JPH09504020A - 親油性化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、例えば脂肪酸及びその誘導体を精製するための新規な尿素分別方法に関する。この方法は、脂肪酸（又は誘導体）が僅かに溶解性であるにすぎず、したがって２相系を形成する溶剤若しくは溶剤混合物を用いる不均一条件下で尿素錯体化が行われることを特徴とする。このことは尿素の連続再生と、簡単な生成物単離操作とを可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】 親油性化合物の製造方法 発明の背景 本発明は親油性化合物を他の親油性化合物から分離する方法に関する。 尿素（カルバミド）と親油性化合物、例えば脂肪酸（又は、例えばそれらの低 級アルキルエステルのような、それらの誘導体）は、ある一定の条件下で、固体 尿素抱合錯体を形成することができる（検討のためには、Ｄ．Ｓｗｅｒｎ，“脂 肪酸中の尿素錯体”，パートＩＩＩ，Ｋ．Ｓ．Ｍａｒｋｌｅｙ編集，Ｉｎｔｅｒ ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９６４を参照のこと）。 これらの錯体の安定性は脂肪酸の不飽和度に高度に依存し、飽和脂肪酸は最も安 定な錯体を形成し、ポリ不飽和脂肪酸は最も不安定な錯体を形成する。さらに、 安定性は鎖長さの増大と共に上昇し、脂肪酸鎖上の置換基によって低下する。 尿素結晶化方法は例えば、貴重なｎ−３ポリ不飽和脂肪酸に富んだ魚油エチル エステルの濃縮物の製造に用いられている。 結晶化方法は、適当量の尿素を含む熱アルコール溶液中に脂肪酸（又はそれら の誘導体）混合物を溶解することによって、典型的に実施される。この溶液を冷 却すると、それによって固体尿素錯体が形成される。これらを濾過によって取り 出し、母液から溶媒を蒸発させた後に、例えば不飽和脂肪酸に富んだ画分が得ら れる。この方法によって尿素結晶化を実施する場合には、多量の尿素錯体の濾過 と、非錯体化脂肪酸を単離するための多量の溶剤の蒸発も必要である。さらに、 尿素を再生するための簡単な方法はまだ考案されていない。 日本特許出願第ＪＯ２１８０９９６−Ａ号は尿素の再生を可能にする多段階方 法を開示する。上述したように、結晶化は脂肪酸（又はそれらの誘導体）がメタ ノール中に完全に溶解するような条件下で行われるが、非錯体化脂肪酸誘導体（ 及び加熱によって、錯体から遊離される脂肪酸誘導体）を単離するためには溶剤 抽出が用いられる。次いで、溶剤を蒸発させることが必要である。分別すべき成 分が抽出され難いことがあるので、抽出溶剤の使用は可能な用途を限定する。 発明の説明 本発明の目的は、先行技術における上記欠点を解消して、尿素の連続再生と、 溶剤抽出を必要としない、簡単な生成物単離操作とを可能にする、親油性化合物 （例えば、脂肪酸及び脂肪酸誘導体）の分離のための尿素結晶化操作の使用によ る、親油性化合物を他の親油性化合物から分離するための効果的かつ経済的な方 法を提供することである。 本発明のこの目的は、最初に述べた方法であって、さらに、 （ａ）親油性化合物の混合物を用意する工程と； （ｂ）前記親油性化合物がせいぜい、ごく僅かに溶解性であるにすぎない不活 性溶剤又は溶剤混合物中に溶解した尿素を用意する工程と； （ｃ）尿素錯体を形成する親油性化合物が尿素と錯体を形成するように、前記 親油性化合物を尿素と接触させる工程と； （ｄ）全混合物を、第１相を形成する親油性化合物及び第２相を形成する該溶 剤若しくは溶剤混合物を有する２相混合物に分離し、しかも、形成された錯体が 固体として第２相中に存在し、尿素によって錯体化されなかった親油性化合物が 第１相中に存在する、分離工程と； （ｅ）第１相を第２相から分離し、場合により精製する工程と； （ｆ）第２相を加熱して、錯体を分解して親油性化合物を放出させ、それによ って、除去されて場合により精製される該放出親油性化合物が存在する上相及び 尿素と溶剤若しくは溶剤混合物とが存在する下相の２相混合物を形成する工程と ；場合により、 （ｇ）分離すべき新たな親油性化合物の混合物を溶剤若しくは溶剤混合物中の 尿素に加える工程、及び上記工程（ａ）〜（ｇ）を１回以上繰り返す工程と を特徴とする方法によって達成される。 本発明の他の実施態様は後の請求の範囲に記載する。 本発明によると、尿素結晶化操作は、親油性化合物（例えば、脂肪酸又は脂肪 酸誘導体）がせいぜい、僅かに溶解性であるにすぎない溶剤若しくは溶剤混合物 を用いる不均一条件下で、実施することができることが判明している。このこと は、尿素の連続再生と生成物単離の簡単な操作との両方を可能にするという利点 に発展している。 本発明による方法では、尿素を溶剤若しくは溶剤混合物中に最初に溶解する。 溶剤若しくは溶剤混合物は高温であることが好ましい。親油性化合物の混合物を 加えると、上相に親油性化合物を含み、下相に溶解尿素を含む、２相混合物が生 成する。この２相混合物を冷却しながら完全に撹拌する。尿素錯体の形成が完成 したときに、新たに形成された２相混合物の下相の底部に固体として、錯体が存 在する。非錯体化親油性化合物は上相に存在し、混合物から分離し、場合により 精製する。次に、錯体と溶剤若しくは溶剤混合物とを含む残留混合物を加熱して 、尿素錯体を溶解し、それによって放出される親油性化合物を新たに形成される ２相混合物の上相中に濃縮し、分離し、場合により精製する。その後に、望まし い又は必要な場合には、新しい出発物質分（すなわち、親油性化合物）を加え、 この操作を繰り返す。これを数回実施して、殆ど連続したプロセスを形成するこ とができる。少量の尿素溶液は分離した親油性化合物に付随することがあり、例 えば水溶液(water solution)による洗浄によって、これらの親油性化合物から容 易に除去される。このやり方で失われる尿素溶液量は補充することができる。 上述したように、本発明による方法に使用すべき溶剤若しくは溶剤混合物は、 親油性混合物がそれにごく僅かに溶解性であると言う事実を特徴とする。本明細 書で用いるかぎり、“僅かに溶解性(slightly soluble)”なる表現は、溶剤若し くは溶剤混合物中の親油性化合物の溶解度が一般的に１０％（容量％／容量％） 未満、好ましくは５％（容量％／容量％）未満であることを意味する。したがっ て、この錯体形成は２相混合物中の不均一条件下で実施される。尿素結晶化操作 を用いる親油性混合物の分離に関して、このことは以前には先行技術において不 均一条件下で決して実施されていない。 この場合に溶剤若しくは溶剤混合物の選択は当然、分離すべき親油性化合物の 正確な性質に依存する。大抵の場合に、有機溶剤と水との混合物が使用可能であ る。有機溶剤は例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパ ノール等のような低級アルコールであることができる。例えばエタンジオール、 １，２−プロパンジオール、グリセロール等のような多価アルコールも使用可能 である。使用可能である他の溶剤には、例えばジメチルホルムアミド、ジメチル スルホキシド及びアセトニトリルがある。水溶液としてのみ用いられるメタノー ル以外の上記有機溶剤の全ては、本発明による方法に個別に使用可能である。好 ましい実施態様では、水中の量が７０〜９５％、好ましくは７５〜９０％のメタ ノール、又は水中の量が６０〜８０％、好ましくは６５〜８０％のエタノールが 溶剤として用いられる。例えば、魚油エチルエステルを分離すべきであるときに は、適当な溶剤混合物は６５〜８０％のエタノールを含む水から成ることができ る。上記溶剤の２種以上の混合物も使用可能である。 溶剤若しくは溶剤混合物の量は分離の形式に応じて変化することができ、出発 物質中の親油性化合物量の、容量を基準にして、典型的に３〜１０倍である。 尿素量も分離の形式に応じて変化することができ、錯体を形成すべき出発物質 中の親油性化合物量の重量によって、典型的に３〜５倍である。 結晶化操作は沸点から室温までの範囲の初期温度を用い、＋４０℃から−２０ ℃までの範囲の最終温度を用いることによって、適当に実施される。分離すべき 化合物が安定性の低い尿素錯体を形成する特別な場合には、さらに低温を用いる ことも可能である。 例えば無機塩（例えば、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム）のような、種々な 添加剤を加えて、例えば相分離を改良することができる。例えば無機酸（例えば 、ＨＣｌ及びＨ₂ＳＯ₄）のような添加剤を、この目的のために、加えることもで きる。これに関連して、種々な親油性溶剤の添加も興味深い。 酸化を避けるために、プロセスを例えば窒素のような不活性ガスの雰囲気下で 実施する及び／又は酸化防止剤を加えることができる。例えばエチレンジアミン 四酢酸（ＥＤＴＡ）とその誘導体のような錯化剤を用いて、さもなくば酸化反応 において沈殿する可能性がある金属イオンを錯体化することもできる。 本発明によるプロセスは、特に分別の改良が望ましい場合に、幾つかの工程に 分けて実施することができる。 本発明による方法の１実施態様では、尿素溶液を溶剤若しくは溶剤混合物と共 にプロセスに再循環させる。 本発明による方法は、親油性化合物の混合物が尿素と錯体を形成し、種々な化 合物の錯体が異なる安定性を有する、あらゆる分離に適用可能である。このよう な分離の全ても本発明の範囲内である。本明細書で用いるかぎり、“親油性化合 物”なる表現は主として脂肪酸とその誘導体とに関するが、脂肪アルコールと、 アルカンをも含む。さらに、γ−リノレン酸及び／又はその誘導体を、存在する 場合の油から精製することができる。エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）とドコサ ヘキセン酸（ＤＨＡ）及び／又はそれらの誘導体を、それらの尿素錯体の異なる 安定性を利用して、相互から分離することができる。分枝脂肪酸及び／又はそれ らの誘導体を、存在する場合の生成物から分離することができる。１−モノグリ セリド、２−グリセリド、１，２−ジグリセリド及び１，３−ジグリセリドは安 定性の異なる尿素錯体を形成することができる。さらに、飽和アルカンを不飽和 アルカンから分離し、直鎖アルカンを分枝アルカンから分離することができる。 本発明の方法は、多くの場合に、充分な純度の生成物を生じ、これらの生成物 はこのようなものとして使用することができる。さらに精製することが望ましい 、他の場合には、本発明の方法は第２工程の能力(capacity)と分離特性とを改良 する富化を主に与える。本発明の好ましい実施態様は、多量のＥＰＡとＤＨＡを 含む魚油エステル濃縮物の製造を含み、この濃縮物は例えばクロマトグラフィー 方法によってさらに精製して、さらに濃度を高めることができ、例えば純粋なＥ ＰＡとＤＨＡとをそれぞれ製造することもできる。 本発明によって得られるＥＰＡとＤＨＡの濃縮物は、これらの脂肪酸の有効な 効果のために、種々な医用用途に重要である（例えば、Ｌ．Ｅ．Ｋｉｎｓｅｌｌ ａ，“ヒトの健康と疾患におけるシーフードと魚油”Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅ ｒ，１９８７を参照のこと）。 本発明をその好ましい実施態様に関連して説明したが、上記説明並びに下記実 施例が説明を意図し、本発明の範囲の限定を意図しないものであることを理解す べきである。本発明の範囲内の他の態様、利益及び改良は当業者に明らかであろ う。実施例１ エタノール／水（７５：２５，ｖ／ｖ）３００ｍｌと、尿素１７５ｇと、硫酸 ナトリウム１ｇと、ＥＤＴＡ（Ｎａ塩）０．４ｇとを約７０℃に加熱して、尿素 を溶解した。次に、１８％ＥＰＡと１２％ＤＨＡとを含む魚油エチルエステル５ ０ｇを加えた。この混合物を完全に撹拌し、室温まで徐々に冷却させた。固体沈 殿物を底部に沈降させ、頂部から約１５ｇの油を回収し、これから約７０％ＥＰ Ａ＋ＤＨＡを含むエチルエステルを単離することができた。残部は約７０℃に加 熱して、尿素錯体を溶解した。 油約３５ｇを回収し、これから約１５％ＥＰＡ＋ＤＨＡのみを含むエチルエス テルを単離した。 追加のエステル５０ｇを残留尿素溶液に加え、このプロセスを繰り返して、上 記特徴と同じ特徴の生成物を得た。 同じ実験で、硫酸ナトリウムの代わりにＮａＣｌ ５ｇを用い、酸化を最小に するために、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）１ｇを加えた。 やはり酸化を最小にするために、さらに他の実験を窒素雰囲気下で実施した。実施例２ エタノール／水（７５：２５，ｖ／ｖ）１５００ｍｌと、尿素８７５ｇと、硫 酸ナトリウム５ｇと、ＥＤＴＡ（Ｎａ塩）２．５ｇとを約７０℃に加熱して、尿 素を溶解した。次に、約１５％ＥＰＡ＋ＤＨＡを含む魚油エチルエステル３８０ ｇを加えた。この混合物を完全に撹拌し、１５℃に冷却させた。非錯体形成エス テル（約５０％ＥＰＡ＋ＤＨＡを含む）６６ｇを分離し、冷却した。残部を約７ ０℃に加熱して、尿素錯体を溶解し、分離された油を取り出した。 尿素混合物に、次に、魚油エチルエステル濃縮物（約５０％ＥＰＡ＋ＤＨＡを 含む）２５０ｇを加え、上記と同じ結晶化操作を用いた。生成物（約７９％ＥＰ Ａ＋ＤＨＡを含む）８８ｇが単離された。実施例３ メタノール／水（８０：２０，ｖ／ｖ）４４０ｍｌと、尿素２６０ｇと、硫酸 ナトリウム０．５ｇとを加熱して、尿素を溶解した。６７％のリノレン酸を含む 脂肪酸混合物１５０ｇを加えた。この混合物を完全に撹拌し、約１０℃に冷却し た。固体沈殿物を底部に沈降させ、頂部から画分を回収し、この画分から９４％ のリノレン酸を含む生成物約７０gが単離された。実施例４ 尿素４０ｇと、硫酸ナトリウム０．０５ｇとをメタノール／水（８２：１８， ｖ／ｖ）７５ｍｌ中に加熱によって溶解した。オレイン酸（純度約８５％）５０ ｇを加え、混合物を完全に撹拌し、５〜１０℃に冷却した。混合物を徐々に撹拌 して、尿素錯体を底部に沈降させ、頂部から画分を回収し、この画分から約９３ ％純度のオレイン酸を単離することができた。残部は主としてリノレン酸であっ た。 上記生成物の尿素錯体を形成し、非錯体形成酸（主としてリノレン酸）を除去 することによって、より高い純度のオレイン酸が得られた。錯体を加熱すると、 錯体形成酸が遊離され、非常に高純度のオレイン酸を得ることができた。実施例５ ７５％エタノール８５０ｍｌ中の尿素５００ｇと、硫酸ナトリウム０．５ｇと 、ＥＤＴＡ（Ｎａ塩）０．３ｇとを加熱して、尿素を溶解した。次に、バター油 (butter oil)エチルエステル（約１％の分枝脂肪酸を含む）１８０ｇを加え、混 合物を完全に撹拌し、室温に冷却した。固体沈殿物を沈降させ、頂部から分枝脂 肪酸エステルに富む画分２０ｇを回収した。この２０ｇを、７５％エタノール７ ０ｍｌ中の尿素４０ｇと、硫酸ナトリウム０．１ｇと、ＥＤＴＡ（Ｎａ塩）０． １ｇとによって同様に処理して、約１０％の分枝脂肪酸エステルを含む画分８ｇ を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．親油性化合物を他の親油性化合物から分離する方法であって、 （ａ）親油性化合物の混合物を用意する工程と； （ｂ）前記親油性化合物がせいぜい、ごく僅かに溶解性であるにすぎない不活 性溶剤又は溶剤混合物中に溶解した尿素を用意する工程と； （ｃ）尿素錯体を形成する親油性化合物が尿素と錯体を形成するように、前記 親油性化合物を尿素と接触させる工程と； （ｄ）全混合物を、第１相を形成する親油性化合物及び第２相を形成する該溶 剤若しくは溶剤混合物を有する２相混合物に分離し、しかも、形成された錯体が 固体として第２相中に存在し、尿素によって錯体化されなかった親油性化合物が 第１相中に存在する、分離工程と； （ｅ）第１相を第２相から分離し、場合により精製する工程と； （ｆ）第２相を加熱して、錯体を分解して親油性化合物を放出させ、それによ って、除去されて場合により精製される該放出親油性化合物が存在する上相及び 尿素と溶剤若しくは溶剤混合物とが存在する下相の２相混合物を形成する工程と ； 場合により、 （ｇ）分離すべき新たな親油性化合物の混合物を溶剤若しくは溶剤混合物中の 尿素に加える工程、及び上記工程（ａ）〜（ｇ）を１回以上繰り返す工程と を特徴とする前記の方法。 ２．前記溶剤又は溶剤混合物中の親油性化合物の溶解度が１０％（容量％／容 量％）未満、好ましくは５％（容量％／容量％）未満である、請求項１記載の方 法。 ３．低級アルコール、多価アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル ホキシド及びアセトニトリルの１種以上を、場合により水と共に、溶剤若しくは 溶剤混合物として、親油性出発化合物の量に基づいて、３〜１０倍の容量比で用 いるが、メタノールは水と組合せてのみ用いる、請求項１記載の方法。 ４．水中の量が７０〜９５容量％、好ましくは７０〜９０容量％のメタノール の溶液、又は水中の量が６０〜８０容量％、好ましくは６５〜８０容量％のエタ ノールの溶液を分離に用いる、請求項１又は３に記載の方法。 ５．脂肪酸又はその誘導体を分離する、請求項１記載の方法。 ６．低級アルキル脂肪酸エステル、ｎ−３ポリ不飽和脂肪酸低級アルキルエス テル、オレイン酸又はリノレン酸及び分枝脂肪酸を分離する、請求項５記載の方 法。 ７．エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びデコサヘキセン酸（ＤＨＡ）を魚油 エチルエステル混合物から分離する、請求項６記載の方法。 ８．請求項１の（ｄ）における全混合物を遠心分離によって２相混合物にする 請求項１記載の方法。 ９．多価アルコールとしてはエタンジオール、１，２−プロパンジオール、１ ，３−プロパンジオール及びグリセロールが用いられ、低級アルコールとしては メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｎ−プロパノールが用いられる が、メタノールは水と組合せてのみ用いられる請求項３又は４に記載の方法。 １０．親油性化合物を他の親油性化合物から分離するためのキットであって、 （ａ）請求項１〜４に記載の溶剤若しくは溶剤混合物と； （ｂ）錯体化すべき親油性化合物の量に対して３〜５倍重量の尿素と； 場合により、 （ｃ）添加剤としての無機塩、無機酸及び／又は他の錯化剤と を含むことを特徴とするキット。