JPH09505290A - Ｎ‐［Ｎ‐［５‐［４‐（アミノイミノメチル）フェニル］‐１‐オキソペンチル］‐Ｌ‐α‐アスパルチル］‐Ｌ‐フェニルアラニンまたはそのエステル並びにそれらの医薬的に許容される塩類の経皮的組成物 - Google Patents
Ｎ‐［Ｎ‐［５‐［４‐（アミノイミノメチル）フェニル］‐１‐オキソペンチル］‐Ｌ‐α‐アスパルチル］‐Ｌ‐フェニルアラニンまたはそのエステル並びにそれらの医薬的に許容される塩類の経皮的組成物Info
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-
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、血小板凝集阻害剤として有用なＮ-[N-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１−オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンまたはそのエステル並びに医薬的に許容される塩類の、経皮的配送のための医薬組成物及び使用方法に関する。式（Ｉ）において、Ｒは独立して水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。
Description
【発明の詳細な説明】
Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-ア
スパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンまたはそのエステル並びにそれらの医薬的に
許容される塩類の経皮的組成物
発明の分野
本発明は、血小板凝集阻害剤として有用なＮ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチ
ル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン
またはそのエステル並びにそれらの医薬的に許容される塩類の経皮的配送のため
の医薬組成物に関するものである。
発明の背景
次式、
により表されるＮ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェ ニル]-１-オキソペ
ンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンまたはそのエステル並びに
それらの医薬的に許容される塩類は、血小板凝集阻害剤として有用であることが
知られている。１９９２年９月１７日発行の国際公開ＷＯ９２／１５６０７号参
照。
血小板は、全血中に見い出される細胞性要素であり、血液凝固にも関与する。
血小板に結合するフィブリノーゲンは、血液凝固機構において正常な血小板機能
のために重要である。血管が損傷を受けた場合に、フィブリノーゲンに結合する
血小板が凝結を開始し、血栓を形成する。フィブリノーゲンの血小板との相互作
用は、ｇｐIIｂ／IIIａとして知られる膜糖蛋白質複合体を介して起こり、この
ことは血小板機能の重要な特徴である。この相互作用の阻害剤は、血小板血栓形
成の調節において有用である。
初期には、Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチ
ル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンまたはそのエステル並びにそれ
らの医薬的に許容される塩類は、経口的、非経口的、直腸内的または吸引スプレ
ーにより投与された。１９９２年９月１７日発行の国際公開ＷＯ９２／１５６０
７参照。
しかしながら、これら従来の患者への薬剤投与の慣用的方法は、いくつかの短
所を有していた。
例えば、薬剤投与の経口的経路は、たとえ薬剤が充分に定義されたスケジュー
ルに従った周期的間隔にて患者に投与されたとしても、いくつかの理由により不
適当である。
胃腸管を通しての薬剤吸収の割合は、薬剤が小腸を通して移動する際の、管内
内容物及び時間経過の両者により影響を受ける。従って、薬剤が食前または食後
に投与されたか、また、例えば高または低脂肪含量である等の食した食物の型及
び量、あるいは薬剤が腸の運動の前または後に投与されたかなどの変化因子は、
小腸にて起こる薬剤の吸収に影響を及ぼす。
更に、小腸を通る薬剤の通過時間は、ぜん動性収縮の速度により影響を受け、
更に不確定性が加わる。
これもまた重要なことは、小腸の血液循環の速度、及びこの経路で投与される
薬剤の多くが、胃酸、胃腸管の酵素により、あるいは薬剤が不活性生成物へと代
謝され得る肝臓により、不活性化されるという事実である。
これらの因子は、血液中の薬剤濃度の所望の系時的経過を達成することを困難
なものにする。
胃腸管を経る薬剤の経口投与の最も避けがたい結果は、循環する薬剤濃度が薬
剤投与後短時間で最高値に高まり、次いで血中及び身体の各部の薬剤濃度が減少
することである。
注射による薬剤投与も同様にいくつかの欠点を伴う。例えば、血液、血管系及
び心臓の感染を防止するためには極めて厳密な無菌性が維持されなければならな
い。下手な静脈注射技術による薬剤投与は、意図しない場合において脈管周囲へ
の注射をもたらす。血中への薬剤注射の典型的な結果は、薬剤の血中濃度の突然
の上昇及びそれに続く制御不能な薬剤濃度の減少である。加うるに、注射による
薬剤投与は、便利ではなくかつ痛みを伴う。
直腸内座薬及び舌下錠等の薬剤の全身投与のための他の投与形態は、やはり循
環系の治療薬の不均一な濃度を生じる。これらの投与形態は、患者にかなりの協
力を要求し、また患者にとっての許容性が低く、薬剤治療の最も一般的な失敗で
ある処方薬剤療法の低減した患者の応諾をもたらす。
本発明は、血小板凝集阻害において有効な血中濃度を達成するための、Ｎ-[Ｎ
-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパル
チル]-Ｌ-フェニルアラニンまたはそのエステル並びにそれらの医薬的に許容さ
れる塩類の経皮的医薬組成物の新規投与形態である。化合物の上述した種類の代
表例である特に興味ある化合物は、次のように例示される。
Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-
アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，塩酸塩
Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-
アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，ジエチルエステル
Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-
アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，ジメチルエステル；及び
Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-
アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，酢酸塩
Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-
アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンまたはそのエステル並びにそれらの医薬的
に許容される塩類の経皮的配送は、上に議論した他の配送方法に勝る利点を提供
する。一つの利点は、脈管内または筋内配送よりも応用が容易であることである
。この使用の便利さは、他の既知の方法による投与では必要な通院によって中断
されることがない生活様式の利益を提供する。脈管内または筋内投与は、不注意
な針刺しの欠点を有する。針刺しは、二次的全身感染の危険性をも伴う。経
皮的配送は、全身循環系に直接的に薬剤配送する能力を提供する。効果的な経皮
的配送は、活性化合物の制御された一定の０次の放出を与える。経皮的配送は、
脈管内または筋内投与が極めて困難な小児の年齢群において使用され得るという
点で非常に優れている。
経皮的配送の他の優位点は、活性物の配送をパッチを除去することにより急速
に終了させ得ることである。他の配送経路は、この最も好ましい優位点を有して
いない。
皮膚の外層、即ち上皮は、皮下の領域を外来化学物質の浸透から保護すること
を認識して、薬剤を経皮的に配送するために種々の増強剤が使用されてきた。角
質層及び表皮を通しての薬剤の分散を促進する物質は、皮膚浸透向上剤、促進剤
、アジュバント及び吸収促進剤と称される。B．Idson，Cosmetics & Toiletries ，
９５，５９（１９８０）は、薬剤浸透、従ってほとんどの場合において有効性
に影響する因子は複雑であることを述べている。一種類の薬剤について理想的な
条件を与えるベヒクルは、他の薬剤については満足できるものではないことが示
されるであろう。
種々の浸透増強剤が経皮的薬剤配送のために有用であることが知られている。
米国特許第４，８６３，９７０号、米国特許第４，７２２，９４１号、米国特許
第４，９３１，２８３号及び欧州特許公開第３５１，８９７号は、経皮的組成物
において、及び局所投与のために使用されるいくつかの代表的浸透増強剤を開示
している。
発明の要約
本発明は、Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチ
ル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェ ニルアラニンまたはそのエステル並びにそれ
らの医薬的に許容される塩類と配送溶媒とを含んでなる経皮的配送系の形態の医
薬剤型を提供するものである。この発明の実施のための効果的配送溶媒は、エタ
ノール及びｎ−メチル ピロリドンにより例示される。
Ｎ-[Ｎ-[５−[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α
-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンまたはそのエステル並びにそれらの医薬的
に許容される塩類の経皮的配送用医薬組成物を提供することが、この発明の
第一の目的である。
発明の詳細な記述
この発明は、Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペン
チル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンまたはそのエステル並びにそ
れらの医薬的に許容される塩類の経皮的配送用医薬組成物を包含する。特にこの
発明は、
Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-
アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，塩酸塩；及び
Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-
アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，ジエチルエステル
の経皮的配送用医薬組成物を包含する。
“医薬的に許容される塩類”なる用語は、酸−塩基反応により調製される塩を
指す。薬理学的に許容される塩類の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リン
ゴ酸塩、コハク酸塩、及び酒石酸塩である。これらの全ての塩類は、当業者に知
られた慣用の手段により調製され得る。最も好ましい塩は、塩酸塩である。
“エステル”なる用語は、下記の式、
−ＣＯＯＲ
を有する基を指し、ここにおいてＲにより定義される部分は、１〜６個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。そのような基の例は、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルである。
ここにおいて使用される“組成物”なる用語は、１種以上の要素または成分を
混合または結合して得られる生成物を意味する。
ここにおいて使用される“医薬的に許容される担体”なる用語は、化学物質を
体のある器官もしくは部分から体の他の器官もしくは部分に届けるかまたは輸送
することに関わる液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒等の医
薬的に許容される材料、組成物またはベヒクルを意味する。
ここにおいて使用される“経皮的配送”なる用語は、医薬組成物の皮膚への局
所的投与を意味し、ここにおいて活性成分またはその医薬的に許容される塩類が
治療的に有効な量をもって経皮的に配送されるであろう。
ここにおいて使用される“浸透向上剤”なる用語は、薬剤の経皮的吸収を向上
させる化合物を意味する。特定の薬剤についての有効な浸透向上剤の選択は、実
験的に導かれなければならない。一つの薬剤について機能する浸透向上剤は、他
の全ての薬剤についても機能するとは限らない。B．Idson，Cosmetics & Toilet ries，
９５，５９（１９８０）
ここにおいて使用される“配送溶媒”なる用語は、溶解（溶媒中への活性物ま
たは化合物の溶解）が、完全である溶媒を意味する。
本発明において、Ｎ-[N-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソ
ペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンまたはそのエステル並び
にそれらの医薬的に許容される塩類は、皮膚へのＮ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノ
メチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラ
ニンまたはそのエステル並びにそれらの医薬的に許容される塩類の局所投与によ
り、経皮的に投与される。より好ましくは、これらの化合物は、ゲル及び好適な
非浸透性膜により覆われた形態にて投与され得る。本発明の医薬組成物は、配送
溶媒、並びにゲル化剤、軟化剤（即ち、アラントイン）及び保存剤（即ち、パラ
ベン）等の好適な医薬的希釈剤、担体及び賦形剤との混合物中において、Ｎ-[Ｎ
-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパル
チル]-Ｌ-フェニルアラニンまたはそのエステル並びにそれらの医薬的に許容さ
れる塩類を投与しうる。好ましくは、Ｎ-[Ｎ-[5-[４-(アミノイミノメチル)フェ
ニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンまたはそ
のエステル並びにそれらの医薬的に許容される塩類は、配送溶媒との混合物中に
おいて投与される。
Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-
アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンまたはそのエステル並びにそれらの医薬的
に許容される塩類の配送のための好適な配送溶媒は、エタノール及びＮ−メチル
ピロリドンである。好ましい溶媒は、エタノールである。該溶媒は、７５〜９５
％の範囲にて存在する。
所定の薬剤を連続的基準において経皮的に投与することの実用性は、所望の薬
理効果を与えるために必要な血中の薬剤濃度、皮膚の薬剤についての透過性の程
度、及び薬剤投与に利用可能な皮膚の表面積等に依存する。
薬剤投与に利用可能な皮膚表面積は、理論的には制限されるものではないが、
実用上の理由のために、典型的には約１平方センチメータから約１００平方セン
チメータに限られる。この範囲内に固定される利用可能な皮膚表面積をもって、
次いで問題点は充分な薬剤が限定された皮膚表面積を通って必要とされる治療の
ために与えられるか否かということに狭められる。それを満たすならば、薬剤を
経皮的に効果的に投与することは困難ではないであろう。しかしながら、薬剤に
対する皮膚の固有の透過性が、高すぎるか、または低すぎて、その皮膚の面積を
通して多すぎるか、または少なすぎる薬剤が透過するであろう場合には、場合に
応じて経皮的投与が実用的となるように皮膚に対する薬剤の投与割合が制御され
るか、薬剤に対する皮膚の透過性が増大されなければならない。
血小板の凝集を阻害するために、非毒性であるが治療的に有効な量のＮ-[Ｎ-[
５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチ
ル]-Ｌ-フェニルアラニンまたはそのエステル並びにそれらの医薬的に許容され
る塩類が使用される。血小板凝集阻害のための投与療法は、患者の型、年齢、体
重、性及び医学的な症状を含む種々の因子に従って選択される。通常の技量をも
った治療医は、症状の進行を阻止し、または治療するための要求される薬剤の効
果的量を容易に決定し、処方することができる。
所望の治療効果を達成するために、Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フ
ェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンまたは
そのエステル並びにそれらの医薬的に許容される塩類は、非経口的には１０−５
０ｍｇ／日の投与量にて投与される。経皮的に投与されるＮ-[Ｎ-[５-[４-（ア
ミノイミノメチル）フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フ
ェニルアラニンまたはそのエステル並びにそれらの医薬的に許容される塩類は、
非経口的経路と同様な血漿濃度を達成する。本発明の好ましい実施態様において
、Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-
アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンまたはそのエステル並びにそれらの医薬的
に許容される塩類は、１００−５００ｍｇ／パッチの量で投与さ
れる。本発明のより好ましい実施態様において、Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノ
メチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラ
ニンまたはそのエステル並びにそれらの医薬的に許容される塩類は、１０−５０
ｍｇ／日の量で配送される。
これらの投与量は、血中濃度が非経口投与により達成されるものと同程度とな
るように選択される。投与されるべき活性成分の要求される投与量は、他の因子
の内でも治療されるべき症状の重篤度に依存して変化し、また、治療が改善的で
あるかあるいは予防的であるかにも依存するであろう。
上述した投与量を投与するために、組成物中のＮ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノ
メチル)フェ ニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラ
ニンまたはそのエステル並びにそれらの医薬的に許容される塩類の濃度は、１な
いし２０ｗ／ｗであり得る。しかしながら、Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチ
ル)フェニル]-１−オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン
またはそのエステル並びにそれらの医薬的に許容される塩類の濃度は、好ましく
は５〜２０ｗ／ｗである。
本発明の医薬組成物は、例えば、フェニルアミジン誘導体の溶液にゲルを添加
することにより調製され得る。溶液はゲル化し、計量調合装置中に注入されうる
。該ゲルは、封止可能なゲルチューブまたはシリンジ中に押し出されうる。該ゲ
ルは、上記に議論した因子に依存する計量された投与量をもって皮膚に塗布され
、非浸透性膜によって被覆されうる。
別法として、組成物は経皮的配送のための経皮用パッチに取り入れられる。薬
剤配送のための経皮用パッチの設計のための方法論は医薬技術において周知であ
る。
以下の例は、本発明の医薬組成物の調製方法、及びそれにより達成される結果
を更に詳細に記述し、例示している。本発明の種々の側面の説明及び実際の手法
の両者が、適切な個所に記述される。これらの例は、本発明の単に例示を目的と
するもので、範囲及び精神のいずれをも限定するものではない。当業者は、これ
らの例に記述される条件及び調製方法の工程の既知の変法が、本発明の経皮的組
成物を調製するために使用され得ることを容易に理解するであろう。
例１
ラット（雄、VAF ＣＤ（ＳＤ）（ＢＲ））は、Elizabethan Collarをもって供
給された（HARVARD APPARATUS 社、＃５９−６４１３）。動物を、皮膚の炎症及
び切り傷を防止すべく注意深く剃り、それらを、水及び食料が継続して供給され
るNALGEのプラスチック製ラット代謝ケージに入れた。
ラットを、計量装置（Quantifier VMC 麻酔装置、Matrix Media Inc．）を
使用し、Ｎ2Ｏ／Ｏ2及びFLUETHANE、フッ化炭素麻酔を行った。該ラットの背を
、経皮実験の前日に電気かみそりを用いて剃り、皮膚表面には見た目では何ら擦
り傷がなかった。
化合物が３％ヒドロキシプロピルセルロースゲル中に含まれるHilltop Chambe
r（商標）経皮的配送プラスチック装置を使用して、化合物を皮膚に塗布した。
該装置を、シアノメタクリレート（Superbinder ４９５、Newark Electronics）
を使用して適当な場所に接着した。
水性剤型は、Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペン
チル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，一塩酸塩において２％であ
った（１０ｍｇのＮ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペ
ンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，一塩酸塩 ０．５ｍｌゲ
ル／２．５ｃｍ2パッチ）。
Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェ ニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α
-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，一塩酸塩は、ＫＯＨを用いてｐＨ７．４
に中和され、９０％の水、１０％のプロピレングリコール中の、５ｍＭ ＨＥＰ
ＥＳ、Ｎ-[２-ヒドロキシエチル]ピペラジン-Ｎ’-[２−エタンスルホン酸]を用
いて緩衝化した。Ｎ−メチルピロリドン剤型は、４００マイクロリットルのＮ−
メチルピロリドン中に１００ｍｇの［3Ｈ］Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチ
ル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン
，一塩酸塩［１５マイクロキュリー］を溶解することにより調製された。０．５
ｍｌ溶液は、１５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを添加し、環境温度にて
１６時間インキュベートすることにより、ゲル中に調製された。３０マイクロキ
ュリーの［3Ｈ］Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-
オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，一塩酸塩（比活
性：９２８ｍキュリー／ｍｍｏｌ）をトレーサーとして添加した。試料中の化合
物の量は、検出される計数及びパッチ中の化合物の比放射能から計算した。
［3Ｈ4］Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-
Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，一塩酸塩の調製
２０ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを含むジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍｌ）
中のＮ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-
α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン（２０．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）
を減圧し、該反応容器に１０Ｃｉの担体非含有トリチウムガスを充填した。該反
応を、室温にて撹拌しつつ２時間進行させた。濾過により触媒を除去し、濾液を
ＭｅＯＨ及び水にて希釈し、溶媒及び遊離のトリチウムを減圧下で除去した。残
留物質（２．７Ｃｉ）を、２７ｍＬのＤＭＦに溶解した。溶液の分別量は、Ｍｅ
ＯＨにて希釈し、室温にて窒素ガス流で蒸発させ、ＭｅＯＨに再溶解した場合に
何等の揮発するトリチウムを示さなかった。二組の分析において、ＨＰＬＲＣ放
射化学純度は、ＰＦＰ系において９３．１％の回収率で、７６．１％［3Ｈ4］Ｎ
-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アス
パルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，酢酸塩であった。この分析は、１％未満の［3
Ｈ2］Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソ-４Ｚ-ペンチ
ル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンまたはＮ-[Ｎ-[５-[４-(アミノ
イミノメチル)フェニル]-１-オキソ-４Ｅ-ペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-
フェニルアラニンも示した。Ｃ−１８系における放射化学純度は、９６．６±６
．５４％の回収率をもって、５６．０±２．６６％であった。
［3Ｈ2］Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェ ニル]-１-オキソペンチル]
-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンのＨＰＬＣ精製及び単離
ＤＭＦ中の粗製溶液の分別量（０．８０ｍＬ、８０ｍＣｉ）を、１ｍｍ Ｈｇ
及び３０℃にて乾燥させた。残渣をｐＨ７の０．０７２Ｍ リン酸トリエチルア
ミン（ＴＥＡＰ）、０．４ｍＬ中に溶解し、０．２ｍＬの単一注入物を調製用Ｈ
ＰＬＣ系にかけた。［3Ｈ4］Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニ
ル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンのピーク分
画（６．５０から７．２５分、３ｍＬ）を８ｍＬの水に希釈し、トリチウムにつ
いて１６．９ｍＣｉがアッセイされた。ＥｔＯＨ／水中の［3Ｈ4］Ｎ-[Ｎ-[５-[
４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-
Ｌ-フェニルアラニンの単離を、２ｇのＭＥＧＡ ＢＯＮＤ ＥＬＵＴカラムを
使用して行い、１５．９ｍＣｉの生成物を与えた。Ｃ−１８系を使用する抽出物
のＨＰＬＲＣ分析は、９９．５％の放射化学的純度を示した。ＰＦＰ系を使用す
るＨＰＬＲＣ分析は、１．２７％の不純物を伴う９７．５％の放射化学的純度を
示した。
９２８ｍＣｉ／ｍｍｏｌｅにおける［3Ｈ2］Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチ
ル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェ ニルアラニン
の調製
粗製の［3Ｈ4］Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペ
ンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，酢酸塩（３．００ｍＬ、
３００ｍＣｉ）のＤＭＦ溶液の分別量を１ｍｍ Ｈｇ及び３０℃にて乾燥させた
。残渣を、１．２ｍＬのｐＨ７、０．０７２Ｍ ＴＥＡＰに溶解し、約２００μ
Ｌの６個の注入物をμＢｏｎａｐａｋ Ｃ１８カラムにかけた。各注入物からの
［3Ｈ4］Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-
Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，酢酸塩のピーク分画（約６．５０
から７．２５分）を合わせ（１８ｍＬ）、５０ｍＬの水にて希釈した。トリチウ
ムの分析は１３６ｍＣｉを示した。該水溶液を、１０ｇのＣ−１８ ＭＥＧＡ
ＢＯＮＤ ＥＬＵＴカラムを通して処理し、Ｃ−１８系にて９９．２％の［3Ｈ4
］Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-
アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンの放射化学純度を有する１３６ｍＣｉを、
ＥｔＯＨ／水中に与えた。
［3Ｈ4］Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル
]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンのＥｔＯＨ／水溶液の体積を、室
温にてロータリーエバポレータ上で８．２ｍＬまで減少させた。非標識Ｎ-[Ｎ-[
５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-
アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，塩酸塩（７２．８ｍｇ、０．１４０ｍｍ
ｏｌ）を、１．０Ｎ ＮａＯＨにてｐＨを９．５に調節し、次いで希ＨＣｌの添
加にてｐＨを７．０にすることにより、５０ｍＬのｐＨ７．０、０．０２ＭのＮ
ａＨ2ＰＯ4に溶解した。この［3Ｈ4］Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フ
ェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンの水溶
液を、ｐＨ７、０．０２Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4の９．８ｍＬの洗浄液と共に、８．２
ｍＬの［3Ｈ4］Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペン
チル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン溶液に添加して、体積を６８
ｍＬとした（１１．５％エタノール）。
１．０６Ｃｉ／ｍｍｏｌにおける［3Ｈ4］Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル
)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンの
調製
ＤＭＦ中の粗製の［3Ｈ4］Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-
１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンの、−２０℃に
おける９カ月の貯蔵の後に、溶媒を１ｍｍ Ｈｇ及び４０℃にて除去した。残渣
（２．１２Ｃｉ）を、１０．０ｍＬの０．０７２Ｍ ＴＥＡＰ（ｐＨ７．０）に
溶解し、Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ−１８カラム（５０ｘ３００ｍｍ）上に注入し
た。［3Ｈ4］Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチ
ル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンのピーク分画を集め、１０ｇの
Ｃ−１８ ＭＥＧＡ ＢＯＮＤ ＥＬＵＴカラムを通して処理した。抽出物（２
９７ｍＣｉ）は、８０．３％［3Ｈ4］Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フ
ェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンであっ
た。精製工程を反復し、生成物（２００ｍＣｉ）は９３．９％［3Ｈ4］Ｎ-[Ｎ-[
５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチ
ル]-Ｌ-フェニルアラニンであった。非極性不純物の分離をよくするために、調
製用移動相を０．０７２Ｍ ＴＥＡＰ（ｐＨ４．５）／ＭｅＯＨ／ＣＨ3ＣＮに
、また１００ｍＬ／分の流速に変更した。［3Ｈ4］Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミ
ノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルア
ラニンを、再度注入し、収集されたピーク分画を
１０ｇのＭＥＧＡ ＢＯＮＤ ＥＬＵＴカラムを通して処理し、１２３ｍＣｉの
［3Ｈ4］Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-
Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンの溶液を与えた。この生成物の放射
化学的純度は、１０７±１．１％の回収率をもって、９９．４±０．１１％であ
った。
［3Ｈ4］Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-
Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニンまたはそのジエチルエステルの経皮
的な除毛ラットモデルにおける使用
パッチ貼付の後に、表Ｉに示されるように毎日、尿及び便を収集した。配送さ
れた全量を達成するために、計数を合計した。尿は、シンチログラフィー（Hion
ic Fluid，Packard Co.，Mark III）により直接に計数され、一方、便は食塩水
中で機械的に混合処理され、続いて酸化装置内（Oxidizer Machine，Packard）
にて乾燥分別量を酸化することにより、分子内にトリチウムを含む水にした。
表Ｉは、便及び尿に現れた放射の百分率を示す。２．５ｃｍ2のパッチは、平
均４８ｍｇのＮ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチ
ル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，一塩酸塩を尿中に配送した。
また、２．５ｃｍ2のパッチは、平均４．６±１．９ｍｇのＮ-[Ｎ-[５-[４-(ア
ミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フ
ェニルアラニン，ジエチルエステルを尿中に配送した。
【手続補正書】特許法第１８４条の８
【提出日】１９９５年９月２９日
【補正内容】
７．式、
式中、Ｒは独立して水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり得る
、を有する化合物またはその医薬的に許容される塩類、
式、
式中、Ｒは独立して水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり得る
、を有する化合物またはその医薬的に許容される塩類の皮膚を通しての経皮配送
用医薬組成物を調製するための、メタノール、エタノール、食塩水及びｎ−メチ
ルピロリドンからなる群から選択される配送溶媒の使用。
８．化合物が、Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペ
ンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，酢酸塩である請求の範囲
第７項に記載の使用。
９．化合物が、Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペ
ンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，ジエチルエステルである
請求の範囲第７項に記載の使用。
10．化合物が、Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソ
ペンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，ジメチルエステルであ
る請求の範囲第７項に記載の使用。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ
Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ
，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，
ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ
Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ
，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(54)【発明の名称】 Ｎ‐［Ｎ‐［５‐［４‐（アミノイミノメチル）フェニル］‐１‐オキソペンチル］‐Ｌ‐α-
アスパルチル］‐Ｌ‐フェニルアラニンまたはそのエステル並びにそれらの医薬的に許容される
塩類の経皮的組成物
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式、 式中、Ｒは独立して水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり得る 、を有する化合物またはその医薬的に許容される塩類の経皮的配送用医薬組成物 であって、 治療的に有効量の式、 式中、Ｒは独立して水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり得る 、を有する化合物またはその医薬的に許容される塩類； 及び 式、 式中、Ｒは独立して水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり得る 、を有する化合物またはその医薬的に許容される塩類の治療的に有効量を、皮膚 を通して配送するための、メタノール、エタノール、食塩水及びｎ−メチルピロ リドンからなる群から選択される配送溶媒を含んでなる経皮配送用医薬組成物。 ２．化合物が、Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペ ンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，酢酸塩である請求の範囲 第１項に記載の組成物。 ３．化合物が、Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペ ンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，ジエチルエステルである 請求の範囲第１項に記載の組成物。 ４．化合物が、Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペ ンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，ジメチルエステルである 請求の範囲第１項に記載の組成物。 ５．配送溶媒がエタノールである請求の範囲第１項に記載の組成物。 ６．配送溶媒がｎ−メチルピロリドンである請求の範囲第１項に記載の組成物 。 ７．式、 式中、Ｒは独立して水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり得る 、を有する化合物またはその医薬的に許容される塩類の経皮的配送方法であって 、治療的に有効量の式、 式中、Ｒは独立して水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり得る 、を有する化合物またはその医薬的に許容される塩類； 及び 式、 式中、Ｒは独立して水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり得る 、を有する化合物またはその医薬的に許容される塩類の治療的に有効量を、皮膚 を通して配送するための、メタノール、エタノール、食塩水及びｎ−メチルピロ リドンからなる群から選択される配送溶媒を含んでなる経皮配送方法。 ８．化合物が、Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペ ンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，酢酸塩である請求の範囲 第７項に記載の方法。 ９．化合物が、Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペ ンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，ジエチルエステルである 請求の範囲第７項に記載の方法。 10．化合物が、Ｎ-[Ｎ-[５-[４-(アミノイミノメチル)フェニル]-１-オキソペ ンチル]-Ｌ-α-アスパルチル]-Ｌ-フェニルアラニン，ジメチルエステルである 請求の範囲第７項に記載の方法。
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