JPH09506869A - 副甲状腺ホルモン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 賦形剤および緩衝剤と共に安定化された副甲状腺ホルモンを包含する調製品をここに開示する。好ましい調製品は、ＰＴＨ（１−８４）、賦形剤としてのマンニトール及び緩衝剤としてクエン酸塩を含み、骨粗鬆症の治療のために再び溶解させるための凍結乾燥された粉末としてバイアルに納められている。

Description

【発明の詳細な説明】 副甲状腺ホルモン製剤 発明の分野 本発明は、副甲状腺ホルモンを含有する医薬組成物に関する。特には、本発明 は、改良された保存安定性を有する副甲状腺ホルモン製剤に関する。発明の背景 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、骨を含む様々な組織に対するその作用により 血清カルシウムレベルを制御する、哺乳動物副甲状腺の分泌８４アミノ酸生成物 である。ヒトにおける特定の形態のＰＴＨを用いる研究により骨に対する同化効 果が示されており、骨粗鬆症及び関連骨疾患の治療へのその使用に対する高い関 心が呼び起こされている。 例えば、ウシ及びヒトホルモンのＮ−末端３４アミノ酸（これらは、全ての公 開文書により、完全長のホルモンと生物学的に等価であるとみなされている）を 用いて、特に皮下及び静脈内経路により脈動的に投与された場合に、副甲状腺ホ ルモンが骨の成長を増強することがヒトにおいて示されている。僅かに異なる形 態のＰＴＨであるヒトＰＴＨ（１−３８）も類似の結果を示している。利用可能 となったのがようやく最近であるため、組換え形態の完全長ヒトホルモン、すな わちホルモンＰＴＨ（１−８４）は、ラットにおける研究で骨の成長における同 等の能力と幾つかの面でのいくらか改良された効力が示されているにもかかわら ず、ヒトにおいてはいまだ研究されていない。 これらの研究に用いられるＰＴＨ調製品は、新鮮なもしくは凍結乾燥ホルモン から再溶解されており、様々な形態の担体、賦形剤及びビヒクルが含まれている 。ほとんどのものは、ホルモンを溶解するために、生理食塩水又は典型的には酢 酸で酸性化された水のような水ベースのビヒクルに調製される。また、報告され ている製剤の多くは、アルブミンを担体として含んでいる（例えば、Reeve et a l.，Br．Med.J.，1980，280: 6228; Reeve et al.，Lancet，1976，1: 1035；Re eve et al.，Calcif Tissue Res，1976，21: 467；Hadsman et al.，Bone Miner ，1990，9(2)：137；Tsai et al.，J．Clin．Endocrinol Metab，1989,68(5): 1 024；Isaac et al.，Horm Metab Res，1980，12(9): 487；Law et al.，J．Clin ．Invest，1983，72(3)： 1106；及びHulter，J．Clin．Hypertens，1986，2(4): 360を参照のこと）。別 の報告されている製剤は、凍結乾燥ホルモンと一緒か、もしくは再溶解するため のビヒクル中のいずれかに存在する、マンニトールのような賦形剤を含んでいる 。ヒトでの研究に用いられるものの代表的な製剤には、再溶解した際に、マンニ トール、熱不活性化ヒト血清アルブミン、及び吸収増強剤としてのカプロン酸（ プロテアーゼ阻害剤）からなるヒトＰＴＨ（１−３４）調製品（Reeve et al.， 1976，Calcif，Tissue Res，21，前出，469-447を参照）；生理食塩水ビヒクル 中に再溶解されるヒトＰＴＨ（１−３８）調製品（Hodsman et al.，1991，14(1 )，67-83）；及び酢酸でｐＨを調製し、アルブミンを含有する水性ビヒクル中の ウシＰＴＨ（１−３４）調製品が含まれる。また、ヒトＰＴＨについては、ヒト 血清アルブミン２５０μｇ及びラクトース１．２５ｍｇと共にアンプル封入され ているホルモン１００ｎｇからなり、ウシＰＴＨについては、０．０１Ｍ酢酸及 び０．１％Ｗ／Ｖマンニトール中の凍結乾燥ホルモン１０μｇからなる国際基準 調製品が存在する（Martindale，The Extra Pharmnacoepia，The Pharmaceutica l Press，London，29th Edition，1989 at p.1338を参照のこと）。 副甲状腺ホルモンの商業的な利用には、保存安定性の点で許容可能であり、調 製及び再溶解が容易な製剤を開発する必要がある。しかしながら、それがタンパ ク質であり、したがって伝統的な低分子量薬物よりもかなり不安定であるため、 副甲状腺ホルモンの処方は医薬産業では通常遭遇しない難問を提示する。さらに 、うまく処方されている他のタンパク質とは異なり、ＰＴＨは酸化に非常に敏感 であり、さらに、生理活性を保全するためには、そのＮ−末端配列を本来のまま に保持する必要がある。 本発明の目的は、薬学的に有用なＰＴＨ調製品、特には完全長形熊のヒトＰＴ Ｈを活性成分として含有するＰＴＨ調製品を提供することにある。発明の要約 ここでは、薬学的に許容し得るＰＴＨ調製品が提供される。本発明の一側面に よると、ホルモン調製品は、医学的に有用な量の副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホ ルモンと共に凍結乾燥されて非晶質ケーキを形成する賦形剤、及び調製品のｐＨ を生理学的に許容し得るｐＨに調整するに十分な量の非揮発性緩衝剤を含有する 凍結乾燥組成物の形態にある。本発明の好ましい態様において、この調製品中の ホルモンはヒト副甲状腺ホルモンであり、賦形剤はマンニトールであり、かつ緩 衝剤はクエン酸塩を源とするものである。 本発明の別の側面によると、ＰＴＨ調製品を得るための方法であって、水中に おいてＰＴＨ、緩衝剤及び賦形剤を合わせる工程と、その後に、得られた溶液を 、２重量％未満の水を含む生成物を生じる凍結乾燥処理に処する工程とを包含す る方法が提供される。 本発明の別の側面によると、非経口投与のための副甲状腺ホルモン製剤を得る ための方法であって、本発明の凍結乾燥調製品を無菌の水に再溶解する工程を包 含する方法が提供される。 さらに、本発明により、本発明の凍結乾燥調製品を収容する無菌のバイアル、 それらを再溶解するのに適したビヒクル、並びに再溶解の、及び任意に投与の、 指示を具備する治療上有用なキットが提供される。このキットは、さらに、再溶 解された調製品の末端使用者による注入に適した装置を具備していてもよい。 以下、本発明を添付の図面を参照してより詳細に説明する。ここで、図面の簡単な説明 図１及び２は、ｐＨ４及びｐＨ６で緩衝されているＰＴＨ調製品の安定性に対 する４℃及び３７℃での保存の効果を示す。ここでは、安定性は、生理活性検定 （図１）及びＳＤＳ−ＰＡＧＥ解析により示されている。発明の詳細な説明 本発明は、ホルモン組成物及び活性という見地からの保存安定性を示す副甲状 腺ホルモン調製品に関する。 活性成分として、この調製品は望ましくは、ペプチド合成又はヒト体液からの 抽出のいずれかによって組換えにより得られる、完全長の８４アミノ酸の形態の ヒト副甲状腺ホルモンを含む。この明細書において、Kimuraet al.，Biochem Bi ophys Res Colnm，114(2): 493に報告されるアミノ酸配列を有するヒト型のＰＴ ＨをｈＰＴＨ（１−８４）と略記する。完全長ヒト型ＰＴＨの代替物として、こ の調製品は、Kimmel et al.，Endocrinology，1993，32(4): 1577に報告され、 参照することによりここに組込まれる、骨粗鬆症の卵巣切除（ovarectomized） ラ ットモデルにおいて決定されるヒトＰＴＨ活性を有するヒトＰＴＨの相同体、断 片または変種を含むこともできる。 副甲状腺ホルモンは、例えば、ウシもしくはブタ型のＰＴＨ（Keutmmann et a l.，Current Research on Calcium Regulating Hormones，Cooper，C．W．(Ed.) ，1987，University of Texas Press，Austin，pp57-63を参照のこと）又は成熟 ＰＴＨ相同体の断片もしくは変種であってもよい。ＰＴＨ断片の形態の代替物は 、少なくともＰＴＨの最初の２７個のＮ−末端残基を含み、望ましくは、ＰＴＨ （１−３４）、ＰＴＨ（１−３７）、ＰＴＨ（１−３８）及びＰＴＨ（１−４１ ）のように少なくとも最初の３４個のＮ−末端残基を含む。ＰＴＨ変種の形熊の 代替物は、ＰＴＨの安定性及び半減期を改良する１ないし５個のアミノ酸置換、 例えば、酸化に対するＰＴＨの安定性を改良するロイシンもしくは他の疎水性ア ミノ酸での８及び／又は１８位のメチオニン残基の置換、及びプロテアーゼに対 するＰＴＨの安定性を改良するヒスチジンのようなトリプシン非感受性アミノ酸 もしくは他のアミノ酸での２５−２７領域内のアミノ酸の置換を含む。これらの 形態のＰＴＨは、ここで一般的に用いられる場合には、“副甲状腺ホルモン”と いう用語で包括される。 本発明の副甲状腺ホルモンは、選択された副甲状腺ホルモン、非揮発性緩衝剤 及び賦形剤を混合することにより調製される無菌のホルモン水溶液の凍結乾燥か ら得られる、２重量％を超える水は含まない粉末の形態で提供される。 調製品に含まれる賦形剤は、凍結乾燥処理の間は抗凍結剤として役立ち、投与 製剤を容易にするバルク剤としても役立つ。薬学的に許容し得る賦形剤のうち、 本発明ではラクトース及びマルトースのような糖類は回避され、選択された緩衝 剤と組み合わされたときに、凍結乾燥時に非結晶性の非晶質ケーキを形成し得る 賦形剤のみを利用する。これに基づいて選択された賦形剤では、凍結乾燥処理に より得られるケーキは迅速な再溶解に望まれる均質なものである。ここでは、ポ リオール型の賦形剤が好ましい。ポリオール型の賦形剤のケーキ形成特性の評価 により、良質のケーキを生じるその能力だけではなく、それ自体が溶液中におい てＰＴＨに幾らかの安定性を付与するために、マンニトールが特に好ましい賦形 剤であることが示されている。 本発明の調製品に含まれる緩衝剤は、薬学的に許容可能であることに加えて、 非揮発性緩衝剤、すなわち、凍結乾燥処理の間、ｐＨが０．４ｐＨ単位を超えて 減少する程度には揮発しないものであることが必要である。従来ＰＴＨ調製品に 用いられる緩衝剤、例えば酢酸は、凍結乾燥処理の間に異なる速度で揮発するこ とが見出された。これは、生成物の不一致に繋がるだけではなく、緩衝剤の損失 に繋がり、したがって、再溶解した生成物におけるｐＨレベルの不一致に繋がる 。本発明の調製品に含まれる非揮発性緩衝剤は、調製品を生理学的に許容し得る 範囲内のｐＨに緩衝することが可能なものから選択される。生理学的に許容し得 るｐＨは、製剤が投与された場合に患者に不快感を引き起こさないか、引き起こ したとしても最小限に止めるもののいずれかであり、したがって、投与の様式に 応じて変化し得るものである。投与の前に、例えば貯蔵注入溶液中への溶解によ って、希釈される調製品では、調製品自体のｐＨは、例えば約ｐＨ３ないし約ｐ Ｈ９と、広く変動することができる。調製品が再溶解した後に直接投与される場 合には、ＰＴＨ調製品は望ましくは３．５ないし７．５のｐＨ範囲内に緩衝され ている。したがって、適切な非揮発性緩衝剤は、調製品のｐＨを標的ｐＨ範囲内 に緩衝することが可能な薬学的に許容し得る薬剤であり、リン酸塩ベースの緩衝 剤及び、好ましくは、クエン酸ナトリウム／クエン酸のようなクエン酸塩ベース の緩衝剤が含まれる。 本発明による副甲状腺ホルモンの保存安定調製品を提供するため、選択された 非揮発性緩衝剤が組込まれて３．５ないし６．５の範囲内の最終ｐＨを生じ、賦 形剤が組込まれて２％ないし１０％（Ｗ／Ｖ）の範囲の最終濃度を生じる。本発 明の態様においては、緩衝剤によって与えられるｐＨは３．８ないし６．２の範 囲にあり、賦形剤の最終濃度は３ないし７％、例えば、４ないし６％（Ｗ／Ｖ） である。最も好ましくは、緩衝剤はクエン酸一ナトリウム／クエン酸のようなク エン酸塩を源とするものであり、賦形剤は５％マンニトール（Ｗ／Ｖ）である。 本発明のＰＴＨ調製品は医学上有効な量（治療上もしくは医学的診断において のいずれかに有用な量に関して用いられる用語）のＰＴＨを含む。調製品に含ま れる副甲状腺の特定の量は、選択されたＰＴＨの型及び調製品の意図する末端用 途に基づいて予め決定することができる。用途の１つにおいては、調製品は治療 目的、特に骨粗鬆症の治療に利用される。骨粗鬆症の治療には、再溶解した調製 品を注射、望ましくは皮下注射により、処方された治療計画を反映し、しかしヒ トＰＴＨ（１−８４）については患者当り２５μｇＰＴＨ／注入溶液ｍｌないし ５００μｇ／注入溶液ｍｌの範囲であって、望ましくは０．３ないし１．３ｍｌ の注入容積の単位用量投与することが必要である。したがって、精製され、無菌 的に濾過されたＰＴＨを緩衝剤及び賦形剤と共に含ませ、２５μｇ／ｍｌないし ２５０μｇ／ｍｌ、好ましくは５０μｇ／ｍｌないし１５０μｇ／ｍｌの濃度範 囲でＰＴＨを含有する水溶液を形成することが望ましい。所望であれば、ヒトＰ ＴＨ（１−８４）の代わりに、モル当量の実質的に等しい形態のＰＴＨ、例えば 、ＰＴＨ（１−８４）変種及び断片を同様に含めることも可能である。 本発明の一態様において、調製品は、約１ｍｌ（０．８−１．２ｍｌ）の再溶 解ビヒクル中に再溶解される際に５０−１５０μｇのヒトＰＴＨ（１−８４）の 単位用量を生じる形態で提供され、したがって、バイアルには続く凍結乾燥のた めの約１ｍｌのＰＴＨ水溶調製品が充填されている。 本発明の好ましい態様において、凍結乾燥されたＰＴＨ調製品は、２５ないし ２５０μｇ／ｍｌのヒトＰＴＨ（１−８４）、２ないし８重量％のマンニトール 、及び無菌の水に再溶解された際にこの調製品を３．５ないし６．５の範囲内に 緩衝することが可能な量のクエン酸源を含有する。本発明の特定の態様において は、ｐＨを６．０±０．４に緩衝するに十分な量のクエン酸緩衝剤が含められる 。 一度、調製品が所望の量及び濃度の緩衝剤、賦形剤及びＰＴＨを含有する水溶 液として得られたら、個別のバイアルにこの溶液を所望の容積充填し、次いで、 これらのバイアルをまとめて凍結乾燥に処する。 製剤の分野において通常行われるように、凍結乾燥プロセスは温度循環プロセ スを必要とし、この温度循環プロセスは、乾燥が均一に、かつ実質的に完了する ように、すなわち２重量％、好ましくは１．５重量％を超える水を含まない粉末 を生じるように進行することを確かなものとするように注意深く制御される。本 発明の凍結乾燥ＰＴＨ調製品を得るのに適したプロトコルは、ＰＴＨ水溶調製品 を充填したバイアルを少なくとも２つの異なる乾燥段階を有する乾燥プロセスに 処する必要がある。この乾燥段階の第１段階は、塊の崩壊を引き起こすことなく 水溶調製品から非結合水を追い出すために行われる。これは、まず、バイアルに 収容された水溶ＰＴＨ調製品を−３０℃より低い、好ましくは約−５０℃の生成 物氷結温度に冷却し、次いで、３５０μｂａｒ以下、例えば２６０μｂａｒの減 圧下において、保存温度を約−１０℃に上昇させ、実質的に全ての非結合水が追 い出されるまでその温度で保持することにより達成される。本明細書の実施例に 記載される条件下では、乾燥時間は１６時間が適当である。第２の乾燥サイクル は、同じく塊の崩壊を回避しつつ、ＰＴＨ生理活性に有害な温度より低い温度を 用いて、塊から結合水を解放するように設計されている。この第２の乾燥工程は 、さらなる減圧（＜５０μｂａｒ）下において、−１０℃で３時間行い、次いで ２５℃に暖めて実質的に全て（＜２％）の結合水が追い出されるまで、例えば、 少なくとも１２時間、好ましくは１６時間以上この温度で保持することで達成す ることができる。完了した時点で、例えば自動化封栓（automated stoppering） によりバイアルを密封し、凍結乾燥器から取り出して蓋をすればよい。 本発明のＰＴＨ調製品は、末端使用者がこの調製品を単独で無菌の水に再溶解 して投与可能な製剤を生成させる必要があるという意味で、完結している。この 目的のために、及び本発明の他の側面により、本発明の凍結乾燥ＰＴＨ調製品を 収容する少なくとも１つのバイアル、調製品を再溶解するための無菌の水を収容 する少なくとも１つのバイアル、及び凍結乾燥ＰＴＨの再溶解に向けた指示のシ ートを含む医学上有用なキットが提供される。このキットは、さらに、末端使用 者による再溶解製剤の投与のための注入装置を含んでいてもよい。本発明の一態 様においては、この注入装置は、皮下注射針、例えば２５ゲージ針、及び約０． ５−５ｍｌ，例えば１もしくは２ｍｌの溶液容積を受容することが可能なシリン ジである。あるいは、このキットは、複数回用量のＰＴＨを収容するバイアル、 及びこの複数回用量の製剤を再溶解するに十分な無菌の水を収容する同梱バイア ルを含んでいてもよい。 使用の際には、末端使用者は、必要であれば混合物の引き込み及び排出に針を 用いて、水を充填したバイアルから注入装置に水を引き込み、この水をＰＴＨを 充填したバイアルに移して、粉末が視覚的に溶解するまで、凍結乾燥ＰＴＨ粉末 を混合して再溶解する。しかしながら、本発明のＰＴＨ調製品は混合が迅速であ るという利点を有しており、混合することなく１分以内に、通常は３０秒以内に 完了する。混合後、外科医によって処方された方式及び量で、末端使用者がこの ＰＴＨ製剤を注射する。複数回用量のバイアルが提供される場合には静菌剤が含 まれるべきであり、各用量の投与の後に残る製剤は数日の期間枠内の次の使用に 備えて冷蔵することができる。 それらの治療用途に加えて、本発明のＰＴＨ調製品は、医用診断、特に上皮小 体機能減退及び低カルシウム患者の偽上皮小体機能減退の診断の確立の補助のた めに処方し、投与することができる。ＰＴＨ調製品の組成は、ＰＴＨの用量を除 いて、治療用途についてここに記載されるように保持される。この診断目的には 、静脈内に注入される１回用量のヒトＰＴＨ（１−８４）又は２００国際単位の ＰＴＨ活性に等しいＰＴＨ生物等価物が適当である。次いで、尿中ｃＡＭＰレベ ルに対する投与されたＰＴＨの効果を決定することにより診断を行う。ｃＡＭＰ の上昇は、偽形態ではなく上皮小体機能減退の状態を示す。実施例 まず、ホルモンとしてヒトＰＴＨ（１−８４）；賦形剤としてマンニトール； 及び緩衝剤としてクエン酸源を混合することにより、次の凍結乾燥のためのＰＴ Ｈ水溶調製品を調製した。 調製品を生成する第１工程として、無菌の２０％（Ｗ／Ｖ）マンニトール注射 溶液（British Pharmacopeia）から２つの水性混合成分を調製した。２０％マン ニトール溶液を、（１）クエン酸水溶液と混合して１０ｍＭクエン酸及び５％マ ンニトールの第１水性混合成分を得、並びに（２）クエン酸ナトリウム一水和物 水溶液と混合して１０ｍＭクエン酸塩及び５％マンニトールの第２水性混合成分 を得た。次に、これらの混合成分を、ｐＨ約４（±０．２）の５％マンニトール 溶液及びｐＨ約６（±０．２）の５％マンニトールを生成するのに適当な容積で 配合して、５％マンニトールのｐＨ調整溶液を得た。 次に、これらの５％マンニトール溶液（ｐＨ４及びｐＨ６）に計量した凍結乾 燥ヒトＰＴＨ（１−８４）を加えた。この凍結乾燥ヒトＰＴＨ（１−８４）は、 微生物により生成され、凍結乾燥前に精製して無菌的に濾過したものである。計 量したＰＴＨを５％マンニトールのｐＨ４及びｐＨ６の溶液に添加し、１．１ｍ ｌの容積をバイアルに収容したときに、１００、２５０、５００、１，０００及 び２，５００μｇの量のＰＴＨを含むバイアルを提供する保存溶液を作製した。 凍結乾燥のために、調製された各濃度でＰＴＨを含有する溶液を、手動もしく は自動分注器のいずれかで、１．１ｍｌの容積を５ｍｌガラスバイアル（ＵＳＡ Ｉ型）に無菌的に充填し、トレイに載せて、予め−５０℃に冷却した、無菌の、 窒素でパージした凍結乾燥器に入れた。搭載して４時間の予備凍結期間の後、圧 力を０．２６ｍｂａｒに１時間減圧して凍結乾燥チャンバーからの吸引を行った 。次いで、３０分間に亘って−５０℃から−１０℃に徐々に暖め、そこでバイア ルを１６時間保持することからなる第１乾燥サイクルを実施した。次に、さらに 減圧した圧力０．０５ｍｂａｒで３時間に亘って−１０℃から２５℃にさらに暖 め、この温度及び圧力で１６時間保持することからなる第２乾燥サイクルを実施 した。第２乾燥サイクルの最後に、チャンバーを窒素でパージし、０．８５−０ ．９５ｂａｒとした。圧力を平衡にした後、トレイを起こしてバイアルの口をゴ ム栓で塞ぎ、バイアルトレイを取り外してアルミニウムシールで蓋をした。 次に、様々な濃度及びｐＨ４もしくはｐＨ６での凍結乾燥ＰＴＨ調製品を収容 するバイアルを、続く１、２、３、６及び９ヶ月の様々な時点での分析に備えて 、４℃及び３７℃で保存した。バイアルに収容された調製品を１．１ｍｌの無菌 の水に再溶解することにより、安定性の分析を行った。これは、ゴム栓を通して 水を注入し、再溶解に１分までの時間を費やした後、溶液を取り出して分析する ことにより達成した。 安定性試験の結果を、調製品の評価に用いた様々な試験の内容に沿って以下に 報告する。 確立されたラット骨粗鬆症細胞（ＵＭＲ１０６）をベースとするＰＴＨ刺激ア デニレートサイクラーゼ生成の検定を用いて、ＰＴＨの生理活性を測定した。こ のＰＴＨ検定のプロトコルは、J.Clin．Invest.，1983，72: 1511においてRodan らにより、及びEndocrinol．1988，123: 2709においてRabbaniらによって報告さ れている。９ケ月までの保存の後、４℃もしく３７℃のいずれにおいても、いか なるＰＴＨ濃度においても、あるいはｐＨ４もしくはｐＨ６のいずれにおいても 、ＰＴＨの生理活性に有意の低減は見られなかった。図１は、１，０００μｇ のＰＴＨ用量を含有するＰＴＨ調製品についての分析結果を、平均した結果に最 も適合する実線で示す。 図２に示されるように、通常の方法で実施された再溶解ＰＴＨ調製品のＳＤＳ −ＰＡＧＥ分析でも同様に、試験されたいずれのｐＨ、温度及び保存温度でも保 存中の純度の有意の低下は示されなかった。再溶解製剤のＲＰ−ＨＰＬＣ分析に より幾らかの純度の低下が示されたが、３７℃を越える保存温度でだけのことで あり（保存の月当り０．７％の純度低下）、４℃での保存では逆相ＨＰＬＣ分析 によっても有意の純度低下は見られなかった。また、免疫検定（Allegro）によ り、元のＰＴＨの安定性も、保存期間を通して、評価された全ての濃度、ｐＨ及 び温度で一定であることが示された。 ＰＴＨ調製品中の残留湿度を標準カール・フィッシャー技法により決定し、全 ての凍結乾燥調製品の含水量が、保存期間を通して、２重量％未満、典型的には 約１重量％に保持されていることが示された。 再溶解時のｐＨは、凍結乾燥及び保存過程を通じて、有意のｐＨ変化がないこ とを示していた。これは、凍結乾燥の間に緩衝剤が揮発しなかったことを保証す るものである。ｐＨ４に緩衝された調製品はｐＨ４±０．２に保持され、ｐＨ６ に緩衝されたものはｐＨ６±０．４に保持されていた。 凍結乾燥調製品の溶解の程度及び速度を試験した。全てのバッチは、室温で１ 分以内に、１．１ｍｌの無菌の水に溶解した。観察された最高溶解時間は、ｐＨ ４の調製品については０．５分、ｐＨ６の調製品については０．４分であった。 さらに、いずれのｐＨ及びいずれの保存温度でも、凍結乾燥粉末の再溶解時に粒 子は観察されなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 メッキング、アルバート オランダ国、エヌエル − 3448 シーア ール・ベルデン、ドゥ・ベルケル １ (72)発明者 フェトマン、アルビヌス・アントニウス オランダ国、エヌエル − 1161 ディー ティー・ツバネンブルク、ナオエルナ 108

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 医学的に有用な量の副甲状腺ホルモン；該副甲状腺ホルモンと共に凍結乾 燥されて非晶質ケーキを形成する賦形剤；調製品のｐＨを生理学的に許容し得る ｐＨ範囲内に調整するに十分な量の非揮発性緩衝剤；及び水を含有する副甲状腺 ホルモン調製品。 ２． 前記賦形剤がマンニトールである請求の範囲第１項記載の副甲状腺ホルモ ン調製品。 ３． 前記緩衝剤がクエン酸塩源である請求の範囲第１項記載の副甲状腺ホルモ ン製剤。 ４． 前記賦形剤がマンニトールである請求の範囲第３項記載の副甲状腺ホルモ ン製剤。 ５． ２重量％を超える水を含有しない凍結乾燥粉末の形態にある請求の範囲第 １項記載の副甲状腺ホルモン調製品。 ６． 前記ホルモンがヒトＰＴＨ（１−８４）である請求の範囲第５項記載の副 甲状腺ホルモン調製品。 ７． 前記賦形剤がマンニトールである請求の範囲第６項記載の副甲状腺ホルモ ン調製品。 ８． 前記緩衝剤がクエン酸塩源である請求の範囲第７項記載の副甲状腺ホルモ ン製剤。 ９． 前記賦形剤がマンニトールである請求の範囲第８項記載の副甲状腺ホルモ ン製剤。 １０． ２５ないし２５０ｐｇ／ｍｌの濃度範囲の副甲状腺ホルモン；３ないし ７％（Ｗ／Ｖ）の濃度範囲のマンニトール；調製品のｐＨをｐＨ３．５ないしｐ Ｈ６．５の範囲内に調整するに十分な量のクエン酸緩衝剤；及び水を含有する副 甲状腺ホルモン調製品。 １１． 前記副甲状腺ホルモンがヒトＰＴＨ（１−８４）である請求の範囲第１ ０項記載の副甲状腺ホルモン調製品。 １２． ２重量％を超える水を含有しない凍結乾燥粉末の形態にある請求の範囲 第１１項記載の副甲状腺ホルモン調製品。 １３． マンニトールが４ないし６％の範囲内の濃度で存在する請求の範囲第１ ２項記載の副甲状腺ホルモン調製品。 １４． クエン酸緩衝剤が、調製品のｐＨを６±０．４に調製するに十分な量存 在する請求の範囲第１３項記載の副甲状腺ホルモン調製品。 １５． 請求の範囲第１項記載の副甲状腺ホルモン調製品を収容するバイアル。 １６． 請求の範囲第５項記載の副甲状腺ホルモン調製品を収容するバイアル。 １７． 請求の範囲第９項記載の副甲状腺ホルモン調製品を収容するバイアル。 １８． 請求の範囲第１２項記載の副甲状腺ホルモン調製品を収容するバイアル 。 １９． 請求の範囲第５項に記載の副甲状腺ホルモン調製品を収容する少なくと も１つの第１バイアル、該調製品を再溶解するための無菌の水を収容する少なく とも１つの第２バイアル、及びそれらからの製剤の調製を指示するシートを具備 する、注射可能なＰＴＨ溶液の処方に有用なキット。 ２０． 再溶解ＰＴＨ溶液を注入するための装置をさらに具備する請求の範囲第 １９項記載のキット。