JPH09508145A - Ｎ−〔〔〔２−〔〔〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕アミノ〕メチレン〕−４−ブロモ−ベンゼンスルホナミドのａ及びｂ型 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ２つの型のＮ−〔〔〔２−〔〔〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕アミノ〕メチレン〕−４−ブロモ−ベンゼンスルホナミドが同定された。それらの調製方法及びそれらの使用が記載される。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−〔〔〔２−〔〔〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−チアゾリル 〕メチル〕チオ〕エチル〕アミノ〕メチレン〕−４−ブロモ−ベンゼンスルホナ ミドのＡ及びＢ型 本発明は、ebrotidine(WHO)として知られている、新規なＮ−〔〔〔２−〔〔 〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチ ル〕アミノ〕メチレン〕−４−ブロモ−ベンゼンスルホナミド化合物のＡ及びＢ 型に関するものである。図面の簡単な説明 図１は、EbrotidineＡ型の赤外スペクトル（ＩＲ）である。 図２はａ）EbrotidineＡ型、ｂ）EbrotidineＢ型のＸ線粉末回折図である。 図３は、EbrotidineＡ型の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）温度記録図である。 図４は、EbrotidineＢ型の赤外スペクトル（ＩＲ）である。 図５は、EbrotidineＢ型の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）温度記録図である。発明の詳細な説明 Ｎ−〔〔〔２−〔〔〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−チアゾリル 〕メチル〕チオ〕エチル〕アミノ〕メチレン〕−４−ブロモ−ベンゼンスルホナ ミド化合物、即ちebrotidineは、ヒスタミンＨ₂−レセプター拮抗薬として活性 な化合物であり、従って酸分泌抑制剤として治療に有用になる。この化合物の調 製方法は、欧州特許第０１５９０１２号明細書及び米国特許第４７２８６５５号 明細書に開示されている。本出願人は、ebrotidineが、融点がそれぞれ７４〜７ ８℃、及び１４２．５〜１４６℃の、２つの新規なＡ型及びＢ型を示すことを見 出した。本発明は選択的にebrotidineのＡ及びＢ型を得るための方法を提供する 。前述の特許では、融点１０７〜１１０℃のebrotidineが得られた。これらの特 許（それらの両方の実施例２３）と同様の実験方法を行うことによって、〔４− 〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メチル〕−２−チアゾリル〕グアニジンとエチ ル４−ブロモベンゼン−スルホニル−フォルミミデートとの反応から得られるメ タノール濾過物に、イソプロパノールを添加し、結晶化させると、ebrotidineイ ソプロパノレートが得られるが、それはebrotidineのＡ及びＢ型の調製のための 有用な中間体であることを、本出願人は、異なる結晶化分析のうちに、見出した 。この様にして、本出願人は、メタノールと水の混合物でebrotidineイソプロパ ノレートを処理することによって、純粋な状態のebrotidineのＡ型が得られ得る ことを見出した。得られたebrotidineのＡ型をメタノールで処理することによっ て、純粋な状態のebrotidineのＢ型が導かれる。次には、ebrotidineのＢ型は、 メタノール溶液から直接的に得られるのが好ましく、それは前述の実施例の実験 方法に従って得られる場合、その媒体はＢ型の結晶で種晶を入れられ得り、従っ て非常に実用的な変化を構成する。 ebrotidineのＡ及びＢ型は異なる特性を有する。Ａ型は非晶性の固体であり、 Ｂ型は結晶性の固体である。それ故に、Ａ型は、カプセル又は小袋等の圧縮を必 要としない配合物を調製するのに有用である一方、Ｂ型は錠剤を調製するのに有 用である。調製されるべき配合物が液状の場合、固体状態の適切な特徴が溶液中 で失われるので、どちらの形態の使用も異なるであろう。 製薬上許容可能な担体と混合されるebrotidineのＡ型及びＢ型は５０〜２００ ０ｍｇの範囲の日常的な投与量で投与され得る。 以下の実施例は、ebrotidineのＡ型及びＢ型並びにそれらを含有する製薬的な 配合物の調製方法を説明する。実施例は上で定義される通りの又は以下で請求さ れる通りの本発明の概念を限定することを意図するものではない。実施例１ Ｎ−〔〔〔２−〔〔〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−チアゾリル 〕メチル〕チオ〕エチル〕アミノ〕メチレン〕−４−ブロモ−ベンゼンスルホナ ミド イソプロパノレート（ebrotidine イソプロパノレート） メタノール１００ｍｌ中の、〔４−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メチル〕 −２−チアゾリル〕グアニジン ジハイドロクロライド４４．０４ｇの懸濁液に 、２．０５Ｍのメタノール水酸化カリウム１４５ｍｌを２０℃以下の温度下で添 加する。得られた溶液に、エチル４−ブロモベンゼン−スルホニル−フォルミミ デート４２．３ｇを室温下で添加し、混合物を１時間攪拌し、０〜５℃で冷却し 、 濾過した。濾過物に、イソプロパノール２４５ｍｌを室温で添加し、２４時間結 晶化させて、以下の物理的−化学的特性を有する、Ｎ−〔〔〔２−〔〔〔２−〔 （ジアミノメチレン）アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕アミ ノ〕メチレン〕−４−ブロモ−ベンゼンスルホナミド イソプロパノレート５７ ．９ｇを得た。 融点：９６〜９８℃ 実施例２ Ｎ−〔〔〔２−〔〔〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−チアゾリル 〕メチル〕チオ〕エチル〕アミノ〕メチレン〕−４−ブロモベンゼンスルホナミ ド Ａ型（ebrotidineＡ型） Ｎ−〔〔〔２−〔〔〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−チアゾリル 〕メチル〕チオ〕エチル〕アミノ〕メチレン〕−４−ブロモ−ベンゼンスルホナ ミド イソプロパノレート５７．９ｇを、４０〜５０℃の範囲の温度下で、メタ ノール８７ｍｌ中に溶解させる。得られた溶液をある程度濁りが消えるまで放置 し、次いで濾過し、勢いよく攪拌しながら、４時間０〜５℃で水５５０ｍｌ上に 注ぐ。添加が完了した後、混合物を更に４時間０〜５℃下で攪拌し、濾過する。 濾過物を豊富な水で洗浄し、３０℃以下の温度下で真空内で乾燥させて、ebroti dineＡ型４９．９ｇを得た。 融点：７４〜７６℃ 赤外スペクトル（ＩＲ）（ＫＢｒ）：図１ Ｘ線粉末回折図：図２ａ 示差走査熱量測定法温度記録図：図３実施例３ Ｎ−〔〔〔２−〔〔〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−チアゾリル メチル〕チオ〕エチル〕アミノ〕メチレン〕−４−ブロモベンゼンスルホナミド Ｂ型（ebrotidineＢ型） ａ）ebrotidineＡ型４９．９ｇを３０℃でメタノール２４５ｍｌ上に注ぐ。得 られた懸濁液を５０〜６０℃で１時間加熱し、次いで室温で冷却し、２時間攪拌 して、固体を得た。固体を濾過して、ebrotidineＢ型４１．９ｇを得た。 融点：１４２．５〜１４６℃ 赤外スペクトル（ＩＲ）（ＫＢｒ）：図４ Ｘ線粉末回折図：図２ｂ 示差走査熱量測定法温度記録図：図５ ｂ）実施例１に記載された濾過されたメタノール溶液に、ebrotidineＢ型の結 晶を添加し、室温で２４時間攪拌して、ａ）と同様の物理化学的特性のebrotidi neＢ型３７ｇを得た。実施例４ 単投与小袋 それぞれ４００ｍｇの単投与小袋用の組成： ebrotidineＡ型 ４００ｍｇ グリシルリチネートアンモニウム １２０ｍｇ 二酸化ケイ素 ３０ｍｇ アスパルテーム ２０ｍｇ コーンスターチ １６００ｍｇ 香り ８０ｍｇ 体積まで砂糖 ５０００ｍｇ実施例５ コーティングされた錠剤 それぞれ４００ｍｇのコーティングされた錠剤用の組成： ebrotidineＢ型 ４００ｍｇ クロスカルメロースナトリウム ３０ｍｇ 二酸化ケイ素 ４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １２ｍｇ タルク ６０ｍｇ 微結晶性セルロース ３０ｍｇ アミノエチルメタクリレート共重合体及び メタクリル酸の中性エステル ８ｍｇ 二酸化チタン ８ｍｇ ポリエチレングリコール６０００ ２ｍｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 オルティズ ヘルナンデツ，ホセ エイ. スペイン国 08028 バルセロナ，グラン ビア カルロス ザ サード，94 (72)発明者 サクリスタン ムノツ，アウレリオ スペイン国 08028 バルセロナ，グラン ビア カルロス ザ サード，94 (72)発明者 カステロ バレニス，ジョセプ マリア スペイン国 08028 バルセロナ，グラン ビア カルロス ザ サード，94

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．Ａ型の化学名Ｎ−〔〔〔２−〔〔〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕 −４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕アミノ〕メチレン〕−４−ブロモ− ベンゼンスルホナミドからなる化合物。 ２．Ｂ型の化学名Ｎ−〔〔〔２−〔〔〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕 −４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕アミノ〕メチレン〕−４−ブロモ− ベンゼンスルホナミドからなる化合物。 ３．７４〜７８℃の範囲の融点、図１に示される通りのＩＲスペクトル、図２ ａに示される通りのＸ線粉末回折図及び図３に示される通りの示差走査熱量測定 法温度記録図を有する、請求項１記載の化合物。 ４．１４２．５〜１４６℃の範囲の融点、図４に示される通りのＩＲスペクト ル、図２ｂに示される通りのＸ線粉末回折図及び図５に示される通りの示差走査 熱量測定法温度記録図を有する、請求項２記載の化合物。 ５．Ｎ−〔〔〔２−〔〔〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−チアゾ リル〕メチル〕チオ〕エチル〕アミノ〕メチレン〕−４−ブロモ−ベンゼンスル ホナミドのＡ型を調製する方法であって、〔４−〔〔（２−アミノエチル）チオ 〕メチル〕−２−チアゾリル〕グアニジン ジハイドロクロライドを、エチル４ −ブロモ−ベンゼン−スルホニル−フォルミミデートとメタノール中で水酸化カ リウムの存在下で反応させ、引き続き濾過し、濾過物にイソプロパノールを添加 し、中間体Ｎ−〔〔〔２−〔〔〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−チ アゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕アミノ〕メチレン〕−４−ブロモ−ベンゼン スルホナミドを得て、それをメタノール中で溶解させ、濾過し、該濾過物を水に 添加することによって前記Ａ型が導かれることからなる、前記調製方法。 ６．Ｎ−〔〔〔２−〔〔〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−チアゾ リル〕メチル〕チオ〕エチル〕アミノ〕メチレン〕−４−ブロモ−ベンゼンスル ホナミドのＢ型を調製する方法であって、メタノール上に該化合物のＡ型を注ぎ 、続いて得られた懸濁液を５０〜６０℃下で加熱して、その後室温下で冷却する ことからなる、前記調製方法。 ７．Ｎ−〔〔〔２−〔〔〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−チアゾ リル〕メチル〕チオ〕エチル〕アミノ〕メチレン〕−４−ブロモ−ベンゼンスル ホナミドのＢ型を調製する方法であって、メタノール媒体の濾過物上に該化合物 の結晶を種晶とし、そこで、請求項５に従って〔４−〔〔（２−アミノエチル） チオ〕メチル〕−２−チアゾリル〕グアニジン ジハイドロクロライドと、エチ ル４−ブロモ−ベンゼン−スルホニル−フォルミミデートとの間の反応が生じ、 続いて室温で攪拌することからなる、前記調製方法。