JPH09504800A - クロドロネート製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、クロドロネート製剤の製造方法であって、二ナトリウムクロドロネート水溶液から二ナトリウムクロドロネート四水和物の形でクロドロネートを結晶化し、得られた二ナトリウムクロドロネート四水和物を、二ナトリウムクロドロネート四水和物の結晶構造が保持される条件で圧縮処理し、粉砕し、ふるいにかけて適当なサイズの顆粒とする乾式顆粒化処理にかけ、更に所望により乾式顆粒化処理した二ナトリウムクロドロネート四水和物を充填剤及び滑剤から選ばれる適当な賦形剤と、更に又必要ならば崩壊剤と混合することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】 クロドロネート製剤の製造方法 本発明は、乾式顆粒化処理によってクロドロネート製剤を製造する方法に関し 、特に、安定で且つ取扱いの容易な、明確な結晶体を有するクロドロン酸二ナト リウム四水和物（ＣＨ₂Ｃｌ₂Ｏ₆Ｐ₂Ｎａ₂・４Ｈ₂Ｏ）をクロドロネートとして用 いる方法に関する。 クロドロネートすなわち（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸二ナトリウム・ 四水和物〔disodium salt of di-chloromethylene）bisphosphonic acid，tetra hydrate〕は、例えば、骨吸収、高カルシウム血症、骨粗鬆症などのカルシウム 代謝障害の治療、予防に有用である。クロドロネートはカルシウムイオン（Ｃａ⁺⁺ ）と強固な錯体を形成する特性に基づき、循環系から過剰のカルシウムを除去 し、骨からのリン酸カルシウムの溶出を妨げ、及び／又は細胞を介する機序に従 って作用するものである。しかし、クロドロネートを投与する場合、かなりの量 を長期にわたって行なう必要があるため、カプセルや錠剤の大きさも患者に不快 感を与えるようのものになる問題があり、いかにして高含量製剤にして且つ患者 の服用に簡便な小型のカプセルや錠剤を得るようにするかということが、クロド ロネート製剤に関するテーマであった。 ところで、クロドロネートは、その原体特性のため、未処 理原料のままでは賦形剤や他の活性薬剤と均質に混合させにくいことが判明して いる。 クロドロネート製剤の従来の製造方法としては、特許公告ＥＰ２７５４６８（ 湿式顆粒化法によってクロドロネート製剤を製造する方法）などが開示されてい る。このＥＰ公報によると、原料を乾燥状態で混合し、顆粒化液を加えた後、混 合液を湿式顆粒化処理にかけ、その後乾燥させるという方法をとっている。しか し、このようにして得られたクロドロネート粉末は、その原体特性の故に、その 組成に正確性がなく、又、粘調性で流動性に劣るために取扱いが困難である。そ のため、その製剤に用いられる他の物質との混合や、その後の処理を施すのに大 きな困難を伴い、実際の製剤には、例えば、かなり多量の滑剤を必要とする。ま た、不均質な原体粉末から、不均質で流動性の乏しいクロドロネートしか得られ ず、臨床投与の正確さにも悪影響を与える。 クロドロネートの吸収に関しては、他のビスホスホン酸塩と同様、食事状態な どによって大きな個人的相違が観察されるため、適切な投与量の決定や治療効果 の追跡には薬剤の均質性が重要である。 クロドロネートを製造する場合、結晶化工程のコントロールが難しいため、一 般に、製造バッチによって、クロドロネート原体の体積にかなりばらつきが生ず る。結晶化工程においては、均質で且つケーキ状にならない組成のものを得るた めには、四分子の結晶水が結晶格子の中にきちっとおさまるように時間を必要と するが、しかし、一方、結晶化速度をあまり遅くしすぎると結晶の体積が大きく なり不適である。このため湿式顆粒化処理の場合、最終製品として同体積の顆粒 を得るためには、クロドロネート原体の質によって、顆粒化液の量を１回ごとに 調節しなければならない。このように湿式顆粒化処理は、厄介で手間がかかり、 しかも、屡々、最終製品の予想できない不正確性に悩まされる。更に湿式顆粒化 処理には、その後、時間と金のかかる顆粒乾燥工程が必要である。原体製造工程 の困難さに加えて、湿式顆粒化処理の乾燥工程において、４分子の結晶水が平衡 を保つことが必要である。 本発明によれば、一定の結晶構造と結晶サイズを有し、従って一定の特性を有 し、安定でケーキ化せず、しかも粘調性の低い二ナトリウムクロドロネート四水 和物の形でクロドロネートを結晶化することにより、更に二ナトリウムクロドロ ネート四水和物の結晶構造が保持されるように制御された条件下で乾式顆粒化処 理をおこなうことにより、クロドロネートの取扱い性の前述の問題及び最終製品 の不正確さに悩まされる面倒な湿式顆粒化処理の問題が解決され得ることが、知 見された。これは驚くべきことである。特に、二ナトリウムクロドロネートの４ 分子の結晶水は、ただ一度の正確な調整が必要なだけで、これは原体製造の際に 既になされている。 乾式顆粒化処理に於ては、湿式顆粒化処理の場合におけるような再調整の必要は ない。クロドロネートが乾式顆粒化処理に適した安定な結晶化二ナトリウムクロ ドロネート四水和物により構成されてさえいれば、製造バッチ間のわずかな体積 の違いでさえなくすことができる。得られる顆粒は均質特性を有し且つ流動性な ので、賦形剤とよく混合し、均一な製剤組成物を生成することができる。 乾式顆粒化処理で得られる顆粒は、それだけでも取扱いが優れているが、特に 、容易な濾過性能により濾過された安定性で且つケーキ状でなく粘調性の低い二 ナトリウムクロドロネート四水和物を用いる場合、賦形剤を殆んど必要とせず、 必要な場合でも湿式法の場合よりも大幅に少い量でよい。このようにして製剤中 の活性成分の割合をより高レベルに、かつ正確に所望のレベルに保つことができ る。 このように、乾式顆粒化法は、クロドロネート原体の体積を小さくする有効な 方策である。クロドロネートをカプセルで投与する場合、これは特に有利であっ て、カプセルのサイズをできるだけ小さくすることができる。 かくして、本発明の目的は、クロドロネート製剤の製造法を提供することにあ り、この方法は以下の工程を包含する。 （１）二ナトリウム クロドロネート水溶液から、二ナトリウム クロドロネー ト四水和物の形でクロドロネートを結晶化する工程、 （２）二ナトリウム クロドロネート四水和物の結晶構造が保持される条件下 で該二ナトリウム クロドロネート四水和物を圧縮処理にかけ、そして粉砕し、 ふるいにかけて適当なサイズの顆粒状とする、乾式顆粒化処理を行なう工程、そ して所望により、 （３）該乾式顆粒化処理により得られた二ナトリウム クロドロネート四水和 物顆粒を、充填剤及び滑剤から選ばれる賦形剤と、更に又、必要ならば、崩壊剤 と混合する工程。 本発明の方法によれば、まず、二ナトリウム クロドロネート水溶液からクロ ドロネートを二ナトリウムクロドロネート四水和物の形で結晶化する。晶析条件 を選択することにより、４分子の結晶水を含む安定した二ナトリウムクロドロネ ートを、易加工性のフレーク状または針状結晶の形あるいは、流動性の高い微細 な結晶粉末の形で、得ることができる。どちらの場合でも、結晶相の組成は同じ で（ＣＨ₂Ｃｌ₂Ｏ₆Ｐ₂Ｎａ₂・４Ｈ₂Ｏ）、結晶型は三斜晶系、中心対称である（ ＡＲ ＰＩ；ａ＝５．９１１，ｂ＝９．１９０，Ｃ＝１１．２８４，α＝８９． ３９，β＝８７．３６，γ＝８８．５７，Ｖ＝６１２．１，Ｚ＝２）。４分子の 結晶水のうち１分子は、配位していない。Ｎａ原子の１個はＣｌ原子の１個と配 位結合している。その構造は、ａ軸と平行な無限長の４本鎖の束でできており、 ４本の鎖は互いに水素結合で結合している。 結晶化の方法は、制御されたやり方で、完全水溶性又は部 分的水溶性で、二ナトリウムクロドロネートが貧溶性の有機溶媒を、二ナトリウ ムクロドロネート水溶液に加え、そして、撹拌しながら、徐々に温度を下げてい くことにより行なうことができる。それにより、二ナトリウムクロドロネートは 、四水和物の形で晶析する。水溶性有機溶媒としては、例えば、メタノール・エ タノールのような水溶性低級アルコール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール 、ｔ−ブタノール、グリコール、グリコールエーテル、テトラヒドロフラン、ジ オキサン、アセトン、グリコールのモノメチルかモノエチルエーテル、テトラヒ ドロフラン、ジオキサン及びアセトンを挙げることができ、エタノールが特に好 ましい。部分的水溶性有機溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、 メチルエチルケトン、エチルアセテート、ブタノール、又これらと水溶性有機溶 媒との混合物をあげることができる。有機溶媒の添加開始温度は、室温より高温 、例えば３０〜１２０℃であるが、６０〜１００℃が好ましく、特に７０〜９０ ℃がより好ましく、約８０℃が最も好ましい。結晶水分子を含まない未成熟状態 のまま急に析出しないように溶媒の添加の速度と量を調節する。溶媒の添加後温 度を下げる。最終温度は０〜２０℃、好ましくは約１５℃である。即ち、８０℃ で開始して、１５℃まで下げるのが好ましい。温度は、連続的に下げてもよいし 、例えばしばらく約４０℃に保ち、段階的に下げてもよい。 上述のように、適度にゆっくりと晶析させることにより、二ナトリウムクロド ロネート四水和物は、易加工性の微細な薄片状、針状結晶として得られる。結晶 のサイズは、有機溶媒の添加速度や冷却速度を変えることにより調整することが できる。 結晶化は、又、二ナトリウムクロドロネート水溶液をゆっくりと蒸発処理にか け、水分量を減少させることにより行なうこともできる。この場合、上述のよう な水溶性有機溶媒又は部分的水溶性有機溶媒の存在下又は不存在下であって、且 つ貧水溶性有機溶媒の存在下に、即ち、水相及び貧水溶性有機溶媒相の存在する 二相系で該蒸発処理を行なう。温度条件は、約２０℃〜１００℃で、好ましくは ４０〜７０℃であり、溶液を撹拌しながら行う。もし望まれるならば、減圧でお こなってもよく、それにより温度も低くなる。水溶性有機溶媒としては、例えば 、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどの水 溶性低級アルコール、グリコール及びグリコールエーテルを挙げることができる 。貧水溶性又は部分的水溶性有機溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロ ホルム、メチルエチルケトン、エチルアセテート及びブタノール類（１−ブタノ ール、イソブタノール）やそれらの混合物、これらと上述の水溶性のものとの混 合物を挙げることができる。とくに塩化メチレン、クロロホルム、１−ブタノー ル、グリコール、グリコールのモノメチルかモ ノエチルエーテル。 残留有機溶媒は、例えば、エタノールで洗浄し、その後、最も遊離し易い１個 の結晶水分子が遊離しない温度（５０℃未満）で乾燥する。このようにして晶析 させることにより、二ナトリウムクロドロネート四水和物は、良好な取扱い特性 を有する微細結晶粉末として得られる。 上記のようにしてフレーク状、針状、粉末状結晶として得られる４分子の結晶 水をもつ結晶形の二ナトリウムクロドロネートは安定であり且つ取扱いが容易な ので、クロドロネート製剤の原料として用いることは、有利点である。しかし、 例えば、加熱または加湿により結晶水を奪ったり付加したりすることにより平衡 が乱されると、製剤原料は、粘調になったり又はケーキ状になり、取扱い難くな る。４分子結晶水のうち１分子は、かなり容易に遊離しやすく、５０℃以上にな ると急速に遊離するので、医薬製剤製造のさまざまな工程で四水和物構造が保持 されるような条件を保つことが極めて重要である。 二ナトリウムクロドロネート四水和物は粉末Ｘ線回折と単結晶Ｘ線回折によっ て特定できる。測定した結晶構造は公知の文献〔Nardelli と Pelizzi、“Ｉｎ ｏｒｇ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ８０”（１９８３年）２８９〕と完全に一致する 。それ故、本発明の乾式顆粒化処理に用いたクロドロネートの構造、及び、その 乾式顆粒化処理のために本発明の方法によ り結晶化したクロドロネートの構造は、正しいものである。 本発明によると、上述の方法で結晶化した二ナトリウムクロドロネートに、コ ントロールされた条件下で、乾式顆粒化処理を施すと、二ナトリウムクロドロネ ート四水和物の構造は保持され、均質で密度が高く、且つ取扱いの容易な顆粒の 得られることが知見された。本発明による顆粒化処理は、乾式で、二ナトリウム クロドロネート四水和物を好ましくはローラーで圧縮処理して薄いシート状や塊 状とし、さらにそれを粉砕し、ふるいにかけ適当なサイズの顆粒とする。乾式顆 粒化処理は、二ナトリウムクロドロネート四水和物の結晶構造が保持される温度 条件、圧力条件でおこなう。乾式顆粒処理を圧縮ロール機（roller compactor） でおこなう場合、圧力は、３０〜９０ｂａｒ、好ましくは４０〜７５ｂａｒ、最 も好ましくは約５０〜６５ｂａｒ。ローラーの回転速度は８〜１６ｒｐｍ、好ま しくは８ｒｐｍ。圧縮は室温付近が好ましく、約４０〜５０℃以下、好ましくは ２０〜３０℃でおこなう。 乾式顆粒化処理で得られた顆粒は、所望により、充填剤、滑剤、潤滑剤のよう な適当な賦形剤、更には、もし必要ならば崩壊剤と混合してもよい。乾式顆粒化 処理工程により得られるクロドロネート顆粒粉末は良好な取扱い特性を有してい るので、賦形剤の割合を低くすることができる。 クロドロネート製剤の製造に於て様々な賦形剤を用いるこ とは、例えば、ＤＥ ２７３１３６６，ＤＥ ２８１３１２１，ＤＥ ３５００ ６７０，ＥＰ ３３６８５１，ＵＳ ３６８３０８０，ＵＳ ４２３４６４５な どの特許公報に開示されている。しかし、クロドロネート製剤の製造においても 、他の公知のビスホスホン酸塩製剤の製造においても、結晶水の役割について注 意が払われた先例はない。 固形状クロドロネートやその混合物の製剤に用いる賦形剤は、水と結合したり 水を遊離したりすることがなく、クロドロネートの四水和物構造を乱さないもの が適している。 使用する充填剤（重量調整剤）としては、例えば、ラクトース、特にα−ラク トース一水和物、微結晶セルロース、でんぷん又はその誘導体、マンニトール、 グルコース、サッカロース、これら二種以上の混合物を挙げることができる。本 発明において特に好ましい充填剤は、α−ラクトース一水和物であって、製剤中 のクロドロネートを所望の量に調整するのに必要な量を用いる。充填剤の量は、 最終製剤重量の０〜２０％であり、通常は約２〜１２％である。 必要なら、その他の添加剤を用いることも、もちろん可能で、例えば、自然の 又は人工の香料・甘味料などを香り、甘味をつけるのに必要な量を用いる。 滑剤としては、ステアリン酸やその塩（Ｍｇ塩、Ｃａ塩）、タルク（滑石）、 でんぷん、コロイド状シリカ、これら二種以上の混合物など従来公知の滑剤を挙 げることができる。ス テアリン酸塩やタルクが好ましい。滑剤にカルシウムやマグネシウムなどが含ま れているとクロドロネートと錯体を形成し、それによって薬の吸収率が低下する ので、滑剤の量は少なくすべきであり、又そうすることが可能である。本発明の 方法を用いることによって実質的に滑剤の量を減らすことができ、又、全く用い なくすることもできる。そうすることで、製剤中の活性成分の割合を高くするこ とができるし、生体に吸収されやすくなる。滑剤の量は、通常、最終製剤重量の ０〜１０％、特に２〜６％である。 又、所望により、崩壊剤を加えてもよい。その例としては、公知の微結晶セル ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム架橋重合体、でんぷん又はその 誘導体、クロスカルメロース〔croscarmellose（カルボキシメチルセルロース架 橋重合体）〕、クロスポビドン〔crospovidone（ポリビニルピロリドン架橋体） 〕、又はこれら二種以上の混合物を挙げることができる。本発明の方法において は、崩壊剤は、例えば最終製剤重量の約０〜３％、特に０．５〜１％になるよう 用いることができる。 賦形剤を用いることにより、製剤を胃またはその後の胃腸管のどちらで分解さ せるかの調節や溶解速度の調節ができる。所望のｐＨ領域で溶解するように製剤 をセラック（shellac）やセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロース アセテートトリメリテート、或いは様々なアクリル酸、メタアクリル酸の誘導体 などのいわゆる膜形成物質でコーティングしてもよい。これらの膜形成物質は当 該技術分野には公知であり、市場で容易に入手できる。 かくして得られた混合物は、結晶形クロドロネートをもとにして形成した種々 の製剤として、投与に適した形態で用いることができる。例えば、当該技術分野 において公知の方法でカプセルに充填したり、圧縮して錠剤にしたり、顆粒や粉 末のまま用いることもできる、更には、所望によりコーティングしてもよい。と くに好ましいのはカプセル及び錠剤であり、本発明の方法により、サイズを小さ くすることができる。 本発明の方法により製造した投与製剤は、６０〜８０重量％の無水二ナトリウ ムクロドロネートを含むことが好ましい。好ましくは、最終製剤重量に対して６ ５〜７５％の無水二ナトリウムクロドロネート（すなわち約８１〜９４％の四水 和物の二ナトリウムクロドロネートに対応する）、約２〜１２％の充填剤、例え ばラクトースなど、約２〜６％の滑剤、例えばタルクやステアリン酸カルシウム 、そして約０〜１％、特に０．５〜１％の崩壊剤を含むのが好ましい。 本発明により製造した製剤の代表的な組成は、重量％で以下の通りである。 以下、具体的な実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲を 限定するものではない。実施例１ ２００kgのクロドロネート原料を７０〜８０℃の温水６００kgに溶解する。１ Ｎ塩酸でｐＨを３．１に調整する。更に３２０ｋｇのエタノールを３０〜４０分 かけて添加し、混合する。混合液を循環式水冷器で３５〜４５℃に、更に冷ゾル 冷却器で１０〜１５℃に冷却する。遠心分離で結晶を取得し、１０％エタノール 水で洗浄する。遠心脱水した製品を湿式ふるいにかけ、３０℃で乾燥させる。乾 燥製品をよく混ぜ、ふるいにかけて容器に入れる。二ナトリウムクロドロネート 四水和物の収量は１９０kgで、かさ密度０．２５〜０．４５ｇ／ｍｌであった。 得られた二ナトリウムクロドロネート四水和物を室温（２ ０〜２５℃）で圧縮ローラーにより約６０ｂａｒの圧力下で乾式顆粒化処理し適 当なかさ密度とする。所望の密度のものが、主に径０．５ｍｍ以上の顆粒として 得られた。 以下の組成のカプセルを製造した。 二ナトリウムクロドロネート（無水物として） 400.00mg タルク 22.80mg ステアリン酸カルシウム 2.85mg 無水コロイド状シリカ 2.85mg ラクトース（四水和物を含む全重量が570.00mg となるように添加） 41.50mg 二ナトリウムクロドロネート濃度は、無水物換算で、７０．２重量％となる。 乾式顆粒化処理した二ナトリウムクロドロネート四水和物顆粒を、ステアリン酸 カルシウム、タルク、無水シリカ、ラクトースと混合した。混合物をカプセル（ サイズＮｏ．１）に充填した。実施例２ 上記と同様にして、二ナトリウムクロドロネート四水和物を乾式顆粒化処理し た。以下の組成のカプセルを製造した。 無水二ナトリウム クロドロネート 400.00mg ラクトース（四水和物を含む全重量が 570.00mgとなるように添加） 70.00mg 乾式顆粒化処理した二ナトリウムクロドロネート四水和物とラクトースを混合 しカプセル（サイズＮｏ．１）に充填 した。実施例３ 上記と同様にして、二ナトリウムクロドロネート四水和物を乾式顆粒化処理し た。以下の組成のカプセルを製造した。 無水二ナトリウムクロドロネート 400.00mg タルク 22.80mg 無水コロイド状シリカ 2.85mg ラクトース（四水和物を含む全重量が 570.00mgになるように添加） 45.15mg 乾式顆粒化処理した二ナトリウムクロドロネート四水和物、タルク、無水シリ カ、ラクトースを混合し、カプセル（サイズＮｏ．１）に充填した。実施例４ 上記と同様にして、二ナトリウムクロドロネート四水和物を乾式顆粒化処理し た。以下の組成の錠剤を製造した。 無水二ナトリウムクロドロネート 400.00mg ナトリウムクロスカルメロース 10.00mg 無水シリカ 10.00mg ステアリン酸マグネシウム 5.20mg 微結晶セルロース（四水和物を含む全重量が 650mgになるように添加） 124.80mg 乾式顆粒化処理した二ナトリウムクロドロネート四水和物、ナトリウムクロス カルメロース、無水シリカ、ステアリン酸 マグネシウム、微結晶セルロースを混合し均一な混合物とする、その後ステアリ ン酸マグネシウムを添加して混合する。得られた粉末混合物を適当なサイズ、例 えば、直径１２ｍｍ円形凹形のパンチを用い、７〜９ｋｇ程度の適当な圧力を加 えて打錠する。実施例５ 上記と同様にして、二ナトリウムクロドロネート四水和物を乾式顆粒化処理し た。そのまま又は水に溶かして服用する粉末を製造した。−サシェの粉末の組成 は以下の通りであった。 無水二ナトリウムクロドロネート四水和物 400.00mg アスパルテーム（Aspartame） 25.00mg 香料（レモン） 31.25mg ステアリン酸マグネシウム 3.75mg マンニトール（全重量が625mgに なるように添加） 65.00mg 乾式顆粒化処理二ナトリウムクロドロネート四水和物、アスパルテーム、香料 、マンニトールを均一に混合した。その後ステアリン酸マグネシウムを添加混合 、混合粉末を適当なサイズのサシェ（sachat）につめた。実施例６ コーティングした顆粒の調製： 上記と同様にして、二ナトリウムクロドロネート四水和物 を乾式顆粒化処理にかけた。得られた顆粒をエアサスペンション装置（air susp ension apparatus）を用いて腸溶性フイルムでコーティングした。コーティング 剤の組成は以下の通リであった。 メチル ヒドロキシプロピル セルロース フタレート 8.3% ジエチル フタレート 0.8% エタノール（９６％） 72 % 純水 18.9% コーティングした顆粒はカプセル、又は適当なサシェにつめることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レフムサーリ，カリ フィンランド国、エフアイエヌ―33560 タンペレ、ラーラフデンカトウ 28 ディ ー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．クロドロネート製剤の製造方法にして、 （１）二ナトリウム クロドロネート水溶液から、二ナトリウム クロドロネー ト四水和物の形でクロドロネートを結晶化する工程、 （２）二ナトリウム クロドロネート四水和物の結晶構造が保持される条件下 で該二ナトリウム クロドロネート四水和物を圧縮処理にかけ、そして粉砕し、 ふるいにかけて適当なサイズの顆粒状とする、乾式顆粒化処理を行なう工程、そ して所望により、 （３）該乾式顆粒化処理により得られた二ナトリウム クロドロネート四水和 物顆粒を、充填剤及び滑剤から選ばれる賦形剤と、更に又、必要ならば、崩壊剤 と混合する工程、を包含することを特徴とする製造方法。 ２．二ナトリウム クロドロネート水溶液から二ナトリウム クロドロネート四水 和物を結晶化する工程が、二ナトリウム クロドロネートに対して貧溶媒である が完全又は部分的に水溶性の有機溶媒を、二ナトリウム クロドロネート水溶液 に添加し、該有機溶媒の添加を室温より高い開始温度で行い、その後、温度を徐 々に下げていくことを包含することを特徴とする請求項１に記載の方法。 ３．開始温度が３０℃〜１２０℃、特に６０℃〜１００℃であり、その後、徐々 に温度を約０℃〜２０℃にまで下げてい くことを特徴とする請求項２に記載の方法。 ４．開始温度が７０℃〜９０℃であって、その後、徐々に温度を約１５℃にまで 下げていくことを特徴とする請求項３に記載の方法。 ５．二ナトリウム クロドロネート水溶液から二ナトリウム クロドロネート四水 和物を結晶化する工程が、該二ナトリウム クロドロネート溶液を、完全又は部 分的に水溶性の有機溶媒の存在下または不存在下で且つ貧水溶性有機溶媒の存在 下に、水相及び貧水溶性有機溶媒相の二相系において、蒸発にかけることを包含 することを特徴とする請求項１に記載の方法。 ６．上記の結晶化を、２０℃〜１００℃、好ましくは、４０℃〜７０℃の温度で 行なうことを特徴とする請求項５に記載の方法。 ７．水溶性有機溶媒が、エタノール、メタノール、グリコール、モノメチルグリ コールエーテル、モノエチルグリコールエーテル、アセトン、ジオキサン、また はテトラヒドロフラン、特にエタノールであり、貧水溶性有機溶媒が、塩化メチ レン、クロロホルム、メチルエチルケトン、エチルアセテート、ブタノール、又 はこれらの混合物であることを特徴とする請求項２から６に記載の方法。 ８．乾式顆粒化処理を、４０℃〜５０℃以下、好ましくは２０℃〜３０℃の温度 で行なうことを特徴とする請求項１〜７ のいずれかに記載の方法。 ９．乾式顆粒化処理を、圧縮ロールで３０〜９０ｂａｒ、好ましくは、４０〜７ ５ｂａｒ、特に５０〜６５ｂａｒの圧力をかけて行うことを特徴とする請求項１ 〜８のいずれかに記載の方法。 １０．充填剤として、ラクトース、微結晶セルロース、でんぷん又はその誘導体 、マンニトール、グルコース、サッカロース、又はこれらの二種以上の混合物、 特にα−ラクトースー水和物を用いることを特徴とする請求項１〜９のいずれか に記載の方法。 １１．充填剤含有量が、最終製剤重量の０〜２０％、好ましくは２〜１２％であ ることを特徴とする請求項１０に記載の方法。 １２．滑剤として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル ク、でんぷん、コロイド状シリカ、又はこれらの二種以上の混合物、特にステア リン酸カルシウムを用いることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の 方法。 １３．滑剤含量が、最終製剤重量の約０〜１０％、特に２〜６％であることを特 徴とする請求項１２に記載の方法。 １４．崩壊剤として、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、でんぷん又はそ の誘導体、クロスカルメロース、クロスポビドン、又はこれらの二種以上の混合 物を用いることを特 徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。 １５．崩壊剤含量が、製剤最終重量の約０〜３％、特に０．５〜１％であること を特徴とする請求項１４に記載の方法。 １６．乾式顆粒化処理により得られた二ナトリウム クロドロネート四水和物を 更に処理し、最終製剤重量の６０〜８０％、好ましくは６５〜７５％の無水二ナ トリウム クロドロネートを含む投与薬剤とすることを特徴とする請求項１〜１ ５のいずれかに記載の方法。 １７．最終製剤重量に対し、無水物換算で６５〜７５％の二ナトリウム クロド ロネート四水和物、約２〜１２％の充填剤、例えばラクトース、特にα−ラクト ースー水和物、約２〜６％の滑剤、例えばタルクやステアリン酸カルシウム、そ して約０〜１％の崩壊剤を含むカプセルとすることを特徴とする請求項１６に記 載の方法。 １８．前記請求項のいずれかに記載の方法によって得られることを特徴とする医 薬製剤。