JPH09507852A - 特定の性質を有するポリマーの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 モノマーから製造されるポリマーに所望の物理的性質を付与するのに適した少なくとも２つの構造多様性要素を含む構造をもつ第１のモジュールを形成し、そして１以上のモジュールを反応させて特定の物理化学的性質を有するポリマーを形成させることを含んでなる、特定の物理化学的性質を有するポリマーの製造方法。基本モジュールは、少なくとも１つの構造多様性要素および第１の反応性基を有する第１の化合物を、少なくとも１つの構造多様性要素および第２の反応性基を有する第２の化合物と反応させることによって形成され、その際、第１および第２の反応性基は付加反応によって結合するものである。特に、本発明における基本モジュールとしては、アミンイミド化合物、オキサゾロン化合物またはこれらの誘導体が有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 特定の性質を有するポリマーの製造方法発明の分野 本発明は、選ばれた構造特徴を有する別個のモジュールを段階的に組み立てて 、（１）正確に順序づけられた構造単位の配列、または（２）正確に順序づけら れた構造単位の配列と、選ばれた特定の戦略に応じた、特定の均一な鎖長および 分子量、および（３）モジュールの個々の性質とそれらのポリマー中での配置の 総和として結果的に生じた物理化学的および生物学的性質、を有するポリマーを 製造することを含む、コード化された合成ポリマーを製造するための新規な制御 された重合法に関する。発明の背景 既存の重合法は２つの基本的なタイプ：すなわち（１）付加つまり鎖伸長重合 、および（２）縮合つまり段階的伸長重合、のうちのどちらかにはいる。 鎖伸長重合には反応性の炭素−炭素二重結合を有するモノマーが最も一般的に 利用されているが、環状エーテル（例：エチレンオキシド、プロピレンオキシド ）やアルデヒド（例：ホルムアルデヒド）のような他の化学種もこの方法で重合 させることができる。こうした鎖伸長重合の特徴は、この方法に関与する遊離基 、イオンまたは金属錯体中間体が一過性であって単離できないという点にある。 単純な遊離基開始ビニル重合の一般化された例を以下に示す。 １．開始剤の生成 ２．開始反応 ３．伸長反応 段階的伸長重合は互いと反応することのできる多数の反応性基を含む分子間で 起こる反応を伴う。その例としては、ポリエステルを生成するグリコールと二塩 基芳香族酸との周知の反応が挙げられる。 この方法とともに類似のまたは同様の反応性を有する基を含む多数の反応性モ ノマーを使用すると、モノマー配列のランダムな配置を有する個々のポリマー種 の混合物が得られ、その混合物の化学量論的組成が統計的に管理されるにすぎな いことは容易に理解できる。 これら２つのタイプの重合反応には多くの異なる変法が存在し（例えば、開始 はカチオン、ラジカル、アニオン、逐次アルドール、開環または置換でありうる ）、また、多くの異なる反応性化学種（例えば、電子欠損アルケン、エポキシド 、ポリアミン、ヒドロキシエステルなど）が使用されるが、こうした変法のすべ ては共通の制限要因を抱えている。すなわち、それらはすべて最終ポリマー生成 物の統計的または平均化学量論的管理に依存している。これは、モノマーの濃度 、攪拌条件、触媒レベル、時間／温度サイクルなどの反応条件の注意深い選択お よび制御により達成される。こうした既存の重合法では特定の個々のポリマー鎖 の正確な組成または鎖長を制御することができない。実際、これらの方法から製 造されるポリマーの性質は、分子量がある範囲にわたっておりかつ鎖に沿ったモ ノマーの組合せおよび配列が相違しているという、微妙に異なるポリマー種の複 雑な混合物の性質の統計的平均となる。たった２種類の反応物を用いる段階的 伸長重合の最も単純な例（この場合の生成物は単一の反復構造モチーフを含むポ リマーである）においてさえ、得られる生成物はそれぞれが異なる鎖長および分 子量を有する多数の分子の統計的混合物からなるだろう。 こうした制限にもかかわらず、当業者はこれらの方法を利用し得る戦略を開発 してきた。平均鎖長は開始剤対モノマーの比により、またはある範囲の分子量を 与える添加剤を用いて反応を停止させることにより、おおむね制御することがで きる。巨視的性質は主鎖中にランダムに組み込まれるコモノマーの添加により調 節することができる。しかし、これらの方法は微小配列を慎重に制御したり再現 性のあるように制御する能力を持ち合わせず、そして重合反応に添加される特異 な官能基の「アドレス」は統計的に決定される。 一方、大部分の生体高分子、例えばオリゴヌクレオチド、タンパク質、多糖類 などはモノマー単位の正確な配列を有し、それにより特定の三次元構造を含めて 高度に特異的な機能性を付与される。最近、あらゆる生体系の複製（ＤＮＡ−Ｄ ＮＡ）、貯蔵（ＤＮＡ）、転写（ＤＮＡ−ＲＮＡ）、翻訳（ＲＮＡ−タンパク質 ）、コミュニケーション、認識、制御（タンパク質、ペプチド、炭水化物）およ び機能（タンパク質、オリゴ糖）に関与する生体高分子の生化学的過程の複雑な 作用機構および基本的な構造−機能関係の理解が深まってきたことにより、微小 配列の変化に対する生体高分子の鋭敏な感受性が解明されてきた。その古典的な 例は鎌型赤血球貧血症であり、この疾患の原因はヘモグロビンのβ鎖をコードす る遺伝子配列のただ１つの点突然変異にあることが明らかにされた。この突然変 異の結果である異常なヘモグロビンはそのタンパク質の配列中にグルタミンの代 わりに１つのバリンを含んでいる。これは特徴的なヘモグロビンの異常形状をも たらして鎌状細胞を生み出し、そして必然的に悲惨な病理学的結果となる。 こうした生体高分子の生合成は、分子レベルで、高度に組織化された一連の個 々のカテネーション(catenation)工程からなり、各工程は特定の反応物を用いて 制御条件下に行われ、また、生体触媒（主に酵素）により媒介されると考えられ る。このような生体高分子の構築に必要とされるモノマーはすべて反応領域の周 辺に存在し、伸長しつつある鎖中の取込み部位にシャペロン(chaperone)分子に より運ばれ、そこで放出されて結合される。これらの高分子はもともと生理学的 条件（ｐＨ７の水、生理学的温度など）下で非常に特異的な機能を果たすように 設計され、タンパク質加水分解のごとき天然の生化学的変換を受けるように元来 プログラムされているので、それらは通常強靭ではなく（注目すべき例外として 、キチン、木綿、皮膚、絹、毛髪、その他の構造材料のような構造高分子がある ）、非生理学的条件（例えば、高温、有機溶媒、極端なｐＨなど）にさらすと容 易に分解または変性される。その結果、これらの分子はその適切な生化学的作業 以外の作業には一般に適していない。 要約すると、ポリマーの製造業者は、彼らが製造するポリマー材料において一 定の良好な巨視的性質を統計的に達成できたものの、今日まで、その生成物の微 視的組成を制御するいかなる方法も持ち合わせていない。自然は、生体巨大分子 を作るにあたって、その機能性ポリマーの微視的組成とマクロ構造の両方をみご とに制御できる系を徐々に進化させてきた。しかし、こうした高分子は、それら の化学的構成、化学的および生化学的薬品に対する安定性の欠如、温度などの環 境条件の変化に対する感受性のために、それらを適用できる用途の種類が極端に 狭められている。さらに、天然の足場および置換基の性質、そしてそれらを操作 して変換するのに必要な化学的条件に対するそれらの感受性は、これらの構成成 分から新たな材料を作り出すうえでのそれらの有用性を厳しく制限している。発明の概要 本発明は、モノマーから製造されるポリマーに所望の物理化学的性質を付与す るのに適した少なくとも２つの直交反応性(orthogonal reactivity)または構造 多様性(structural diversity)要素を含む構造を有する基本モジュールを形成し 、そして１以上のモジュールを反応させて特定の性質を有するポリマーを製造す ることを含んでなる、特定の物理化学的性質を有するポリマーの製造方法に関す る。上記のモジュールは好ましくはアミンイミド化合物、オキサゾロン化合物、 またはそれらの誘導体である。このモジュールは直交反応性要素をもたらす第１ および第２の成分から製造され、結果として生じるポリマーの所望の性能特性に 応じて、２、３、４またはそれ以上の直交反応性要素を含むことができる。 ポリマー鎖は単一の反応性要素を含む末端またはスターターモジュールにより 開始され、所望の合成時点で、鎖長を制御するために単一の反応性要素を含む第 ２の末端またはキャッピングモジュールによりキャップされる。 基本モジュールは、少なくとも１つの構造多様性要素および第１の反応性基を 有する第１の化合物を、少なくとも１つの構造多様性要素および第２の反応性基 を有する第２の化合物と反応させることにより形成されるが、その際の第１およ び第２の反応性基は付加反応により結合するものである。 好ましくは、第１の化合物は、少なくとも１つの構造多様性要素を結合させた オキサゾロン化合物を形成し、それを少なくとも１つの構造多様性要素を含む求 核試薬またはカルボニル化合物と反応させて、次の構造： 〔各構造において、未連結線の少なくとも２つは構造多様性要素に連結される〕 のうちの１つを有する基本モジュールを形成することにより製造される。 また、少なくとも１つの構造多様性要素を結合させたアミンイミド形成化合物 として第１の化合物を供給し、それを少なくとも１つの構造多様性要素を含むオ キサゾロンまたはオキシラン化合物と反応させて、次の構造： 〔各構造において、未連結線の少なくとも２つは構造多様性要素に連結される〕 のうちの１つを有する基本モジュールを形成させることが好適である。 特に、この方法は所定の水溶解度を有するポリマーの製造に用いることができ る。本発明はさらに、これらの方法により製造されたポリマーに関する。また、 本発明は、それぞれが同一の分子量および同一の鎖長を有する多数の長鎖分子を 含む均一なポリマーに関する。 特定の配列および組成のポリマー鎖を製造するこの能力は、薬剤、キラルな認 識要素、触媒、分離用具、生体材料、繊維、プラスチック、膜、ビーズ、ゲルと いった多種多様の用途に適した機能性オリゴマーおよびポリマー材料の新たな製 造加工において非常に有用である。発明の詳細な説明 本発明は、オリゴマーおよびポリマー分子の組立てに関する基本的に新規な方 法を開示し、該方法は、（１）少なくとも２個の直交反応性要素を含むことがで き、特定のジオメトリー、機能性、置換基などの広範囲の構造的情報を持つこと ができるモジュール単位の使用、（２）(a)一度に一工程のカートネーションま たはカップリング反応を行うか、(b)一度に一工程のモジュール単位の「サブア センブリー」を構築し、統率された様式でそれらを連結して、得られるポリマー がコントロールされた（コードされた）微少配列を有し、得られる全機能活性が 構成成分であるモジュール部分の機能活性の総和となるようにする、これらのモ ジュールからのポリマーの段階的組み立てを含む。この方法は、足場となる超構 造の設計および構築を含み、該構造は、分子の基本的な空間的配置およびジオメ トリーを与え、望ましい機能特性を達成するのに適した様式での結合置換基の配 置および方向づけを助けると同時に、所望のぶら下がり(pendant)置換基を互い の関係および該足場との関係が適切で望ましい位置に挿入して最終ポリマーに所 望の機能特性が生じるのを助ける。 本出願において、「ポリマー」は、十分な構造情報を有し、得られるポリマー に所望の性質を付与するのに十分な数のモジュールを含む、カートネーションさ れた構造を意味し、通常は最少３個のモノマーおよび２個の末端（スターターお よびキャッピング）モジュールから成る。 この方法の重要な点は、モジュールに少なくとも２個の直交反応性要素が存在 することである。直交反応性要素は、（Ａ）互いに独立して「機能させる(turn on)」ことができる多数の反応性基、または（Ｂ）いろいろ異なった時点、また は異なった条件下でカートネーション配列にわりあてられ、生じさせられ得る複 数の異なった反応状態のいずれかである要素として定義される。個々の反応が副 生物を生じない高収率付加反応であり、その結果、サイクル間で単離および精製 工程が不要であることが、絶対に必要であるわけではないが、非常に好ましい。 二つの基本的反応図を以下に説明する。 Ａ．多数の反応性基 上記図において、Ｒ₁およびＲ₂は互いに付加反応を受けることができる基であ り、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは、モノマーモジュールまたは配列に特異的な様式でつなぎ 合わされた多数のモジュールを含む「サブアセンブリー」である。 Ｂ．多数の反応状態 上記図において、Ｒ₁およびＲ₂は互いに付加反応を受けることができる基であ り、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは、モノマーモジュールまたは配列に特異的な様式でつなぎ 合わされた多数のモジュールを含む「サブアセンブリー」である。 これらの反応直交性は、次の個々の付加反応が行われる前に個々の付加反応を 完結させることができる。所望により、各工程の後に中間生成物を単離すること ができる。本方法は、この重大な点において、連鎖重合法および段階的伸長重合 法と基本的に異なる。 図示したように、一度に一単位のポリマーの段階的逐次構築の他に、この方法 は、設計された微少配列および性質を有するオリゴマーの「サブアセンブリー」 の構築に使用することができる。これらのサブアセンブリーは次いで、別の工程 で共に連結して高次のアセンブリーを作ることができ、これは再び互いに連結し て、最終的に、所望の特性を有するポリマーを形成することができる。この方法 は、各サブユニット上の直交反応性要素の一つは適切な脱離可能な保護基で保護 されるか、第三の直交反応性基を含む必要がある。これらの反応は、２個より多 い直交反応性要素を含むモジュールとともに行うと、三次元的に架橋した網状構 造および構造体を作ることができる。あるいは、これらのサブアセンブリーを適 切に機能付与された「古典的」モジュールと結合させるとハイブリッドポリマー を作ることができる。 新規オリゴマーおよびポリマー分子の段階的逐次構築に対する新規方法を記載 する。この方法は、適切な原子および官能基を含み、少なくとも２個の直交反応 性要素を有する分子ビルディングブロックを段階的逐次方法で共に連結して希望 どおりの特性を有するオリゴマーおよびポリマーのモジュールアセンブリーを可 能にし、各モジュールが組み立てられた分子の全体の性質に寄与する方法の開発 を含む。分子構築に対するこの方法は、それらに限定されないが、ペプチド、タ ンパク質、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖、古典的ポリマーの擬似物、変異体、 これらの混成体、ならびに材料科学に有用な加工構造物および材料などのあらゆ る種類の分子の合成に適用できる。それは、特定の操作を行う機械装置のモジュ ール構築において、各モジュールが装置全体の操作に寄与する特定の作業を行う のと似ている。 この方法に使用するための、適切な直交反応性要素を含む適切なモジュールの 例を以下に示す。 本発明を説明し、例示するために選択される特定のモジュール化学のいくつか は、関与する種々の工程にわたって、キラル中心を有し、維持することができる 。これが当てはまる場合はキラリティーが示されるだろう。このことは、本発明 の範囲をキラル材料に限定するものではない。というのは、構造的な立体コント ロ ールを必要としない、またはアキラル材料を使用する数多くの変法および応用が あるからである。オキサゾロンから得られるポリマー オキサゾロンモジュール 本発明での使用に適するオキサゾロンモジュールの型は下記一般構造によって 表すことができる。 ［式中、ＲおよびＲ’は同一でも異なっていてもよく、Ｘは、下記で概説する可 能な二つの組み立て法のどちらを選択するかに応じて、オキサゾロン環に対して 直交反応性を有する基または構造部分を表す。Ｒ¹およびＲ²は互いに異なり、そ れぞれ単独で、シクロアルキルおよびその置換型を含むアルキル、アリール、ア ラルキル、アルカリールならびにそれらの置換型または複素環型の一つを意味し 、好ましいＲ¹およびＲ²の形態は、天然のポリペプチド、オリゴヌクレオチド、 これらの変異体または擬似物、炭水化物、ファーマコフォア(pharmacophore)、 これらの変異体または擬似物に存在する側鎖置換基、あるいは足場または骨格（ 主鎖）に結合して標的系との望ましい相互作用を生じることができる他の側鎖置 換基である。 置換基ＲおよびＲ’は親水性置換基のサブセットであってもよく、例えば、そ れらに限定されないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロ ピル、チオエチル、チオメチル；カルボキシメチル、カルボキシエチル、エチル カルボキサミド、メチルカルボキサミド；アミノメチル、アミノエチル、アミノ プロピル、グアニジニルプロピル、グアニジニルブチル；モノ−、ジ−およびト リアミノベンジル、モノ−、ジ−およびトリニトロベンジル；モノ−、ジ−、ト リ−およびテトラヒドロキシベンジル、モノ−またはポリヒドロキシアリール（ 例えば、ピロガロール）；ヘテロアリール（例えば、アルキルピリジン、イミダ ゾール、アルキルトリプトファン）；アルキルヌクレオチド；全置換ピリミジル アルキルおよび置換プリンアルキル部分；モノ−、ジ−およびオリゴ糖（例えば 、各々、Ｎ−メチルフコサミン、マルトースおよびカリッシェアミシン(caliche amicin)認識配列）；アルキルスルホネート、アルキルホスホネート；α−ポリ フルオロケトン；第二、第三および第四アミン；ヒドラジンおよびヒドラジニウ ム塩が挙げられる。ＲおよびＲ’はまた、疎水性置換基から成るサブセットに由 来するものでもよく、疎水性置換基としては、それらに限定されないが、水素； メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチ ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびネオペンチル、ヘキシル 、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど；ビニル、プロペニル、ブテニルま たは他のアルケニル基；アセチレン側鎖；芳香族多環式基（例えば、ビフェニル 、ビナフチル、ナフチルフェニル、フェニルナフチル）；縮合芳香族多環式基（ 例えば、アントラセン、フェニレン、ピレン、アセナフテン、アズレン）；縮合 多環式基（例えば、デカリン、ヒドリンダン、ステロイド）；フェニル、アルキ ルフェニル、フェニルアルキル；ベンジル、モノ−、ジ−、トリ−およびテトラ アルキルベンジル；モノ−、ジ−およびトリアルコキシベンジル；ヘテロアリー ル（例えば、フリル、キサンタニル、キノリル）；メトキシアルキル、エトキシ アルキル、アリールオキシ；メチルメルカプタン、エチルメルカプタン、アルキ ルチオエーテルおよびアリールチオエーテル；染料および蛍光標識（ローダミン またはフルオレセインなど）；アルキルエステル、アリールエステル、アラルキ ルエステルおよびアルキルアリールエステルが挙げられる。重合法 これらのオキサゾロンモジュールを使用すると、異なる二つの方法でオリゴマ ーおよびポリマーを構築することができる Ａ．開環反応／２位の置換基付加 ２位に適切な置換基を有するオキサゾロン（Ｘ＝直交反応性基）は、本発明の 主題であるポリマーの構築に適切な直交反応性物質として作用する。これは、適 切な二官能性反応化学種による開環および２位の置換基付加反応を交互に行うこ とにより達成することができる。これらの反応性要素の一方の末端は、オキサゾ ロン環とともに開環付加反応を受けることができるＳＨ、ＯＨまたはＮＨ基を含 むべきである。反応性要素の第二の末端は、Ｘとともに付加反応を受けることが できる基を含むべきである。この第二の基の選択は、明らかなように、各々の場 合に選択される特定のＸ基の性質に依存する。適切な２位の置換基としては、オ キサゾロンをマイケル(Michael)受容体にするビニル基、ハロアルキルおよびア ルキルスルホネートエステルおよびエポキシド基が挙げられる。これを、開環お よび４，４−二置換−２−ビニルオキサゾロンの二重結合に対する適切な二求核 試薬によるマイケル付加が交互に起こってポリマー鎖を生じる場合について下記 に示す。 上記の反応図において、ＨＮｕ¹−Ｚ−Ｎｕ²Ｈは、メチルアミノ−エチルアミン 、１−アミノプロパン−３−チオールなどの反応性の異なる二つの求核基を含む 構造を示し、Ｎｕ¹、Ｎｕ²、Ｎｕ³およびＮｕ⁴の基は同一である必要はなく、Ｚ は、ＨＮｕ¹およびＨＮｕ²を連結する一般化された構造の基である。ＨＮｕ¹− Ｚ−Ｎｕ²Ｈは、上述したように、区別的な反応性の二つの求核基を含むことが でき、あるいは、Ｎｕ¹およびＮｕ²が同様の反応性を有する場合、求核基の一方 は他方と競合するのを防ぐために保護し、アシル化の後、選択的に脱保護する。 ペプチド合成の分野で通常使用される保護基（例えば、アミノ、ヒドロキシル、 チオなどの求核基に対する保護基）が、ＨＮｕ¹−Ｚ−Ｎｕ²Ｈの構造のＮｕ置換 基の一方の保護に有用である。ＨＮｕ¹−Ｚ−Ｎｕ²Ｈとのアシル化反応生成物（ 必要であれば、Ｎｕ−脱保護の後）は、さらに、新たなオキサゾロン単位とマイ ケル法で反応させる。この付加の後、別の二求核試薬により開環アシル化を行い 、この合成工程を繰り返して、伸長するポリマー分子を製造する。 マイケル反応工程は通常、トルエン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ア ルコールなどの適する溶媒中、化学量論量の求核試薬ＡＸＨおよびオキサゾロン を使用して行う。マイケルおよびオキサゾロン開環プロセスの選択性は、上記で 示す求核試薬の選択においてある制限を強いる。特に、ＲＯＨ型の求核試薬は、 主に開環反応を経て付加する傾向にあり、通常は、酸触媒（例えば、ＢＦ₃）を 必要とする。すなわち、Ｎｕ²はＯＨであるべきではない。同様に、第一アミン は、開環反応経由でのみ付加する傾向にあり、従って、Ｎｕ²はＮＨ₂であるべき ではない。第二アミンは、適切な反応条件下で容易に二重結合に付加する。ＲＳ Ｈ型の求核試薬は、スルフヒドリル基がイオン化される場合（すなわち、反応混 合物の塩基性がｐＨ＞９に対応する場合）、排他的に開環経由で付加する。他方 、そのような求核試薬は、非イオン化（すなわち、中性または酸性）条件下では 、排他的にマイケル反応経由で付加する。マイケル付加中は、反応混合物中のヒ ドロキシル化学種（例えば、水分）の存在を制限して開環副反応を回避すること が重要である。 開環反応は、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）な どの有機溶媒中または室温以上の温度の水中、触媒として作用する酸（カルボン 酸、他のプロトン酸またはルイス酸など）もしくは塩基（第三アミンまたは水酸 化物など）の存在下、または存在させないで行うことができる。 この方法の応用例を、４個の構造モジュールを含むサブユニットの合成および それに続く、これらの特異的サブユニットの繰り返し配列を含むポリマーへのこ れらのモジュールのアセンブリーに対して以下に示す。 必要な４，４’−二置換オキサゾロンモジュールは、当業者には周知の多数の 標準的アシル化および環化法のいずれかを使用して、適切なＮ−アシルアミノ酸 から合成できる。例えば、以下の通りである。 別の反応性基は、この方法でオキサゾロンの２位に導入することができ、ベン ジル置換反応性置換基を以下に示す。 種々の４−モノ置換アズラクトンは、アルデヒド、ケトンまたはイミンとＮ− アシルグリシンから生成するオキサゾロンとの縮合反応から高収率で得られる対 応する不飽和誘導体の還元によって容易に合成できる(49 J．Org．Chem．2502(1 984); 418 Synthesis Communications(1984))。 これらは、下記の変換にあるように、４位のアルキル化によって４，４’−二 置換オキサゾロンに変換することができる(Synthesis Commun.，Sept．1984，at 763; 23 Tetrahedron Lett．4259(1982))。 これらの反応に使用することができる他の重要な二官能反応性オキサゾロン誘 導体としては下記のものが挙げられる。 Ｂ．求核オキサゾロン−開環付加反応およびそれに続くオキサゾロン−形成環化 反応の交互連続反応 α，α’−二置換連続反応 この方法によれば、オキサゾロンモジュールが、α，α’−二置換アミノ酸の アミノ基による開環求核攻撃によりカートネーションされる。得られる付加物は 次いで再環化されて末端にオキサゾロンを形成する（キラリティーは保持された まま）。これは次いで、別の求核開環カートネーション反応を受けて、下記に示 すように伸長ポリマーを生じる。この方法を、所望のポリマーが得られるまで繰 り返す。 上記反応図において、Ｍはアルカリ金属であり；置換基対Ｒ¹およびＲ²、Ｒ³ およびＲ⁴、ならびにＲ⁵およびＲ⁶の各基は互いに異なり、各々は単独でアルキ ル、シクロアルキルまたはそれらの置換体、アリール、アラルキルもしくはアル カリールまたはそれらの置換体および複素環式基を意味し、これらの置換基対は 結合して炭素環または複素環を形成することもでき；Ｒ¹およびＲ²の好ましい形 態は、天然のポリペプチド、オリゴヌクレオチド、これらの変異体もしくは擬似 物、炭水化物、ファーマコフォア、これらの変異体もしくは擬似物に存在する側 鎖置換基、または足場もしくは骨格に結合して標的系との望ましい相互作用を生 じる他の側鎖置換基であり；Ｘは酸素、硫黄または窒素原子であり；ＡおよびＢ は上記置換基である。 保護された末端アミノ基を含むキラルのオキサゾロン誘導体は、下記に示すよ うに当業者には公知の標準的方法によって合成した、保護された二置換ジペプチ ドから合成することができる。 上記反応図において、Ｂ₁はＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）またはＦｍｏｃ （フルオレニルメトキシカルボニル）などの適切な保護基である。次いで、この オキサゾロンを使用して、一般的にＡＸＨによって表されるリンカー構造または 官能化固体支持体におけるアミン、ヒドロキシルまたはスルフヒドリル基を上記 反応条件下でアシル化することができる。このアシル化の後、アミドの構造全体 に適合する標準的なアミン脱保護法（すなわち、アミン保護基は、その分子に存 在しうる他の保護基または官能基に関して直交する）を使用して脱保護し、得ら れるアミノ基は新たな二官能性オキサゾロンとの反応に使用して、下記に示すよ うに、伸長キラルポリマー構造を生じる。 上記に示す反応において、Ｙはリンカー（好ましくは、官能化アルキル基）で あり；Ｘは適する構造の窒素または酸素もしくは硫黄原子であり；置換基対Ｒ¹ およびＲ²、Ｒ³およびＲ⁴、ならびにＲ^n-1およびＲⁿの各基は互いに異なり、各 々は単独でアルキル、シクロアルキルまたはそれらの官能化体、アリール、アラ ルキルもしくはアルカリールまたはそれらの官能化体（複素環式基を含む）であ り（好ましくは、これらのＲ置換基は、天然に存在するアミノ酸の側鎖の擬似物 である。）；置換基Ｒはまた、炭素環または複素環の一部であってもよく；Ａは 上記した置換基であり；ＣはＡに対する構造群から選択される置換基であり；Ｂ₁ はブロッキング基又は保護基である。 サブアセンブリー あるいは、高次構造の性質を付与することができるモジュールの「サブアセン ブリー」を予め構築し、これらを同じ連続反応(reaction sequence)を高次構造 のコントロールを可能にする様式で使用して組み立てる。これを、下記の交互モ ジュールの繰り返しパターンを有するポリマーの形成について説明する。 このポリマーは、繰り返しの隣接する二置換により生じる立体配座の制限を受け て３〜１０のらせん構造を形成する。この三対による周期性の結果、荷電したス ルホネート基がらせん構造の一方の側に沿って規則的に並んだらせん形構造超構 造が形成される。 この「サブアセンブリー」法を使用すると、下記の様式で、より高次のポリマー を生じることができる。 １．保護された末端アミノ基を含むオキサゾロン二量体は、下記に示すように、 当業者には公知の標準的方法を使用して合成される保護された二置換ペプチドか ら合成することができる。 ２．このオキサゾロンは、図示するように第二の二置換ジペプチドの適するＣ− 末端誘導体と結合させて、図示する４マーモジュールを得ることができる。 ３．この方法を次いで、４マーモジュールに対して繰り返すことにより、８マー モジュールが得られ、再度繰り返すと１６マーモジュールが得られ、所望の長さ のモジュールが得られるまで繰り返す。保護基は、この連続反応のどの時点でも 脱離することができ、そのモジュールを一緒にカートネーションすると、図示す るようにモジュールが繰り返し連続するポリマーを形成することができる。 ［式中、ｍ＝反復工程数］ モジュールの大きさが増加するとともに溶解度の問題が生じる場合、結合が安 定であれば、ヘキサメチルホスホルアミドなどの広範囲の標準的または「外来」 反応溶媒を使用することができる。必要であれば、可溶化基を側鎖置換基または 連結モジュールとして混入することができる。 他の反応性要素 上記で示したポリマー合成のどの時点でも、（１）オキサゾロンに対して開環 付加することができる末端ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨ₂基、および（２）キラル なα，α’−二置換アミノ酸のアミノ基と反応することができる別の末端基を有 する構造化学種を、以下に示すように、ポリマーの骨格に挿入することができる 。 この方法は、所望により、オキサゾロン環を作る合成の各工程で繰り返すこと ができる。使用する二官能性化学種は、合成のそれらの工程において同一でも異 なっていてもよい。 オキサゾロン生成およびオキサゾロンのアシル化剤としての使用に対して上述 した実験手順は、オキサゾロン指向カートネーションにおいて有用であることが 期待される。特定のケースで生じる溶解度およびカップリングの問題は、ポリペ プチドおよびペプチド擬似物合成の当業者であれば効果的に処理することができ る。例えば、二極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ＤＭＦ 、ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドンなど）およびカオト ロピック（分子凝集破壊）剤（例えば、尿素）などの特定の溶媒は、カートネー シ ョンにより次第により大きい分子を製造するとき、非常に有用である。アミンイミドから製造されるポリマー １，１−二置換ヒドラジンまたはヒドラジン誘導体の二官能性反応性要素との 段階的連続反応 アミンイミドモノマー構造は、下記式によって表すことができる。 ［式中、ＲおよびＲ’は同一でも異なっていてもよく、ＸおよびＸ’はＲまたは Ｒ’と同じ基から選択され、および／またはポリマー鎖の延長もしくは残りを表 す。］ ＲおよびＲ’の基は、親水性置換基のサブセットであり、例えば、それらに限 定されないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、チ オエチル、チオメチル；カルボキシメチル、カルボキシエチル、エチルカルボキ サミド、メチルカルボキサミド；アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル 、グアニジルプロピル、グアニジルブチル；モノ−、ジ−およびトリアミノベン ジル、モノ−、ジ−およびトリニトロベンジル；モノ−、ジ−、トリ−およびテ トラヒドロキシベンジル、モノ−またはポリヒドロキシアリール（例えば、ピロ ガロール）；ヘテロアリール（例えば、アルキルピリジン、イミダゾール、アル キルトリプトファン）；アルキルヌクレオチド；全置換ピリミジルアルキルおよ び置換プリンアルキル部分；モノ−、ジ−およびオリゴ糖（例えば、各々、Ｎ− メチルフコサミン、マルトースおよびカリッシェアミシン認識配列）；アルキル スルホネート、アルキルホスホネート；α−ポリフルオロケトン；第二、第三お よび第四アミン；ヒドラジンおよびヒドラジニウム塩が挙げられる。それらはま た、疎水性置換基から成るサブセットに由来するものでもよく、疎水性置換基と しては、それらに限定されないが、水素；メチル、エチル、プロピル、イソプロ ピル、 ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−、ｓｅ ｃ−およびネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど ；ビニル、プロペニル、ブテニルまたは他のアルケニル基；アセチレン側鎖；芳 香族多環式基（例えば、ビフェニル、ビナフチル、ナフチルフェニル、フェニル ナフチル）；縮合芳香族多環式基（例えば、アントラセン、フェニレン、ピレン 、アセナフテン、アズレン）；縮合多環式基（例えば、デカリン、ヒドリンダン 、ステロイド）；フェニル、アルキルフェニル、フェニルアルキル；ベンジル、 モノ−、ジ−、トリ−およびテトラアルキルベンジル；モノ−、ジ−およびトリ アルコキシベンジル；ヘテロアリール（例えば、フリル、キサンタニル、キノリ ル）；メトキシアルキル、エトキシアルキル、アリールオキシ；メチルメルカプ タン、エチルメルカプタン、アルキルチオエーテルおよびアリールチオエーテル ；染料および蛍光標識（ローダミンまたはフルオレセインなど）；アルキルエス テル、アリールエステル、アラルキルエステルおよびアルキルアリールエステル ；ポリマー支持表面が挙げられる。アシル化／アルキル化サイクルによるアミンイミドサブユニットの重合 下記工程がこの合成に関与する。 １．アミンイミドを製造するアシル化剤およびアルキル化剤の両方の試薬として 作用することができる分子によるヒドラジニウム塩のアシル化；ＢｒＣＨ₂ＣＯ Ｃｌおよび他の二官能性化学種（イソシアン酸ブロモアルキル、２−ブロモアル キルオキサゾロンなど）は、上記反応条件下ではアシル化剤として使用すること ができる。 ２．上記反応生成物と１，１−二置換ヒドラジンとの反応によるアミンイミドヒ ドラジニウム塩の生成 ３．工程２で得た生成物を上記工程１で挙げたものと同様の二官能性アシル誘導 体でアシル化することによる二量体の生成 ５．所望のアミンイミドポリマー配列を構築するのに必要な回数での工程２およ び４の繰り返し ６．所望により、例えば、塩化アセチルなどのアシル化剤との反応による組み立 てた配列のキャッピング 上記反応の全てに対する実験条件（例えば、反応−溶媒、温度および時間、な らびに生成物の精製法）は上記に記載したが、それは、その分野では周知であり 、習慣的に行われている。生成物の分子量が増加すると（例えば、上記工程５に おいて）、分子量がかなり小さい生成物が首尾よく得られる条件下で反応を行う 場合は、溶解度および反応速度の問題が生じる可能性がある。ペプチド合成の分 野では周知であるように、これは恐らく、立体配座的（折りたたみ）効果および 凝集現象によるものであり、関連ペプチドの場合に作用することが見い出されて いる方法が、アミンイミドのカートネーションの場合に非常に有用であると予想 される。例えば、ＤＭＡまたはＮ−メチルピロリドンなどの反応溶媒ならびに尿 素などのカオトロピック（凝集破壊）剤が、生成物の分子量が増加するときの反 応性の問題の軽減に有用であると予想される。 アシル化／アルキル化サイクルによるアミンイミドサブユニツトの重合 下記工程がこの合成に関与する。 １．上記で概説したように合成される非対称二置換ヒドラジドの、アルキル化剤 およびアシル化剤の両方の試薬として作用することができる分子によるアルキル 化によるアミンイミドのラセミ混合物の生成；先と同様に、ＢｒＣＨ₂ＣＯＣｌ の使用を下記に示すが、イソシアン酸ブロモアルキル、２−ブロモアルキルオキ サゾロンなどの他の二官能性化学種も使用することができる。 ２．上記で得たラセミ体と非対称二置換ヒドラジンとの反応によるヒドラジドの 生成 ３．工程３で得た生成物を、工程１で使用したものと同じであっても異なってい てもよい、アルキル化およびアシル化可能な二官能性分子によりアルキル化する ことによるジアステレオマーのアミンイミドの混合物の生成 ４．下記に示す、工程４で得た生成物と、適する非対称二置換ヒドラジンとの反 応によるヒドラジドの生成 ６．工程４および５の繰り返しによる所望のアミンイミドポリマー配列の構成 ８．所望により、例えば、臭化メチルを使用して配列をキャッピングすることに よる、下記に示すような配列の生成。 エポキシドの存在下でのエステルのヒドラジン分解を使用するアミンイミドサブ ユニットの重合 下記工程がこの合成に関与する。 １．１，１−非対称二置換ヒドラジンとエポキシドとの反応によるアミンイミン の生成 ２．アミンイミンはエステル−エポキシドと反応してアミンイミドを生じる。 ３．アミンイミドと非対称二置換ヒドラジンとの反応によるアミンイミド−アミ ンイミンの生成 ４．適切なヒドラジンおよびエポキシ−エステルを各工程で使用して工程２およ び３を繰り返すことによる所望のアミンイミド配列の生成 ５．所望により、酢酸メチルなどの簡単なエステルによるアシル化によって最終 配列を「キャッピング」することによる、下記に示す設計したアミンイミドリガ ンドの生成 ヒドラジドの合成 1,1-二置換ヒドラジンを、例えばメチレンクロリド、トルエン、エーテル等の 適当な有機溶媒中で活性化アシル誘導体またはイソシアネートと反応させ、反応 はトリエチルアミンのような塩基の存在下に行い、アシル化の間に生成するハロ 酸を中和する。 活性化アシル誘導体としては、酸塩化物、クロロカーボネート、クロロチオカ ーボネート等があり、前記アシル誘導体は適当なカルボン酸と、ジシクロヘキシ ルカルボジイミド(DCC)のような縮合剤で代替することもできる。 後者の例は以下に示すようなトリフルオロメチルヒドラジドの合成である。 この反応においては、乾燥THF に溶かした2-トリフルオロアセタミドイソ酪酸 の溶液を攪拌し、当量のジシクロヘキシルカルボジイミドを加える。その後反応 物を３分間攪拌し、そして等モル量の1-置換-1- メチルヒドラジンをそのまま加 える。ジシクロヘキシル尿素が直ちに沈殿する。得られた懸濁物を１時間攪拌し 、濾過して不溶性の尿素を除去し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去して 粗ヒドラジドを得る。 所望の1,1-二置換ヒドラジンは当分野において周知の多くの方法により容易に 製造することができ、その１つは不活性有機溶媒中での２級アミンとNH₂Cl との 反応である。 ヒドラジン合成のための第２の合成経路はモノアルキルヒドラジンのアルキル 化であり、メチルヒドラジンの場合について以下に示す。 この反応は、０℃に冷却したTHF に溶かした中のメチルヒドラジンの溶液に、 攪拌しながら30分間にわたってTHF に溶かしたハロゲン化アルキルの等モル量の 溶液を滴下してこれと反応させることにより行う。反応物を０℃でさらに15分間 攪拌し、その後加熱還流させて２時間還流させる。下向きの水冷式冷却器をセッ トし、蒸留により溶媒の約半分を除去する。残渣を水中に注ぎ、これに濃NaOH水 溶液を加えて塩基性にする。層を分離し、水性相をエーテルで抽出し、有機相を 合わせて水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、蒸留により濃縮する。減圧蒸留により1- 置換-1-メチルヒドラジンが無色液体として得られる。ヒドラジドにより製造されるポリマー 置換ヒドラゾンの設計された配列を含むポリマーは以下の段階を使用すること により製造することができる。 混合モジュール オキサゾロン、アミンイミド及びヒドラジドモジュールならびに上記に示した モノマーの全てを混合し、特定の性質、官能性及び配列を有する種々の混合骨格 ポリマーが得られるように適合させることができる。 置換基 オキサゾロン、アミンイミド及びヒドラジド構造の全てにおいて示される種々 のR 及びR'基はいずれも下記に挙げたものから選択することができる。 1）(AA)Nの形態のアミノ酸誘導体で、例えば、全ての天然αアミノ酸、特にア ラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン 、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メ チオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン 、チロシンを含む天然及び合成アミノ酸残基(N=1);天然の二置換アミノ酸、例え ばアミノイソ酪酸、イソバリン等; α−二置換変異体、α位置にオレフィン置換 を有する化学種、天然の側鎖の誘導体、変異体、あるいは擬似物を含む化学種を 含む種々の合成アミノ酸残基; N-置換グリシン残基; 官能性においてアミノ酸残 基の模倣であることが知られている天然及び合成の化学種、例えばスタチン、ベ スタチン等を含むもの。上記に挙げたアミノ酸から構築されるペプチド(N=2〜30 )で、例えばアンギオテンシノーゲン(angiotensinogen)及びその生理学的に重要 なアンギオテンシン加水分解生成物類並びに上記に挙げた天然及び合成の残基の 全てのものの種々の組み合わせ及び順列から形成される誘導体、変異体及び擬似 物等。ポリペプチド(N=31 〜70)で、例えば巨大エンドセリン(endothelin)、パ ンクレアスタチン(pancreastatin)、ヒト成長ホルモン放出因子及びヒト膵臓ポ リペプチド等。コラーゲンのような構造タンパク質、ヘモグロビンのような機能 性タンパク質、ドーパミンやトロンビンレセプターのような調節タンパク質を含 むタンパク質(N〉70)。 2）(NUCL)Nの形態のヌクレオチド誘導体で、天然及び合成のヌクレオチド(N=1 )、例えばアデノシン、チミン、グアニジン、ウリジン、シトシン、これらの誘 導体、ならびにプリン環、糖環、リン酸結合及びこれらの一部あるいは全部の組 み合わせの種々の変異体及び擬似物、を含むもの。ヌクレオチドプローブ(N=2〜 25）及びオリゴヌクレオチド(N〉25)で、天然ヌクレオチドの種々の可能なホモ 及びヘテロの合成の組み合わせ及び順列の全て、合成プリンもしくはピリミジン 化学種またはこれらの擬似物を含む誘導体及び変異体、種々の糖環擬似物、及び 広範な種類の代替骨格類似体（これには、限定するものではないが、ホスホジエ ステル、ホスホロチオネート、ホスホロジチオネート、ホスホルアミデート、ア ルキルホスホトリエステル、スルファメート、3'−チオホルムアセタール、メチ レン（メチルイミノ）、3-N-カーバメート、モルホリノカーバメート及びペプチ ド核 酸類似体を含む）を含むもの。 3）(CH)_nの形態の炭水化物誘導体。これは天然の生理活性炭水化物を含み、こ れは関連する化合物、例えばグルコース、ガラクトース、シアル酸、いずれもグ ルコシダーゼの阻害剤であるβ-D- グルコシルアミン及びノジョリマイシン、肺 炎杆菌の増殖を阻害することが知られている5a-カルバ-2-D-ガラクトピラノース のようなシュード糖(pseudo sugar)(n=1)、合成炭水化物残基及びこれらの誘導 体(n=1)ならびに高マンノースオリゴ糖、公知の抗生物質ストレプトマイシンを 含む天然に存在するこれらのものの複合オリゴマー順列(n〉1)の全てを含む。 4）天然または合成の有機構造モチーフ。この用語は、生物学的活性を有する 特異的な構造、例えば酵素に相補的な構造を有する有機分子を意味するものと定 義される。この用語は、ファーマコフォアあるいはその代謝物を含む、医薬化合 物の周知の基本構造の全てを含む。これは、細菌細胞壁の生合成を阻害すること が知られている、ペニシリンのようなβ−ラクタム; 抗鬱剤として使用される、 CNS レセプターに結合することが知られているジベンズアゼピン; 細菌のリボザ イムに結合することが知られているポリケチドマクロリド等を含む。これらの構 造モチーフは、リガンド受容体に対する特異的な所望の結合特性を有することが 一般的に知られている。 5）天然もしくは合成染料又は反応性基を有する写真的増幅をすることができ る残基のようなレポーター要素。前記残基の反応性基はオキサゾロン構造中に合 成により、あるいは反応スキームに導入することができ、基のレポート機能を阻 害せずにその基により結合され得るものである。好ましい反応性基は、アミノ、 チオ、ヒドロキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、特にメチルエステル、酸 塩化物、イソシアネートアルキルハライド、ハロゲン化アリール及びオキシラン 基である。 6）二重結合又は縮重合もしくは共重合することができるその他の官能基のよ うな重合可能な基を有する有機部分。適当な基としてはビニル基、オキシラン基 、カルボン酸、酸塩化物、エステル、アミド、ラクトン及びラクタムがある。例 えばR 及びR'について定義したもののようなその他の有機部分も使用することが できる。 7）巨大分子表面又は構造のような巨大分子成分。これを上記に概略を示した ような種々の反応性基によりオキサゾロンモジュールに結合させ、リガンド−レ セプター分子に結合した化学種の結合に悪影響を及ぼさず、結合された官能基の 相互作用活性が該巨大分子により決定されあるいは制限されるようにできる。こ れには多孔質及び非多孔質の無機巨大分子成分が含まれ、例えば順相又は逆相ク ロマトグラフィー分離、水精製、塗料用顔料等のような種々の用途によく使用さ れるようなシリカ、アルミナ、ジルコニア、チタニア等がある。また多孔質及び 非多孔質の有機巨大分子成分が含まれ、例えばタンパク質精製、水の軟化、その 他の種々の用途によく使用されるような、スチレン−ジビニルベンゼンビーズ、 種々のメタクリレートビーズ、PVA ビーズ等の合成成分を含む。また天然成分も 含まれ、そのままのあるいは官能化されたセルロース、例えばアガロース及びキ チンが含まれ、またナイロン、ポリエーテルスルホン又は上記の任意の物質から 形成されたシート及び中空糸膜が含まれる。これらの巨大分子の分子量は約1000 ダルトンから可能な限り高いものとすることができる。これらは、ナノ粒子(dp= 100〜1000Å）、ラテックス粒子(dp=1000〜5000Å)、多孔質または非多孔質ビー ズ(dp=0.5 〜1000μm)、膜、ゲル、肉眼で視認できる表面、またはこれらの官能 化もしくは被覆されたものあるいは複合体の形態とすることができる。 8）シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖 または分岐鎖アルキル、炭素環式アリール、及びその置換または複素環式誘導体 を含む基から選択される構造部分。R 及びR'は隣接するｎ個の単位において異な ってもよく、それらが結合する炭素原子について選択された立体化学配置を有す ることができる。 本明細書において使用する直鎖または分岐鎖アルキル基の用語は、任意の置換 または非置換の非環式炭素含有化合物を意味し、アルカン、アルケン及びアルキ ンを包含する。30個までの炭素原子を有するアルキル基が好ましい。アルキル基 の例は、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、N-ブチル、イソブ チルまたはtert- ブチルのような低級アルキル; コチル、ノニル、デシル等のよ うな高級アルキル; エチレン、プロピレン、プロピルジエン、ブチレン、ブチル ジエン等のような低級アルキレン; 1-デセン、1-ノネン、2,6-ジメチル-5- オク テニル、6-エチル-5- オクテニルまたはヘプテニル等の高級アルケニル; 1-エチ ニル、2-ブチニル、1-ペンチニル等のアルキニルを含む。当業者には多数の直鎖 及び分岐アルキル基が周知されており、それらは本発明の範囲内にあるものであ る。 さらに、そのようなアルキル基は、その中の１以上の水素原子が官能基により 置き換えられた種々の置換基を含み得る。官能基としては、ほんの少し挙げると すると、限定するものではないが、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、アミ ド、エステル、エーテル、及びハロゲン（フッ素、塩素、臭素及びヨウ素）等が ある。具体的な置換アルキル基は、例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシ、ペン トキシ等のアルコキシ、例えば1,2-ジヒドロキシプロピル、1,4-ジヒドロキシ-1 - ブチル等のようなポリヒドロキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルア ミノ、ジエチルアミノ、トリエチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ベンジルア ミノ、ジベンジルアミノ等; プロパン酸、ブタン酸またはペンタン酸基等、ホル ムアミド、アセタミド、ブタンアミド等、メトキシカルボニル、エトキシカルボ ニル等、クロロホルミル、ブロモホルミル、1,1-クロロエチル、ブロモエチル等 、またはジメチルまたはジエチルエーテル基等が含まれる。 本明細書で使用する約20個までの炭素原子の置換及び非置換炭素環式基は、環 状炭素含有化合物であり、限定するものではないが、シクロペンチル、シクロヘ キシル、シクロヘプチル、アダマンチル等を含む。この環式基は、その中の１以 上の水素原子が官能基により置き換えられた種々の置換基をも含み得る。そのよ うな官能基としては、上記したもの及び上記の低級アルキル基が挙げられる。本 発明の環式基はさらにヘテロ原子を含んでもよい。例えば、特定の態様において は、R₂はシクロヘキサノールである。 本明細書で使用する置換及び非置換アリール基は、共役二重結合の系を有し、 通常は６またはそれより多い偶数の（π）電子を含む炭化水素環を意味する。ア リール基の例としては、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、アニシ ル、トルイル、キシレニル等が挙げられる。本発明においては、アリールはさら にアリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、及びヘテロアリール基、例 えばピリミジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、安息香酸、トルエンも しくはチオフェン等を含む。これらのアリール基も任意の数の種々の官能基で置 換されていてもよい。上記した官能基に加え、置換アルキル基及び炭素環式基に 関しては、アリール基上の官能基はニトロ基であってもよい。 上記したように、これらの構造部分はアルキル、炭素環式またはアリール基の 任意の組み合わせであってもよく、例えば1-シクロヘキシルプロピル、ベンジル シクロヘキシルメチル、2-シクロヘキシルプロピル、2,2-メチルシクロヘキシル プロピル、2,2-メチルフェニルプロピル、2,2-メチルフェニルブチル等である。 反応性基 アミンイミド及びオキサゾロン構造を生成するのに好ましい具体的な反応性基 及び得られる基本モジュールを下記表１、２及び３に挙げる。これらの図中の結 合は第１及び第２の化合物及び基本モジュールに対する潜在的な結合点を示す。 アミンイミド及びオキサゾロン構造を生成するのに好ましい具体的な反応性基 及び得られる基本モジュールを下記表１、２及び３に挙げる。これらの図中の結 合は第１及び第２の化合物及び基本モジュールに対する構造多様性要素の結合の ための、潜在的な結合点を示す。 実施例１ この実施例は、開環／マイケル付加反応を交互に行い、その後連鎖重合を行う ことによるテトラマーの製造を記載する。 段階１ 最初の合成段階においては、THF(150 ml)中に溶解したb-ブチロラクトン（8.6 1 g，0.1 mol，8.15ml）の溶液を、THF(100 ml)中のベンジル2-アミノイソブチ レート(19.3 g，0.1 mol)の溶液を加える間０℃に冷却した。混合物を０℃で２ 時間、その後室温で４時間攪拌し、その後tert- ブチルジメチルシリルクロリド (15.1 g，0.1 mol)及びイミダゾール(13.6 g，0.2 mol)を固体として少量ずつ交 互に加え、これらで処理する。混合物を終夜室温で混合し、固体を濾過により除 去し、濾液を減圧下に濃縮する。残渣をメタノール(100 ml)中に溶解し、パラジ ウムカーボン触媒(5% Pd，500 mg)を加え、エステルがなくなるまで（反応の進 行は吸収されたH₂ガスの量とTLC によりモニターする）水素ガス雰囲気下に溶液 を攪拌する。ベンジル官能基が完全に除去された後、触媒をセライトでの濾過に より除去する。沈殿をメタノール(3 x 100 ml)で洗浄し、濾液を合わせて減圧下 に濃縮する。残渣を結晶化し、その後酢酸エチルから再結晶化して保護された酸 を得た(21.7 g，0.072 mol，72%)。 この酸を酢酸エチル(300 ml)中に溶解し、クロロギ酸エチル(7.77 g，0.072 m ol，6.85 ml)を加える間０℃に冷却し、その後トリエチルアミン(7.25 g，0.072 mol，9.98 ml)を加えた。ガスの放出がやんだ後（約４時間）、トリエチルアミ ン塩酸塩を濾過により除去し、濾液を濃縮して粗2-(2-tert-ブチルジメチルシリ ルオキシプロピル)-4,4-ジメチル-5- オキサゾロンを黄色油状物(23.4 g)として 得た。酢酸エチルからの再結晶により純粋な生成物を得た(13.7 g，67%，0.048 mol)。この物質は申し分のないスペクトルデータを示した（シリル基のブチル: シリル基のメチル: オキサゾロンgem-ジメチル積分値 9:6:6に対応する300 MHz NMR プロトンシグナル、IR 1820 cm^-1アズラクトンバンド）。 段階２ 塩化メチレン(75 ml)中に溶解した95% N-メチルエチレンジアミン(3.56 g，48 mmol，4.23 ml)を、塩化メチレン(100 ml)中に溶解した2-(2-tert-ブチルジメ チルシリルオキシプロピル)-4,4-ジメチル-5- オキサゾロン(13.7 g，48 mmol) を加える間氷浴中で冷却し、温度を５℃未満に維持する。溶液を室温で15分間攪 拌すると、その間に白色沈殿が生成する。混合物を０℃でさらに２時間攪拌する 。固体を濾別し、塩化メチレン(25 ml)で洗浄し、風乾して開環付加物(12.87 g ，36 mmol，75%)を得、以下のように核磁気共鳴(NMR)及びフーリエ変換赤外(FTI R)分光分析により同定した。NMR(CDCl₃):CH₃-N/gem(CH₃)₂比1:2; 0-1 ppm領域に おけるtert- ブチルジメチルシリル分裂パターン、積分比及びD₂O 交換実験構造 分析。FTIR(nujol mull):1820 cm ^-1におけるアズラクトンのCOバンドなし; 167 0-1700 cm^-1領域における強いアミドバンド。 段階３ 開環付加物(8.98 g，25 mmol)及び4,4-ジメチル-2- ビニルアズラクトン(3.48 g，25 mmol)のベンゼン(50 ml)溶液を70℃で４時間加熱する。フラスコを室温 に冷却し、不活性な雰囲気下に３日間静置する。生成するどろどろの油状物から 溶媒をデカントして除いた。この油状物をアセトン(約50 ml)中に溶解し、濃縮 して別のどろどろの油状物を形成させ、これを1 torrの減圧下に一晩濃縮して9. 34 gの白色結晶固体(25 mmol)を生成し、NMR 及びFTIR分光分析により2-(N-(2-( 2-(3-tert- ブチルジメチルシリルオキシブチルアミド)-イソブチルアミド)-エ チル)-N-メチル-2- アミノエチル)-4,4-ジメチル-5- オキサゾロンと同定した: NMR: CH₃-N/gem(CH₃)₂比1:4; 0-1 ppm領域におけるtert- ブチルジメチルシリル 分裂パターン、積分比及びD₂O 交換実験構造分析。FTIR(nujol mull):1820 cm ^{- 1} における強いアズラクトンのCOバンド。 ポリ（ペンタマー）の構築 モノ（ペンタマー）の重合−この物質をTHF(500 ml)中に溶解し、テトラ-n- ブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0 M，25 ml，25 mmol)を加える間０℃に 冷却した。このフルオリド試薬の添加速度により発熱を制御する。その後混合物 を70℃に短時間加熱し、室温に冷却する。水(100 ml)を加え、両層を攪拌し、そ の後分離する。有機層を乾燥し(飽和水性NaCl，MgSO₄)、減圧下で濃縮し(18 tor r，その後0.1 torrで10時間)、ポリマーを得た(9.60 g)。この物質はプロトンNM R スペクトル中にtert- ブチルジメチルシリル基のシグナルを示さず、赤外スペ クトル中にアズラクトンバンドがなかった。 実施例２ この実施例はトリス（ペンタマー）モジュールの製造及びそのポリマーへのア センブリを例示する。 段階１ ベンゼン(50 ml)中の開環付加物(8.98 g，25 mmol)及びベンジル3-フェニル-2 - メチル-2- アクリルアミドプロピオネート(8.03 g，25 mmol)の溶液を70℃で ４時間加熱する。フラスコを室温に冷却し、不活性な雰囲気下に３日間静置する 。生成するどろどろの油状物から溶媒をデカントして除いた。残渣を結晶化し、 その後酢酸エチルから再結晶化して保護されたベンジルエステル付加物(15.34 g ，23 mmol，90%)を得る。 段階２ 生成物をTHF(250 ml)中に溶解しTBAFの溶液(1.0 M，23 mmol，23 ml)を加え、 反応物を１時間室温で攪拌し、その後０℃に冷却し、2-(N-(2-(2-(3-tert- ブチ ルジメチルシリルオキシブチルアミド)-イソブチルアミド)-エチル)-N-メチル-2 - アミノエチル)-4,4-ジメチル-5- オキサゾロン(11.45 g，23 mmol)のTHF(150 ml)溶液を攪拌しながら加える。反応物を室温で一晩攪拌し、その後水(200 ml) 及びTHF 間に分配する。水相を分離し、エーテル(2 x 200 ml)で抽出し、有機相 を合わせて乾燥し(飽和水性NaCl，MgSO₄)、濃縮して固体を得た(22.0 g)。 この固体とパラジウムカーボン触媒(5% Pd，500 mg)のメタノール(200 ml)懸 濁液を、エステルがなくなるまで（反応の進行は吸収されたH₂ガスの量とTLC に よりモニターする）水素ガス雰囲気下に攪拌する。ベンジル官能基が完全に除去 された後、触媒をセライトでの濾過により除去する。フィルターパッドをメタノ ール(3 x 100 ml)で洗浄し、濾液を合わせて減圧下に濃縮して粘稠なシロップ状 のものを得、これを直接使用する。 この酸を酢酸エチル(100 ml)中に溶解し、０℃に冷却し、クロロギ酸エチル(2 .32 g，23 mmol，2.04 ml)を加え、その後トリエチルアミン(2.16 g，23 mmol， 2.98 ml)を加える。ガスの放出がやんだ後（約２時間）、トリエチルアミン塩酸 塩を濾過により除去し、濾液を濃縮して粗生成物を黄色の油状物(23.4 g)として 得た。この生成物の純粋な試料を得、RP-C18シリカゲル上でのクロマトグラフィ ー精製（メタノール−水勾配溶出）により精製して2-(N-(2-(3-(2-(N-(2-(2-(3- tert- ブチルジメチルシリルオキシブチルアミド)-イソブチルアミド)-エチル-N - メチル-3- プロパンアミド)-イソブチルオキシ)-ブチルアミド)-イソブチルア ミド)-エチル-N- メチル-2- アミノエチル)-エチル-4,4- ジメチル-5- オキサゾ ロン(11.43 g，61%，14 mmol)を非晶質粉末として得た。この物質は申し分のな いスペクトルデータを示した（シリル基のブチル: シリル基のメチル: オキサゾ ロンgem-ジメチル積分値 9:6:6に対応する300 MHz NMR プロトンシグナル、IR 1 820 cm^-1アズラクトンバンド）。 段階３ ベンゼン(50 ml)に溶かした開環付加物(8.98 g，25 mmol)及びベンジル2,4-ジ メチル-2- アクリルアミドペンタノエート(7.18 g，25 mmol)の溶液を70℃で４ 時間加熱する。フラスコを室温に冷却し、不活性な雰囲気下に３日間静置する。 生成する濃厚な油状物から溶媒をデカントする。残渣を結晶化し、その後酢酸エ チルから再結晶化して保護されたベンジルエステル付加物(13.41 g，21 mmol，8 3%)を得る。 段階４ この生成物(8.94 g，14 mmol)のTHF(250 ml)溶液及びTBAFの溶液(1.0 M，14 m mol，14 ml)を加え、反応物を１時間室温で攪拌し、その後０℃に冷却し、先に 製造したジペンタマーオキサゾロン(11.43 g，14 mmol)のTHF(150 ml)溶液を攪 拌しながら加える。反応物を室温で一晩攪拌し、その後水(200 ml)及びTHF 間に 分配する。水性相を分離し、エーテル(2 x 200 ml)で抽出し、有機物を合わせ、 乾燥し(飽和水性NaCl，MgSO₄)、濃縮して固体を得る(22.0 g)。 この固体とパラジウムカーボン触媒(5% Pd，250 mg)のメタノール(200 ml)懸 濁物を、エステルがなくなるまで（反応の進行は吸収されたH₂ガスの量とTLC に よりモニターする）水素ガス雰囲気下に攪拌する。ベンジル官能基が完全に除去 された後、触媒をセライトでの濾過により除去する。フィルターパッドをメタノ ール(3 x 100 ml)で洗浄し、濾液を合わせて減圧下に濃縮して粘性のシロップを 得、これを直接使用する。 この酸を酢酸エチル(100 ml)中に溶解し、０℃に冷却し、エチルクロロホルメ ート(1.41 g，14 mmol，1.24 ml)を加え、その後トリエチルアミン(1.31 g，14 mmol，1.81 ml)を加える。10時間後、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去 し、濾液を濃縮して粗生成物を黄褐色固体(23.4 g)として得る。RP-C18シリカゲ ル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し（メタノール−水勾配溶出）、 適当なフラクションを集め、減圧下に濃縮することにより純粋な2-(3-(N-(2-(2- (2-(3-(N-(2-(3-(2-(N-(2-(2-(3-tert- ブチルジメチルシリルオキシブチルアミ ド)-イソブチルアミド)-エチル)-N-メチル-2- アミノエチル)-プロパノイルアミ ド)-イソブチロキシ)-ブチルアミド)-イソブチルアミド)-エチル)-N-メチル-2- アミノエチル)-プロパノイルアミド)-イソブチロキシ)-プロパノイルアミド)-イ ソブチルアミド)-N-メチル- エチルアミノ)-エチル)-4-イソブチル-4- メチル-5 - オキサゾロン z(3.72 g，22%，3 mmol)を非晶質粉末として得た。この物質は 満足なスペクトルデータを示した（シリル基のブチル: シリル基のメチル: オキ サゾロンgem-ジメチル積分値 9:6:6に対応する300 MHz NMR プロトンシグナル、 IR 1820 cm^-1アズラクトンバンド）。 ポリトリス（ペンタマー）の構築 トリス（ペンタマー）の重合−この物質をTHF(200 ml)中に溶解し、０℃に冷 却し、テトラ-n- ブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0 M，3 ml，3 mmol)を 加える。フルオリド試薬の添加速度により発熱を制御する。その後混合物を70℃ に短時間加熱し、室温に冷却する。水(100 ml)を加え、両層を攪拌し、その後分 離する。有機相を乾燥し(飽和水性NaCl，MgSO₄)、減圧下で濃縮し(18 torr，そ の後0.1 torrで10時間)、ポリマーを得る(3.38 g)。この物質はプロトンNMR ス ペクトル中にtert- ブチルジメチルシリル基のシグナルを示さず、赤外スペクト ル中にアズラクトンバンドがなかった。 オキサゾロン及びアミンイミド化合物についての反応の可能性についての詳細 はPCT 出願PCT/US93/0--- 及びPCT/US93/0--- にさらに見られる。これらの出願 は1993年12月28日に出願され、それぞれ「アミンイミド誘導モジュールのモジュ ール設計および合成」と題するものである。これらの出願のそれぞれの内容は、 本発明の範囲を理解するのに必要な範囲において、それらに対する引用により本 明細書の一部とすることを明記する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０８Ｇ 69/00 ＮＲＢ 9285−4Ｊ Ｃ０８Ｇ 73/00 ＮＴＢ 73/00 ＮＴＢ 9051−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 263/42 // Ｃ０７Ｄ 263/42 9159−4Ｃ 413/06 413/06 9051−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/00

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．特定の物理化学的性質を有するポリマーの製造方法であって、 モノマーから製造されるポリマーに所望の物理的性質を付与するための、少 なくとも２つの構造多様性要素を含む構造を有する第１のモジュールを形成し； そして １以上の該モジュールを反応させて特定の物理化学的性質を有するポリマー を形成させる； ことを含んでなる方法。 ２．アミンイミド化合物、オキサゾロン化合物またはそれら誘導体から基本モジ ュールを形成することをさらに含む、請求項１に記載の方法。 ３．少なくとも１つの構造多様性要素および第１の反応性基を有する第１の化合 物を、少なくとも１つの構造多様性要素および第２の反応性基を有する第２の化 合物と反応させることによって、基本モジュールを形成することをさらに含み、 その際、第１および第２の反応性基が付加反応によって結合するものである、請 求項１に記載の方法。 ４．少なくとも１つの構造多様性要素を結合させたオキサゾロン化合物を形成さ せることにより第１の化合物を製造することをさらに含む、請求項３に記載の方 法。 ５．上記のオキサゾロン化合物と反応することができかつ少なくとも１つの構造 多様性要素を含む求核試薬またはカルボニル化合物として第２の化合物を供給す ることをさらに含む、請求項４に記載の方法。 ６．第１の化合物と第２の化合物を結合させて、次の構造： 〔ここで、未連結線の少なくとも２つは構造多様性要素に連結される〕 のうちの１つを有する基本モジュールを形成させることをさらに含む、請求項 ５に記載の方法。 ７．少なくとも１つの構造多様性要素を結合させたアミンイミド形成化合物とし て第１の化合物を供給することをさらに含む、請求項３に記載の方法。 ８．上記のアミンイミド形成化合物と反応することができかつ少なくとも１つの 構造多様性要素を含むオキサゾロンまたはエーテル化合物として第２の化合物を 供給することをさらに含む、請求項７に記載の方法。 ９．第１の化合物と第２の化合物を結合させて、次の構造： 〔ここで、未連結線の少なくとも２つは構造多様性要素に連結される〕 のうちの１つを有する基本モジュールを形成させることをさらに含む、請求項 ８に記載の方法。 10．次のもの： 形態（ＡＡ）_nのアミノ酸誘導体； 形態（ＮＵＣＬ）_nのヌクレオチド誘導体； 形態（ＣＨ）_nの炭水化物誘導体； リポーター要素、求電子基、求核基または重合可能な基を含んでいてもよい 、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリール基ま たはその置換もしくは複素環式誘導体の有機部分、または天然もしくは合成の有 機構造モチーフの有機部分；または 巨大分子成分； のうちの１つとなるように第１および第２の構造多様性要素を選択することを さらに含む、請求項９に記載の方法。 11．第１および第２の化合物の少なくとも一方に少なくとも２つの構造多様性要 素を与えることをさらに含む、請求項３に記載の方法。 12．第１および第２の化合物のそれぞれに少なくとも２つの構造多様性要素を与 えることをさらに含む、請求項１に記載の方法。 13．モジュールを逐次反応させてポリマーを形成させることをさらに含む、請求 項１に記載の方法。 14．多数の同一のモジュールを反応させてポリマーを形成させることをさらに含 む、請求項１に記載の方法。 15．多数の異なるモジュールを反応させてポリマーを形成させることをさらに含 む、請求項１に記載の方法。 16．ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖、炭水化物、薬剤ま たはファーマコフォア(pharmacophore)の誘導体または擬似物となるように上記 のモジュールを選択することをさらに含む、請求項１に記載の方法。 17．所望の水への溶解度を有するポリマーの製造方法であって、 疎水性部分を結合させた第１の基本モジュールを形成し； 親水性部分を結合させた第２の基本モジュールを形成し；そして １以上の第１および第２の基本モジュールを反応させて特定の分子量、特定 の鎖長および特定の水溶解度を有するポリマーを製造する； ことを含んでなる方法。 18．上記のモジュールを逐次反応させて各モジュールのポリマーへの付加を制御 することをさらに含む、請求項17に記載の方法。 19．次式： 〔ここで、ＲおよびＲ’は同一でも異なっていてもよく、アルキル、カルボキ シル、アリールまたは疎水性を示す有機部分である〕 を有する第１の基本モジュールを選択し； 次式： 〔ここで、ＲおよびＲ’は同一でも異なっていてもよく、アルキル、炭素環、 アリールまたは親水性を示す有機部分である〕 を有する第２の基本モジュールを選択し； 上記のモジュールを、伸長中のポリマー鎖への各モジュールの付加を制御す るのに効果的な方法で、所望の水溶解度を有するポリマーが得られるまで重合さ せる； ことをさらに含む、請求項17に記載の方法。 20．第１の基本モジュールのＲおよびＲ’が長鎖アルキル基からなる疎水性部分 の群から選ばれる、請求項19に記載の方法。 21．第２の基本モジュールのＲおよびＲ’がカルボン酸基をさらに含むアルキル 、炭素環およびアリール基を含む親水性部分の群から選ばれる、請求項19に記載 の方法。 22．次式： 〔ここで、ＲおよびＲ’は同一でも異なっていてもよく、アルキル、カルボキ シル、アリールまたは疎水性を示す有機部分である〕 を有する第１の基本モジュールを選択し； 次式： 〔ここで、ＲおよびＲ’は同一でも異なっていてもよく、アルキル、炭素環、 アリールまたは親水性を示す有機部分である〕 を有する第２の基本モジュールを選択し； 上記のモジュールを、伸長中のポリマー鎖への各モジュールの付加を制御す るのに効果的な方法で、所望の水溶解度を有するポリマーが得られるまで重合さ せる； ことをさらに含む、請求項17に記載の方法。 23．第１の基本モジュールのＲおよびＲ’が長鎖アルキル基からなる疎水性部分 の群から選ばれる、請求項22に記載の方法。 24．第２の基本モジュールのＲおよびＲ’がカルボン酸基をさらに含むアルキル 、炭素環およびアリール基を含む親水性部分の群から選ばれる、請求項22に記載 の方法。 25．少なくとも１つのモジュールが少なくとも２つの構造多様性要素を含む構造 をもつものである、少なくとも３つの連結されたモジュールからなるポリマー。 26．各モジュールが少なくとも２つの構造多様性要素を含む構造をもつものであ る、請求項25に記載のポリマー。 27．最初と最後のモジュールが２より少ない構造多様性要素を有するものである 、請求項25に記載のポリマー。 28．請求項17の方法により製造されたポリマー。 29．請求項19の方法により製造されたポリマー。 30．請求項22の方法により製造されたポリマー。