【発明の詳細な説明】
ピリジルイミダゾール誘導体およびその製造方法 発明の分野
本発明は新規な置換されたピリジルイミダゾール誘導体、その製造方法および
それを有効成分として含む医薬組成物に関する。従来技術の説明
アンギオテンシン（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ）IIの作用を阻害できる多様なピ
リジルイミダゾール誘導体がアンギオテンシンIIによって誘発される高血圧の治
療に使用されてきた。アンギオテンシンIIは、レニンの作用によって血漿α−グ
ロビン中のアンギオテンシノゲンから形成されるアンギオテンシンＩから、アン
ギオテンシン転換酵素によって生産される。細胞膜中の特定水溶体と相互作用す
る強力な血管収縮剤のアンギオテンシンIIはヒトをはじめ多くの哺乳動物で高血
圧を誘発することと報告されてきた。
血圧上昇を防ぐために、目標細胞中の水溶体に対するアンギオテンシンIIの作
用を阻害する拮抗物質を探すための多い研究が進行してきた。その結果、色々な
イミダゾール誘導体が開発された（Ａ．Ｔ．Ｃｈｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍ．
，１５７．１３（１９８１）；Ｐ．Ｃ．Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ
．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２４７，１（１９８８）；
Ｐ．Ｃ．Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１３，４８９（
１９８９）等の文献参照）。
例えば、カリニらは，文献［Ｄ．Ｊ．Ｃａｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅ ｄ．Ｃｈｅｍ．
，３４，２５２５（１９９０）］で下記式（Ａ）のイミダゾール
誘導体を報告した：
また、ヨーロッパ特許ＥＰ第４００，９７４号には下記式（Ｂ）のイミダゾー
ル誘導体が開示されている：
ここで、−Ａ′−Ｂ′−Ｃ′−Ｄ′−は１ないし３個のＮ原子を含む６−員ヘ
テロ環，例えば−Ｃ（Ｒ7）＝Ｃ（Ｒ7）−Ｃ（Ｒ7）＝Ｎ−を示し、この際、Ｒ7
はそれぞれ独立的に水素原子、または置換されたアルキルまたはアリール基、ま
たはヘテロ環（例えばＣ（ＣＨ3）＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｎ−）である。
しかし、アンギオテンシンIIの作用を効果的に阻害できるイミダゾール誘導体
を継続開発すべき必要性がある。発明の概要
したがって、本発明の目的は、向上されたアンギオテンシンII活性抑制能力を
持つ下記式（Ｉ）の新規な置換されたピリジルイミダゾール誘導体およびその薬
理学的に許容可能な塩を提供することである：
前記式で、
Ａは直鎖、分枝鎖または環状Ｃ1−Ｃ6アルキル基，ＯＲ，またはＮＲ2Ｒ3であ
り、ここで、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立的に水素、または直鎖、分枝鎖
または環形Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり；
Ｂは水素、または直鎖、分枝鎖または環形Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり；
Ｄは水素、ハロゲン、または直鎖、分枝鎖または環形Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ま
たは
（ここで、Ｚは水素，Ｒ1，ＮＯ2，（ＣＨ2）pＯＲ5，（ＣＨ2）pＮＲ2Ｒ3また
はハロゲンであり、ｎは０または１ないし３の整数であり、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3
は前記定義した通りであり、ｐは０または１ないし３の整数であり、Ｒ5は水素
，Ｃ1−Ｃ6アルキル基またはＣ1−Ｃ4アルキルで置換されたフェニル基である）
であり；
（ここで、ＸおよびＹは独立的にＯまたはＳであり、ｍは１ないし４の整数であ
り、ｎは前記定義した通りであり、Ｒ4は直鎖、分枝鎖または環形Ｃ1−Ｃ4アル
キル基である）である。
本発明のまた他の目的は前記誘導体の製造方法およびそれを活性成分として含
む医薬組成物を提供することである。図面の説明
図１はメルク（Ｍｅｒｃｋ）化合物（図１Ａ）および実施例８で製造された本
発明の化合物（図１Ｂ）の酵素分解試験の結果を示すＨＰＬＣ図である。発明の詳細な説明
本発明の式（Ｉ）化合物は置換体Ｗが下記の構造を有することを特徴とする。
前記式で、Ｒ4，Ｘ，Ｙ，ｎおよびｍは前記定義したような意味を有する。
式（Ｉ）化合物中で好ましい化合物は、Ａが直鎖、分枝鎖または環形Ｃ2−Ｃ4
アルキル基またはＯＲ1（ここで、Ｒ1は直鎖、分枝鎖または環形Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル基である）であり；Ｂが水素、または直鎖、分枝鎖または環形Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル基であり；ＤがＨ，Ｆ，Ｂｒ，Ｃl，または直鎖、分枝鎖または環形Ｃ1−Ｃ6
アルキル基、または
（ここで、Ｚは水素，Ｒ1，ＮＯ2，（ＣＨ2）pＯＲ5，Ｆ，ＢｒまたはＣｌであ
り、ｎは０，１または２であり、Ｒ1は前記定義した通りであり、ｐは０，１ま
たは２であり、Ｒ5は水素，Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＣ1−Ｃ4アルキ
ルで置換されたフェニル基である）であり；Ｗが
（ここで、ＸおよびＹは独立的にＯまたはＳであり、ｍは１ないし３の整数であ
り、ｎは前記定義した通りであり、Ｒ4は直鎖、分枝鎖または環形Ｃ1−Ｃ4アル
キル基である）のものである。
本発明の式（Ｉ）のピリジルイミダゾール誘導体は、置換基によって、いくつ
かの方法で製造することができる。例えば、式（Ｉ−１）の化合物は下記のよう
に製造できる：
前記式で、
Ａ，ＢおよびＷは前記定義した通りであり、
置換基Ｄは
（ここでＺは水素，Ｒ1，ＮＯ2，（ＣＨ2）pＯＲ5，（ＣＨ2）pＮＲ2Ｒ3または
ハロゲンであり、ｎ，ｐ，Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は前記定義した通りであり、Ｒ5は
水素またはＣ1−Ｃ4アルキルで置換されたフェニル基である）である。
Ａ．ｎがＯの式（Ｉ−１）化合物の製造
式（II）のアミノピリジン化合物を、窒酸−硫酸、窒酸−無水酢酸または
窒酸ナトリウム−硫酸のような酸を使用して式（III）のニトロ化合物に転換さ
せ、次いで、これをＦｅ−ＨＣｌまたはＰｄ−Ｈのような通常的な還元剤で式（
IV）の化合物に還元させる。次いで、化合物（IV）をＡ−ＣＯＯＨのカルボン酸
またはＡ−ＣＯＯＲ1のエステル（この際、ＡおよびＲ1は前記定義した通りであ
る）で縮合反応させ式（Ｖ）のピリジルイミダゾール誘導体を収得する：
前記式で、ＡおよびＢは前記定義した通りであり、Ｇはハロゲンである。
前記式（Ｖ）のピリジルイミダゾール誘導体を、酸化剤を使用して式（VI）の
Ｎ−酸化物の化合物に酸化させる。酸化剤の代表的な例としては、過酸化水素、
ｍ−クロロペル安息香酸、オキソンなどがある。式（VI）のＮ−酸化物を、無水
酢酸の存在下で還流させ式（VII）の化合物の酢酸塩を収得し、次いで、前記酢
酸塩を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムおよびこれらの混合
物のような塩基で加水分解して式（VII）のイミダゾール化合物を収得する：
前記式で、
Ａ，ＢおよびＧは前記定義した通りである。
次いで、化合物（VII）のイミダゾール環中の窒素原子を保護基で保護させ式
（VIII）の化合物を収得する。窒素保護基は３，４−ジメトキシベンジルまたは
２−オキソ−２−フェニルエチル基のような通常的なものであり得る。次いで、
化合物（VIII）をテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたは酢酸パラ
ジウムのようなパラジウム化合物の存在の下に式（IX）の化合物と反応させ式（
Ｘ）の化合物を収得する：
前記式で、
Ｅは−（ＣＨ＝ＣＨ）q−Ｂ（ＯＨ）2または−（ＣＨ＝ＣＨ）q−ＳｎＲ3であ
り；
ｑは０または１であり；
Ｐ1は保護基であり；
Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｇ，ＺおよびＲ3は前記定義した通りである。
前記反応でｑが１の場合、オレフィン誘導体が収得されるが、化合物（Ｘ）の
オレフィン基を通常の水素化方法によって式（Ｉ）の化合物に還元させる。
次いで、化合物（Ｘ）を脱保護させ式（ＸＩ）の化合物を収得する：
前記式で、Ａ，ＢおよびＤは前記定義した通りである。
例えば、式（Ｘ）の化合物で、保護基Ｐ1が２−オキソ−２−フェニルエチル
基の場合には亜鉛の粉末を使用して脱保護させ、Ｐ1が３，４−ジメトキシベン
ジル基の場合は濃い硫酸または三フッ化酢酸を脱保護剤として使用できる。次い
で、化合物（ＸＩ）を水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどのような塩基の存在
下で下記式（ＸII）の化合物と反応させ式（ＸIII）の化合物を収得する：
前記式で、
Ａ，ＢおよびＤは前記定義した通りであり、
Ｐ2はトリフェニルメチルまたは１−エトキシエチル基のような保護基であり
、
Ｍはハロゲン、トシレートまたはメシレートのような離脱基である。
化合物（ＸIII）をジメチルスルホキシド−塩化オキサリル、三酸化クロムま
たは二酸化マンガンのような通常の酸化剤で酸化させ式（ＸIV）の化合物を収得
し、次いで、これを酸触媒の存在下でＲ4ＸＨまたはＨＸＣＨ2（ＣＨ2）mＹＨと
反応させ、本発明の化合物（Ｉ−１）を収得する：
前記式で、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｐ2，Ｒ4，Ｘ，Ｙおよびｍは前記定義した通りである
。
前記酸触媒の代表的な例は塩酸、硫酸およびｐ−トルエンスルホン酸である。
前記反応物Ｒ4ＸＨまたはＨＸＣＨ2（ＣＨ2）mＹＨを溶媒として使用でき、場合
によっては、ベンゼンおよびトルエンのような他の溶媒を使用することもできる
。前記反応は２０℃ないし溶媒の沸点の範囲の温度で実施し、この際、保護基Ｐ2
が同時に除かれる。
前記化合物（ＸＩ）のまた他の製法は、化合物（Ｖ）を、化合物（VIII）から
化合物（Ｘ）への転換段階でのように反応させ、式（ＸＶ）の化合物を収得し、
次いでこれを、化合物（Ｖ）から化合物（VII）への転換段階でのように反応さ
せることである：
前記式で、Ａ，ＢおよびＤは前記定義した通りである。
化合物（ＸIV）のまた他の製法は、化合物（ＸＶ）を二酸化セレンまたは三酸
化クロムのような酸化剤で酸化させ式（ＸVI）の化合物を収得し、次いで、これ
を、化合物（ＸＩ）から化合物（ＸIII）への転換段階でのように反応させるこ
とである：
前記式で、Ａ，ＢおよびＤは前記定義した通りである。
化合物（ＸIII）のまた他の製法は、化合物（ＸＶ）を化合物（ＸＩ）から化
合物（ＸII）への反応段階でのように反応させ式（ＸVIII）の化合物を製造し、
次いで、これを、化合物（Ｖ）から化合物（VII）への反応段階でのように反応
させることである：
前記式で、Ａ，Ｂ，ＤおよびＰ2は前記定義した通りである。
化合物（ＸＶ）の他の製法は、化合物（III）を、化合物（VIII）から化合物
（Ｘ）への反応段階でのように反応させ式（ＸVII）の化合物を製造し、次いで
、これを、化合物（III）から化合物（Ｖ）への反応段階でのように反応させる
ことである：
前記式で、ＢおよびＤは前記定義した通りである。
Ｂ．ｎが１の場合の式（Ｉ−１）の化合物の製造
先ず、化合物（ＸIII）のＯＨ基を通常の方法によってハロゲン、トシレ
ートまたはメシレートのような離脱基Ｍで置換した後、次いで、化合物（ＸIII
）をシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムと反応させ式（ＸIX）の化合物
を製造し、これを水素化ジイソブチルアルミニウムで還元させ式（ＸＸ）の化合
物を製造する。次いで、化合物（ＸＸ）を、化合物（ＸIV）から化合物（Ｉ−１
）への反応段階でのように反応させ化合物（Ｉ−１）を収得する：
前記式で、Ａ，Ｂ，ＤおよびＰ2はそれぞれ前記定義した通りである。
Ｃ．ｎが２の式（Ｉ−１）の化合物の製造方法
化合物（ＸIV）をエトキシカルボニメチルトリフェニルホスホランと反応
させ式（ＸＸＩ）の化合物を収得し、これを通常の水添反応によって水素化させ
式（ＸＸII）の化合物を収得する。次いで、化合物（ＸＸII）を水素化ジイソブ
チルアルミニウムで式（ＸＸIII）の化合物へ還元し、これを、化合物（ＸIV）
から化合物（Ｉ−１）への反応段階でのように反応させ化合物（Ｉ−１）を製造
する：
前記式で、Ａ，Ｂ，ＤおよびＰ2は前記定義した通りであり、ＲはＣ1−Ｃ4ア
ルキル基である。
Ｄ．ｎが３の式（Ｉ−１）の化合物の製造方法
化合物（ＸＸII）を水素化硼素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム
のような還元剤で式（ＸＸIV）の化合物へ還元した後、これを、化合物（ＸIII
）から化合物（ＸＸ）への反応段階でのように反応させ式（ＸＸＶ）の化合物を
製造する。次いで、化合物（ＸＸＶ）を、化合物（ＸIV）から化合物（Ｉ−１）
へ、の反応段階でのように反応させ化合物（Ｉ−１）を製造する。
前記式で、Ａ，Ｂ，ＤおよびＰ2は前記定義した通りである。
本発明はまた通常の方法で製造できる、式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容可
能な塩を提供することであるが、その中でナトリウムまたはカリウム塩が好まし
い。
新規な置換されたピリジルイミダゾール誘導体およびその薬理学的に許容可能
な塩はアンギオテンシンIIに対した拮抗作用による抗高血効果を有し、したがっ
て、高血圧のみでなく急性または慢性心不全症および各種腎臓機能障害疾患の治
療にも有用である。
本発明の化合物は、偏頭痛およびレイノド病（Ｒａｙｎａｕｄ′ｓ ｄｉｓｅ
ａｓｃ）の治療、眼球の内圧増加によって誘発される各種眼球疾患の治療、およ
び動脈硬化進行の防止に有用である。前記化合物は、単独で使用するか、または
他の高血圧治療剤、例えば利尿剤、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、カルシウ
ム−通路遮断剤、カリウム−通路遮断剤などと共に併用できる。
したがって、本発明はまた、活性成分としての式（Ｉ）の化合物およびその薬
剤学的に許容可能な塩、および薬理学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提
供する。
本発明の医薬組成物は経口または注射で投与できる。単位容量形態の本発明の
組成物は０．１〜１０００mg、さらに好ましくは１〜５００mgの活性成分を含有
することができ、患者の年齢および体重、および症病の症状および重症度などに
より、成人の場合、一日に４回、さらに好ましくは１または２回投与できる。本
発明の組成物は充填剤、凝集防市剤、結合剤、潤滑剤および香味剤のような通常
的な補助剤を含むことができる。製剤は通常的な方法によって行うことができる
。
例示的な本発明の式（Ｉ）化合物は次の通りである：
Ｉ−１． ２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−フェニル−３−［２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−２． ２−ブチル−５−ジエトキシメチル−６−フェニル−３−［２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−３． ２−ブチル−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−フェ
ニル−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル
メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−４． ２−ブチル−５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−６−フェニ
ル−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメ
チル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−５． ２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（４−ヒドロキシメチル
フェニル−１−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフ
ェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−６． ２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（４−ベンジルオキシメ
チルフェニル−１−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−７． ２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（２−メトキシフェニル
−１−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−
４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−８． ２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（４−メトキシフェニル
−１−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−
４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−９． ２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（２−ニトロフェニル−
１−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４
−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−１０． ２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（２−アミノフェニル
−１−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−
４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−１１． ２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（２−フェニルエチル
−１−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−
４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−１２． ２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−ベンジル−３−［２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−１３． ２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（ピリジン−２−イル
）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメ
チル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−１４． ２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（ピリジン−３−イル
）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメ
チル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−１５． ２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（ピリジン−４−イル
）
−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチ
ル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−１６． ２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（１−オキソピリジン
−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−
４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−１７． ２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（１−オキソピリジン
−３−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−
４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−１８． ２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（１−オキソピリジン
−４−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−
４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−１９． ２−ブチル−５−ジエトキシメチル−６−（ピリジン−２−イル
）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメ
チル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−２０． ２−ブチル−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（
ピリジン−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフ
ェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−２１． ２−ブチル−５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−６−（ピ
リジン−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェ
ニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−２２． ２−ブチル−５−ジエトキシメチル−６−（ピリジン−３−イル
）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメ
チル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−２３． ２−ブチル−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（
ピリジン−３−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフ
ェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−２４． ２−ブチル−５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−６−（ピ
リジン−３−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェ
ニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−２５． ２−ブチル−５−ジエトキシメチル−６−（ピリジン−４−イル
）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメ
チル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−２６． ２−ブチル−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（
ピリジン−４−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフ
ェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−２７． ２−ブチル−５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−６−（ピ
リジン−４−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェ
ニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−２８． ２−エトキシ−５−ジメトキシメチル−６−フェニル−３−［２
′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−２９． ２−エトキシ−５−ジメトキシメチル−６−（ピリジン−２−イ
ル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル
メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−３０． ２−エトキシ−５−ジメトキシメチル−６−（１−オキソピリジ
ン−４−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル
−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−３１． ２−ブチル−５−ジメトキシメチル−３−［２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−３２． ２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−ブロモ−３−［２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−３３． ２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−フェニル−７−メチル
−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチ
ル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−３４． ２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（ピリジン−２−イル
）−７−メチル−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル
−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｉ−３５． ２−ブチル−５−メチル−６−フェニル−７−ジメトキシメチル
−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチ
ル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；および
Ｉ−３６． ２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−［２−（エトキシカル
ボニル）−エチル−１−イル］−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。
下記の実施例は、本発明をさらに特定に例示するためのもので、本発明の範囲
を制限するものではない。実施例で使用された％は別に言及しない限りｖ／ｖ基
準である。
実施例１：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−フェニル−３−［２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
段階１：６−アミノ−３−ブロモ−２−ピコリンの製造
６−アミノピコリン３２．４ｇ（０．３０モル）を濃い硫酸２８ｇと水
１２０mlとの混合液に溶解させ、生成された溶液を氷水で冷却した。前記溶液に
臭素５２．８ｇ（０．３３モル）を０℃で３０分間滴加した。反応溶液を常温で
２０分間撹拌し、冷ＮａＯＨ水溶液で中和した。生成物を濾過し、塩化メチレン
および酢酸エチルを溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して
標題化合物３１ｇ（収率５５％）を収得した。
段階２：３−ブロモ−５−ニトロ−６−アミノ−２−ピコリンの製造
段階１で収得した化合物２０ｇ（０．１０７モル）を濃い硫酸１１０ml
に溶解し、ここに窒酸９．４ml（０．１２モル）を０℃で３０分間滴加した。反
応溶液を０℃で１時間、そして室温で１時間さらに撹拌した。生成物を冷４０％
ＮａＯＨ水溶液で中和させ、濾過して黄色固体を収得した。前記固体を蒸留水（
１００ml×３）で洗浄し、６０℃の真空オブンで２４時間乾燥して標題化合物２
３．８ｇ（収率９６％）を収得した。
段階３：３−ブロモ−５，６−ジアミノ−２−ピコリンの製造
段階２で収得した化合物７．７ｇ（０．０３３２モル）をエタノール２
７mlと水７mlとの混合物に溶解させ、生成された溶液に鉄粉２０ｇ（０．３６モ
ル）および濃い塩酸０．３３mlを加えた。生成物を撹拌しながら１時間還流させ
、セライト（Ｃｅｌｌｉｔｅ）を通じて濾過して残留鉄粉を除き、エタノール（
５０ml×３）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解した。生成物を
シリカゲルに通過させ、減圧濃縮して標題化合物６．６ｇ（収率９８％）を収得
した。
段階４：３−ブロモ−２−ブチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジンの製造
段階３で収得した化合物９．０ｇ（０．０４４６モル）および吉草酸５
．５ｇ（０．０５８モル）をポリリン酸３０mlと混合し、１１０℃で３時間撹拌
した。反応溶液を、冷水５０mlとＴＨＦ５０mlとの混合液に溶解した後、激烈に
撹拌しながら冷４０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に中和させ、酢酸エチル（５０ml
×３）で抽出した。次いで、有機層をＮａ2ＳＯ4の上で乾燥し、減圧濃縮して、
ヘキサン−塩酸メチレンから再結晶して標題化合物９．８ｇ（収率８２％）を収
得した。
段階５：６−ブロモ−２−ブチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン−４−オキシドの製造
段階４で収得した化合物７．８ｇ（０．０２９１モル）を塩化メチレン
５０mlに溶解した後、生成された溶液に８５％ｍクロロペル安息香酸８．８ｇ（
０．０４３６モル）を加えた。生成物を室温で１６時間撹拌し、濾過して固体を
得、これをエチルエーテル（１２ml×３）で洗浄して標題化合物８．０ｇ（収率
９７％）を収得した。
段階６：６−ブロモ−２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｂ］ピリジンの製造
段階５で収得した化合物８．０ｇ（０．０２８１７モル）を無水酢酸２
０mlに溶解した。生成された溶液を１２０℃で１時間撹拌させ、減圧濃縮して無
水酢酸を除いた。次いで、残留物をメタノール３０mlと３Ｎ ＬｉＯＨ４０mlと
の混合物に溶解した。生成された溶液を１時間還流し、減圧濃縮してメタノール
を除き、１Ｎ ＨＣｌで中和し、酢酸エチル（５０ml×３）で抽出した。有機層
をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。残留物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して標題化合物５．３ｇ（収率６６％）を
収得した。
段階７：６−ブロモ−２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−３−（２−オキソ−
２−フェニルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリンンの製造
段階６で収得した化合物１０ｇ（０．０３５２モル）、２−ブロモアセ
トフェノン７．５９ｇ（０．０３８７モル）およびＫ2ＣＯ3９．８ｇ（０．０７
０４モル）をジメチルホルムアミド５０mlに溶解した。反応溶液を室温で３時間
撹拌し、酢酸エチル２００mlで希釈し、水（１００ml×３）で洗浄した。有機層
をＮａ2ＳＯ4上で乾燥して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，塩化メチ
レン：酢酸エチル＝１：１）で精製して標題化合物６．９６ｇ（収率６４％）を
収得した。
段階８：２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−３−（２−オキソ−２−フェニル
エチル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製
造
段階７で収得した化合物４．８ｇ（０．０１１９７モル）、フェニル硼
酸３．７５ｇ（０．０３５９１モル）、酢酸パラジウム０．２ｇ（０．００１２
モル）、トリフェニルホスフィン０．４６ｇ（０．００２４モル）およびトリエ
チルアミン８．９ml（０．０８３８モル）をジメチルホルムアミド２０mlに溶解
した。反応溶液を１２０℃で３時間撹拌し、酢酸エチル１００mlで希釈し、水（
５０ml×３）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮した。残留
物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨ）で精製して標題
化合物４．５７ｇ（収率９６％）を収得した。
段階９：２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｈ］ピリジンの製造
段階８で収得した化合物４ｇ（０．０１０モル）を酢酸４０mlとメタノ
ール４０mlとの混合液に溶解し、生成された溶液に、亜鉛粉１３．１ｇ（０．０
００２モル）を加えた。
生成物を超音波処理下に４時間撹拌し、濾過し、酢酸（５０ml×３）で洗浄し
た。濾液に、エチレンジアミン四酢酸の飽和水溶液５０mlを加え、次いで、生成
物を１０分間撹拌した。酢酸エチル１００mlを加え、溶液を濾過した後、１０％
ＮａＨＣＯ3水溶液１００mlで洗浄した。打機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥して減圧
濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2→１０％ＭｅＯＨ／
ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して標題化合物２．４ｇ（収率８６％）を収得した。
段階１０：２−ブチル−３−｛２′−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−５−ヒド
ロキシメチル−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ンの製造
段階９で収得した化合物２．１ｇ（０．００７５モル）および臭化２
′−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェ
ニル−４−イルメチル３．６ｇ（０．００９モル）をジメチルホルムアミド２０
mlに溶解し、ここに、Ｋ2ＣＯ3２．１ｇ（０．０１５モル）を加えた。生成物を
室温で５時間撹拌し、酢酸エチル１００mlで希釈して、水（５０ml×３）で洗浄
した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー
（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して標題化合物２．８５ｇ（収率６５％）
を収得した。
段階１１：２−ブチル−３−｛２′−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−５−ホル
ミル−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
段階１０で収得した化合物０．６ｇ（０．００１モル）をＣＨ2Ｃｌ2
１０mlに溶解し、生成された溶液に、活性化されたＭｎＯ2１．７６ｇ（０．０
２モル）を加えた。生成物を１６時間室温で撹拌し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2
（１０ml×４）で洗浄しながらセライトを通過させて濾過した。濾液を減圧濃縮
して標題化合物０．５２ｇ（収率８７％）を収得した。
段階１２：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−フェニル−３−［２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
段階１１で収得した化合物０．１ｇ（０．０００１６９モル）および
ギ酸トリメチル０．３６ｇ（０．００３３８モル）をメタノール５mlに溶かし、
生成された溶液に、３％無水ＨＣｌ／ＭｅＯＨ０．５mlを加えた。生成物を２時
間加熱還流した後冷却した。反応溶液にＮａＨＣＯ3飽和水溶液５mlを加えた。
生成物を減圧下で濃縮してメタノールを除き、次いで酢酸エチル（５ml×４）で
抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をヘキサン−
塩化メチレンから再結晶して白色固体形態の標題化合物７５mg（収率７９．４％
）を収得した。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.84(t,3H),1.33(m,2H),1.72(m,2H),2.74(t,2H),3.16(
s.3H),5.14(s,1H),5.46(s,2H),6.75(d,2H),6.88(d,2H),7.15(m,1H),7.23〜7.44(
m,7H),7.77(d,1H),7.87(s,1H).
実施例２：２−ブチル−５−ジエトキシメチル−６−フェニル−３−［２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
実施例１の段階１１で収得した化合物０．１ｇ（０．０００１６９モ
ル）をエタノール５mlに溶解し、生成された溶液に、３％無水ＨＣｌ／ＥｔＯＨ
０．５mlを加えた。生成物を４時間還流し、実施例１の段階１２でのような方
法で精製して標題化合物を９５mg（収率９６％）を収得した。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.84(t,3H),0.92(t,6H),1.32(m,2H),1.72(s,1H),2.74(
t,2H),3.28(m,2H),3.54(m,2H),5.31(s,1H),5.51(s,2H),6.75(d,2H),6.91(d,2H),
7.24〜7.43(m,7H),7.76(d,1H),7.87(s,1H).
実施例３：２−ブチル−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−フェニ
ル−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−
４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
実施例１の段階１１で収得した化合物０．１ｇ（０．０００１６９モ
ル）およびエチレングリコール０．０３２ｇ（０．０００５０７モル）をベンゼ
ン５mlに溶解し、生成された溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸０．０１mgを加え
た。生成物を６時間還流し、ここに、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液１mlおよび水５ml
を加えた。反応溶液を酢酸エチル（５ml×３）で抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上
で乾燥して減圧濃縮した。生成物をヘキサン−塩化メチレンから再結晶して標題
化合物８０mg（収率８５％）を収得した。1
H NMR(300Hz,CDCl3)δ 0.79(t,3H)1.25(m,2H),1.65(m,2H),2.64(t,2H),3.68(m,
2H),4.00(m,2H),5.27(s,2H),5.82(s,1H),6.81(m,4H),7.19〜7.37(m,7H),7.63(d,
1H),7.78(s,1H).
実施例４：２−ブチル−５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−６−フェニル
−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４
−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
実施例１の段階１１で収得したアルデヒド化合物０．１ｇ（０．００
０１６９モル）および１，３−プロパンジオール０．０３９ｇ（０．０００５モ
ル）を使用して実施例３と同一な手続きを繰返して標題化合物０．０８５ｇ（収
率９６％）を収得した。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.80(t,3H),1.26(m,2H),1.69(m,2H),2.66(t,2H),3.57(
m,2H),3.76(t,2H),4.02(m,2H),5.37(s,2H),5.41(s,1H),6.72(d,2H),6.86(d,2H),
7.19〜7.44(m,7H),7.75(d,1H),7.89(s,1H).
実施例５：２−ブチル−５−（１，３−ジチオラン−２−イル）−６−フェニ
ル−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−
４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
実施例１の段階１１で収得したアルデヒド化合物０．１ｇ（０．００
０１６９モル）および１，２−エタンジチオール０．０２４ｇ（０．０００２５
モ
ル）をベンゼン５mlに溶解させ、生成された溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸０
．０１mgを加えた。生成物を６時間還流し、ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、酢酸
エチル（５ml×３）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮し、
減圧（１mmＨｇ，８０℃）下で５時間蒸発させ、残留１，２−エタンジチオール
を除いた。生成物をヘキサン−塩化メチレンから再結晶して標題化合物８０mg（
収率８４％）を収得した。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.70(t,3H),1.16(m,2H),1.54(m,2H),2.56(t,2H),3.03(
m,2H),3.49(m,2H),5.16(s,2H),5.64(s,1H),6.80(d,2H),6.92(d,2H),7.09〜7.47(
m,9H),7.65(s,1H).
実施例６：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（４−メトキシフェニル−
１−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフ
ェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
の製造
実施例１の段階７で収得した化合物１ｇ（０．００２４９モル）およ
び４−メトキシフェニル硼酸０．７６ｇ（０．００４９８モル）を使用して実施
例１の段階８ないし段階１２と同一な手続きを繰返して標題化合物０．１８ｇ（
収率１２％）を収得した。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.92(t,3H),1.36(m,2H),1.72(m,2H),2.89(t,2H),3.31(
s,6H),3.87(s,3H),5.29(s,1H),5.65(s,1H),7.03(d,2H),7.06(d,2H),7.15(d,2H),
7.34(d,2H),7.43〜7.59(m,4H),7.81(s,1H).
実施例７：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−ブロモ−３−［２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
実施例１の段階６で収得した化合物０．３ｇ（０．００１０６モル）
を使用して実施例１の段階１０ないし１２と同一な手続きを繰返して標題化合物
０．０４４ｇを収得した。1
H NMR(200MHz,CD3OD)δ 0.9(t,3H),1.4(m,2H),1.7(m,2H),2.85(t,2H),3.5(s,6H
),5.6(s,2H),5.8(s,1H),7.15(m,4H),7.6(m,4H),8.2(s,1H).
実施例８：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（ピリジン−２−イル）
−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４
−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
段階１：２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（ピリジン−２−イル）−３
−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ
］ピリジンの製造
実施例１の段階７で収得した化合物１ｇ（０．００２４９モル）をトル
エン１０mlに溶解させ、生成された溶液に、２−トリブチルスズピリジン１ｇ（
０．００２７４モル）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．
０５８ｇ（０．００００５モル）を加えた。生成物を２４時間加熱還流し、反応
が完結した後室温に冷却した。反応溶液を酢酸エチル１００mlで抽出し、水１０
０mlで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、残留
物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して標題化合物０．７０５
ｇ（収率７１％）を収得した。
段階２：２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（ピリジノ−２−イル）−３
−（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル
メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階１で収得した化合物０．７ｇ（０．００１７５モル）を使用し
て実施例１の段階９ないし１２と同一な手続きを繰返して標題化合物０．０２ｇ
を収得した。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.84(t,3H),1.33(m,2H),1.70(m,2H),2.76(t,2H),3.16(
s,3H),5.20(s,1H),5.56(s,2H),6.82(d,2H),
6.98(d,2H),7.15〜8.5(m,9H).
実施例９：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（フルオロフェニル−１−
イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニ
ル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製
造
実施例１の段階７で収得した化合物０．５ｇ（０．００１２４モル）
および４−フルオロフェニル硼酸を使用して実施例１の段階８ないし１２と同一
な手続きを繰返して標題化合物０．０４２ｇを収得した。1
H NMR(200MHz,CD3OD)δ 0.95(t,3H),1.4(m,2H),1.8(m,2H),2.95(t,2H),3.3(s,6
H),5.25(s,1H),5.5(s,2H),7.0(d.1H),7.2(m,5H),7.4(m,6H),7.7(s,1H).
実施例１０：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−３−［２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミ
ダジョ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
段階１：２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジンの製造
実施例１の段階６で収得した６−ブロモ−２−ブチル−５−ヒドロキシ
メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．２５ｇ（０．０００８８モ
ル）をエタノール１０mlに溶解させ、生成された溶液に１０％パラジウム／活性
炭０．０３ｇを加えた。生成物を水素化装置を用いて約３ａｔｍの水素下で３時
間室温で反応させた。反応液を１０％メタノール／酢酸エチル溶液（１０ml×３
）で洗浄しながらセライトを通じて濾過し、減圧濃縮して標題化合物０．１６７
ｇ（収率９３％）を収得した。
段階２：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４
，
５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階１で収得した化合物０．１５ｇ（０．０００７３モル）を使用
して実施例１の段階１０ないし１２と同一な手続きを繰返して標題化合物０．１
１６ｇを収得した。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.85(t,3H),1.30(m,2H),1.69(m,2H),2.65(t,2H),3.36(
s,6H),5.41(d,3H),6.88(d,2H),6.98(d,2H),7.33〜7.68(m,5H)．7.91(d.1H).
実施例１１：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−７−メチル−３−［２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル
］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
段階１：２−アミノ−３−ニトロ−４，６−ジメチルピリジンの製造
２−アミノ−４．６−ジメチルピリジン６．０ｇ（０．０４９１１モル
）を濃い硫酸２０mlに溶解させた。反応溶液を氷槽中で０℃に冷却させ、ここに
濃い硫酸５mlで希釈させた濃い窒酸２．３ml（０．０４９１１モル）を１０分に
わたって滴加した。生成物を０℃で３０分間撹拌した後、氷水に徐々に加えて反
応を終結させた。反応溶液を２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７〜８に中和
させ、酢酸エチル（１００ml×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ減圧濃縮した。残留物をメタノールー酢酸エチルから再結晶して黄色
固体の標題化合物４．２６ｇ（収率５２％）を収得した。
段階２：２，３−ジアミノ−４，６−ジメチルピリジンの製造
前記段階１で収得した化合物４．２ｇ（０．２５１５モル）をエタノー
ル５０mlに溶解し、生成された溶液に１０％パラジウム／活性炭０．４２ｇを加
えた。生成物を、水素化装置を用いて水素圧力３〜４ａｔｍ下で３時間反応させ
た。反応液をセライトを通じて濾過し、セライト層を１０％メタノール／酢酸エ
チル溶液（２０ml×３）で洗浄した．前記濾液を減圧濃縮して標題化合物３．２
ｇ（収率９３％）を収得した。
段階３：２−ブチル−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ンの製造
前記段階２で収得したジアミン化合物２．５ｇ（０．０１８２５モル）
を使用して実施例１の段階４と同一な手続きを繰返した。生成物をカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して標題化合物３．０ｇ
（収率８１％）を収得した。
段階４：２−ブチル−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−４−オキシドの製造
前記段階３で収得した化合物３．０ｇ（０．０１４７８モル）を使用し
て実施例１の段階５と同一な手続きを繰返して標題化合物２．９７ｇ（収率９２
％）を白色固体として収得した。
段階５：２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階４で収得した化合物２．８ｇ（０．０１２７８モル）を使用し
て実施例１の段階６と同一な手続きを繰返した。生成物をカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル）で精製して標題化合物１．８７ｇ（収率６７％）を白色固体
として収得した。
段階６：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−７−メチル−３−［２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階５で収得した化合物１．２ｇ（０．００５４８モル）を使用し
て実施例１の段階１０ないし１２と同一な手続きを繰返して標題化合物０．５７
ｇを収得した。1
H NMR(200MHz,CDCl3)δ 0.86(t,3H),1.30(m,2H),1.65(m,2H),2.53(t,2H),2.58(
s,3H),3.27(s,6H),5.42(s,2H),5.68(s,1H),
6.94(d,2H),7.05(d,2H),7.2〜7.6(m,4H)．7.94(m,1H).
実施例１２：２−エチル−５−ジメトキシメチル−７−メチル−３−［２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル
］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
段階１：２−エチル−５−ヒドロキシメチル−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｂ］ピリジンの製造
実施例１１の段階２で収得した化合物３．０ｇ（０．０２１９０モル）
およびプロピオン酸２．１ml（０．００２８４７モル）を使用して実施例１の段
階４ないし６と同一な手続きを繰返した。生成物をカラムクロマトグラフィー（
１０％メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物１．５０ｇ（収率６０％
）を薄い黄色の固体として収得した。
段階２：２−エチル−５−ジメトキシメチル−７−メチル−３−［２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イ
ミダジョ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階１で収得した化合物１．２ｇ（０．００６２８モル）を使用し
て実施例１の段階１０ないし１２と同一な手続きを繰返して標題化合物１．０２
ｇ（収率８３％）を白色固体として収得した。1
H NMR(200MHz,CDCl3)δ 1.22(t,3H),2.62(s,3H),2.70(m,2H),3.31(s,6H),5.43(
s,2H),5.80(s,1H),6.98〜7.60(m,8H),7.95(d,1H).
実施例１３：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−［２−（エトキシカルボ
ニル）−エチル−１−イル］−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンの製造
段階１：２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−３−（２−オキソ−２−フェニル
エチル）−６−スチリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製
造
実施例１の段階７で収得した化合物５．０８ｇ（０．０１２７モル）を
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１２mlに溶解させ、生成された溶液に、スチリ
ル硼酸５．６４ｇ（０．０３８１モル）、酢酸パラジウム０．２９ｇ（０．００
１２７モル）、トリフェニルホスフィン０．６７ｇ（０．００２５４モル）およ
びトリエチルアミン１３ml（０．０８８９モル）を加えた。生成物を１２０℃で
１時間撹拌し、冷却して、酢酸エチル３００mlで抽出し、水３００mlで洗浄した
。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮して、カラムクロマト
グラフィー（メタノール：塩化メチレン＝１：９）で精製して標題化合物４．５
８ｇ（収率８５％）を収得した。
段階２：２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−スチリル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階１で収得した化合物２．１２ｇ（０．００５モル）を酢酸３０
mlとメタノール３０mlとの混合物に溶解させ、実施例１の段階９と類似に亜鉛粉
６．５ｇ（０．１モル）と反応させて標題化合物０．７６５ｇ（収率５０％）を
収得した。
段階３：２−ブチル−３−｛２′−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−５−ヒドロキシ
メチル−６−スチリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階２で収得した化合物０．７ｇ（０．００２２９モル）をＤＭＦ
５mlに溶解させ、Ｋ2ＣＯ3０．６３ｇ（０．００４５８モル）および臭化２′−
［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イルメチル１．１６ｇ（０．００２９８モル）を実施例１の段階１０と類似
に反応させて標題化合物０．９１ｇ（収率６５％）を収得した。
段階４：２−ブチル−３−｛２′−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル］−５−ヒドロキ
シメチル−６−ホルミル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製
造
前記段階３で収得した化合物０．９１ｇ（０．００１４８モル）を塩化
メチレン１０mlに溶解させ、ドライアイスとアセトンの混合物で温度を−７８℃
に維持させながら、反応溶液が薄い青色を示すまでオゾン気体に通過させた。酸
素気体を通過させて残余オゾンを除いた。生成物に、硫化メチル１．１ml（０．
０１４８モル）を添加した。生成された溶液を室温に昇温させて１時間程度撹拌
した。生成物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
）で精製して標題化合物０．４ｇ（収率５０％）を収得した。
段階５．２−ブチル−６−［２−（エトキシカルボニル）−ビニル−１−イル］
−３−｛２′−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−５−ヒドロキシメチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階４で収得した化合物０．１ｇ（０．０００１８モル）をベンゼ
ン５mlに溶解させ、生成されら溶液に、（カルボエトキシメチレン）トリフェニ
ルホスホラン０．０８１ｇ（０．０００２２モル、９５％）を加えた。生成物を
室温で１時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して標題化合物０．１０３ｇ（収
率９４％）を収得した。
段階６：２−ブチル−６−［２−（エトキシカルボニル）−エチル−１−イル］
−３−｛１′−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−５−ヒドロキシメチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階５で収得した化合物０．１ｇ（０．０００１６モル）をエタノ
ール５mlに溶解させ、生成された溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ ０．０１ｇを加えた。
生成物を水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下で１時間室温で撹拌した。反応溶液を３cm
厚さのセライトを通過させて、濾液を減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して標題化合物０
．０８８ｇ（収率９０％）を収得した。
段階７：２−ブチル−６−［２−（エトキシカルボニル）−エチル−１−イル］
−３−｛２′−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−５−ホルミル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階６で収得した化合物０．０８８ｇ（０．０００１４モル）を塩
化メチレン５mlに溶解させ、生成された溶液にＭｎＯ2０．２４ｇ（２．８モル
）を加えた。生成物を室温で２４時間撹拌させ、３cm厚さのセライトを通過させ
て、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）で精製して標題化合物０．０７７ｇ（収率９３％）を収得
した。
段階８：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−［２−（エトキシカルボニル
）−エチル−１−イル］−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］−ビフェニル−４−イルメチル」−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジンの製造
前記段階７で収得したアルデヒド化合物０．０７７ｇ（０．０００１２
モル）をメタノール３mlに溶解させ、生成された溶液に３％無水ＨＣｌ／メタノ
ール０．５mlを加えた。生成物を３時間還流させて、実施例１の段階１２と類似
に精製して標題化合物０．０６４ｇ（収率９２％）を収得した。1
H NMR(200MHz,CDCl3)δ 1.82(t,3H),1.26(s,5H),1.65(m,2H),2.57(m,4H),
3.12(t,2H).3.38(s,6H).4.15(q,2H),5.37(s,2H),5.41(s,1H),6.88(q,4H),7.30(m
,2H),7.65(m,2H),7.93(d,1H).
実施例１４：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（チオフェン−２−イル
）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル
−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製
造
実施例１の段階７で収得した化合物０．３ｇ（０．０００７５モル
）および２−チオフェニル硼酸０．２４ｇ（０．００１８８モル）を使用して実
施例１の段階８ないし１２と同一な手続きを繰返して標題化合物０．０７０ｇを
収得した。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.83(t,3H),1.30(m,2H),1.71(m,2H),2.72(t,2H),3.19(
s,6H),5.31(s,1H),5.44(s,2H),6.73(d,2H),6.89(d,2H),7.06〜7.41(m,6H),7.73(
d,1H).
実施例１５：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（２−フェニルエチル−
１−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビ
フェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンの製造
段階１：２−ブチル−３−｛２′−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−５−ヒドロキ
シメチル−６−（２−フェニルエチル−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンの製造
実施例１３の段階３で収得した化合物０．２ｇ（０．０００３２モル）
をエタノール５mlに溶解させ、生成された溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ ０．０２ｇを
加えた。生成物を水素（５０ｐｓｉ）下で１６時間撹拌させ、セライドを通過さ
せ、減圧濃縮して標題化合物０．１７ｇ（収率８５％）を収得した。
段階２：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（２−フェニルエチル−１−
イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル
−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階１で収得した化合物０．１５ｇ（０．０００２４モル）を使用
して実施例１の段階１２と同一な手続きを繰返して標題化合物０．１２ｇ（収率
８５％）を収得した。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.73(t,3H),1.20(m,2H),1.60(m,2H),2.56(t,2H),2.86(
m,2H),3.04(m,2H),5.24(s,2H),5.33(s,1H),6.67(d,2H),6.80(d,2H),7.04〜7.30(
m,10H),7.60(d,1H),7.76(s,1H).
実施例１６：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（４−メチルフェニル−
１−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビ
フェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンの製造
実施例１の段階７で収得した化合物０．５４ｇ（０．００１３５モ
ル）および４−メチルフェニル硼酸０．５５ｇ（０．００４０５モル）を使用し
て実施例１の段階８ないし１２と同一な手続きを繰返して標題化合物０．１２２
ｇ（収率１９％）を収得した。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.90(t,3H),1.40(m,2H),1.75(m,2H),2.43(s,3H),2.78(
t,2H),3.30(s,6H),5.28(s,1H),5.50(s,2H),6.95(m,4H),7.30(m,4H),7.43(m,3H),
7.65(s,1H),7.93(d,1H).
実施例１７：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−［４−（ベンジルオキシ
メチル）−フェニル−１−イル］−３−「２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
実施例１の段階７で収得した化合物０．００１ｇ（０．００２４９
モル）および４−（ベンジルオキシメチル）フェニル硼酸１．５ｇ（０．００６
２３モル）を使用して実施例１の段階８ないし１２と同一な手続きを繰返して標
題化合物０．２５ｇ（収率１５％）を収得した。1
H NMR(300MHz,CD3OD)δ 0.95(t,3H),1.4(m,2H),1.75(m,2H),2.9(t,2H),3.35(s,
6H),4.65(s,2H),4.69(s,2H),5.3(s,1H),5.7(s,2H),7.1(d,2H),7.18(d,2H),7.4(m
,6H),7.62(m,2H),7.85(s,1H)
実施例１８：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（４−ヒドロキシメチル
−フェニル−１−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジンの製造
実施例１７で収得した化合物０．０５ｇ（０．０７４モル）をメタ
ノール３mlに溶解させ、生成された溶液にＰｄ／Ｃ ０．００５ｇを加えた。水
素化装置を使用して生成物を水素（４０ｐｓｉ）下で１８時間反応させ、セライ
トに通過させ濾過してパラジウムを除いた。次いで、濾液を減圧濃縮し、カラム
クロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して標題化合
物０．０３５ｇ（収率８０％）を収得した。1
H NMR(300MHz,CD3OD)δ 0.9(t,3H),1.4(m,2H),1.75(m,2H),2.88(t,2H),3.3(s,6
H),4.7(s,2H),5.3(s,1H),5.54(s,2H),7.1(s,4H),7.4(m,7H),7.62(d.1H),7.8(s,1
H).
実施例１９：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（２−ニトロフェニル−
１−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビ
フェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンの製造
段階１：２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（２−ニトロフェニル−１−
イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
実施例１の段階９で収得した２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−
フェニル−３−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン１ｇ（０．００３５６モル）を
濃い硫酸４mlに溶解させ、０℃で、生成された溶液に、窒酸０．３２ml（６１％
、０．００４２７モル）を加えた。反応溶液を１０分間撹拌させ、アンモニア水
で中和させて、酢酸エチル（３０ml×２）で抽出した。残留物をＮａ2ＳＯ4上で
乾燥させて減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で
精製して標題化合物０．６ｇ（収率５２％）を収得した。
段階２：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（２−ニトロフェニル−１−
イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル
−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階１で収得した化合物０．５ｇ（０．００１５３モル）を使用し
て実施例１の段階１０ないし１２と同一な手続きを繰返して標題化合物０．３９
ｇ（収率４１％）を収得した。1
H NMR(300MHz,CD3OD)δ 0.91(t,3H),1.40(m,2H),1.72(m,2H),2.90(t,2H),3.29(
s,6H),5.27(d,1H),5.64(s,2H),7.12〜8.37m,13H).
実施例２０：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（２−メトキシフェニル
−１−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジンの製造
段階１：２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−３−（２−オキソ−２−フェニル
エチル）−６−（２−メトキシフェニル−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンの製造
実施例１の段階７で収得した化合物１．２ｇ（０．００３モル）および
２−メトキシフェニル硼酸１．３７ｇ（０．００９モル）を使用して実施例１の
段階８と同一な手続きを繰返して標題化合物０．８６ｇ（収率６７％）を収得し
た。
段階２：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（２−メトキシフェニル−１
−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニ
ル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階１で収得した化合物０．５ｇ（０．００１１７モル）を使用し
て実施例１の段階９ないし１２と同一な手続きを繰返して標題化合物０．２７ｇ
（収率３９％）を収得した。1
H NMR(300MHz,CD3OD)δ 0.92(t,3H),1.40(m,2H),1.72(m,3H),2.89(t,2H),3.31(
s,6H),3.87(s,3H),5.29(s,1H),5.65(s,2H),7.03〜7.55(m,12H),7.81(s,1H).
実施例２１：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−２−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジンの製造
段階１：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２
−イル）−３−｛２′−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル］ビフェニル−４−イルメチル｝−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンの製造
実施例８の段階４で収得した化合物０．１ｇ（０．０００１６モル）を
ジクロロメタン２mlに溶解させ、生成された溶液に３−クロロペルオキシ安息香
０．０３３ｇ（０．０００１９モル）を加えた。生成物を室温で１６時間撹拌さ
せ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジク
ロロメタン）で精製して標題化合物０．０６８ｇ（収率６６％）を収得した。
段階２：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２
−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニ
ル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階１で収得した化合物０．０６８ｇ（０．０００１１モル）を３
％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（無水）３mlに溶解させ、３０分間室温で撹拌させた。生成
された溶液にＮａＨＣＯ3飽和水溶液を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。有機相を減圧濃縮させ、カラムクロマトグラフィー
（４０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して標題化合物０．０５１ｇ（収
率８１％）を収得した。1
H NMR(200MHz,CD3OD)δ 0.85(t,3H),1.3(m,2H),1.7(m,2H),2.85(t,2H),3.3(s,6
H),5.5(s,1H),5.6(s,2H),7.05(s,4H),7.5(m,7H),7.9(s.1H),8.35(d,1H).
実施例２２：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（ピリジン−３−イル）
−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−
４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
実施例１の段階７で収得した化合物０．４ｇ（０．０００６３モル
）を実施例８の段階１と類似に３−トリブチルスズピリジンと反応させた。生成
物を実施例８の段階４および５と同一な方法で反応させ標題化合物０．０６ｇ（
収率１７％）を収得した。1
H NMR(200MHz,CDCl3)δ 0.92(t,3H),1.42(m,2H),1.78(m,2H),2.72(t,2H),3.30(
s,6H),5.18(s,1H),5.38(s,2H),6.98(dd,4H),7.28(s,1H),7.49(m,4H),7.75(d,1H)
,7.90(d,1H),8.45(s,1H),8.68(d,1H).
実施例２３：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（ピリジン−４−イル）
−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−
４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
実施例１の段階７で収得した化合物０．４ｇ（０．０００６３モル
）および４−トリブチルスズピリジンを使用して実施例８の段階４および５と同
一な手続きを使用して標題化合物０．１８ｇ（収率５１％）を収得した。1
H NMR(200MHz,CDCl3)δ 0.95(t,3H),1.42(m,2H),1.81(m,2H),2.82(t,3H),3.38(
s,6H),5.20(s,1H),5.55(s,2H),7.02(s,4H),7.26(m,2H),7.39(m,1H),7.51(m,2H),
7.7(s,1H),7.92(d,1H),8.39(d,2H).
実施例２４：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−３−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジンの製造
実施例２２で収得した化合物０．１ｇ（０．０００１５モル）を使
用して実施例２１と同一な手続きを使用して標題化合物０．０７８ｇ（収率８５
％）を収得した。1
H NMR(200MHz,CD3OD)δ 0.85(t,3H),1.3(m,2H),1.65(m,2H),2.85(m,2H),3.3(s,
6H),5.3(s,1H),5.6(s,2H),7.05(d,4H),7.5(m,5H),7.9(m,2H),8.3(d,1H),8.45(s,
1H).
実施例２５：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（１−オキシ−ピリジン
−４−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジンの製造
実施例２３で収得した化合物０．０５ｇ（０．００００８モル）を
使用して実施例２１と同一な手続きを繰返して標題化合物０．０２８ｇ（収率６
１％）を収得した。1
H NMR(200MHz,CDCl3＋CD3OD)δ 0.9(t,3H),1.4(m.2H),1.75(m,2H),2.8(t,2H),3
.35(s,6H),5.3(s,1H),5.52(s,2H),7.08(s,4H),7.5(m,6H),7.85(s,1H),8.3(d,2H)
.
実施例２６：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（２−アミノフェニル−
１−イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビ
フェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンの製造
段階１：２−ブチル−５−メチル−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ
］ピリジンの製造
実施例１の段階４で収得した６−ブロモ−２−ブチル−５−メチル−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン６．０ｇ（０．０２２４モル）を使用して
実施例１の段階８と同一な方法で反応させ標題化合物５．６４ｇ（収率９５％）
を収得した。
段階２：２−ブチル−５−メチル−６−（２−ニトロフェニル−１−イル）−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階１で収得した化合物３．０ｇ（０．０１１３２モル）を硫酸２
０mlに溶解させ、氷水槽中で０℃に冷却させた。生成された溶液に窒酸０．７９
ml（０．０１３５８モル）を撹拌しなから徐々に滴加した。生成物を３０分間反
応させ、氷水１５０mlに徐々に加えて反応を終結させた。反応物を６Ｎ水酸化ナ
トリウムで中和させ、酢酸エチル（１００ml×２）で抽出した。有機層を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（１：３）から
再結晶して標題化合物１．５ｇ（収率４３％）を収得した。
段階３：２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−（２−ニトロフェニル−１−
イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階２で収得した化合物１．５ｇ（０．００４８３モル）を使用し
て実施例１の段階５および６と同一な手続きを繰返して標題化合物０．７２ｇを
収得した。
段階４：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（２−ニトロフェニル−１−
イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階３で収得した化合物０．７ｇ（０．００２１４モル）を使用し
て実施例１の段階１１および１２と同一な手続きを繰返して標題化合物０．３８
ｇを収得した。
段階５：２−ブチル−３−｛２′−［１−（１−エトキシエチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル｝−５−ジメトキシ
メチル−６−（２−ニトロフェニル−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階４で収得した化合物０．３２ｇ（０．０００８６モル）を使用
して実施例１の段階１０と同一な手続きを繰返して標題化合物０．４３ｇ（収率
７５％）を収得した。
段階６：２−ブチル−３−｛２′−［１−（１−エトキシエチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル｝−５−ジメトキシ
メチル−６−（２−アミノフェニル−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階５で収得した化合物０．２ｇ（０．０００２９モル）を使用し
て実施例１１の段階２と同一な手続きを繰返して標題化合物０．１７ｇ（収率９
１％）を収得した。
段階７：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−（２−アミノフェニル−１−
イル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階６で収得した化合物０．１５ｇ（０．０００２３モル）をメタ
ノール５mlに溶解させ、生成された溶液に３％無水ＨＣｌ／ＭｅＯＨ １mlを加
えた。生成物を１時間還流させ、実施例１の段階１２と同一な方法で精製して白
色固形態の標題化合物０．１２ｇ（収率９２％）を収得した。1
H NMR(200MHz,CDCl3)δ 0.87(t,3H),1.35(m,2H),1.70(m,2H),2.70(t,2H),3.30(
s,6H),5.35(s,1H),5.50(s,2H),6.55〜7.57(m.12H),7.8(m,1H).
実施例２７：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−ベンジル−３−［２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル
］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
段階１：２−ブチル−５−メチリル−６−スチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ
］ピリジンの製造
実施例１の段階４で収得した化合物４．０ｇ（０．０１３３モル）およ
びスチリル硼酸３．０ｇ（０．０２０３モル）を使用して実施例１の段階８と同
一な手続きを繰返して標題化合物４．０ｇ（収率９３％）を収得した。
段階２：２−ブチル−５−メチル−６−ホルミル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ
］ピリジンの製造
前記段階１で収得した化合物４．０ｇ（０．０１２４モル）をジオキサ
ン６０mlと蒸留水２０mlとの混合物に溶解させ、生成された溶液に、四酸化オス
ミウム０．２５ml（０．０００１２モル）および過ヨウ素酸ナトリウム６．６３
ｇ（０．０１６６モル）を加えた。生成物を室温で２０時間撹拌させ、減圧濃縮
した。残留物を塩化メチレン２５０mlで希釈して、水（２５０ml×２）で洗浄し
た。有機層をＮａＳＯ4上で乾燥させ、残留物を減圧濃縮してカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル）で精製して標題化合物２．１６ｇ（収率７０％）を収得
した。
段階３：２−ブチル−５−メチル−６−ホルミル−３−（トルエン−４−スルホ
ニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階２で収得した化合物２．０ｇ（０．００８０３モル）を塩化ジ
メチレン２０mlに溶解させ、生成された溶液に、トリエチルアミン１．７ml（０
０１２モル）および塩化４−トルエンスルホニル１．８４ｇ（０．００９６４モ
ル）を加えた。生成物を室温で１６時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して標題化合物２
．７３ｇ（収率８４％）を収得した。
段階４：２−ブチル−５−メチル−６−［（ヒドロキシ）（フェニル）メチル］
−３−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾ「４，５−ｂ］
ピリジンの製造
前記段階３で収得した化合物２．５ｇ（０．００６１９モル）をテトラ
ヒドロフラン１５mlに溶解させ、３Ｍ臭化フェニルマグネシウム６．２ml（０．
００６２モル）を徐々に加えながら１０分間撹拌した。反応溶液に水１００mlを
添加し、次いで、酢酸エチル１００mlで希釈した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１）で精製して標題化合物２．７６ｇ（収率９９％）を収得した。
段階５：２−ブチル−５−メチル−６−［（クロロ）（フェニル）メチル］−３
−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンの製造
前記段階４で収得した化合物２．０ｇ（０．００４４４モル）、塩化メ
タンスルホリル０．７ml（０．００８８８モル）、トリエチルアミン１．９２ml
（０．０１３３モル）を使用して段階３と同一な方法で標題化合物１．９１ｇ（
収率９２％）を収得した。
段階６：２−ブチル−５−メチル−６−ベンジル−３−（トルエン−４−スルホ
ニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階５で収得した化合物１．５ｇ（０．００３２モル）をトルエン
２０mlに溶解させ、生成された溶液に、水素化トリブチルスズ１．８ml（０．０
０６４モル）およびＡｌＢＮ ０．０８７ｇ（０．０００６４モル）を添加した
。生成物を３０分間還流させて、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィ−（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して標題化合物１．１
５ｇ（収率８３％）を収得した。
段階７：２−ブチル−５−メチル−６−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ
］ピリジンの製造
前記段階６で収得した化合物１．０ｇ（０．００２３モル）をメタノー
ル１０mlに溶解させ、生成された溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６．４ml
（０．００６４モル）を加えた。生成物を３０分間室温で撹拌させ、減圧濃縮し
た。１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和させ、酢酸エチル５０mlで希釈した。有機層を無
水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（
酢酸エチル→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して標題化合物０．５１ｇ（
収率８０％）を収得した。
段階８：２−ブチル−５−メチル−６−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ
］ピリジン−４−オキシドの製造
前記段階７で収得した化合物０．５ｇ（０．００１７９モル）を使用し
て実施例１の段階５と同一な手続きを繰返して標題化合物０．５３ｇ（収率１０
０％）を収得した。
段階９：２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階８で収得した化合物０．５３ｇ（０．００１７９モル）を使用
して実施例１の段階６と同一な手続きを繰返して標題化合物０．４２ｇ（収率８
０％）を収得した。
段階１０：２−ブチル−５−ホルミル−６−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ「４，５
−ｂ］ピリジンの製造
前記段階９で収得した化合物０．４２ｇ（０．００１４２モル）を使
用して実施例１の段階１１と同一な手続きを繰返して標題化合物０．３１ｇ（収
率７５％）を収得した。
段階１１：２−ブチル−５−ホルミル−６−ベンジル−３−｛２′−［１−（１
−エトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル
−４−イルメチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階１０で収得した化合物０．３１ｇ（０．００１０６モル）
を使用して実施例１の段階１０と同一な手続きを繰返して標題化合物０．３８ｇ
（収率６０％）を収得した。
段階１２：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−ベンジル−３−［２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階１１で収得した化合物０．３８ｇ（０．０００６３モル）を
使用して実施例１の段階１２と同一な手続きを繰返して標題化合物０．３６ｇ（
収率１００％）を収得した。1
H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ 0.90(t,3H),1.35(m,2H),1.70(m,2H),2.88(m,2H)4.35
(s,2H),5.53(d,3H),7.15(m,4H),7.28(m,5H)7.63(m,5H).
実施例２８：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−フェニル−７−メチル−
３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４
−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
段階１：２−アミノ−４，６−ジメチル−５−ブロモピリジンの製造
水６９mlと硫酸１６．１ｇ（０．１６４モル）との混合溶液に２−アミ
ノ−４，６−ジメチルピリジン２０ｇ（０．１６４モル）を加え、生成された溶
液を０℃に冷却し、ここに、臭素８．４５ml（０．１６４モル）を０℃で徐々に
加えた。生成物溶液を３０分間撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを９〜１
０程度に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2
ＳＯ4上で乾燥して減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して標題化合物１８．２５ｇ（収率５５％）およびジブロモ化合物５．
４ｇ（収率１１．８％）を収得した。
段階２：２−アミノ−３−ニトロ−４，６−ジメチル−５−ブロモピリジンの製
造
硫酸５１mlを０℃に冷却させ、ここに前記段階１で収得した化合物１６
８５ｇ（０．０８３８３モル）を０℃で徐々に加えた。生成された溶液に６０％
窒酸９ｇ（０．０８５７モル）を０℃で徐々に加えた。生成物を０℃で１時間撹
拌し、次いで１時間さらに室温で撹拌し、氷に加えて、０℃で水酸化ナトリウム
水溶液でｐＨを約６に調節した。生成物を濾過し、水で洗浄した後空気中で乾燥
した。
段階３：２，３−ジアミノ−４，６−ジメチル−５−ブロモピリジンの製造
前記段階２で収得した化合物にエタノール７０ml、蒸留水１０ml、濃い
塩酸０．７５mlおよび鉄粉４６．３５ｇ（０．８３モル）を加え、生成物を３０
分間還流させ、セライトを通じて濾過し、熱エタノールで洗浄した後、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物１５
．０８ｇ（収率８２％）を収得した。
段階４：６−ブロモ−２−ブチル−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジンの製造
前記段階３で収得した化合物１４．７２ｇ（０．０６８１４８モル）に
吉草酸１０ml（０．１モル）およびポリリン酸１３０ｇを加え、反応溶液を１１
０℃で約１時間撹拌した後氷に加え、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを約８に調
節した。生成物を酢酸エチル４００mlで抽出し、次いで、有機層を重炭酸ナトリ
ウム水溶液２００mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧濃縮し
た。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して標題化合物１６．２６ｇ（収
率８４．６％）を収得した。
段階５：２−ブチル−５，７−ジメチル−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階４で収得した化合物５．１４ｇ（０．０１８２３モル）をジメ
トキシエタン１００mlと蒸留水２０mlとの混合物に溶解させ、ここにフェニル硼
酸４．４ｇ（０．０３６０９モル）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4０．７２ｇ（０．０００
６２３モル）およびＫ3ＰＯ4・ｎＨ2Ｏ １９ｇを加えた。生成物を１６時間還
流し、酢酸エチル２００mlで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物４
．２３ｇ（収率８３％）を収得した。
段階６：２−ブチル−５，７−ジメチル−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン−４−オキシドの製造
前記段階５で収得した化合物３．２３ｇ（０．０１１５８モル）を塩化
メチレン５０mlに溶解させ、生成された溶液に５０％３−クロロペルオキシ安息
香酸４．７９ｇ（０．０１３８９モル）を加えた。生成物を室温で３０分間撹拌
し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標
題化合物２．８４ｇ（収率８３％）を収得した。
段階７：２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−フェニル−７−メチル−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階６で収得した化合物２．５２ｇ（０．００８５４モル）に無水
酢酸１０mlを加え、生成された溶液を１．５時間１２０℃で撹拌した後、減圧濃
縮し、ここに４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１３mlおよびメタノール２０mlを加え
た。反応物を約３０分間還流させ、４Ｎ塩酸水溶液で中和させた。生成物を重炭
酸ナトリウム水溶液で弱アルカリ性に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。残留物を減圧濃縮して標題化合物と２−ブチ
ル−５−メチル−６−フェニル−７−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジンとの混合物２．１９ｇを収得した。
段階８：２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−６−フェニル−７−メチル−３−
｛２′−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジンの製造
前記段階７で収得した混合物２．１９ｇにジメチルホルムアミド１２ml
および炭酸カリウム３．５４ｇ（０．０２５６２モル）を加え、生成された溶液
に、臭化２′−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
］−ビフェニル−４−イルメチル２．３４ｇ（０．００６モル）を加えた。生成
物を室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチル１００mlおよび水５０mlで抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。残留物を減圧濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物０．６９８ｇ（収率１８％）を収
得した。
段階９：２−ブチル−５−ホミル−６−フェニル−７−メチル−３−｛２′−
［１（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビ
フェニル−４−イルメチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
の製造
前記段階８で収得した化合物０．１８４９ｇ（０．０００３０８モル）
を塩化メチレン５mlに溶解させ、生成された溶液に二酸化マンガン０．５７ｇ（
０．００６５６モル）を加えた。生成物を室温で１６時間撹拌させ、セライトを
通じて濾過した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して標題化合物０．１３７６ｇ（収率７４．６％）を収得した。
段階１０：２−ブチル−５−ジメトキシメチル−６−フェニル−７−メチル−３
−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イ
ルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階９で収得した化合物０．１８１ｇ（０．０００３０２モル）
をメタノール１mlに溶解させ、生成された溶液に３％塩化水素−メタノール溶液
２mlを加えた。生成物を２時間還流させ、反応物に炭酸ナトリウムを加えた。生
成された溶液を約５分間撹拌し、濾過して減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物０．１６０ｇ（収率９２％）を収
得した。1
H NMR(CD3OD)δ 0.87(t,3H),1.32(m,2H),1.62(m,2H),2.29(s,3H).2,82(t,2H),3
.18(s,6H),4.97(s,1H),5.62(s,2H),7.08(q,4H),7.22(m,2H),7.39〜7.60(m,7H).
実施例２９：２−ブチル−５−メチル−６−フェニル−７−ジメトキシメチル−
３−［２′−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−
イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
段階１：２−ブチル−５−メチル−６−フェニル−７−ヒドロキシメチル−３−
｛２′−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェニル−４−イルメチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジンの製造
実施例２８の段階１ないし８と同一な手続きを繰返した後、生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して実施例２８の段階８で収得した化
合物のジアステレオマーの標題化合物１．４０ｇ（収率３７％）を収得した。1
H NMR(200MHz,CDCl3)δ 0.90(t,3H),1.08(t,3H),1.40(m,2H),1.65(d,3H),1.75(
m,2H),2.35(s.3H),2.75(t,2H),3.20-3.50(m,2H),4.80(s,2H),5.50(s,2H),5.88(q
,1H),7.15(m,6H), 7.45(m,6H),7.85(dd,1H)
段階２：２−ブチル−５−メチル−６−フェニル−７−ホルミル−３−｛２′−
［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビ
フェニル−４−イルメチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
の製造
前記段階１で収得した化合物１．４０ｇ（０．００２３モル）を塩化メ
チレン７mlとジメチルスルホキシド７mlとの混合物に溶解させ、生成された溶液
にトリエチルアミン１．９２ml（０．０１３８モル）を加えた後、三酸化硫ピリ
ジン（ＳＯ3Ｐｙ）１．４６ｇ（０．００９２モル）を徐々に加えた。反応物を
室温で６時間撹拌し、生成された溶液に水２０mlを加えて反応を終結させた。生
成された溶液を酢酸エチル（３０ml×２）で抽出した。有機層を塩化ナトリウム
飽和溶液３０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後減圧濃
縮して標題化合物１．３４ｇ（収率９６％）を収得した。1
H NMR(200MHz,CDCl3)δ 0.90(t,3H),1.08(t,3H),1.40(m,2H),1.65(d,3H),1.75(
m,2H),2.42(s,3H),2.85(t,2H),3.20-3.50(m,2H),5.52(s,2H),5.90(q,1H),7.10(m
,4H),7.30-7.55(m,8H),7.88(dd,1H),10.10(s,1H)
段階３：２−ブチル−５−メチル−６−フェニル−７−ジメトキシメチル−３−
［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメ
チル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
前記段階２で収得した化合物１．３４ｇ（０．００２２モル）を実施例
２８の段階１０と同一な手続きで反応させ標題化合物１．１１ｇ（収率８８％）
を収得した。1
H NMR(200MHz,CDCl3)δ 0.85(t,3H),1.33(m,2H),1.55(m,2H),2.30(s,3H),2.90(
t,2H),5.05(s,1H),5.60(s,2H),7.08(m,4H),7.20(m,2H),7.40-7.60(m,7H).活性試験
本発明の化合物の、アンギオテンシンII水溶体に対する結合力、心臓高血圧に
対する血圧降下効果および薬効持続性効果を測定するため下記のように本発明の
化合物を試験した。ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ；Ｄｕｐ ７５３）、および
メルク社に許与されたＥＰ第４００，９７４号の化合物に開示された、５，７−
ジメチル−２−エチル−３−［２′−（テトラゾール−５−イル）−ビフェン−
４−イル）メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（本明細書でメルク
化合物と称する）を対照化合物として使用した。
１．アンギオテンシンII水溶体に対する結合力分析
文献［Ｃｈｉｕ，Ａ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１ ５７
，１３（１９８１）］に開示された方法によって、放射性同位元素で標識さ
れたリガンドをアンギオテンシンII水溶体と反応させた後、反応物をガラス繊維
で濾過して未反応リガンドを除いた。フィルターを洗浄した後、下記に詳細に記
述したように、残存する同位元素の量を測定してリガンドの結合活性を決定した
。
（ｉ）アンギオデンシンII水溶体の分離
２５０〜３５０ｇのスプラグ−ドーリラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄ
ａｗｌｅｙ ｒａｔ）およびウィスタ−ラット（Ｗｉｓｔａｒ ｒａｔ）（韓国
化学研究所）を試験したが、全ての試験過程は特別な言及がない限り４℃で試験
した。スプラグ−ドーリラットから副腎（ウィスタ−ラットの場合は肝）を摘出
しで皮質と髄質を分離した。摘出された副腎皮質と髄質をスクロース緩衝液（０
．
２Ｍ スクロース、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ トリス、ｐＨ７．２）で洗浄
し、テフロン棒およびブリンクマン（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ）ホモジナイザーを用
いて同一な緩衝液中で均質化させた。均質物を３，０００×ｇで１０分間遠心分
離して沈殿物を除去し、１２、０００×ｇで１３分間さらに遠心分離した。最終
上澄液を１０２，０００×ｇで１時間遠心分離して沈殿物を収得し、これをトリ
ス緩衝液（５０ｍＭ トリス、５ｍＭ ＭｇＣｌ2，ｐＨ７．２）で洗浄した後
、１０２．０００×ｇで１時間さらに遠心分離した。生成された沈殿物を直ぐに
次の段階で使用するか、または−７０℃で貯蔵した。
前記沈殿物を前記トリス緩衝液に懸濁させた。バイオ−ラット（Ｂｉｏ−Ｒａ
ｄ）ＤＣ蛋白質分析キットを使用して蛋白質含量を測定し、蛋白質の濃度を０．
２〜０．３mg／ml（スプラグ−ドーリラット：副腎皮質）、１．５〜２．０mg／
ml（スプラグ−ドーリラット：副腎髄質）、１．５〜２．０mg／ml（ウィスタ−
ラット：肝）の量に調整した。懸濁液に牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を２５ｗｔ
％の濃度になるように加え、生成物を直ぐに次の段階で使用するか、または−７
０℃で貯蔵した。
（ｉｉ）アンギオテンシンII水溶体の結合容量の測定
緩衝液（５０ｍＭ トリス（ｐＨ７．２）、５ｍＭ ＭｇＣｌ2
，０．２５％ ＢＳＡ）に、５０μｌ（リカンド基準）の［3Ｈ］アンギオテン
シンII（ＮＥＮ．ＮＥＴ−４４６）および色々な濃度の試験化合物１０ｕｌづつ
を入れて最終容量を０．５mlに調整した。ここに前記水溶体懸濁液１００μｌを
添加し、生成物溶液を２５℃の水槽で撹拌しながら６０分間反応させた後、分析
用の冷緩衝液３mlを加えて反応を終了させた。ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ガ
ラス繊維ＧＦ／Ｃと共にブランデル細胞収穫システム（Ｂｒａｎｄｅｌ ｃｅｌ
ｈａｒｖｅｓｔｅｒ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して、生成物から、水溶体に結合
された同位元素を分離した。フィルターを洗浄した後、フィルターの放射能を、
液体シンチルレーション計数機（ｌｉｑｕｉｄ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ
ｃｏｕｎｔｅｒ）で測定した。試験化合物の結合阻害度（％）は下記のように計
算した：
結合阻害度（％）＝［｛（Ｔ−Ｂ）−（Ｓ−Ｂ｝｝／（Ｔ−Ｂ）］×１００
ここで、Ｔ：試験化合物で処理されない反応生成物のｃｐｍ
Ｓ：試験化合物で処理された反応生成物のｃｐｍ
Ｂ：空試験のｃｐｍ
その結果は表１に示した。
２．腎性高血圧に対する血圧降下効果
（ｉ）腎性高血圧の誘発
腎性高血圧を誘発させるために、４週齢の雄性のスプラグ−ドーリ
ラット（韓国化学研究所）の左側腎動脈を結紮した。エーテルでラットを麻酔さ
せて左側腹部上の手術部位の毛を剃って消毒した後縦に約１cm程度切開した。腹
部大動脈付近の腎動脈を周囲組織および静脈から用心深く分離した後縫合糸（４
／０滅菌絹縫合糸）で腎動脈を完全に結紮した。手術部位の筋肉層および皮膚を
縫合糸（４／０滅菌絹縫合糸）で縫合した。感染防止のために手術部位を消毒し
た後、セファゾリンナトリウムを２００〜２５０mg／kg／日の量で２日間筋肉内
注射した。結紮６〜８日後、収縮期血圧が１８０mmＨｇ以上のラットを腎性高血
圧試験用として選択した。血圧は麻酔されていない状態下で動物の尾からタイル
・カッフ（ｔａｉｌ−ｃｕｆｆ）法［Ｇｅｒｏｌｄ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｒ ｚｎｃｉｍｉｔｔｒｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈ
，１８，１２８５（１９６８））参照］
によって決定した。
（ｉｉ）化合物の血圧降下効果
各々の試験化合物を腎性高血圧ラットに静脈または経口に投与し
た。カテターを通じて直接法［Ｃｈｉｕ，Ａ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．
，２５０、８６７（１９８９）参照）によって
ラットの血圧を測定した。ラットをケタミン塩酸塩（１２５mg／kg．ｉ．ｐ．）
で麻酔させ、カテターを食塩水で充填させ頸動脈と頸静脈に挿入した。手術部位
は金属クリップで縫合した。ラットらを少なくとも３時間以上休息させた後、頸
動脈に挿入されたカテターをイソテク圧力変換器（ｉｓｏｔｅｃ ｐｒｅｓｓｕ
ｒｅ ｔａｎｓｄｕｃｅｒ）に連結して生理反応測定器（ｐｈｙｓｌｏｇｒａｐ
ｈ；Ｌｉｎｅａｒｃｏｒｄｃｒ ＷＲ３３１０）でラットの血圧および心搏動数
を測定した。血圧が安定された後、試験化合物を静脈または経口に投与した。静
脈投与時、投与容量および洗浄容量はそれぞれ１．０ml／kgおよび０．２mlであ
った。試験化合物投与後２４時間まで一定間隔で血圧および心搏動数を測定して
、対照化合物ロサルタンを投与した場合と比較した。
試験化合物は、静脈注射時は０．０５Ｎ ＫＯＨに溶解させ、経口投与時はツ
イーン（Ｔｗｅｅｎ）８０に懸濁させた。その結果は下記表１に示した。
前記表１に示したように、実施例１ないし２８で製造した化合物は１ないし３
mgの低い濃度で、対照化合物３mgより優れているか少なくとも同等の効果を示し
た。
（ｉｉｉ）血圧降下効果
前記（ｉｉ）と同一な条件下で、本発明の化合物、ロサルタン（Ｄ
ｕｐ ７５３）およびメルク化合物を１０、３、１、０．３および０．１mg／kg
づつラットに経口投与して血圧降下効果を測定した。その結果は下記表２に示し
た。
前記表２に示したように、前記試験した本発明の化合物はロサルタン（Ｄｕｐ
７５３）よりは優れ、メルク化合物とは少なくとも同等な血圧降下効果を示し
、特に実施例２８の化合物はメルク化合物より著しく優れた効果を示した。
３．非麻酔犬での血圧降下効果
（ｉ）時間経過による血圧の変化
多数の犬を飼育室で自由に摂取させ、健康状態が良好な７−１２kg
の犬を雌雄の区別なしで選択した。
試験用犬をペントバルビタルナトリウム３０mg／kgを静脈注射して麻酔させた
後、左側大腿動脈と大腿静脈を用心深く分離した。特殊に制作してヘパリン（１
０００ＩＵ／ml）処理された生理食塩水で充填されたシリコンカテターを血管に
挿入した。手術が終わった後、犬を固定させてグラス（Ｇｒａｓｓ）Ｐ２３ＸＬ
圧力変換機に連結されたグルド（Ｇｏｕｌｄ）２０００生理反応測定器で血圧を
連続的に測定し、心電度／心搏動増幅機（ＥＣＧ／Ｂｉｏｔａｃｈｏ ａｍｐｌ
ｉｆｉｅｒ）で心搏動数を測定した。犬は手術後最小限２日経過した後試験した
。
血漿でのレニンの活性を改善するために、試験開始（試験化合物投与）１８時
間前、静脈注射の場合は２時間前に、１０mg／kgのフロセミドを筋肉注射した。
フロセミドを注射した後、飼料と水を供給しなかった。試験化合物はツイーン８
０に懸濁させて２０mg／kgの容量で経口投与した。各試験化合物を投与した後８
時間の間血圧と心搏動数を測定した。その結果は下記表３に示した。
前記表３に示したように、本発明の化合物の最大血圧降下効果は投与８時間後
まで継続される反面、対照化合物は投与２時間後まで効果が持続し、その以後は
減少した。
（ｉｉ）犬での最大血圧降下効果
本発明の化合物および対照化合物の最大血圧降下効果は、前記（
ｉ）と同じ方法を使用して相違した投与量で決定し、その結果は下記表４に示し
た。
４．活性の持続
（ｉ）腎性高血圧ラットでの活性の持続
前記２（ｉ）の腎性高血圧ラットを使用して本発明（実施例２８）
および対照（メルク）化合物を試験した。各化合物を１mgまたは３mg／kgづつ経
口投与し、時間経過による血圧降下効果を測定して化合物の活性持続性を測定し
た。その結果は下記表５に示した。
表５で示したように、１mg／kgの量で投与した３６０分後に、実施例２８化合
物によって減少された血圧は−４７％を示した反面、メルク化合物の場合は、３
mg／kgの量で投与した２４０分後に、−４０％を示したが、これは本発明化合物
がメルク化合物より著しく長い活性持続性を有することを立証する。
（ｉｉ）フロセミド投与犬での活性の持続性
前記３（ｉ）でのような方式で、フロセミドを投与した犬に実施
例８の化合物およびメルク化合物を経口投与した後、時間経過による血圧降下効
果を測定した。その結果を表６に示した：
表６に示したように、本発明の化合物の最大血圧降下効果は、投与８時間後ま
で継続される反面、メルク化合物は投与後２−３時間まで最大効果が持続され、
その以後には減少された。
５．代謝物分析
体内での試験化合物の代謝物を検出するために酵素分解試験を行った。
本発明の化合物（実施例８）と対照化合物（メルク）のそれぞれに雄ラットの
肝ミクロソームおよびＮＡＤＰＨシステムを加え、混合物を３７℃で１時間培養
した。生成物をメタノールまたはジクロロメタンで抽出した後、有機層を蒸発さ
せて残留物を収得した。高速液体クロマトグラフィーを用いて残留物を分析した
。
図１はメルク化合物および実施例８の化合物の酵素分析試験結果を示すＨＰＬ
Ｃ図である。
図１Ａに示したように、メルク化合物は、滞留時間１０分でのピークに相応す
る、酵素分解による代謝物を有する。反面、図１Ｂに示したように、実施例８の
化合物は酵素分解による代謝物がない。そのような結果は、本発明の化合物がメ
ルク化合物と対照的に酵素分解に対して優れた安全性を有することを証明する。
本発明は本願に含まれた特定態様と関連して記述したが、多様な変更および変
化がなされることができ、これらも下記請求範囲に規定したような本発明の範囲
に入ることを認識しなければならない。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/505 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/505
(31)優先権主張番号 ９４／１７９００
(32)優先日 1994年７月25日
(33)優先権主張国 韓国（ＫＲ）
(31)優先権主張番号 ９５／１２８６
(32)優先日 1995年１月25日
(33)優先権主張国 韓国（ＫＲ）
(81)指定国 ＥＰ(ＤＥ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，
ＩＴ，ＮＬ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＵＳ
(72)発明者 リー サング ヒー
大韓民国 302−171 デジョン ソーグ
ガルマ−ドング 292−11
(72)発明者 キム ヘー リヨング
大韓民国 305−345 デジョン ユソング
−グ シンソング−ドング 155
(72)発明者 ソー ジー ヒー
大韓民国 305−333 デジョン ユソング
−グ オウン−ドング ハンビット アパ
ートメント 116−802
(72)発明者 キム ナック ジョング
大韓民国 305−345 デジョン ユソング
−グ シンソング−ドング ハンウル ア
パートメント 102−701
(72)発明者 キム ソン ジュ
大韓民国 301−053 デジョン ジュング
−グ ソンホアー３−ドング 339−53
(72)発明者 チャー オク ジャ
大韓民国 305−340 デジョン ユソング
−グ ドリョング−ドング 431−６ ヒ
ョンデー アパートメント 101−704
(72)発明者 シン ヨッング アー
大韓民国 360−150 チュングチョングブ
ク−ド チュングジュ スーゴク−ドング
81−12
(72)発明者 シン ホア ソップ
大韓民国 301−080 デジョン ジュング
−グ ジュングチョン−ドング 16−１
ヒョンデー アパートメント 105−1106
(72)発明者 リー スング ホー
大韓民国 302−181 デジョン ソーグ
ネ−ドング コーロング アパートメント
５−208
(72)発明者 ジョング イー スク
大韓民国 302−171 デジョン ソーグ
ガルマ−ドング ドングサン アパートメ
ント 11−203
(72)発明者 リー ボョング ホー
大韓民国 305−333 デジョン ユソング
−グ オウン−ドング 99 ハンビット
アパートメント 116−804
(72)発明者 ソー ホー ウォン
大韓民国 301−150 デジョン ジュング
−グ テピョング−ドング 319 ジュゴ
ング アパートメント 211−409