JPH09508134A

JPH09508134A - 変型オリゴヌクレオチド

Info

Publication number: JPH09508134A
Application number: JP7519861A
Authority: JP
Inventors: メスマエカー，アラインデ; バルドナー，アドリアン; レブレトン，ジャック; ベビエール，マルク−オリビエール; レスール，カテリーヌ
Original assignee: チバ−ガイギーアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1994-01-26
Filing date: 1995-01-17
Publication date: 1997-08-19
Also published as: ATE222921T1; HUT75704A; WO1995020597A1; CA2180727A1; DE69527942T2; FI962980A0; EP0741741A1; HU220423B; HU9602040D0; NO963092D0; AU697134B2; DK0741741T3; NO316902B1; NO963092L; US6066447A; EP0741741B1; FI962980L; AU1534795A; FI116677B; DE69527942D1

Abstract

(57)【要約】式Ｉのオリゴヌクレオチド

Description

【発明の詳細な説明】変型オリゴヌクレオチド本発明は、変型骨格を有する少なくとも１つのヌクレオチド二量体を含んで成る変型オリゴヌクレオチド、変型ヌクレオチド二量体、変型オリゴヌクレオチドまたはヌクレオチド二量体の調製方法、変型オリゴヌクレオチドまたはヌクレオチド二量体の利用、および変型オリゴヌクレオチドを含有する医薬品に関する。ヌクレオシドおよびオリゴヌクレオチドは、抗ウイルス活性成分として、または核酸と相互作用する能力（「アンチセンス」オリゴヌクレオチド）とそれに関連する生物学的活性のため、広い関心を集めている。例えばUhlmann，E.，Peyma n，A.，Chemical Reviews90:543-584（1990）を参照のこと。新規特性を有するヌクレオシドを提供するため、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドと天然の核酸との相互作用やヌクレアーゼに対するそれらの安定性を向上させるため、ヌクレオシドの糖成分（またはオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド単位）またはオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間リン酸結合が様々な方法で変型されている。例えばMarquez，V.E.，Lim．M-I.，Medicinal Research Reviews 6:1-40(19 86)，Helene，C.，Toulme，J.J.，Biochimica et Biophysica Acta 1049:99-125 (1990)，Englisch，U.，Gauss，D.H.，Angewandte Chemie 103:629-646(1991)， Matteucci，M.D.，Bischofberger，N.，Annual Reports in Medicinal Chemistr y 26:287-296(1991)およびWO 91/06556を参照のこと。 WO 92/20823中には、野性型オリゴマー中に見られるホスホジエステル糖間結合が４原子連結基と同一２′−置換基により置き換えられている骨格変型オリゴヌクレオチド類似体が開示されている。WO 92/05186 は、ホスホジエステル結合が長さ２〜４原子のヌクレオシド間結合により置き換えられており、該原子の少なくとも１つが窒素、酸素または硫黄であり、且つ２ ′位の置換基が異なっていてもよい、変型オリゴヌクレオチドを開示している。典型例は、ヘテロ原子が糖の３′位にある結合と、２つのヌクレオシドとも非置換形である二量体である。しかしながら、そのような変型オリゴヌクレオチドのＤＮＡ／ＲＮＡとのハイブリダイゼーション特性やヌクレアーゼに対する耐性は十分ではない。驚くべきことに、２つの２′位のうちの１つだけが置換されているかまたは２つの２′位が異なるように置換されており且つホスホジエステル結合が４員のアミドまたはブチレン基によって形成されるヌクレオチド二量体をオリゴヌクレオチド中に含めることにより、ヌクレアーゼに対して高度に耐性であり且つ標的ＲＮＡまたはＤＮＡに強力にハイブリダイゼーションすることができるオリゴヌクレオチドが得られることを発見した。本発明の１つの目的は、式Ｉ：５′−（Ｕ）_n−３′ （Ｉ）（上式中、Ｕは天然または合成ヌクレオシドの同一または異なる基であり、そしてｎは２〜200、好ましくは２〜100、より好ましくは２〜50、最も好ましくは２〜20単量体単位の数である）であって、２つの連続するヌクレオシドの構造単位を少なくとも１つ含んで成り、前記構造単位が式IIａ，IIｂ，IIｃまたはIIｄを含んで成り〔ここでＲ₁はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ₂はＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；フェニル；ＯＨ，ＯＲ''',Ｏ(CH₂CH₂O)_nＲ''', Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールもしくはＣ₃〜Ｃ₉ヘテロアリールで置換されたフェニル；インターカレーター（挿入剤）；アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ；アンモニウム−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアンモニウム；アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノスルホニル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキルアミノスルホニル；または(CH₃)₂NCH₂CH₂であり；Ｒ₃はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₃'はＨ；ＯＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；またはＯ(CH₂CH₂ O)nＲ'''であり；Ｒ'''はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＸはＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)mHまたは-O-CH₂-C(OR) H-CH₂-OHであり；ＹはＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H-CH₂- OHであり；ＲはＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；ｍは１〜４の整数であり；ｎは１〜４の整数であり；そしてＢはプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体であり、ただしＸもしくはＹのいずれかがＨであるかまたはＸとＹが同一でないことを前提とする〕で表わされるオリゴヌクレオチドを提供することである。好ましくは１〜６個のＣ原子を含むアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルの幾つかの例は、メチル、エチル並びにプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルの異性体、更には対応するアルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキル基である。アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキル基は、好ましくは１〜４個のＣ原子を含有する。好ましいアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−，ｉ−およびｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、アミノメチル、アミノエチル、ヒドロキシメチル並びにヒドロキシエチルである。アミノアルキルの例はアミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロパ−２− イルまたは−３−イル、１−アミノブタ−２−イルまたは−３−イルまたは−４ −イル、Ｎ−メチル−またはＮ，Ｎ−ジメチル−またはＮ−エチル−またはＮ，Ｎ−ジエチル−またはＮ−２−ヒドロキシエチル−またはＮ，Ｎ−ジ−２−ヒドロキシエチル−アミノメチルまたは−アミノエチルまたは−アミノプロピルまたは−アミノブチルである。ヒドロキシアルキルの例はヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエタ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−または−３−イル、１− ヒドロキシブタ−２−イル、−３−イルまたは−４−イルである。Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールの例はナフチルとフェニルであり、フェニルが好ましい。ヘテロアリールは好ましくはＯ，ＳおよびＮから成る群より選択されたヘテロ原子を１〜３個含有する。本発明に関連する好ましいインターカレーター（挿入剤）は、リンカーにより置換されたアントラキノンであり、前記リンカーは好ましくはＣ，ＮおよびＯから成る群より選択された２〜７原子の鎖である。Ｂがプリン基またはその類似体である場合、それは式IV，IVａ，IVｂ，IVｃ， IVｄまたはIVｅの基であることができる。上式中、Ｒ₄はH，Cl，BrもしくはOH、または１〜12個のＣ原子を有する−Ｏ− アルキルであり、Ｒ₅，Ｒ₆およびＲ₇はH，OH，SH，NH₂，NHNH₂，NHOH，１〜12個のＣ原子を有するNHＯ−アルキル，−Ｎ＝CH−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル）₂，Ｆ， Cl，Br，１〜12個のＣ原子を有するアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり、前記ヒドロキシルおよびアミノ基は非置換であるかまたは保護基、フェニル、ベンジル、１〜20個のＣ原子を有する第一級アミノもしくは２〜30個のＣ原子を有する第二級アミノにより置換されており、そしてＲ₁₁はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである。ヒドロキシル保護基およびそのような保護基によるヒドロキシル基の誘導化方法は、糖およびヌクレオチド化学において一般に知られており、例えば、B.T．G reene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley Interscience，N ew York（1991）中に記載されている。そのような保護基の例は次のものである：直鎖または枝分かれ鎖Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、特にＣ₁〜Ｃ₄アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−，ｉ−およびｔ−ブチル；Ｃ₇〜Ｃ₁ ₈ アラルキル、例えばベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、ブロモベンジル、ジフェニルメチル、ジ（メチルフェニル）メチル、ジ（ジメチルフェニル）メチル、ジ（メトキシフェニル）メチル、ジ（ジメトキシフェニル）メチル、トリチル、トリ（メチルフェニル）メチル、トリ（ジメチルフェニル）メチル、メトキシフェニル（ジフェニル）メチル、ジ（メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（メトキシフェニル）メチル、トリ（ジメトキシフェニル）メチル；トリフェニルシリル、アルキル基中に１〜20個、好ましくは１〜12個、特に好ましくは１〜８個のＣ原子を有するアルキルジフェニルシリル、ジアルキルフェニルシリルおよびトリアルキルシリル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−ｎ−プロピルシリル、ｉ− プロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｎ−オクチルジメチルシリル、（１，１，２，２−テトラメチルエチル）ジメチルシリル；−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル）₂Si−Ｏ−Si（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル）₂− （ここでアルキルは例えばメチル、エチル、ｎ−またはｉ−プロピル、ｎ−，ｉ −またはｔ−ブチルである）；Ｃ₂〜Ｃ₁₂アシル、特にＣ₂〜Ｃ₈アシル、例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ベンゾイル、メチルベンゾイル、メトキシベンゾイル、クロロベンゾイルおよびブロモベンゾイル；Ｒ₄−ＳＯ₂−（ここでＲ₄はＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、特にＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₅もしくはＣ₆シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルフェニル、特にＣ₁〜Ｃ₄アルキルフェニル、またはＣ₁〜Ｃ₁₂アルキルベンジル、特にＣ₁〜Ｃ₄アルキルベンジル、またはハロフェニルもしくはハロベンジルである）、例えばメチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、フェニル−、ベンジル−、ｐ−ブロモフェニル−、ｐ−メトキシフェニル−またはｐ−メチルフェニル−スルホニル；非置換であるかまたはＦ−，Cl−，Br−，Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−，トリ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルコキシ）シリル−もしくはＣ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₁₂アルコキシカルボニル、好ましくはＣ₁〜Ｃ₈アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−、エトキシ−、ｎ−もしくはｉ−プロポキシ−またはｎ−，ｉ −もしくはｔ−ブトキシ−カルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、２−メチルスルホニルエトキシカルボニル；非置換であるかまたはアルコキシカルボニルについてと同様に置換されているフェノキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル、例えばメチル−、メトキシ−またはクロロ−フェノキシカルボニルまたは−ベンジルオキシカルボニル；更には９−フルオレニルメチルオキシカルボニル。保護基がアルキルである場合、それはＦ，Cl，Br，Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、フェノキシ、クロロフェノキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシベンジルオキシまたはクロロフェノキシにより置換されてもよい。好ましい態様では、保護基は、互いに独立的に、直鎖もしくは枝分かれ鎖Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₈アラルキル、アルキル基中に１〜12個のＣ原子を有するトリアルキルシリル、−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）₂Si−Ｏ−Si（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）₂、Ｃ₂〜Ｃ₈アシル、Ｒ₄−SO₂−（ここでＲ₄はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルフェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルベンジル、ハロフェニルまたはハロベンジルである）、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、または９−フルオレニルメトキシカルボニルである。特に好ましい態様では、保護基はメチル、エチル、ｎ−またはｉ−プロピル、ｎ−，ｉ−またはｔ−ブチル；ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、ブロモベンジル；ジフェニルメチル、ジ（メチルフェニル）メチル、ジ（ジメチルフェニル）メチル、ジ（メトキシフェニル）メチル、ジ（メトキシフェニル）（フェニル）メチル、トリチル、トリ（メチルフェニル）メチル、トリ（ジメチルフェニル）メチル、トリ（メトキシフェニル）メチル、トリ（ジメトキシフェニル）メチル；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−ｎ−プロピルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、ｔ −ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｎ−オクチルジメチルシリル、（１，１，２，２−テトラメチルエチル）ジメチルシリル；−(CH₃)₂Si -O-Si(CH₃)₂−、−(i-C₃H₇)₂Si-O-Si(i-C₃H₇)₂−；アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ベンゾイル、メチルベンゾイル、メトキシベンゾイル、クロロベンゾイルおよびブロモベンゾイル；メチル−、エチル −、プロピル−、ブチル−、フェニル−、ベンジル−、ｐ−ブロモフェニル−、ｐ−メトキシフェニル−およびｐ−メチルフェニル−スルホニル；メトキシ−、エトキシ−、ｎ−もしくはｉ−プロポキシ−またはｎ−，ｉ−もしくはｔ−ブトキシ−カルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチル −、メトキシ−もしくはクロロ−フェノキシカルボニルもしくは−ベンジルオキシカルボニル、または９−フルオレニルメトキシカルボニルである。好ましい保護基はＣ₁〜Ｃ₈アシル基、例えばアセチル、プロピオニル、ブチロイルおよびベンゾイルである。Ｒ₁₁は好ましくはＨまたはメチルである。第一級アミノは好ましくは１〜12個、特に好ましくは１〜６個のＣ原子を含有し、そして第二級アミノは好ましくは２〜12個、特に好ましくは２〜６個のＣ原子を含有する。好ましくは１〜６個のＣ原子を含むアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルの幾つかの例は、メチル、エチル並びにプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルの異性体、更には対応するアルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキル基である。アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキル基は、好ましくは１〜４個のＣ原子を含有する。好ましいアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−およびｉ− プロピル、ｎ−，ｉ−およびｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、アミノメチル、アミノエチル、ヒドロキシメチル並びにヒドロキシエチルである。第一級アミノおよび第二級アミノは、例えば、式Ｒ₈Ｒ₉Ｎの基であることができ、ここでＲ₈はＨであるかまたは独立的にＲ₉の意味を有し、そしてＲ₉はＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、−アミノアルキルまたは−ヒドロキシアルキル、好ましくはＣ₁ 〜Ｃ₁₂アルキル、−アミノアルキルまたは−ヒドロキシアルキル、特に好ましくはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、−アミノアルキルまたは−ヒドロキシアルキル；カルボキシアルキルまたはカルボアルコキシアルキル（カルボアルコキシ基が２〜８個のＣ原子を含みそしてアルキル基が１〜６個、好ましくは１〜４個のＣ原子を含む）；Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、好ましくはＣ₂〜Ｃ₁₂アルケニル、特に好ましくはＣ₂ 〜Ｃ₆アルケニル；フェニル、モノもしくはジ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはアルコキシ）フェニル、ベンジル、モノもしくはジ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはアルコキシ）ベンジル；または１，２−，１，３−もしくは１，４ −イミダゾリル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり、あるいはＲ₈とＲ₉が一緒になってテトラもしくはペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレン、-CH₂-NR₁₀-CH₂ CH₂-または-CH₂CH₂-NR₁₀-CH₂CH₂-（ここでＲ₁₀はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである）である。アミノアルキル中のアミノ基は１個または２個のＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄ヒドロキシアルキル基により置換されてもよい。ヒドロキシアルキル中のヒドロキシル基はＣ₁〜Ｃ₄アルキルでエーテル化されてもよい。アルキルの例は既に上記に与えた。アミノアルキルの例はアミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロパ−２−イルまたは−３−イル、１−アミノブタ−２ −イル、−３−イルまたは−４−イル、Ｎ−メチル−、Ｎ，Ｎ−ジメチル−、Ｎ −エチル−、Ｎ，Ｎ−ジエチル−、Ｎ−２−ヒドロキシエチル−またはＮ，Ｎ− ジ−２−ヒドロキシエチル−アミノメチル、−アミノエチル、−アミノプロピルまたは−アミノブチルである。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエタ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−または−３−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、−３−イルまたは４−イルである。カルボキシアルキルの例はカルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピルおよびカルボキシブチルであり、そしてカルボアルコキシアルキルの例はメチルまたはエチルによりエステル化されたそれらのカルボキシアルキル基である。アルケニルの例はアリル、ブタ−１−エン−３−イルまたは−４−イル、ペンタ−３ −または−４−エン−１−イルまたは−２−イル、ヘキサ−３−または−４−または−５−エン−１−イルまたは−２−イルである。アルキルおよびアルコキシ −フェニルまたは−ベンジルの例は、メチルフェニル、ジメチルフェニル、エチルフェニル、ジエチルフェニル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、エチルベンジル、ジエチルベンジル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、エトキシフェニル、ジエトキシフェニル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、エトキシベンジル、ジエトキシベンジルである。アルキル基が好ましくは２〜４個のＣ原子を含むイミダゾリルアルキルの例は、１，２−、１，３−または１，４− イミダゾリルエチル、−ｎ−プロピルまたは−ｎ−ブチルである。Ｒ₁₀は好ましくはＨ、メチルまたはエチルである。第一級アミノの第二級アミノの好ましい例は、メチル−、エチル−、ジメチル −、ジエチル−、アリル−、モノもしくはジ（１−ヒドロキシエタ−２−イル） −、フェニル−およびベンジル−アミノ、アセチルアミノ、イソブチリルアミノ並びにベンゾイルアミノである。好ましい態様では、Ｒ₄は水素である。別の好ましい態様では、Ｒ₇は水素である。更に好ましい態様では、Ｒ₅とＲ₆が互いに独立的にＨ，Ｆ，Cl，Br，OH，SH ，NH₂，NHOH，NHNH₂,メチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンゾイルアミノ、イソブチリルアミノ、メトキシ、エトキシおよびメチルチオである。プリンの他に、プリン類の類似体の幾つかの例はアデニン、Ｎ−メチルアデニン、Ｎ−ベンゾイルアデニン、２−メチルチオアデニン、２−アミノアデニン、６−ヒドロキシプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２−アミノ−６−メチルチオプリン、グアニンおよびＮ−イソブチリルグアニンである。アデニン、２ −アミノアデニンおよびグアニン、並びにそれらの塩基保護誘導体が特に好ましい。式II中のＢが類似したピリミジン基である場合、それは好ましくは式Ｖ，ＶａおよびＶｂのウラシル、チミンまたはシトシン基（上式中、Ｒ₁₁はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、そしてＲ₁₂とＲ₁₃は互いに独立的にＨ，Ｆ，Cl，Br，１〜12個のＣ原子を有するアルキル、プロパルギル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり、ここでヒドロキシル基とアミノ基は非置換であるかまたは保護基、フェニル、ベンジル、１〜20個のＣ原子を有する第一級アミノもしくは２〜30個のＣ原子を有する第二級アミノにより置換されており、そして式Ｖｂ中のNH₂基の水素原子は非置換であるかまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンゾイルもしくはベンジルにより置換されている）並びに式Ｖ，ＶａおよびＶｂのジヒドロ誘導体である。Ｒ₁₁は好ましくはＨである。Ｒ₁₂は好ましくはＨ，Ｆ，Cl，Br，Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆ヒドロキシアルキルである。Ｒ₁₃は好ましくはＨ，Ｆ，Cl， Br，Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル，Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₆ヒドロキシアルキルである。ピリミジン類似体の幾つかの例は、ウラシル、チミン、シトシン、５−フルオロウラシル、５−クロロウラシル、５−ブロモウラシル、ジヒドロウラシルおよび５−メチルシトシンである。一態様では、式Ｉのオリゴヌクレオチドは２つの連続するヌクレオシドの構造単位を少なくとも１つ含んで成り、前記構造単位が式IIａまたはIIｃを含んで成り、式中、Ｒ₁はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ₂はＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；フェニル；ＯＨ，ＯＲ''',Ｏ(CH₂CH₂O)_nＲ''',Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀アリールもしくはＣ₃〜Ｃ₉ヘテロアリールで置換されたフェニル；インターカレーター；アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ；アンモニウム−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアンモニウム；アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノスルホニル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノスルホニル；または(CH₃)₂NCH₂CH₂であり；Ｒ₃はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ'''はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＸはＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H- CH₂-OHであり；ＹはＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H-CH₂-OH であり；ＲはＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；ｍは１〜４の整数であり；ｎは１〜４の整数であり；そしてＢはプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体である。好ましい態様では、式Ｉのオリゴヌクレオチドは２つの連続するヌクレオシドの構造単位を少なくとも１つ含んで成り、前記構造単位が式IIａまたはIIｃを含んで成り、式中、Ｒ₁はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₂はＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；フェニル；またはＯＨ，ＯＲ''',Ｏ(CH₂CH₂O)_nＲ' '',Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールもしくはＣ₃〜Ｃ₉ヘテロアリールで置換されたフェニルであり；Ｒ₃はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ'''はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＸはＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H- CH₂−OHであり；ＹはＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H-CH₂-OH であり；ＲはＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；ｍは１〜４の整数であり；ｎは１〜４の整数であり；そしてＢはプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体である。特に好ましい態様では、式Ｉのオリゴヌクレオチドは２つの連続するヌクレオシドの構造単位を少なくとも１つ含んで成り、前記構造単位が式IIａまたはIIｃを含んで成り、式中、Ｒ₁はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₂はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはフェニルであり；Ｒ₃はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＸはＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H- CH₂-OHであり；ＹはＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H-CH₂-OH であり；ＲはＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；ｍは１〜４の整数であり；ｎは１〜４の整数であり；そしてＢはプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体である。更に好ましいのは、２つの連続するヌクレオシドの構造単位を少なくとも１つ含んで成る式Ｉのオリゴヌクレオチドであって、前記構造単位が式IIａまたはII ｃを含んで成り、式中、Ｒ₁がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₂がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはフェニルであり；Ｒ₃がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＸがＨ、ＯＨまたはＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＹがＨまたはＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり；そしてＢがプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体であるオリゴヌクレオチドである。最も好ましいのは、２つの連続するヌクレオシドの構造単位を少なくとも１つ含んで成る式Ｉのオリゴヌクレオチドであって、前記構造単位が式IIａまたはII ｃを含んで成り、式中、Ｒ₁がＨであり；Ｒ₂がＨまたはフェニルであり；Ｒ₃がＨまたはメチルであり；ＸがＨまたはＯ−CH₃であり；ＹがＨまたはＯ−CH₃であり；そしてＢがプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体であるオリゴヌクレオチドである。本発明の別の目的は、式IIIａ，IIIｂ，IIIｃまたはIIIｄのヌクレオチド二量体である：〔上式中、Ｒ₁はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ₂はＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；フェニル；ＯＨ，ＯＲ''',Ｏ(CH₂CH₂O)_nＲ''', Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールもしくはＣ₃〜Ｃ₉ヘテロアリールで置換されたフェニル；インターカレーター；アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ；アンモニウム−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアンモニウム；アミノ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキルアミノスルホニル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノスルホニル；または(CH₃)₂NCH₂CH₂であり；Ｒ₃はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₃’はＨ；ＯＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｏ(CH₂CH₂O)_n Ｒ'''であり；Ｒ’およびＲ''はＨもしくはOH保護基であるかまたはＲ''はリン含有ヌクレオチド連結基を形成する基であり；Ｒ'''はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＸはＨ、ＯＲ_x、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR )H-CH₂-OR、であり；ＹはＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H-CH₂- OHであり；ＲはＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；Ｒ_xはＨまたはOH保護基であり；ｍは１〜４の整数であり；ｎは１〜４の整数であり；そしてＢはプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体であり、ただしＸもしくはＹのいずれかがＨであるかまたはＸとＹが同一でないことを前提とする〕。適当な保護基は上記に列挙してある。リン含有ヌクレオチド連結基は下式の基である：（上式中、Ｙ_aは水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₇〜Ｃ₂₀アラルキル、Ｃ₇〜Ｃ₂₀アルカリール、−ＯＲ_b、−ＳＲ_b、−NH₂、第一級アミノ、第二級アミノ、Ｏ−Ｍ⁺またはＳ^-Ｍ⁺であり；Ｘ_aは酸素または硫黄であり；Ｒ_aは水素、Ｍ⁺、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₆〜Ｃ₁₂アリールであり、または基Ｒ_aＯが５個の環構成員と１〜３個のＮ原子を有するＮ−ヘテロアリール−Ｎ−イルであり；Ｒ_bは水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルまたはＣ₆〜Ｃ₁₂ アリールであり；そしてＭ⁺はNa⁺，Ｋ⁺，Li⁺，NH₄ ⁺または第一級、第二級、第三級もしくは第四級アンモニウムであり；ここでＹ_a，Ｒ_aおよびＲ_b中のアルキル、アリール、アラルキルおよびアルカリールは非置換であるかまたはアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、−CN、−NO₂、フェニル、ニトロフェニルもしくはハロフェニルにより置換されている）。好ましい連結基は、天然オリゴヌクレオチド中に存在する基−Ｐ（Ｏ）Ｏ^-− である。その他の連結基の例は−Ｐ（Ｏ）Ｓ^-−，Ｐ（Ｓ）Ｓ^-−，−Ｐ（Ｏ）Ｒ₁₆ −，Ｐ（Ｏ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₈または−ＣＨ₂−であり、ここでＲ₁₆はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、そしてＲ₁₇とＲ₁₈は互いに独立的にＲ₁₆の意味を有する。本発明の一態様では、ヌクレオチド二量体は、Ｒ₁がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ₂がＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；フェニル；ＯＨ，ＯＲ''',Ｏ(CH₂CH₂O)_nＲ''',Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀アリールもしくはＣ₃〜Ｃ₉ヘテロアリールで置換されたフェニル；インターカレーター；アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ；アンモニウム−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアンモニウム；アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノスルホニル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノスルホニル；または(CH₃)₂NCH₂CH₂であり；Ｒ₃がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ'''がＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＸがＨ、ＯＲ_x、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H -CH₂-OR_xであり；ＹがＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H-CH₂-OH であり；ＲがＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；Ｒ_xがＨまたはOH保護基であり；ｍが１〜４の整数であり；ｎが１〜４の整数であり；そしてＢがプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体である式IIIａまたは式IIIｃの二量体である。好ましい態様では、ヌクレオチド二量体は、Ｒ₁がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₂がＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；フェニル；またはＯＨ，ＯＲ''',Ｏ(CH₂CH₂O)_nＲ' '',Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールもしくはＣ₃〜Ｃ₉ヘテロアリールで置換されたフェニルであり；Ｒ₃がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ'''がＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＸがＨ、ＯＲ_x、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H -CH₂-OR_xであり；ＹがＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H-CH₂-OH であり；ＲがＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；Ｒ_xがＨまたはOH保護基であり；ｍが１〜４の整数であり；ｎが１〜４の整数であり；そしてＢがプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体である式IIIａまたは式IIIｃの二量体である。特に好ましい態様では、ヌクレオチド二量体は、Ｒ₁がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₂がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはフェニルであり；Ｒ₃がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＸがＨ、ＯＲ_x、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H -CH₂-OR_xであり；ＹがＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H-CH₂-OH であり；ＲがＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；Ｒ_xがＨまたはOH保護基であり；ｍが１〜４の整数であり；ｎが１〜４の整数であり；そしてＢがプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体である式IIIａまたは式IIIｃの二量体である。より好ましいのは、Ｒ₁がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₂がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはフェニルであり；Ｒ₃がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＸがＨ、ＯＲ_xまたはＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＹがＨまたはＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ_xがＨまたはＯＨ保護基であり；そしてＢがプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体である式IIIａまたは式IIIｃのヌクレオチド二量体である。最も好ましいのは、Ｒ₁がＨであり；Ｒ₂がＨまたはフェニルであり；Ｒ₃がＨまたはメチルであり；ＸがＨまたはＯ−CH₃であり；ＹがＨまたはＯ−CH₃であり；そしてＢがピリミジン基またはそれの類似体である式IIIａまたは式IIIｃのヌクレオチド二量体である。本発明は更に、式IIIａ，IIIｂ，IIIｃまたはIIIｄの合物の調製方法であって、 (a) 式VIの化合物〔上式中、Ｒ₁はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ’はＨまたはＯＨ保護基であり；ＸはＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H- CH₂-OHであり；ＲはＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；そしてＢはプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体である〕を、式VIIの化合物〔上式中、Ｒ₂はＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；フェニル；ＯＨ，ＯＲ''',Ｏ(CH₂CH₂O)_nＲ''',Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀アリールもしくはＣ₃〜Ｃ₉ヘテロアリールで置換されたフェニル；インターカレーター；アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ；アンモニウム−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアンモニウム；アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノスルホニル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノスルホニル；または(CH₃)₂NCH₂CH₂であり；Ｒ₃はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ''はＨもしくはＯＨ保護基、またはリン含有ヌクレオチド連結基を形成する基であり；Ｒ'''はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＹはＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H-CH₂-OH であり；そしてＢはプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体である〕と反応させ；または (b) 式VIIIの化合物（上式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ’，ＸおよびＢは上記で定義した通りである）を、式IXの化合物（上式中、Ｒ₃，Ｒ''，ＹおよびＢは上記で定義した通りである）と反応させ；または (c) 式Ｘの化合物（上式中、Ｒ₁，Ｒ’，ＸおよびＢは上記で定義した通りである）を、式ＸＩの化合物（上式中、Ｒ₃，Ｒ''，ＹおよびＢは上記で定義した通りであり、そしてＺはハロゲン、例えばＦ，Cl，Naである）と反応させ；または (d) 式ＸIIの化合物（上式中、Ｒ₁，Ｒ’，ＸおよびＢは上記で定義した通りである）を、式XIIIの化合物（上式中、Ｒ₂，Ｒ''，ＹおよびＢは上記で定義した通りである）と反応させることを特徴とする方法に関する。式VI，VII，VIII，IX，Ｘ，ＸＩ，ＸIIおよびＸIIIの化合物は既知であるか、または例えばDe Mesmaeker，A.，Waldner，A.，Lebreton,J.，Hoffmann，P.，Fr itsch，V.，Wolf，R.M.，Freier，S.M.，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．33:226- 229(1994)またはPudlo，J.S.，Townsend，L.B.，Tetrahedron Lett．31:3101(19 90)に従って調製することができる。合成反応中の温度は−80℃〜150℃、好ましくは０℃〜100℃であることができる。一般に、プロトン性および／または非プロトン性、特に好ましくは双極性である溶媒が使われる。単独でまたは少なくとも２種類の溶媒の混合物として使用することができる溶媒の例は、エーテル（ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルまたはジエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル）、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン）、カルボン酸エステルおよびラクトン（酢酸エチル、プロピオン酸メチル、安息香酸エチル、酢酸２−メトキシエチル、酢酸メトキシメチル、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ピバロラクトン）、カルボキサミドおよびラクタム（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラメチル尿素、ヘキサメチルホスホロアミド、γ−ブチロラクタム、ε−カプロラクタム、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−アセチルピロリドン、Ｎ−メチルカプロラクタム）、スルホキシド（ジメチルスルホキシド）、スルホン（ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、トリメチレンスルホン、テトラメチレンスルホン）、第三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン）、芳香族炭化水素、例えばベンゼンまたは置換ベンゼン（クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン）およびニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、フェニルアセトニトリル）、並びに脂肪族または脂環式炭化水素（ペンタン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサンおよびメチルシクロヘキサン）である。本発明の目的は、式IIIａ，IIIｂ，IIIｃおよび／またはIIIｄの１もしくは複数の同一または異なる二量体単位を含んで成るオリゴヌクレオチドの調製への式 IIIａ，IIIｂ，IIIｃまたはIIIｄの二量体の使用である。本発明のオリゴヌクレオチドは、様々な方法により、好ましくは固体支持体上で、それ自体既知のやり方で調製することができる。詳細については、例えばGa it，M.J.，Oligonucleotide Synthesis:A Practical Approach，IRL Press，Oxf ord(1984)を参照のこと。本発明の式Ｉのオリゴヌクレオチドは抗ウイルス性と増殖抑制性を有し、従って薬剤として使うことができる。本発明のオリゴヌクレオチドは、ヌクレアーゼによる分解に対して驚くほど高い安定性を有する。相補的核酸鎖、特にＲＮＡのＡ型の核酸鎖との非常に良好な対合も観察される。従って、本発明のオリゴヌクレオチドは、アンチセンス技術、即ち核酸中の適当な相補的ヌクレオチド配列への結合による望ましくないタンパク質産物の発現の抑制に特に適当である（EP 2 66,099，WO 87/07300 およびWO 89/08146 ）。それらは、例えば生物活性タンパク質の発現を核酸段階で阻害することにより、感染や病気の治療に使うことができる（例えば癌遺伝子）。本発明のオリゴヌクレオチドは診断薬としても適し、一本鎖または二本鎖核酸段階での選択的相互作用により、ウイルス感染のまたは遺伝的に関連する病気の検出のための遺伝子プローブとして用いることができる。特にヌクレアーゼに対する増強された安定性のために、診断利用は試験管内だけでなく生体内でも可能である（例えば組織試料、血漿および血清）。この種の利用可能性は例えばWO 91/06556 中に記載されている。本発明のオリゴヌクレオチドは診断薬としても適し、一本鎖または二本鎖核酸段階での選択的相互作用により、ウイルス感染のまたは遺伝的に関連する病気の検出のための遺伝子プローブとして用いることができる。特にヌクレアーゼに対する増強された安定性のために、診断利用は試験管内だけでなく生体内でも可能である（例えば組織試料、血漿および血清）。この種の利用可能性は例えばWO 91/ 06556 中に記載されている。本発明は、ウイルス感染のまたは遺伝的に関連する病気の検出のための診断薬としての本発明のオリゴヌクレオチドの利用に関する。本発明は、体内のヌクレオチド配列の不活性化によるヒトを含む哺乳類の病気の治療の治療方法に使われる本発明の式Ｉのオリゴヌクレオチドに関する。約70 kgの体重の哺乳類に投与する時の用量は、例えば0.01〜1000mg／日であることができる。投与は好ましくは医薬品の形で非経口、例えば静脈内または腹腔内に行われる。本発明は更に、単独でまたは他の活性成分、常用量の薬剤担体および適当ならば賦形剤と一緒に式Ｉのオリゴヌクレオチドの有効量を含んで成る医薬品に関する。本発明の薬理学的に活性なオリゴヌクレオチドは、非経口投与可能な製剤の形でまたは輸液の形で使用することができる。この型の溶液は好ましくは等張の水性溶液または懸濁液であり、例えば単独でまたは担体（例えばマンニトール）と共に活性成分を含有する凍結乾燥製剤の場合、使用前にそれらを調剤することができる。医薬品は、滅菌することができそして／または賦形剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調製するための塩および／または緩衝剤を含むことができる。医薬品は、所望であれば、他の薬理学的活性物質、例えば抗生物質を含むことができ、それらはそれ自体既知の方法で、例えば常用の溶解または凍結乾燥法により調製され、そして約0.1 ％〜約90％、特に約0.5％〜約30％、例えば１％〜５％の１または複数の活性物質を含有する。下記の実施例は本発明を説明する。この実施例の中で次の略号を使用する： Bn：ベンジル DMT：ジメトキシトリチル HV：高真空 Me：メチル nBu₄NF：フッ化テトラブチルアンモニウム O-Ac：酢酸エステル Ph：フェニル pMeOBOM：ｐ−メトキシベンジルオキシベンジル RT：室温Ｔ：チミン tBuPh₂Si： tert−ブチルジフェニルシリル Ts：トシル TTTr：トリスtert−ブチルトリチルＡ．二量体の調製実施例Ａ１：化合物No.12の調製段階(a)〜(e)はアルゴンの乾燥雰囲気下で実施される。 (a) 5.12 gの化合物No.0 を70mlの乾燥アセトニトリル中に溶かす。この溶液に1.599 ｇのベンジルオキシメチルクロリドと1.556 ｇの１，５−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ− ５−エンを室温で添加する。この混合物を室温で40時間攪拌し、次いで70mlのCH₂ Cl₂で希釈し、70mlの水性NaH₂PO₄で１回、飽和NaCl溶液で２回洗浄する。有機相をNa₂SO₄ で乾燥する。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル６：１）により精製し、化合物No.1を得る。 (b) 12.87ｇの化合物No.1を100mlのCH₃Iに溶かす。この混合物に40.32ｇのAg₂ Oを室温で加える。懸濁液を遮光下で45℃で２日間攪拌する。CH₃Iを留去し、残渣をCH₂Cl₂と共に攪拌し、濾過する。Ag₂OをCH₂Cl₂で注意深く洗浄し、溶媒を蒸発させて化合物No.2を得る。 (C) 207mlの乾燥テトラヒドロフラン中の0.771 ｇの化合物No.2の溶液に、0. 182 ｇの酢酸と0.698 ｇのフッ化テトラブチルアンモニウムを添加する。混合物を室温で20時間攪拌する。0.169mlのトリエチルアミンを加え、混合物をトルエンと一緒に蒸発させる（３回）。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エステル／メタノール 30:1）により精製し、化合物No.3を得る。 (d) 0.772 ｇのトリフェニルホスフィンと0.54gの化合物No.3の混合物を室温でトルエン／テトラヒドロフラン(5:1)中に溶かす。この溶液に0.338gのZn(N₃)₂ ・２ピリジンを添加し、次いで0.556gのジエチルアゾジカルボキシレートをゆっくり添加する。室温で４時間後、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エステル１：１）により精製し、化合物No.4を得る。 (e) 0.472gの化合物No.4を６mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶かす。この溶液に0.777gのtert−ブチルジフェニルクロロシラン、0.138gのジメチルアミノピリジンおよび0.228gのトリエチルアミンを添加する。混合物を50℃に加熱し、この温度で18時間攪拌する。該混合物に20mlの飽和NaH₂PO₄溶液を加え、高真空下で溶媒を除去する。残渣をCH₂Cl₂とNaH₂PO₄に溶かす。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、化合物No.5を得る。 (f) ５mlのメタノールに溶かした0.62gの化合物No.5を、15mlのメタノール中の0.427gのSnCl₂・2H₂Oの懸濁液に添加し、この混合物を室温で20時間攪拌する。水性NaHCO₃を使ってpHを８に調整する。メタノールを蒸発させ、そして水相を CH₂Cl₂で３回抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を除去する。クロマトグラフィーにより化合物No.6が得られる。 (g) De Mesmaeker，A.，Waldner，A.，Lebreton，J.，Hoffmann，P.，Fritsc h，V.，Wolf，R.M.，Freier，S.M.，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．33:226-229( 1994)に従って調製した1.123gの化合物No.7 を30mlの乾燥アセトニトリルに溶かす。これに0.239gのＮ−メチルモルホリン、 0.758gのＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′− テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよび0.145gのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加する。この混合物を室温で30分間攪拌する。次いで1. 353gの化合物No.6と0.326gのＮ−メチルモルホリンを添加する。20時間後、飽和 NaH₂PO₄溶液を添加する。有機溶媒を真空下で留去する。水相をCH₂Cl₂で抽出し、有機相を乾燥しそして蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、化合物No.8を得る。 (h) 1.95gの化合物No.8を15mlのテトラヒドロフランに溶かす。この溶液に0. 309gの酢酸と4.7mlのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加える。この混合物を室温で18時間攪拌する。0.263mlのトリエチルアミンを加え、トルエンと一緒に溶媒を蒸発させる（３回）。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより化合物No.9を単離する。 (i) 1.08gの化合物No.9を20mlのメタノールに溶かし、それに1.08gの5% Pd/C を添加する。混合物を水素雰囲気下で室温にて24時間攪拌する。触媒を濾過し、メタノールとCHCl₃で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させる。シリカゲル上での残渣のクロマトグラフィー（酢酸エステル／メタノール9:1）により化合物No.10を得る。 (j) 0.755gの化合物No.10を10mlの乾燥ピリジンに溶かす。この混合物に0.95 4gのｐ−ジメトキシトリチルクロリドを２回に分けて添加する。該混合物を室温で48時間攪拌する。真空下でトルエンと一緒にピリジンを蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エステル、メタノール＋１％トリエチルアミン；100:1→10:1）により精製し、化合物No.11を得る。 (k) 0.361gの化合物No.11を12mlのCH₂Cl₂に溶かす。これに0.143gの２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトライソプロピルホスホロアミダイトと0.08 8gのＮ，Ｎ−ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリドを添加する。混合物を室温で20時間攪拌する。反応混合物をCH₂Cl₂とNaHCO₃で希釈する。有機相を飽和Na Cl溶液で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥する。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エステル／メタノール＋１％Ｎ−メチルモルホリン；50:1→9:1）により精製し、化合物No．12を得る。実施例Ａ２：化合物No.26の調製 (a) Pudlo，J.S.，Townsend，L.B.，Tetrahedron Lett．31:3101(1990)に記載の通りに調製した1.47gの化合物No.13 を15mlのCH₂Cl₂に溶かした溶液を、35mlのCH₂Cl₂中の2.23gのDess-Martin試薬の混合物に添加する。この混合物を０℃で15分間次いで室温で２時間撹拌する。それを12.5gのNa₂S₂O₃・5H₂Oを含む冷却した飽和NaHCO₃100ml中に注ぐ。次いで有機相を抽出し、NaHCO₃溶液と飽和Na Cl溶液で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。残渣をシリカゲル上で濾過し、化合物No.14 を得る。 (b) 40mlのCH₂Cl₂中の1.18gの化合物No.14の溶液に1.74gの（ベンジルオキシカルボニルメチレン）トリフェニルホルホランを加える。この混合物を室温で一晩攪拌した後、真空下で溶媒を除去する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エステル4:1）により精製し、化合物No.15を得る。 (c) 0.5gの化合物No.15を、Ｈ₂雰囲気下で30mlのメタノール中のPd/C(10％)( 0.25g)の懸濁液に添加する。２時間攪拌した後、混合物をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させ、化合物No.16を得る。 (d) 40mlのアセトニトリル中の1.0gの化合物No.16の溶液に、室温で0.36mlのＮ−メチルモルホリンを添加し、次いで0.203gの乾燥ヒドロキシベンゾトリアゾールと1.076gのＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを添加する。15分後、８ mlのアセトニトリル中に溶かした、５′−アジド−５′−デオキシチミジンから３′−保護と水素化による５′−アジド還元を経て合成された1.42gのアミンと、0.497mlのＮ−メチルモルホリンの溶液を添加する。一晩攪拌した後、水性NaH PO₄を加え、蒸発によりアセトニトリルを除去する。水層をCHCl₃で３回抽出し、合わせた有機抽出液を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エステル1:1→1:4）により精製し、化合物No.17を得る。 (e) アルゴン雰囲気下で0.5gの化合物No.17を０℃において7.2mlのCF₃COOHと 3.94mlのチオフェノールの溶液に添加する。30分後、反応液を室温に維持し、次いで６時間激しく攪拌する。30mlのCHCl₃と30mlの飽和NaCl溶液を同時に添加する。この混合物をNaHCO₃の添加によりゆっくり中和する。水相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、化合物No.18を得る。 (f) １mlのピリジン中の0.18gの化合物No.18の溶液に0.2mlの無水酢酸を加える。室温で18時間攪拌した後、トルエンと一緒に溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をCHCl₃で希釈し、NaH₂PO₄と飽和NaCl溶液で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エステル1:1）により精製し、化合物No.19を得る。 (g) 2.8mlのH₂O／ジオキサン(1:1)中の0.12gの化合物No.19と0.095gのNaIO₄ の溶液を室温で72時間撹拌する。ジオキサンを蒸発させ、残渣をCHCl₃で希釈し、飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エステル1:2→1:4）により精製し、化合物No.20を得る。 (h) 0.5mlの(CH₂Cl)₂中の0.011gのチミンの懸濁液に、0.025mlのCH₃C[NSi(CH₃ )₃]OSi(CH₃)₃（0.17ミリモル）を加え、この混合物を90℃に維持する。１時間後、更に2.2当量のCH₃C[NSi(CH₃)₃]-OSi(CH₃)₃を添加する。３時間後、溶液を室温に冷却し、0.5mlの(CH₂Cl)₂中の0.07gの化合物No.20の溶液と0.014mlのトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを添加する。20分後、混合物を０℃ に冷却し、0.012mlのトリエチルアミンを添加する。CH₂Cl₂を添加した後、混合物をNaHCO₃溶液と飽和NaCl溶液で洗浄する。乾燥しそして濾過した後、溶媒を蒸発させる。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(トルエン／酢酸エステル1:1→1:3)により精製し、化合物No.21を得る。 (i) 0.680gの化合物No.21（0.748×10^-3モル）をRTにおいて５mlのメタノール中の0.084gのナトリウムメタノラート（1.56×10^-3モル）の溶液に添加する。３時間後に反応が完結する（薄層クロマトグラフィー；酢酸エチル：メタノール 9:1）。Amberlyst 15（H⁺）の添加により溶液を中和する。前記樹脂を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール；100:1→10:1の勾配）により精製し、化合物No. 22を得る（0.44g；0.584×10^-3モル；収率78％）。 (j) 0.245gのジメトキシトリチルクロリド（0.72×10^-3モル）を、10mlのピリジン中の0.55gの化合物No.22（0.72×10^-3モル）の溶液に添加する。RTで12時間後、各回0.074gのジメトキシトリチルクロリド（0.3当量）を４時間毎に５回添加する。RTで40時間攪拌した後、混合物をCH₂Cl₂で希釈し、水性NaHCO₃と飽和食塩水で洗浄する。該溶液をNa₂SO₃上で乾燥し、次いで真空下で蒸発させる。残ったピリジンをトルエンと一緒に減圧蒸発させる。白色残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール；100:1→25:1の勾配、１％トリエチルアミンを含む）により精製し、化合物No.23を得る（0.581g；5 .46×10^-3モル；収率76％）。 (k) 0.564gの化合物No.23（0.529×10^-3モル）を10mlの乾燥ピリジン中に溶かす。15mlの無水酢酸を添加し、混合物をRTで20時間攪拌する。該溶液をCH₂Cl₂ で希釈し、水性NaHCO₃で洗浄する。Na₂SO₄上で乾燥した後、溶媒を真空下で蒸発させる。残ったピリジンをトルエンと一緒に減圧蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；4:1→1:3の勾配、１％トリエチルアミンを含む）により精製し、化合物No.24を得る（0.283g；0.306×10^-3 モル）。 (1) 0.219gの化合物No.24（0.197×10^-3モル）を８mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かす。この溶液にテトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液0.218ml（0.217×10^-3モル；1.1当量）を添加する。この混合物を０℃で２時間攪拌し、次いでCH₂Cl₂で希釈する。この溶液を水性NaH₂PO₄と飽和食塩水で３回洗浄する。有機相をNa₂SO₄上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた後、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール 4:1 １％トリエチルアミンを含む）により精製し、化合物No.25を得る（0.154g；0.175×10^-3モル；収率：89％）。 (m) 0.144gの化合物No.25（0.166×10^-3モル）を10mlの乾燥CH₂Cl₂中に溶かす。この溶液に0.068gのＮ，Ｎ−ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（0. 398×10^-3モル）と0.11gの２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトライソプロピルホスホロアミダイト（0.364×10^-3モル）を添加する。この混合物をRT で20時間攪拌し、飽和NaHCO₃水溶液を添加する。有機相を分離し、水性NaHCO₃と飽和食塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール； 100:1→20:1の勾配、＋１％トリエチルアミン）により精製し、化合物No.26を得る（0.15g；0.139×10^-3モル；収率：84％）。実施例Ａ３：化合物No.43の調製 (a) 105mlのCH₂Cl₂中の、Codington，J.F.，Doerr，I.L.，Fox,J.F.，J．Org ．Chem．29:558(1964)に従って調製した5.05gの化合物No.27の攪拌溶液に4.26mlのピリジン、2.94mlのトリエチルアミン、1.29gのジメチルアミノピリジンおよび次いで2.86mlのｏ−フェニルクロロチオホルメートを添加する。24時間攪拌した後、最初と同じ量の全ての試薬を添加する。56時間後、粗生成物のクロマトグラフィーを含む実施例Ａ２(ｇ)に記載した通りに生成物を後処理し、化合物No.28を得る。 (b) 70.9mlのベンゼン中の4.36gの化合物No.28の攪拌溶液に0.58gのアゾビスイソブチロニトリルを添加し、次いで10.7mlのトリブチルアリルスタンナンを添加する。反応液を80℃で18時間維持する。更に0.29gのアゾビスイソブチロニトリルを添加する。22時間後、混合物を濃縮し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エステル 2:1→純粋な酢酸エステル→酢酸エステル／メタノール 10:1）により精製し、化合物No.29を得る。 (c) 6.4mlの新たに蒸留したテトラヒドロフラン中に0.5gの化合物No.29を希釈し、そこに3.2mlの水を加える。０℃に冷却した後、0.96mlの2N NaOHを添加し、溶液を１時間攪拌し、次いで室温で４時間攪拌する。1N HClで中和した後、CH Cl₃での抽出を４回行う。有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥しそして蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、化合物No．30 を得る。 (d) 4mlのアセトニトリル中の0.44gの化合物No.30の攪拌溶液に、0.15mlの１，５−ジアザビシクロ〔５．４．０．〕ウンデカ−５−エンと0.13mlのベンジルオキシメチルクロリドを添加する。室温で18時間後、NaH₂PO₄水溶液を加える。有機溶媒を真空中で留去し、水相をCHCl₃で抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥しそして濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、化合物No.31を得る。 (e) 30mlの乾燥トルエン中の2.23gのトリフェニルホスフィンと1.73mlのジイソプロピルアゾジカルボキシレートの溶液をアルゴン下で０℃にて１時間撹拌する。この溶液を室温まで温め、15mlのトルエン中の2.18gの化合物No.31を添加する。10分後、0.96gのクロロ酢酸を添加する。56時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、化合物No.32を得る。 (f) 10mlのメタノール中の0.24gの化合物No.32の溶液に、アルゴン下で室温にてナトリウムメタノラート溶液（１mlのメタノール中0.009gのNa）10mlを添加する。30分後、Ｈ⁺−イオン交換樹脂をゆっくり加えることにより、混合物を中和する。この混合物を濾過し、蒸発させて化合物No.3 3を得る。 (g) ５mlのCH₃I中の0.69gのAg₂Oと0.19gの化合物No.33の懸濁液を45℃に20時間維持する。過剰のCH₃Iを留去し、残渣をCHCl₃で希釈し、濾過しそして濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより化合物No.34を得る。 (h) ６mlのテトラヒドロフラン中の0.084gのNaHの攪拌懸濁液に０℃において 0.83gの化合物No.33を加える。１時間後、0.12mlのCH₃Iを加え、反応液を室温に維持する。18時間後、真空下で溶媒を除去し、残渣をCHCl₃で希釈し、Na₂S₂O₃， NaH₂PO₄および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥しそして蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、化合物No.34を得る。 (i) アセトン／H₂O（4:1）中の0.83gの化合物No.34の攪拌溶液に0.188gの４ −メチルモルホリン−４−オキシド一水和物、次いで0.032gのOsO₄を室温で添加する。17時間後、溶媒を真空下で除去する。残渣をCHCl₃で希釈し、飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し、濾過しそして蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、化合物No.35を得る。 (j) 10mlのメタノール中の0.735gの化合物No.35の溶液を0.735gのPd/Cと共に水素雰囲気下で室温で一晩攪拌する。該溶液を濾過し、真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、化合物No.36を得る。 (k) ５mlのジオキサン／H₂O（3:1）混合物中の0.49gの化合物No.36と0.203g のNaIO₄の溶液を室温で18時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣をCHCl₃で希釈し、飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥する。蒸発後、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより化合物No.37を得る。 (1) 2.3mlのｔ−ブタノール中の0.37gの化合物No.37の攪拌溶液に、1.4mlの水中の0.374gのNaClO₂、0.29mlの２−メチル−２−ブテンおよび0.381gのNaH₂PO₄ の溶液を室温で添加する。30分後、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を飽和NaC l溶液中に取り、CHCl₃で３回抽出する。有機相を乾燥し、蒸発させて化合物No.3 8を得る。 (m) ３mlのアセトニトリル中の0.33gの化合物No.38の溶液に、0.073mlのＮ− メチルモルホリン、0.041gのヒドロキシベンゾトリアゾールおよび次に0.22gの（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを室温で添加する。30分後、５′−アジド− ５′−デオキシチミジンから３′−保護と水素化による５′−アジド還元を経由して合成された0.29gの化合物No.39の溶液を２mlのアセトニトリル中の1.5当量のＮ−メチルモルホリンと共に添加する。1 7時間後、水性NaH₂PO₄を添加する。アセトニトリルを真空下で除去する。水相を CHCl₃で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥しそして蒸発させる。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより化合物No.40を得る。 (n) ４mlのテトラヒドロフラン中の0.42gの化合物No.40の溶液に酢酸0.06ml とテトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液0.91mlを室温で添加する。16時間後、トリエチルアミンを添加し、混合物をトルエンと一緒に蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、化合物No.41を得る。 (o) 0.146gのジメトキシトリチルクロリド（0.424×10^-3モル）を６mlの乾燥ピリジン中の0.19gの化合物No.41（0.353×10^-3モル）の攪拌溶液に添加する。該混合物をRTで攪拌する。各々0.036gのジメトキシトリチルクロリド（0.106×1 0^-3モル）を６時間毎に４回添加する。該溶液をCH₂Cl₂で希釈し、水性NaHCO₃で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥する。溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール；100:1→20:1の勾配；＋１％トリエチルアミン）により精製し、化合物No. 42を得る（0.245g，0.289×10^-3モル；収率：82％）。 (P) 0.23gの化合物No.42（0.273×10^-3モル）を10mlの乾燥CH₂Cl₂に溶かす。この溶液に0.112gのＮ，Ｎ−ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（0.657 ×10^-3モル）と0.182gの２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトライソプロピルホスホルアミダイト（0.602×10^-3モル）を添加する。この混合物をRTで2 4時間攪拌した後、飽和NaHCO₃水溶液を加える。有機相を分離し、水性NaHCO₃と飽和食塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥する。溶媒を真空下で蒸発させた後、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール； 100:1→97:3の勾配；＋１％トリエチルアミン）により精製し、化合物No.43を得る（0.21g；0.202×10^-3モル；収率：74％）。³¹ P-NMR（CDCl₃，101MHz,δ(ppm)): 148.7および149.6。実施例Ａ４：化合物No.51の調製 (a) 26.84gの化合物No.44（0.0501モル）を80mlの乾燥ピリジンに溶かす。この溶液に18.44gの４−クロロフェニルホスホロジクロレート（0.0751モル）と10.47gの１，２，４−トリアゾール（0.1503モル）をRTにおいて添加する。反応混合物を50℃で24時間加熱し、次いでCH₂Cl₂で希釈し、水性NaH₂PO₄と飽和食塩水で洗浄する。有機相をNa₂SO₄上で乾燥する。残渣を更に精製せずに転換する。残渣を100mlのジオキサンに溶かす。この溶液に50mlの濃アンモニア（水中25％）を加える。混合物をRTで23時間攪拌し、次いでCH₂Cl₂で抽出する。水相をNaClで飽和し、CH₂Cl₂で抽出する。有機相をNa₂SO₄ 上で乾燥する。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：50:1→9:1の勾配）により精製し、化合物No.45を得る（24.61g，0.0456モル；収率＝91％）。 (b) 0.251gの化合物No.45（0.469×10^-3モル）を５mlの乾燥ピリジンに溶かす。この溶液に0.136gのＮ−メチルピロリドンジメチルアセタール（0.938×10^- ³ モル）を添加する。この混合物をRTで16時間攪拌する。真空下でピリジンをトルエンと一緒に３回蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール；20:1→10:1の勾配）により精製し、化合物 No.46を得る（0.276g，0.445×10^-3モル；収率：95％）。 (c) ４gの化合物No.46（6.49×10^-3モル）を60mlのメタノールに溶かす。この溶液に1.466gのSnCl₂・２H₂O（6.49×10^-3モル）を３度添加する：各々0，60 および90分に。RTで２時間激しく攪拌した後、飽和NaHCO₃水溶液を加える。該溶液のpHをpH＝９に調整する。メタノールを真空下で蒸発させる。水相をCH₂Cl₂で抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させる。粗生成物である化合物No.47を精製せずに次の段階に使用する（3.50g，5.９×10^-3モル；収率：91％）。 (d) 1.104gの化合物No.48（1.588×10^-3モル）を20mlのアセトニトリル（乾燥）に溶かす。この溶液に0.176gのトリエチルアミン（1.74×10^-3モル）、0.561gのＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル） −Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（1.74 ×10^-3モル）および0.107gのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.79×10^-3モル）を添加する。この混合物をRTで１時間攪拌する。0.935gの化合物No.47（1.5 88×10^-3モル）を加え、次いで0.241gのトリエチルアミン（2.38×10^-3モル）を加える。RTで12時間後、飽和NaH₂PO₄溶液を反応フラスコに導入する。溶媒を真空下で蒸発させ、水相をCH₂Cl₂で抽出する。有機相をNa₂SO₄上で乾燥する。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール；100:1g→10:1の勾配）により精製し、化合物 No.49を得る（1.407g；1.106×10^-3モル；収率：70％）。 (e) 0.470gの化合物No.49（0.371×10^-3モル）を20mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かす。この溶液に0.107gのフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.408ml）を添加する。RTで２時間後、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール；100:1g→10:1の勾配）により精製し、化合物No.50を得る（0.81g ;0.304×10^-3モル；収率：82％）。 (f) 0.24gの化合物No.50（0.233×１０^-3モル）を10mlの乾燥CH₂Cl₂に溶かす。この溶液に0.096gのＮ，Ｎ−ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（0.56 ×10^-3モル）と0.155gの２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトライソプロピルホスホロアミダイト（0.513×10^-3モル）を添加する。この混合物をRTで2 4時間撹拌し、飽和NaHCO₃水溶液を添加する。有機相を分離し、水性NaHCO₃と飽和食塩水で洗浄し、Na₂SO₃上で乾燥する。溶媒を真空下で蒸発させた後、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール；10 0:1→25:1の勾配）により精製し、化合物No.51を得る（0.225g，0.184×10^-3モル；収率：79％）。³¹ P-NMR(CDCl₃101MHz，δ(ppm)): 150.7および151.3。実施例Ａ５：化合物No.71の調製 (a) 70mlのテトラヒドロフラン中の47.5mgの化合物No.52（0.182モル）の溶液を、０℃において110mlのテトラヒドロフラン中のNaＨ（8.76g，55％，0.201モル，ヘキサンで洗浄したもの）の懸濁液に添加する。反応液を０℃で1.0時間そして25℃で0.5時間攪拌する。反応混合物に46.7gのベンジルブロミド（0.273モル）と3.36gのヨウ化テトラブチルアンモニウム（9.1ミリモル）を添加し、そして25℃で1.0時間攪拌を続ける。反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（３回）。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Na₂S O₄）、濾過し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製し、化合物No.53（55.0g，86％）を得る。Ｒ_f＝0.30（シリカ、ヘキサン中３０％酢酸エチル） (b)55.0gの化合物No.53（0.157モル）をAcOH／H₂O（9/1,1105ml）中に溶かし、40℃で2.0時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、トルエンと一緒に蒸発させ（３回）、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中６５％酢酸エチル）により精製し、ジオール化合物No.54を得る（29.0g，60％）。Ｒ_f＝0.29（シリカ、ヘキサン中８０％酢酸エチル） (c) 250mlのピリジン中の29.0gの化合物No.54（93.5ミリモル）の溶液を０℃ において25.0gのトルエン−４−スルホニルクロリド（130.9ミリモル）と1.1gのジメチルアミノピリジン（9.4ミリモル）で処理する。反応液を25℃で4.0時間攪拌し、11mlのメタノールで失活させ、更に0.3時間攪拌し、濃縮し、トルエンと一緒に蒸発させ（２回）、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物No.55を得る（36.8g，85％）。Ｒ_f＝0.50（シリカ、ヘキサン中25％酢酸エチル） (d) 83mlのジメトキシエタン（アルゴンを使って脱気したもの）中の11.7gの化合物No.55（25.3ミリモル）の溶液を11.4gのNaＩ（76.0ミリモル）、11.1gの水素化トリチル錫（38.0ミリモル）および410gのアゾイソブチロニトリル（0.25 ミリモル）で処理し、そして80℃で1.0時間攪拌する。反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中30％酢酸エチル）により精製し、化合物No.56を得る（7.5g，73％）。Ｒ_f＝0.13（シリカ、ヘキサン中３５％酢酸エチル） (e) 125mlのピリジン中の12.5gの化合物No.56（42.6ミリモル）の溶液を０℃ において20.3gのトルエン−４−スルホニルクロリド（106ミリモル）と520gのジメチルアミノピリジン（4.3ミリモル）で処理する。反応液をゆっくり70℃に加熱し、3.0時間攪拌する。反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液中に注ぎ、CH₂Cl₂で抽出し（３回）、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中25〜35％酢酸エチル）により精製して化合物No.57を得る（15.9g，84％）。Ｒ_f＝0.31（シリカ、ヘキサン中33％酢酸エチル） (f) 120mlのジメチルホルムアミド中の15.9gの化合物No.57（36.0ミリモル）の溶液を4.6gのNaN₃（71.2ミリモル）で処理し、80℃で3.0時間攪拌する。この反応混合物を飽和食塩水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（３回）。合わせた有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中20％酢酸エチル）により精製して化合物No.58を得る（10.6g，93 ％）。Ｒ_f＝0.42（シリカ、ヘキサン中20％酢酸エチル） (g) 25mlのCH₂Cl₂中の5.0gの化合物No.58（15.7ミリモル）の溶液を０℃において2.9mlのH₂Oと5.8mlのCF₃COOHで処理する。反応混合物を25℃で9.0時間攪拌し、０℃に冷却し、固体のNaHCO₃で注意深く処理する。反応混合物を0.3時間攪拌し、CH₂Cl₂で希釈し、次いでCH₂Cl₂で洗浄する。水相をCH₂Cl₂で抽出し（２回）、合わせた有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮して化合物No.59を得る（4.4g，1 00％）。その一部分を分析のためフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、CH₂C l₂中３％メタノール）により精製する。Ｒ_f＝0.35，0.27（シリカ、CH₂Cl₂中４％メタノール） (h) 50mlのピリジン中の4.4gの粗製化合物No.59（15.8ミリモル）の溶液を8. 1gの無水酢酸（79.0ミリモル）と0.2gのジメチルアミノピリジン（1.6ミリモル）で処理する。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、飽和NH₄Cl水溶液中に注ぎ、そしてCH₂Cl₂で抽出する（３回）。合わせた有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中15〜20％酢酸エチル）により精製して化合物 No.60を得る〔4.7g ，92％,アノマーの混合物（¹H-NMRによると3.5:1）〕。Ｒ_f＝0.41，0.31（シリカ、ヘキサン中33％酢酸エチル） (i) 40mlのCH₃CN中の4.1gの化合物No.60（12.0ミリモル）と2.1gのチミン（1 6.8ミリモル）の溶液を5.8gのＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（28.4ミリモル）で処理し、50℃で0.5時間攪拌する。この反応混合物に5.7gのトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（25.8ミリモル）を加え、50 ℃で3.0時間攪拌を続ける。反応混合物を25℃に冷却し、飽和NaHCO₃水溶液中に注ぎ、CH₂Cl₂で抽出する（３回）。合わせた有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中50％酢酸エチル）により精製して化合物No.61を得る（4.42g，80％）。Ｒ_f＝0.30（シリカ、ヘキサン中50％酢酸エチル） (J) 70mlのジメチルホルムアミド中の10.6mgの化合物No.61（24.6ミリモル）の溶液を、０℃において7.5gの１，５−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ −５−エン（49.2ミリモル）と、30mlののジメチルホルムアミド中の8.3gのｐ− メトキシベンジルオキシメチルクロリド（44.3ミリモル）の溶液で処理する。反応混合物をRTで2.0 時間攪拌し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中30〜50％酢酸エチル）により精製して化合物No.62を得る（12.3g，87％）。Ｒ_f＝0.27（シリカ、ヘキサン中33％酢酸エチル） (k) ０℃において120mlのメタノール中の12.3gの化合物No.62（21.3ミリモル）の溶液を4.6gのナトリウムメタノラート（85.2ミリモル）で処理し、０℃で1. 0時間攪拌する。反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液中に注ぎ、CH₂Cl₂で抽出し（３回）、乾燥し（Na₂SO₄）、シリカゲル上に吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中50％酢酸エチル）により精製して化合物No.63を得る（10. 8g，94％）。Ｒ_f＝0.31（シリカ、ヘキサン中50％酢酸エチル） (l) ０℃の100mlのテトラヒドロフラン中の10.3gの化合物No.63（19.1ミリモル）の溶液に2.3gのNaＨ（57.3ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で0.5時間攪拌する。この反応混合物にヨウ化メチルを加え、０℃で1.0時間攪拌を続ける。それを飽和NH₄Cl水溶液中に注ぎ、CH₂Cl₂で抽出し（３回）、合わせた有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中30％酢酸エチル）により精製して化合物No.64を得る（10.8g，100％）。Ｒ_f＝0.43（シリカ、ヘキサン中50％酢酸エチル） (m) 0.983gのSnCl₂・H₂Oを０℃において３mlのメタノール中の2.0gの化合物N o.64（3.63ミリモル）の溶液に添加し、混合物をRTで16.0時間攪拌する。反応混合物を飽和NaHCO₃水溶液中に注ぎ、CH₂Cl₂で抽出する（３回）。合わせた有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂中５％メタノール）により精製して化合物No.65を得る（1.4g，71 ％）。Ｒ_f＝0.27（シリカ、CH₂Cl₂中７％メタノール） (n) 12mlのCH₃CN中の1.42gのカルボン酸化合物No.66（2.5ミリモル、P₂O₃上でHVにて16.0時間乾燥したもの）の溶液を273mgのトリエチルアミン（2.7ミリモル）、867mgのＯ−（１−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（2.7ミリモル）および166mgのヒドロキシベンゾトリアゾール（1.3ミリモル）で処理する。反応混合物を1.5時間攪拌する。15mlのCH₃CN中の1.31gのアミン化合物No.65（2.5ミリモル、P₂O₅上でHVにて16時間乾燥したもの）の溶液と373mgのトリエチルアミン（3.6ミリモル）を反応混合物に添加し、24時間攪拌を続ける。この反応混合物を飽和NaH₂PO₄水溶液中に注ぎ、濃縮する。水相をCH₂ Cl₂で抽出し（３回）、合わせた有機相を飽和NaH₂P0₄水溶液と飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物No.67を得る（2.20g，85％）。Ｒ_f＝0.61（シリカ、CH₂Cl₂中５％メタノール） (O) 30mlのCH₂Cl₂と３mlのH₂O中の2.20gの化合物No.67（2.03ミリモル）の溶液に1.89gの１，２−ジクロロ−４，５−ジシアノ−３，６−キノン（8.67ミリモル）を２時間に渡り分割して添加し、反応混合物を更に0.5時間攪拌する。この反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂中３〜20％メタノール）により精製して化合物No.68を得る（1 .34g，84％）。Ｒ_f＝0.15（シリカ、CH₂Cl₂中2.5％メタノール） (P) ６mlのテトラヒドロフラン中の650mgの化合物No.68（0.83ミリモル）の溶液を1.25mlのフッ化ｎ−テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中1. 0Ｍ、1.25ミリモル）で処理し、25℃で24.0時間攪拌する。混合物を飽和NaHCO₃ 水溶液中に注ぎ、CH₂Cl₂で抽出し（３回）、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂中２〜７％メタノール）により精製して化合物No.69を得る（505mg，95％）。Ｒ_f＝0.21（シリカ、CH₂Cl₂中6.5％メタノール） (q) 310mgの化合物No.69（0.48ミリモル）の溶液をアルゴンにより脱気し、P d/C（10％，62mg）で処理し、そしてＨ₂雰囲気下で1.5時間攪拌する。反応容器をアルゴンでフラッシュし、セライトを通して濾過し、濃縮して化合物No.70を得る（267mg，92％）。Ｒ_f＝0.17（シリカ、CH₂Cl₂中10％メタノール） (r) ２mlのピリジン中の186mgの化合物No.70（0.34ミリモル）の溶液を３Å のモレキュラーシーブ（200mg）、171mgの４，４′−ジメトキシトリフェニルクロリド（0.51ミリモル）および102mgのトリエチルアミン（1.01ミリモル）で処理し、25℃で2.0時間攪拌する。反応混合物を飽和NaHCO₃水溶液中に注ぎ、CH₂Cl₂ で抽出し（３回）、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、トルエンと一緒に蒸発させ（２回）、そしてフラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂中５％メタノール、１％トリエチルアミン）により精製して化合物No.71を得る（274mg，95％）。Ｒ_f＝0.20（シリカ、CH₂Cl₂中12.5％メタノール）実施例Ａ６：化合物No.80の調製 (a) 5.46gの２′−α−メトキシチミジンと9.86gのトリス−ｔ−ブチルトリチルクロリドを60mlの乾燥ピリジンに加える。この懸濁液に2.23gのトリエチルアミンを加える。RTで96時間後、反応混合物を蒸発乾固せしめ、残渣をトルエン中に溶かす。蒸発させた後、油状残渣をエーテル中に取り、飽和食塩水で２回洗浄する。有機相をNa₂SO₄上で乾燥し、蒸発乾固せしめる。残渣をヘキサン中に取り、生成物を晶出させ、そして濾過する。化合物No.72の収量：12.66g（92％）。 ¹H-NMR(CDCl₃，500 MHz，J(Hz)):3.65（s，3H，OCH₃）。 (b) 12.62gの化合物No.72と2.77gのイミダゾールを20mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶かす。これに5.59gのｔ−ブチルジフェニルクロロシランを５分間に渡り滴下添加する。3.5時間後、懸濁液をエーテルで希釈し、水で３回洗浄する。有機相をNa₂SO₄上で乾燥し、蒸発させる。ヘキサンで処理しそして濾過した後、白色結晶として12.87g（76％）の化合物No.73が得られる。 ¹H-NMR(CDCl₃，500 MHz，J(Hz)): 3.25(s，3H，OCH₃); 0.98（s，9H，t-Bu）。 (C) 16.74gの化合物No.73を360mlの80％水性酢酸に溶かし、60℃に加熱する。１時間後、反応混合物を蒸発乾固せしめ、残渣をCH₂Cl₂／メタノールの勾配（ 100％→95％／５％）を使ったシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、8.27gの化合物No.74を得る。 ¹H-NMR(CDCl₃，500 MHz，J(Hz)):3.36(s，3H，OCH₃); 1.10（s，9H，t-Bu）。 (d) 8.0gの化合物No.74を80mlのピリジン：CH₂Cl₂の１：１混合物に溶かす。 3.58gのトシルクロリドを分割して添加し、該溶液を一晩攪拌する。更に2.99gの TsClを添加し、反応混合物を更に48時間攪拌する。溶媒を除去した後、残渣をCH₂ Cl₂中に取り、水で洗浄する。蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィーにより精製して9.0gの化合物No.75を得る。薄層クロマトグラフィー上で純粋な化合物は、トシレートと対応クロリドの混合物から成る。この混合物をそのまま次の段階に使用する。 (e) 上記Ａ６(d)で得られた混合物9.0gを12.35mlのアニリン中に懸濁し、それに75mgのヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加する。この混合物を封管中で 100℃で12時間加熱する。アニリンを真空中で留去した後、残渣をCH₂Cl₂中に取り、水で洗浄する。乾燥させそして溶媒を蒸発させた後、溶離剤としてトルエン／酢酸エチルを使って8.39gの残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、6.8gの化合物No.76を得る。 ¹H-NMR(CDCl₃，500 MHz，J(Hz)):3.53(s，3H，OCH₃); 1.14（s，9H，t-Bu）。 (f) De Mesmaeker，A.，Waldner，A.，Lebreton，J.，Hoffmann,P.，Fritsch ，V.，Wolf，R.M.，Freier，S.M.，Angew．Chem．Int.Ed．Engl．33:226-229（1 994）に従って調製した360mgの酸化合物No.77、 250mgのアニリン化合物No.76および165mgのヨウ化２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウムを乾燥CH₃CN中に溶かす。この混合物に130mgのトリエチルアミンを添加し、生じた溶液を還流させながら４時間加熱する。粗反応混合物を蒸発させた後、トルエン／酢酸エチルの勾配8:2→1:1を使ったクロマトグラフィーにより精製し、290mgの化合物No.78を得る。 ¹H-NMR(CDCl₃，500 MHz，J(Hz)): 1.30(s，27H，３t-Bu); 5.45(2d，J=8，CH₂Ph )。MS(FD): 1261。 (g) 1.46gの化合物No.78を20mlのCH₂Cl₂／H₂O(20:1)に溶かす。それに0.94g の１，２−ジクロロ−４，５−ジシアノ−３，６−キノンを１分間以内で添加する。90分後、該溶液を濾過し、濾液を飽和Na₂S₂O₅で洗浄する。乾燥および蒸発後、残渣のクロマトグラフィー精製により0.84gの化合物No.79を得る。 ¹H-NMR(CDCl₃，500 MHz，J(Hz)): 3.34(s，3H，OCH₃); 1.03（s，9H，t-Bu）。M S(FD): 1261。 (h) 0.84gの化合物No.79を、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムと酢酸の混合物（1:1;4当量）で処理する。２時間後反応が完結する。蒸発後、残渣のクロマトグラフィー精製により0.65gの化合物No.80を得る。¹ H-NMR(CDCl₃，500 MHz，J(Hz)): 3.58（s，3H，OCH₃）。MS(FD):1023。実施例Ａ７：化合物No.96の調製 (a) 14.2gのアルデヒド化合物No.81（28.0ミリモル）を100mlのCH₂Cl₂に溶かし、０℃に冷却する。11.2gの（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホルホラン（33.5ミリモル）を分割して添加し、そして反応混合物を０℃で1.5時間攪拌する。この混合物を水で洗浄し、水相をCH₂Cl₂で抽出する（２回）。合わせた有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製してオレフィン化合物No.82を得る。 (b) 14.7gのオレフィン化合物No.82（26.1ミリモル）を200mlのメタノールに溶かし、アルゴンを使って脱気する。1.4gの10％Pd/Cを加え、反応混合物に水素ガスを10分間通す。反応混合物を水素雰囲気下で（１気圧）迅速に20時間攪拌する。水素雰囲気をアルゴン雰囲気に置換し、反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、そしてベンゼンと一緒に蒸発させ（２回）、化合物No.83を得る。 (C) 14.7gの化合物No.83（26.1ミリモル）を70mlのジメチルホルムアミドに溶かし、０℃に冷却する。8.0gのジアザビシクロウンデセン（52.1ミリモル）と、15mlのジメチルホルムアミド中の7.8gのｐ−メトキシベンジルオキシメチルクロリド（41.8ミリモル）の溶液を反応混合物に添加する。反応混合物を25℃で25 時間攪拌し、濃縮し、トルエンと一緒に蒸発させ（２回）、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物No.84を得る。 (d) 15.3gのメチルエステル化合物No.84（21.4ミリモル）を500mlのテトラヒドロフランに溶かし、０℃に冷却し、320mlの0.2MNaOH水溶液で処理する。反応混合物をRTで3.0時間攪拌し、CH₂Cl₂で希釈し、飽和NaH₂PO₄水溶液で洗浄する。水相を更にCH₂Cl₂で抽出し（３回）、合わせた有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製してカルボン酸化合物No.85を得る。 (e) 8.0gのカルボン酸化合物No.85（11.4ミリモル）を60mlの１，２−ジクロロエタンに溶かし、０℃に冷却し、1.7gの１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（12.5ミリモル）で処理する。０℃で1.0時間後、1.8gの２− メルカプトピリジン−Ｎ−オキシドナトリウム塩（12.5ミリモル）を固体状態で添加し、反応混合物を遮光下において０℃で1.0時間攪拌する。この反応混合物を290mlの１，２−ジクロロエタンで希釈し、アルゴンを使って脱気する。そこに22.8gのブロモトリクロロメタン（114.0ミリモル）を加え、太陽灯を使って反応液を５分間照射する。この反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物No.86を得る。 (f) 4.2gの臭化化合物No.86（5.7ミリモル）、1.8gのNaI（11.4ミリモル）および3.0gのトリフェニルホスフィン（11.4ミリモル）をCH₃CNに溶かし、65℃で3 6時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物No.87を得る。 (g) 2.3gの化合物No.87（2.45ミリモル）を20mlのテトラヒドロフランに溶かし、−78℃に冷却する。反応混合物に2.7mlの(TMS)₂NNa（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液，2.7ミリモル）を加える。１分後、７mlのテトラヒドロフラン中に溶かした1.37gのアルデヒド化合物No.88（2.45ミリモル）を加え、−78℃で1.0時間、次いで25℃で0.25時間攪拌を続ける。水を使って反応を停止させ、0.3時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄する。水相を酢酸エチルで抽出し（２回）、合わせた有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物No.89を得る。 (h) 2.20gの化合物No.89（1.83ミリモル）を10mlのCH₂Cl₂／H₂O(20:1)に溶かす。2.9gの１，２−ジクロロ−４，５−ジシアノ−３，６−キノン（12.4ミリモル）を分割して添加し、反応混合物を3.0時間攪拌する。セライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物No.90を得る。 (i) 1.50gの化合物No.90（1.67ミリモル）を15mlの脱気したベンゼンに溶かし、91mgのチオフェノール（0.83ミリモル）と41mgのアゾイソブチロニトリル（ 0.25ミリモル）で処理し、80℃で攪拌する。更に91mgのチオフェノール（0.83ミリモル）と41mgのアゾイソブチロニトリル（0.25ミリモル）を添加する（４時間おきに５回）。反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物No.91を得る（トランス異性体とシス異性体の混合物）。 (j) 1.20gの化合物No.91（1.33ミリモル）を15mlのテトラヒドロフランに溶かし、フッ化ｎ−テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液を 3.1ml、3.1ミリモル）で処理し、25℃で16.0時間攪拌し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製してジオール化合物No.92を得る（トランス異性体とシス異性体の混合物）。 (k) ５mlのピリジン中の600mgのジオール化合物No.92（1.15ミリモル）の溶液を349mgのトリエチルアミン（3.45ミリモル）と750mgのトリス（tert−ブチル）トリチルクロリド（1.73ミリモル）で処理する。反応混合物を60℃で攪拌する。3.0時間後と6.0時間後に、反応混合物に追加のトリス（tert−ブチル）トリチルクロリド（240mg，0.86ミリモルと131mg，0.42ミリモル）を添加する。７時間後、反応混合物を濃縮し、トルエンと一緒に蒸発させ（３回）、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物No.93を得る（トランス異性体とシス異性体の混合物）。 (l) ４mlのジメチルホルムアミド中の950mgの化合物No.93（1.02ミリモル）の溶液を０℃において620mgのジアザビシクロウンデセン（4.10ミリモル）で処理し、そして570mgのｐ−メトキシベンジルオキシメチルクロリド（3.06ミリモル）の溶液を添加する。反応混合物を25℃で3.5時間攪拌し、CH₂Cl₂で希釈し、N aHCO₃水溶液で洗浄し、水相をCH₂Cl₂で抽出する（２回）。合わせた有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、トルエンと一緒に蒸発させる（２回）。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してトランス異性体とシス異性体の混合物を得る。トランス異性体はフラッシュクロマトグラフィー（AgNO₃含浸SiO₂）によりシス異性体から分離される。クロマトグラフィーを繰り返した後、化合物 No.94（純粋なトランス異性体）が得られる。 (m) 340mgの化合物No.94（0.276ミリモル）を2.8mlのCH₂Cl₂に溶かし、0.2ml の水と626mgの１，２−ジクロロ−４，５−ジシアノ−３，６−キノン（2.76ミリモル）で処理する。反応混合物を25℃で0.7時間攪拌し、25滴の飽和Na₂CO₃水溶液で中和し、セライトを通して濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物No.95を得る。 (n) 118mgのアルコール化合物No.95（0.127ミリモル）と108.7mgのジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（0.635ミリモル）を２時間乾燥し（HV，60℃ ）、４mlのCH₂Cl₂中に溶かし、114.6mgのシアノエトキシビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（0.381ミリモル）で処理する。反応混合物を25℃で1.5時間攪拌する。反応液を濃縮し、CH₂Cl₂に溶かし、冷ペンタン中で沈澱させる。母液を濃縮し、残った生成物を沈澱させる。合わせた沈澱物をペンタンで洗浄し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製してホスホロアミダイト化合物No .96を得る（ジアステレオマーの混合物）。実施例Ａ８：化合物No.99の調製 (a) ３mlのテトラヒドロフラン中の620mgの化合物No.90（0.689ミリモル）の溶液をテトラヒドロフラン中のフッ化ｎ−テトラブチルアンモニウムの溶液（１Ｍ，1.59ml，1.59ミリモル）で処理する。反応混合物を50℃で2.0時間攪拌し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製してジオール化合物No .97を得る。 (b) 340mgのジオール化合物No.97（0.654ミリモル）と439mgのトリス（tert −ブチル）トリチルクロリド（0.982ミリモル）を４時間乾燥し（HV，60℃）、２mlのピリジンに溶かし、そして200mgのトリエチルアミン（1.96ミリモル）で処理する。反応混合物を 50℃で2.0時間攪拌する。追加の440mgのトリス（tert−ブチル）トリチルクロリド（0.982ミリモル）を添加し、反応混合物を50℃で更に16時間攪拌し、濃縮し、トルエンと一緒に蒸発させ（２回）、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物No.98を得る。 (C) 176mgのアルコール化合物No.98（0.189ミリモル）と162mgのジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（0.950ミリモル）を２時間乾燥し（HV，60℃）、４mlのCH₂Cl₂に溶かし、そして171mgのシアノエトキシビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（0.567ミリモル）で処理する。反応混合物を25℃で1.5時間攪拌し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含む画分をCH₂Cl₂に溶かし、冷ペンタン中で沈澱させる。母液を濃縮し、残った生成物を沈澱させる。それらの沈澱物をペンタンで洗浄してホスホロアミダイト化合物No.99（ジアステレオマーの混合物）を得る。Ｂ．オリゴヌクレオチドの合成各オリゴヌクレオチドは、Gait，M.J.，Oligonucleotide Synthesis: A Pract ical Approach，IRL Press，Oxford（1984）に従った標準的ホスホロアミダイト化学を使って、ただし延長したカップリング時間（10分）を使って、ABI 390 DN A合成装置上で調製する。ジメトキシトリチルオリゴヌクレオチドは逆相HPLC（カラム：Nucleosil RP-C₁₈10μ，10×250mm；溶離液Ａ：50mM酢酸トリエチルアンモニウム（TEAA），pH7.0；溶離液Ｂ：70％アセトニトリル中の50mM TEAA，pH 7.0；45分間に渡る15％Ｂから45％Ｂへの勾配を使った溶離）により精製する。H PLCによる精製後、オリゴデオキシヌクレオチドをキャピラリーゲル電気泳動にかける（濃度：１OD／ml、注入：２kV，３秒，分離：９ｋV，キャピラリー：有効長さ30cm，内径100μm，ポリアクリルアミド10％Ｔ，緩衝液：100mM H₃PO₄，1 00mM Tris，２mM EDTA，７M 尿素pH 8.8）。各オリゴデオキシヌクレオチドの分子量は質量分析法により確認する〔MALDI-TOF: Pieles，U.，Zurcher，W.，Scha r，M.，Moser，H.，Nucl．Acids Res．21:3191（1993）〕。オリゴデオキシヌクレオチドは、添加剤としてのクエン酸水素ジアンモニウム（最終濃度25mM）と共にマトリックスとしての２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノン（負電荷イオンの検出）を使って脱着される。合成したオリゴヌクレオチド：配列１： TpTpTpTbTpCpTpCpTpCpTpCpTpCpT 配列２： GpCpGpTbTpTbTpTbTpTbTpTbTpGpCpG 配列３： CpGpApCpTpApTpGpCpApTbTpTbTpC 配列１のMALDI-TOF M.S.分析：計算値： 4416.036 実測値： 4416.9Ｃ．オリゴヌクレオチドの特性実施例Ｃ１：融点ＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッドの熱変性（Ｔ_m）をGilford ResponseII Spectrop hotometer（Ciba-Corning Diagnostics Corp.，Oberlin,OH）を使って260nmで実施する。温度に対する吸光度曲線を10mM リン酸塩pH 7.0（Na塩），100mM 全〔 Na⁺〕（NaClとして補足），0.1mM EDTA中の４μＭの各鎖で測定する。温度−吸光度曲線を、直線ベースラインを有する二相モデルに適合させることからＴ_m′ を得る〔Freier，S.M.，Albergo，D.D.，Turner，D.H.，Biopoly-mers 22:1107- 1131(1982)〕。全ての値は少なくとも３回の実験の平均値である。Ｔ_m値の絶対実験誤差は±0.5℃である。配列１と相補的ＲＮＡ鎖を有する二重鎖のＴ_m（℃）：Ｔ_m＝54.3℃。野性型（配列１とＤＮＡ鎖の二重鎖）：Ｔ_m＝52.2℃。 ΔＴ_m／１変型＝＋2.1℃。実施例Ｃ２：３′−エキソヌクレアーゼに対する耐性実験の詳細についてはHoke，G.D.，Draper，K.，Freier，S.M.， Gonzales，C.，Driver，V.B.，Zounes，M.C.，Ecker，D.J.，Nucl.Acids Res．1 9:5743（1991）を参照のこと。実施例Ｃ３：生物学的活性：c-raf キナーゼの発現の阻害 T-24細胞を、10μg/mlのリポフェクチンを含む無血清最適培地中で未変型のオリゴヌクレオチドまたは本発明に従って変型されたオリゴヌクレオチドで処理する（該オリゴヌクレオチドを培地に直接塗布する）。37℃で４時間インキュベーション後、オリゴヌクレオチドを含む培地をオリゴヌクレオチド不含有の普通培地（McCoys培地＋10％ＦＣＳ）により置換する。24時間後、細胞ＲＮＡを抽出し、イソチオシアン酸グアニジン法により分離し、次いで放射性標識ヒトｃ-DNA「プローブ」を使ってc-raf RNA発現を測定する。c-raf RNAはりん光イメージャーを使って定量する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年２月１５日【補正内容】追加の請求項45〜52： 45．２つの連続するヌクレオシドの構造単位を少なくとも１つ含んで成り、該構造単位が式IIａ，IIｂまたはIIｃを含んで成る、請求項１のオリゴヌクレオチド。 46．２つの連続するヌクレオシドの構造単位を少なくとも１つ含んで成り、該構造単位が式IIａを含んで成る、請求項45のオリゴヌクレオチド。 47．２つの連続するヌクレオシドの構造単位を少なくとも１つ含んで成り、該構造単位が式IIｂを含んで成る、請求項45のオリゴヌクレオチド。 48．２つの連続するヌクレオシドの構造単位を少なくとも１つ含んで成り、該構造単位が式IIｃを含んで成る、請求項45のオリゴヌクレオチド。 49．式IIIａ，IIIｂまたはIIIｃの請求項28に記載の二量体。 50．式IIIａの請求項49に記載の二量体。 51．式IIIｂの請求項49に記載の二量体。 52．式IIIｃの請求項49に記載の二量体。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者レブレトン，ジャックフランス国，エフ−13009 マルセイユ, シュマンジョゼフ−エグイール 89，バーティメンウ１ (72)発明者ベビエール，マルク−オリビエールフランス国，エフ−68200，ムルウズ，リュドゥデル，14 (72)発明者レスール，カテリーヌスイス国，ツェーハー−8006 チューリッヒ，リギシュトラーセ２

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉのオリゴヌクレオチド５′−（Ｕ）_n−３′ （Ｉ）（上式中、Ｕは天然または合成ヌクレオシドの同一または異なる基であり、そしてｎは２〜200 の数である）であって、２つの連続するヌクレオシドの構造単位を少なくとも１つ含んで成り、前記構造単位が式IIａ，IIｂ，IIｃまたはIIｄ〔上式中Ｒ₁はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ₂はＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；フェニル；ＯＨ，ＯＲ''',Ｏ(CH₂CH₂O)_nＲ''', Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールもしくはＣ₃〜Ｃ₉ヘテロアリールで置換されたフェニル；インターカレーター；アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ；アンモニウム−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアンモニウム；アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノスルホニル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノスルホニル；または(CH₃)₂NCH₂CH₂であり；Ｒ₃はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₃'はＨ；ＯＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＯ(CH₂CH₂O )_nＲ'''であり；Ｒ'''はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＸはＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR) H-CH₂-OHであり；ＹはＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H-CH₂- OHであり；ＲはＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；ｍは１〜４の整数であり；ｎは１〜４の整数であり；そしてＢはプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体であり、ただしＸもしくはＹのいずれかがＨであるかまたはＸとＹが同一でないことを前提とする〕を含んで成るオリゴヌクレオチド。２．前記インターカレーターがリンカーを経由して連結されたアントラキノンである、請求項１のオリゴヌクレオチド。３．前記リンカーがＣ，ＮおよびＯから成る群より選択された２〜７原子の鎖である、請求項２のオリゴヌクレオチド。４．プリン基またはその類似体としてのＢが、式IV，IVａ，IVｂ，IVｃ，IVｄまたはIVｅの基〔上式中、Ｒ₄はH，Cl，BrもしくはOH、または１〜12個のＣ原子を有する−Ｏ− アルキルであり、Ｒ₅，Ｒ₆およびＲ₇は互いに独立的にH，OH，SH，NH₂，NHNH₂， NHOH，１〜12個のＣ原子を有するNHＯ−アルキル、−Ｎ＝CH-Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル）₂，Ｆ，Cl，Br，１〜12個のＣ原子を有するアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり、前記ヒドロキシルおよびアミノ基は非置換であるかまたは保護基、フェニル、ベンジル、１〜20個のＣ原子を有する第一級アミノもしくは２〜30個のＣ原子を有する第二級アミノにより置換されており、そしてＲ₁₁はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである〕である、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。５．前記ヒドロキシルおよびアミノ基のための保護基がＣ₁〜Ｃ₈アシルである、請求項４に記載のオリゴヌクレオチド。６．前記第一級アミノが１〜12個のＣ原子を含み、そして前記第二級アミノが２〜12個のＣ原子を含む、請求項４に記載のオリゴヌクレオチド。７．前記第一級アミノと第二級アミノが式Ｒ₈Ｒ₉Ｎの基であり、ここでＲ₈はＨであるかまたは独立的にＲ₉の意味を有し、そしてＲ₉はＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、 −アミノアルキルまたは−ヒドロキシアルキル；カルボキシアルキルまたはカルボアルコキシアルキル（カルボアルコキシ基が２〜８個のＣ原子を含みそしてアルキル基が１〜６個のＣ原子を含む）；Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル；フェニル、モノもしくはジ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはアルコキシ）フェニル、ベンジル、モノもしくはジ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはアルコキシ）ベンジル；または１，２−，１，３−もしくは１，４−イミダゾリル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり、あるいはＲ₈ とＲ₉が一緒になってテトラもしくはペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレン、-CH₂-NR₁₀-CH₂CH₂-または-CH₂CH₂-NR₁₀-CH₂CH₂-（ここでＲ₁₀はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである）であり、前記アミノアルキル中のアミノ基は非置換であるかまたは１個もしくは２個のＣ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₄ヒドロキシアルキル基により置換されており、そして前記ヒドロキシアルキル中のヒドロキシル基は遊離であるかまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルでエーテル化されている、請求項４に記載のオリゴヌクレオチド。８．前記第一級および第二級アミノがメチル−、エチル−、ジメチル−、ジエチル−、アリル−、モノもしくはジ（１−ヒドロキシエタ−２−イル）−、フェニル−、ベンジル−、アセチル−、イソブチリル−またはベンゾイル−アミノである、請求項６に記載のオリゴヌクレオチド。９．前記式IV，IVｂ，IVｃ，IVｄおよびIVｅ中のＲ₄が水素である、請求項４に記載のオリゴヌクレオチド。 10．前記式IVｄ中のＲ₇が水素である、請求項４に記載のオリゴヌクレオチド。 11．前記式IV，IVａ，IVｂ，IVｃ，IVｄおよびIVｅ中のＲ₅とＲ₆が互いに独立的にＨ，Ｆ，Cl，Br，OH，SH，NH₂，NHOH，NHNH₂，メチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メトキシ、エトキシまたはメチルチオである、請求項４に記載のオリゴヌクレオチド。 12．Ｂがアデニン、Ｎ−メチルアデニン、Ｎ−ベンゾイルアデニン、２−メチルチオアデニン、２−アミノアデニン、６−ヒドロキシプリン、２−アミノ−６ −クロロプリン、２−アミノ−６−メチルチオプリン、グアニンおよびＮ−イソブチリルグアニンから成る群より選択されたプリンまたはプリン類似体の基である、請求項４に記載のオリゴヌクレオチド。 13．類似ピリミジン基としてのＢが、式Ｖ，ＶａおよびＶｂのウラシル、チミンまたはシトシン基（上式中、Ｒ₁₁はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、そしてＲ₁₂とＲ₁₃は互いに独立的にＨ，Ｆ，Cl，Br，１〜12個のＣ原子を有するアルキル、プロパルギル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり、ここでヒドロキシル基とアミノ基は非置換であるかまたは保護基、フェニル、ベンジル、１〜20個のＣ原子を有する第一級アミノもしくは２〜30個のＣ原子を有する第二級アミノにより置換されており、そして式Ｖｂ中のNH₂基の水素原子は非置換であるかまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンゾイルもしくはベンジルにより置換されている）または式Ｖ，ＶａおよびＶｂの基のジヒドロ誘導体である、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。 14．Ｒ₁₂がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｆ、Cl、Br 、NH₂、ベンゾイルアミノ、モノまたはジ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノである、請求項13に記載のオリゴヌクレオチド。 15．Ｒ₁₃がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｆ、Cl、Br、NH₂、ベンゾイルアミノ、モノまたはジ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノである、請求項13に記載のオリゴヌクレオチド。 16．Ｒ₁₂がＨ，Ｆ，Cl，Br，NH₂，NHCH₃，N(CH₃)₂またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである、請求項14に記載のオリゴヌクレオチド。 17．Ｒ₁₃がＨ，Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル，NH₂，NHCH₃または(CH₃)₂Nである、請求項1 6に記載のオリゴヌクレオチド。 18．Ｒ₁₂とＲ₁₃、が互いに独立的にプロパルギルである、請求項13に記載のオリゴヌクレオチド。 19．ピリミジン類似体の基としてのＢがウラシル、チミン、シトシン、５−フルオロウラシル、５−クロロウラシル、５−ブロモウラシル、ジヒドロウラシルまたは５−メチルシトシンから誘導される、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。 20．前記ＯＨ保護基が、直鎖もしくは枝分かれ鎖Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₇〜C₁₈ アラルキル、トリフェニルシリル、アルキル基中に１〜20個のＣ原子を有するアルキルジフェニルシリル、ジアルキルフェニルシリルまたはトリアルキルシリル、−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル）₂Si−Ｏ−Si（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル）₂−、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アシル、Ｒ₁₄−ＳＯ₂−（ここでＲ₁₄はＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₅もしくはＣ₆シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルフェニル、またはＣ₁〜Ｃ₁₂ アルキルベンジルである）、非置換であるかまたはＦ，Cl，Br，Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、トリ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）シリルもしくはＣ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニルにより置換されている、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルフェノキシカルボニルまたはメチルベンジルオキシカルボニル、あるいは９−フルオレニルメトキシカルボニルである、請求項４に記載のオリゴヌクレオチド。 21．前記ＯＨ保護基が、直鎖もしくは枝分かれ鎖Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁ ₈ アラルキル、アルキル基中に１〜12個のＣ原子を有するトリアルキルシリル、 −(CH₃)₂ Si−Ｏ−Si(CH₃)₂−、−(i-C₃H₇)₂ Si−Ｏ−Si(i-C₃H₇)₂−、Ｃ₂〜Ｃ₈ アシル、Ｒ₁₄−SO₂ −（ここでＲ₁₄はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルフェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルベンジル、ハロフェニルまたはハロベンジルである）、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニルである、請求項20に記載のオリゴヌクレオチド。 22．前記ＯＨ保護基が、メチル、エチル、ｎ−またはｉ−プロピル、ｎ−，ｉ −またはｔ−ブチル；ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、ブロモベンジル；ジフェニルメチル、ジ（メチルフェニル）メチル、ジ（ジメチルフェニル）メチル、ジ（メトキシフェニル）メチル、ジ（メトキシフェニル）（フェニル）メチル、トリチル、トリ（メチルフェニル）メチル、トリ（ジメチルフェニル）メチル、トリ（メトキシフェニル）メチル、トリ（ジメトキシフェニル）メチル；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−ｎ−プロピルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｎ−オクチルジメチルシリル、（１，１，２，２−テトラメチルエチル）ジメチルシリル；−(CH₃)₂Si-O-Si(CH₃ )₂−、−(i-C₃H₇)₂Si-O-Si(i-C₃H₇)₂−；アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ベンゾイル、メチルベンゾイル、メトキシベンゾイル、クロロベンゾイルまたはブロモベンゾイル；メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、フェニル−、ベンジル−、ｐ−ブロモフェニル−、ｐ−メトキシフェニル−またはｐ−メチルフェニル−スルホニル；メトキシ−、エトキシ −、ｎ−もしくはｉ−プロポキシ−またはｎ−，ｉ−もしくはｔ−ブトキシ−カルボニル、またはフェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチル− 、メトキシ−もしくはクロロ−フェノキシカルボニルもしくは−ベンジルオキシカルボニル；または９−フルオレニルメトキシカルボニルである、請求項20に記載のオリゴヌクレオチド。 23．２つの連続するヌクレオシドの構造単位を少なくとも１つ含んで成り、前記構造単位が式IIａまたはIIｃを含んで成り、式中、Ｒ₁がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ₂がＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；フェニル；ＯＨ，ＯＲ''',Ｏ(CH₂CH₂O)_nＲ''',Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀アリールもしくはＣ₃〜Ｃ₉ヘテロアリールで置換されたフェニル；インターカレーター；アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ；アンモニウム−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアンモニウム；アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノスルホニル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノスルホニル；または(CH₃)₂NCH₂CH₂であり；Ｒ₃がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ'''がＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＸがＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H- CH₂-OHであり；ＹがＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H-CH₂-OH であり；ＲがＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；ｍが１〜４の整数であり；ｎが１〜４の整数であり；そしてＢがプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体である、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。 24．Ｒ₁がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₂がＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；フェニル；またはＯＨ，ＯＲ''', Ｏ(CH₂CH₂O)_nＲ''',Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールもしくはＣ₃〜Ｃ₉ヘテロアリールで置換されたフェニルであり：Ｒ₃がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ'''がＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＸがＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H- CH₂-OHであり；ＹがＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H-CH₂-OH であり；ＲがＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；ｍが１〜４の整数であり；ｎが１〜４の整数であり；そしてＢがプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体である、請求項23に記載のオリゴヌクレオチド。 25．Ｒ₁がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₂がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはフェニルであり；Ｒ₃がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＸがＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H- CH₂-OHであり；ＹがＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)mH または-O-CH₂-C(OR)H-CH₂-O Hであり；ＲがＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；ｍが１〜４の整数であり；ｎが１〜４の整数であり；そしてＢがプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体である、請求項24に記載のオリゴヌクレオチド。 26．Ｒ₁がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₂がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはフェニルであり；Ｒ₃がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＸがＨ、ＯＨまたはＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり：ＹがＨまたはＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり；そしてＢがプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体である、請求項25に記載のオリゴヌクレオチド。 27．Ｒ₁がＨであり；Ｒ₂がＨまたはフェニルであり；Ｒ₃がＨまたはメチルであり；ＸがＨまたはＯ−CH₃であり；ＹがＨまたはＯ−CH₃であり；そしてＢがプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体である、請求項26に記載のオリゴヌクレオチド。 28．式IIIａ，IIIｂ，IIIｃまたはIIIｄ〔上式中、Ｒ₁はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ₂はＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；フェニル；ＯＨ，ＯＲ''',Ｏ(CH₂CH₂O)，Ｒ''', Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールもしくはＣ₃〜Ｃ₉ヘテロアリールで置換されたフェニル；インターカレーター；アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ；アンモニウム−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアンモニウム；アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノスルホニル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノスルホニル；または(CH₃)₂NCH₂CH₂であり；Ｒ₃はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₃'はＨ；ＯＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｏ-Ｃ₁-Ｃ₄アルキル：Ｏ(CH₂CH₂O)_nＲ'' 'であり；Ｒ’およびＲ''はＨもしくはＯＨ保護基であるかまたはＲ''はリン含有ヌクレオチド連結基を形成する基であり；Ｒ'''はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＸはＨ，ＯＲ_x，Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル，-O-(CH₂-CH₂-O)_m Hまたは-O-CH₂-C(O R)H-CH₂-OR_xであり；ＹはＨ，Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル，-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H-CH₂- OHであり；ＲはＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；Ｒ_xはＨまたはＯＨ保護基であり；ｍは１〜４の整数であり；ｎは１〜４の整数であり；そしてＢはプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体であり、ただしＸもしくはＹのいずれかがＨであるかまたはＸとＹが同一でないことを前提とする〕により表されるヌクレオチド二量体。 29．前記リン含有ヌクレオチド連結基が下式の基：（上式中、Ｙ_aは水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₇〜Ｃ₂₀アラルキル、Ｃ₇〜Ｃ₂₀アルカリール、−ＯＲ_b、−ＳＲ_b、−NH₂、第一級アミノ、第二級アミノ、Ｏ^-Ｍ⁺またはＳ^-Ｍ⁺であり；Ｘ_aは酸素または硫黄であり；Ｒ_aは水素、Ｍ⁺、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₆〜Ｃ₁₂アリールであり、または基Ｒ_aＯが５個の環構成員と１〜３個のＮ原子を有するＮ−ヘテロアリール−Ｎ−イルであり；Ｒ_bは水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルまたはＣ₆〜Ｃ₁₂アリールであり；そしてＭ⁺はNa⁺，Ｋ⁺，Li⁺，NH₄ ⁺または第一級、第二級、第三級もしくは第四級アンモニウムであり；ここでＹ_a，Ｒ_aおよびＲ_b中のアルキル、アリール、アラルキルおよびアルカリールは非置換であるかまたはアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、−CN、−NO₂、フェニル、ニトロフェニルもしくはハロフェニルにより置換されている）である、請求項28に記載の二量体。 30．前記連結基Ｒ''が−Ｐ（Ｏ）Ｏ^-−，−Ｐ（Ｏ）Ｓ^-−，−Ｐ（Ｓ）Ｓ−， −Ｐ（Ｏ）Ｒ₁₆，−，−Ｐ（Ｏ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₈−または−ＣＨ₂−であり、ここでＲ₁₆はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルでありそしてＲ₁₇とＲ₁₈は互いに独立的にＲ₁₆ の意味を有する、請求項28に記載の二量体。 31．前記連結基が−Ｐ（Ｏ）Ｏ^-−である、請求項30に記載の二量体。 32．Ｒ₁がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ₂がＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；フェニル；ＯＨ，ＯＲ''',Ｏ(CH₂CH₂O)_nＲ''',Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀アリールもしくはＣ₃〜Ｃ₉ヘテロアリールで置換されたフェニル；インターカレーター；アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ；アンモニウム−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアンモニウム；アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノスルホニル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノスルホニル；または(CH₃)₂NCH₂CH₂であり；Ｒ₃がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ'''がＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＸがＨ、ＯＲ_x、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H -CH₂-OR_xであり；ＹがＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H-CH₂-OH であり；ＲがＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；Ｒ_xがＨまたはOH保護基であり；ｍが１〜４の整数であり；ｎが１〜４の整数であり；そしてＢがプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体である式IIIａまたは式I IIｃを含んで成る、請求項28に記載の二量体。 33．Ｒ₁がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₂がＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；フェニル；またはＯＨ，ＯＲ''',Ｏ(CH₂CH₂O)_nＲ' '',Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールもしくはＣ₃〜Ｃ₉ヘテロアリールで置換されたフェニルであり；Ｒ₃がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ'''がＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＸがＨ、ＯＲ_x、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H -CH₂-OR_xであり；ＹがＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mHまたは-O-CH₂-C(OR)H-CH₂-OH であり；ＲがＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；Ｒ_xがＨまたはOH保護基であり；ｍが１〜４の整数であり；ｎが１〜４の整数であり；そしてＢがプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体である、請求項32に記載の二量体。 34．Ｒ₁がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₂がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはフェニルであり；Ｒ₃がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＸがＨ、ＯＲ_x、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)mHまたは-O-CH₂-C(OR)H -CH₂-OR_xであり；ＹがＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)mHまたは-O-CH₂-C(OR)H-CH₂-OH であり；ＲがＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；Ｒ_xがＨまたはＯＨ保護基であり；ｍが１〜４の整数であり；ｎが１〜４の整数であり；そしてＢがプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体である、請求項33に記載の二量体。 35．Ｒ₁がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₂がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはフェニルであり；Ｒ₃がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＸがＨ、ＯＲ_xまたはＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＹがＨまたはＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ_xがＨまたはＯＨ保護基であり；そしてＢがプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体である、請求項34に記載の二量体。 36．Ｒ₁がＨであり；Ｒ₂がＨまたはフェニルであり；Ｒ₃がＨまたはメチルであり；ＸがＨまたはＯ−CH₃であり；ＹがＨまたはＯ−CH₃であり；そしてＢがピリミジン基またはそれの類似体である、請求項35に記載の二量体。 37．請求項28に記載の二量体の調製方法であって、 (a) 式VIの化合物〔上式中、Ｒ₁はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ’ はＨまたはＯＨ保護基であり；ＸはＨ、ＯＲ_x、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、-O-(CH₂ -CH₂-O)mＨまたは-O-CH₂-C(O R)H-CH₂-OR_xであり；ＲはＨまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；Ｒ_xはＨまたはＯＨ保護基であり；そしてＢはプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体である〕を、式VIIの化合物〔上式中、Ｒ₂はＨ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；フェニル；ＯＨ，ＯＲ''',Ｏ(CH₂CH₂O)_n Ｒ''',Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールもしくはＣ₃〜Ｃ₉ヘテロアリールで置換されたフェニル；インターカレーター；アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ；アンモニウム−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアンモニウム；アミノ− Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノスルホニル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノスルホニル；または(CH₃)₂NCH₂CH₂であり；Ｒ₃はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ''はＨもしくはＯＨ保護基、またはリン含有ヌクレオチド架橋基を形成する基であり；Ｒ'''はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；ＹはＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル、-O-(CH₂-CH₂-O)_mH または-O-CH₂-C(OR)H-CH₂-OHであり；そしてＢはプリンもしくはピリミジン基またはそれらの類似体である〕と反応させ；または (b) 式VIIIの化合物（上式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ'，ＸおよびＢは上記で定義した通りである）を、式IXの化合物（上式中、Ｒ₃，Ｒ''，ＹおよびＢは上記で定義した通りである）と反応させ；または (c) 式Ｘの化合物（上式中、Ｒ₁，Ｒ'，ＸおよびＢは上記で定義した通りである）を、式ＸＩの化合物（上式中、Ｒ₃，Ｒ''，ＹおよびＢは上記で定義した通りであり、そしてＺはハロゲンである）と反応させ；または (d) 式ＸIIの化合物（上式中、Ｒ₁，Ｒ'，ＸおよびＢは上記で定義した通りである）を、式ＸIIIの化合物（上式中、Ｒ₂，Ｒ''，ＹおよびＢは上記で定義した通りである）と反応させることを含んで成る方法。 38．式IIIａ，IIIｂ，IIIｃおよび／またはIIIｄの化合物の同一もしくは異なる二量体単位を１個または複数個含んで成り、２〜200単量体単位を含んで成るオリゴヌクレオチドの調製への、請求項28に記載の二量体の利用。 39．２〜100単量体単位を有するオリゴヌクレオチドの調製への請求項38に記載の利用。 40．２〜50単量体単位を有するオリゴヌクレオチドの調製への請求項39に記載の利用。 41．２〜20単量体単位を有するオリゴヌクレオチドの調製への請求項40に記載の利用。 42．ウイルス感染または遺伝的に関連する疾患の検出のための診断薬としての請求項１に記載のオリゴヌクレオチドの利用。 43．体内のヌクレオチド配列との相互作用を使ったヒトを含む哺乳類の病気の治療方法に使われる請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。 44．単独でまたは他の活性成分、薬剤担体および適当ならば賦形剤と一緒に請求項１に記載のオリゴヌクレオチドの有効量を含んで成る医薬製剤。