意味する］で示される化合物またはその塩。２．Ｗが(ＣＨ₂)₄または(ＣＨ₂)₅である請求項１記載の化合物。３．基−(ＣＨ₂)_nＡ(ＣＨ₂)_mＡｒが環の窒素原子に対してα位である請求項１または請求項２記載の化合物。４．鎖−(ＣＨ₂)_nＡ(ＣＨ₂)_mの長さが２ないし６原子である請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。５．Ａが酸素または結合である請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。６．ＸがＯまたはＣＯである請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物。７．式（ＩＡ）：［式中、ｎは１または２であり、ＸはＯまたはＣＯであり、Ｈａｌは上記定義に同じ］を有する請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物またはその塩。８．基が−(ＣＨ₂)_nＡ(ＣＨ₂)_m−または−(ＣＨ₂)_nＯ−基に対して４−位にある請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。９．ＨａｌがＸ基に対して４−位にある請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。１０．Ｈａｌがフルオロである請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物。１１．（±）２−［２−｛４−（４−フルオロベンゾイル）フェノキシ｝エチル］ピペリジン（±）２−［２−｛４−（４−フルオロベンジル）フェノキシ｝エチル］ピペリジン（＋）２−［２−｛４−（４−フルオロベンジル）フェノキシ｝エチル］ピペリジン（−）２−［２−｛４−（４−フルオロベンジル）フェノキシ｝エチル］ピペリジン（±）２−［２−｛４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ｝エチル］ピペリジン（±）２−［２−｛４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ｝エチル］ピペリジン（±）２−［２−｛４−（４−クロロベンジル）フェノキシ｝エチル］ピペリジン（±）２−［２−｛４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ｝エチル］ピペリジンから選択される請求項１の化合物またはその塩。１２．請求項１ないし１１のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩の治療薬としての使用。１３．カルシウムチャンネルアンタゴニストを必要とする疾患の治療のための医薬の製造における請求項１ないし１１のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩の使用。１４．疾患が、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連した症状または疾病である請求項１３記載の使用。１５．請求項１ないし１１のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体もしくは賦形剤からなる医薬組成物。１６．（ａ）ＡがＯ、ＳまたはＮＲ¹である式（Ｉ）の化合物については、式（II）：［式中、Ｗおよびｎは式（Ｉ）に関して説明したのと同じ、Ａ¹はＯ、ＳまたはＮＲ¹、Ｒ⁴はＮ−保護基を意味する］で示される化合物と、式Ｌ(ＣＨ₂)_mＡｒ［式中、ｍおよびＡｒは式（Ｉ）に関して説明したのと同じであり、Ｌは脱離基を意味する］で示される化合物との反応；（ｂ）ＡがＯ、ＳまたはＮＲ¹である式（Ｉ）の化合物については、式（III）：［式中、Ｗ、ｎおよびＲ⁴は上で説明したのと同じであり、Ｌ¹は求核基により置換されうる基を意味する］で示される化合物と、式ＨＡ¹(ＣＨ₂)_mＡｒ［式中、ｍおよびＡｒは式（Ｉ）に関して説明したのと同じであり、Ａ¹は式（II）に関して説明したのと同じ］で示される化合物との反応；（ｃ）ＡがＮＲ¹である式（Ｉ）の化合物については、式（IV）：［式中、Ｒ⁵は基−(ＣＨ₂)_nＮ(Ｒ¹)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_m-1Ａｒまたは−(ＣＨ₂)_n-1Ｃ (Ｏ)Ｎ(Ｒ¹)(ＣＨ²)_mＡｒであり、Ｒ^4aは水素またはＮ−保護基であり、Ｗ、ｎ、ｍおよびＡｒは上で説明したのと同じ］で示される化合物の還元；（ｄ）Ａが結合である式（Ｉ）の化合物については、式（Ｖ）：［式中、Ｗ、Ｒ⁴、Ｌ¹、ｍおよびｎは上記定義に同じ］で示される化合物と、式Ｘ¹Ａｒ［Ａｒは式（Ｉ）に関して説明したのと同じであり、Ｘ¹はアルカリ金属を意味する］で示される化合物との反応；（ｅ）Ｗが(ＣＨ₂)₅であり、ＡがＯ、Ｓ、ＮＲ¹または結合である化合物については、式（VI）：［式中、Ａ、Ａｒ、ｍおよびｎは上記定義に同じ、Ｒ^4aは水素またはＮ−保護基であり、Ｘ−はカウンターイオンを意味する］で示される化合物の還元；（ｆ）Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物については、式（VII）：［式中、Ｗ、Ｒ⁴およびｎは上記定義に同じ］で示される化合物と、基(ＣＨ₂)mＡｒを導入するのに役立つ試薬との反応；（ｇ）１の式（Ｉ）の化合物の、別の式（Ｉ）の化合物への相互変換、例えば、 −(ＣＨ₂)nＡ(ＣＨ₂)m−が−ＣＨ＝ＣＨ−を表す化合物の、 −(ＣＨ₂)_nＡ(ＣＨ₂)_m−が−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表す化合物への還元；次いで、必要ならばＮ−保護基Ｒ⁴の除去、その後、所望ならば塩を形成することからなる、請求項１ないし１１のいずれかの化合物の製造方法。