JPH027956B2 - - Google Patents

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JPH027956B2
JPH027956B2 JP56159374A JP15937481A JPH027956B2 JP H027956 B2 JPH027956 B2 JP H027956B2 JP 56159374 A JP56159374 A JP 56159374A JP 15937481 A JP15937481 A JP 15937481A JP H027956 B2 JPH027956 B2 JP H027956B2
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JP
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napsylate
monohydrate
antibacterial agent
amino
agent according
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JP56159374A
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JPS57131796A (en
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Ore Gotsutofuretsudosen Bagun
Fuon Daeene Berufu
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Leo Pharma AS
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Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
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Publication date
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Publication of JPH027956B2 publication Critical patent/JPH027956B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
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  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、抗菌剤６―（Ｄ―α―アミノ―α―
フエニルアセトアミド）ペニシラン酸１，１―ジ
オキソペニシラノイルオキシメチルの新規な塩に
関し、更に詳しくは上記抗菌剤の２―ナフタレン
スルホン酸塩、該塩を含む組成物、該組成物の単
位剤形該塩の製法に関する。 記載を簡潔にするため、６―（Ｄ―α―アミノ
―α―フエニルアセトアミド）ペニシラン酸１，
１―ジオキソペニシラノイルオキシメチルおよび
その２―ナフタレンスルホン酸塩をそれぞれ
VD1827およびVD1827ナプシレートと略称する。 本発明は、VD1827ナプシレートの種々の水和
物を包含し、就中結晶状一水和物が好ましい形態
である。 VD1827の製法、性質および使用に関しては英
国特許出願第8002682号に開示されている。 VD1827は、感染症の治療に用いられる経口活
性抗生物質である。これは経口投与すれば容易に
吸収され、吸収中または吸収後に加水分解されて
アンピシリンおよびβ―ラクタマーゼ抑制剤ペニ
シラン酸１，１―ジオキシドを等モル量遊離し、
両成分の血中および組織内濃度を共存的に高め
る。 VD1827は、たとえば６―（Ｄ―α―アジド―
α―フエニルアセトアミド）ペニシラン酸クロロ
メチルとペニシラン酸カリウム１，１―ジオキシ
ドをまず反応させ、次の段階で反応生成物のアジ
ド基を水素添加して製造することができる。 他の方法、たとえばペニシラン酸ヨー化メチル
１，１―ジオキシドを一時的に保護されたアミノ
基を有するアンピシリルの塩と反応させ、最後に
保護基を脱離することから成る方法も用いること
ができる。 VD1827のある種の塩、たとえば塩酸塩は有機
溶媒と溶媒和物を形成する傾向があり、この傾向
は、とりわけ安定性の点から不利である。他のあ
る塩は結晶状態で得ることが困難である。 これに対し、VD1827ナプシレートは、有機溶
媒残留物を含まない結晶状態で容易に得ることが
できる。さらに、該塩は良好な貯蔵安定性を示す
ことが見い出された。 VD1827は、２―ナフタレンスルホン酸と同
様、無毒性化合物であり、従つて本発明の塩は患
者の治療用、特に経口投与用に非常に適してい
る。 VD1827ナプシレート・一水和物の有効な吸収
性および生体内加水分解性は、ヒト志願者につい
ての研究により示された。研究の結果を次表に示
す。この表は、健康な志願者（複数）にVD1827
ナプシレート・一水和物235mg（無水アンピシリ
ン100mgおよびペニシラン酸１，１―ジオキシド
67mgに相当）の水性懸濁液を経口投与した後、０
〜24時間におけるアンピシリン(A)およびペニシラ
ン酸１，１―ジオキシド(B)の尿中排泄量を示した
ものである。
【表】 持続的な放出効果を得る様に調製され、微溶解
性のVD1827ナプシレートを含む薬理組成物は、
比較的長時間にわたりVD1827を調節された量で
放出することができ、しかも感染を起こすバクテ
リアに対抗するのに充分なVD1827の高血中レベ
ルを達成するという利点がある。 さらに、本発明の塩はVD1827の溶解性塩が有
する不快味が無く、従つて、小児治療でしばしば
用いられる懸濁液の様な特定の薬理剤形の製造に
非常に適しているという利点もある。 VD1827ナプシレートは、その物理化学的性質
の故に、工業的生産に適していることも見い出さ
れた。 VD1827ナプシレートは、塩形成の既知の方法
により製造することができる。一態様では、新規
塩は遊離２―ナフタレンスルホン酸とVD1827を
所望の反応が起こる様適当な媒体中で反応させる
ことにより製造される。 他の態様では、一回または２回分解、たとえば
VD1827の塩酸塩と遊離２―ナフタレンスルホン
酸またはその塩（たとえばアルカリ金属塩または
有機塩基塩）を反応させることにより製造するこ
とができる。 一般に本発明の塩は、塩製造の既知方法により
製造することができる。従つて、主要な条件は、
プロトン化したVD1827を適当な媒体中で２―ナ
フタレンスルホン酸イオンと合し、直接沈殿とし
てVD1827ナプシレートを得るか、または第１段
階で反応副生物、たとえば塩化カリウムを除去
し、第２段階で溶媒の留去および結晶化により所
望の塩を回収して間接的に得ることである。他
方、本発明の塩は、該塩の溶解度が小さい溶媒を
加えることにより沈殿させてもよい。当業者なら
ば、VD1827ナプシレートの溶解性、出発物質お
よび反応中に生成する副生物の溶解性を知ること
により適当な溶媒または混合溶媒を容易に選択す
ることができる。 ここで、VD1827ナプシレート・一水和物の溶
解性は次の通りである： 難溶解：イソプロパノール、酢酸エチル、エー
テル、ヘキサン；微溶解：アセトン、メタノー
ル、エタノール、水；溶解：ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド。 本発明の特定の態様では、VD1827ナプシレー
トは、アミノ保護を脱離するVD1827合成の最終
工程において２―ナフタレンスルホン酸を加える
ことにより製造することができ、これにより
VD1827はナプシレートとして容易に回収され
る。 上述した様に、VD1827ナプシレートの好まし
い形態は結晶状一水和物であり、従つて、その結
晶化および沈殿は、少量ではあるが所望の一水和
物の形成に充分な量の水を含む溶媒中で行うのが
適当である。 高水和物を製造しようとするならば、溶媒に少
くとも理論量の水を含ませる必要がある。 さに他の態様では、結晶状VD1827ナプシレー
トは少くとも適当量の水を含む溶媒または混合溶
媒から無定形化合物を結晶化して製造することが
できる。 種々の態様の詳細は、後記実施例から明らかで
ある。 本発明の他の目的は、ヒトおよび獣医療におけ
る感染症の治療に有用であり、経口、非経口また
は局所投与、好ましくは経口投与に用いることが
できる薬理組成物を提供することである。 実施例を除いて、以下VD1827ナプシレートは
一水和物を示す。 この目的に従い、本発明の組成物は活性成分と
して少くともVD1827ナプシレートを固体または
液体の薬理学的担体および／または賦形剤と共に
含有する。 該組成物中、治療活性物質の担体物質に対する
割合は、１〜95重量％の間で変えうる。組成物
は、種々の薬理剤形、たとえば錠剤、徐放性錠
剤、沸騰錠、丸剤、糖衣錠、坐薬、カプセル剤、
軟膏、場合により懸濁または希釈用の粉末、懸濁
液などに作ることができる。 薬理学的に許容しうる無毒性の、有機または無
機の、固体または液体状担体および／または賦形
剤を、本発明の化合物を含む組成物を調合するた
めに用いることができる。ゼラチン、ラクトー
ス、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物性および動物性油脂、ゴム、ポリアルキ
レングリコール、緩衝剤または他の既知の担体、
薬剤用の佐剤および／または賦形剤はすべて適し
ている。 加えて、本発明の組成物は、感染症治療におい
てVD1827ナプシレートと共に適切に投与するこ
とができる他の治療活性成分、たとえば他の抗性
物質、抗ウイルス薬、鎮痛剤、プロベネシドなど
を含んでいてもよい。特にVD1827ナプシレート
の生体内加水分解により生ずる活性成分の一方ま
たは両方と共に相乗的に作用する抗生物質が適し
ている。この様な複合組成物は、たとえば多層錠
またはコア錠の形で投与することができる。 上述の様に、本発明の化合物は懸濁液および無
水軟膏を含む薬理剤形に作ることができる。経口
治療用の薬理製剤はVD1827ナプシレートの懸濁
液の形であつてよく、製剤は賦形剤１ml当り10〜
100mgの化合物を含んでいる。 本発明の他の目的は、VD1827ナプシレートの
用量および本発明組成物の投与単位の選択に存す
る。この用量および投与単位は、所望の活性が副
作用なく達成される様に投与できる。ヒトの治療
において、本発明の化合物は、（成人に対して）
VD1827ナプレシートに換算して50〜2500mg、好
ましくは100〜1000mgを含む組成物の投与単位で
都合よく投与することができる。 「投与単位」（dosage unit）とは、患者に投与
することができ、容易に取扱いや包装することが
でき、活性物質のみまたは活性物質と固体または
液体の薬理賦形剤、担体、溶媒および／または佐
剤との混合物のいずれかを含む物理的に安定な単
位用量として存在する単位の、すなわち単一の用
量を意味する。 投与単位の形で、VD1827ナプシレートは１日
１回または適当な間隔で数回に分けて投与するこ
とができるが、これは患者の状態に依存し、かつ
医師の作成した処方箋に従つて行われる。 典型的には、１日の投与量はVD1827ナプシレ
ート0.25〜15ｇの量であり、これを数個の投与単
位に分割することができる。 感染症にかかつた患者を続けて治療する場合、
錠剤または懸濁液が薬理製剤の好ましい形であ
り、要すれば、持続的に放出する様に調製された
錠剤の形である。 獣医療の場合、上記薬理組成物は、好ましくは
VD1827ナプシレートを50mg〜25ｇ含む投与単位
の形で用いることができる。 乳腺障害、特にウシ乳房炎の治療の場合、抗生
物質は乳房内経路により液状または半液状、たと
えば軟膏の形で、または実質的に水不溶の油不溶
性結合剤と共に顆粒の形で投与することができ
る。複合乳房炎処方の場合、ペネタメートまたは
そのヒドリオダイドが適当な成分である。 本発明のさらに他の目的は、感染症の患者を治
療する方法を提供することにあり、該方法は
VD1827ナプシレートの有効量、好ましくは前述
の投与単位の形で成人患者に投与することから成
る。VD1827ナプシレートは、典型的には１日に
患者の体重１Kg当り３〜200mgの割合、好ましく
は７〜70mgの割合で投与され、これは成人患者に
つき0.25〜15ｇ／日、好ましくは0.5〜５ｇ／日
に相当する。 患者の治療に際し、本発明の化合物は単独でも
あるいは細菌感染の治療の助けとなる他の治療活
性化合物、たとえばプロベネシドと組み合せても
投与することができる。この様な複合治療は、治
療活性化合物を含む製剤を用いて行うことがで
き、あるいはこれら化合物を異なる製剤にして、
同時にまたは適当な間隔で投与することもでき
る。 患者の治療に際し、一日の投与量は１回に投与
してもよく、また分割した投与量で、たとえば１
日２，３または４回投与してもよい。 次に実施例を示し、本発明を具体的に説明す
る。 実施例 １ VD1827ナプシレート・一水和物の製造：― VD1827塩酸塩（63.1ｇ、0.1モル）を水（400
ml）とジメチルホルムアミド（100ml）の混合溶
媒に溶解した。２―ナフタレンスルホン酸ナトリ
ウム（23.0ｇ、0.1モル）の水（500ml）溶液を撹
拌しながら滴加した。室温で１時間撹拌した後、
結晶沈殿物を採集し、水洗し、減圧下に乾燥して
無色結晶状の標記化合物を得た。 乾燥生成物を40℃で96％エタノール（５ml／
ｇ）により処理し、これにより清澄溶液を得た。
スクラツチングにより結晶化を引き起こし、混合
物を室温に冷却し、１時間放置した。結晶を取
し、エタノール（１ml／ｇ）で洗浄し、減圧下に
恒量になるまで乾燥して無色結晶の標記化合物を
得た。融点170〜172℃（分解）。〔α〕20 D＋173゜（Ｃ
＝１、メタノール）。 元素分析、C35H38N4O12S3・H2Oとして、 計算値：Ｃ，51.21％；Ｈ，4.91％；Ｎ，6.82％；
Ｓ，11.72％；H2O，2.19％、 実測値：Ｃ，51.21％；Ｈ，4.97％；Ｎ，6.82％；
Ｓ，11.68％；H2O，2.20％。 IRスペクトル（KBr）、1780，1760，1745，
1685，1515，1320および680cm-1に強いバンド
〔第１図（および原IRチヤートの写し：参考図と
して提出）参照〕。 NMRスペクトル〔（CD3）2SO〕、δ＝1.36（ｓ、
6H）、1.47（ｓ、6H）、3.2〜3.9（ｍ、2H）、4.43
（ｓ、1H）、4.53（ｓ、1H）、5.1〜5.2（ｍ、2H）、
5.42（ｄ、Ｊ＝４、1H）、〜5.6（dd、1H）、5.91
（bs、2H）、7.4〜8.2（ｍ、12H）、8.65（ｂ、3H）、
9.4（ｄ、1H）。テトラメチルシランを内部基準と
して使用。 実施例 ２ VD1827ナプシレート・一水和物の製造：― VD1827塩酸塩（6.3ｇ、0.01モル）の水（50
ml）冷溶液（＋５℃）に、酢酸エチル（50ml）を
加え、続いて1M炭酸水素カリウム水溶液（10ml）
を加えた。有機相を分液し、２―ナフタレンスル
ホン酸の酢酸エチル0.5M溶液（20ml）を加えた。
清澄溶液を撹拌すると短時間で結晶した。室温で
１時間撹拌した後、生成物を取し、酢酸エチル
で洗浄し、減圧下に乾燥して無色結晶状の標記化
合物を得、これをエタノールから再結晶化した。
融点170〜172℃（分解）。 実施例 ３ VD1827ナプシレート・一水和物の製造：― VD1827塩酸塩（6.3ｇ、0.01モル）の水（50
ml）溶液に、撹拌下り酢酸エチル（25ml）を加
え、続いて２―ナフタレンスルホン酸の1N水溶
液（10ml）を滴加した。室温で１時間撹拌した
後、結晶沈殿物を取し、水および酢酸エチルで
順次洗浄し、減圧下に乾燥して無色結晶状のナプ
シレート・一水和物を得、これをエタノールから
再結晶した。融点170〜72℃（分解）。 実施例 ４ VD1827およびそのナプシレート・一水和物の
製造：― 水（100ml）およびジクロロメタン（200ml）中
の6β―（Ｄ―α―アミノ―α―フエニルアセト
アミド）―ペニシラン酸・三水和物（40.4ｇ）お
よび硫酸水素テトラブチルアンモニウム（34.0
ｇ）の冷却混合物（＋５℃）に撹拌下、4N水酸
化ナトリウム水溶液（50ml）をゆつくり加えた。
清澄な２層を分液し、水相をジクロロメタン
（100＋50ml）で抽出した。合したジクロメタン層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発して
油状物を得た。油状物を酢酸エチル（500ml）に
溶解し、残留ジクロロメタンを減圧下に除去し
た。ペニシラン酸ヨー化メチル１，１―ジオキシ
ド（38ｇ）の酢酸エチル（200ml）冷溶液（＋５
℃）を一度に加え、混合物を＋５℃で５分間撹拌
した。分離したヨー化テトラブチルアンモニウム
を去し、液を直ちに水（200ml）と1N塩酸
（100ml）の冷混合物（＋５℃）と共に撹拌した。
水相を分液し、酢酸エチル（100ml）を加えた。
撹拌下、30分間にわたり、２―ナフタレンスルホ
ン酸ナトリウム（23ｇ）の水（250ml）溶液を滴
加した。溶液約100mlを添加した後、結晶沈殿物
が生成した。混合物をさらに10分間撹拌し、この
後、結晶を取し、水（２×50ml）で充分に洗浄
し、次いで酢酸エチル（２×50ml）で洗浄した。
生成物を24時間風乾した。エタノールから再結晶
化後の融点170〜72℃（分解）。 実施例 ５ VD1827およびそのナプシレート・一水和物の
製造：― 炭酸カリウム（16.6ｇ、0.12モル）をジメチル
ホルムアミド（250ml）およびアセト酢酸メチル
（23.8ml）、0.22モル）の混合物に懸濁した。無水
アンピシリン（38.4ｇ、0.11モル）を加え、混合
物を室温で３時間、次いで＋５℃で18時間撹拌し
た。ペニシラン酸ヨー化メチル１，１―ジオキシ
ド（37.3ｇ、0.10モル）を加え、５〜10℃で20分
間撹拌した。酢酸エチル（500ml）および水（250
ml）を加え、中間体6β―〔Ｎ―（１―メトキシ
カルボニルプロペン―２―イル）―Ｄ―α―アミ
ノ―α―フエニルアセトアミド〕―ペニシラノイ
ルオキシメチルペニシラネート１，１―ジオキシ
ドを1N塩酸により室温、PH2.5で加水分解した。
酸の消費が止まつた時点で２―ナフタレンスルホ
ン酸ナトリウム（23ｇ、0.10モル）の水（500ml）
溶液を加えた。種結晶添加およびスクラツチング
により結晶化を引き起こし、混合物を＋５℃で２
時間撹拌した。結晶を取し、水洗し、次いで酢
酸エチルで洗浄した後、減圧下に乾燥して無色結
晶状の標記化合物を得た。 実施例１と同様にエタノールからの再結晶化を
行つた。純生成物の融点170〜72℃（分解）。 実施例 ６ VD1827およびそのナプシレート・一水和物の
製造：― 6β―〔Ｎ―（１―メトキシカルボニルプロペ
ン―２―イル）―Ｄ―α―アミノ―α―フエニル
アセトアミド〕―ペニシラン酸カリウム（13.85
ｇ、0.027モル）のジメチルホルムアミド（25ml）
氷冷溶液にペニシラン酸ヨー化メチル１，１―ジ
オキシド（9.33ｇ、0.025モル）を加え、混合物
を＋５℃で30分間撹拌した。酢酸エチル（50ml）
および水（75ml）を加え、アミノ保護中間体を
1N2―ナフタレンスルホン酸水溶液により室温、
PH2.5で加水分解した。混合物に種結晶を加え、＋
５℃で２時間撹拌した後、結晶生成物を採集し、
水洗し、次いで酢酸エチルで洗浄した後、減圧下
に乾燥して無色結晶状の標記化合物を得た。 実施例１と同様にエタノールからの再結晶化を
行つた。純生成物の融点170〜72℃（分解）。 実施例７ 水性懸濁液用粉末成 分 懸濁液100ml当り VD1827ナプシレート・一水和物 5.00ｇ トウイーン20 0.05ｇ 庶 糖 40.00ｇ クエン酸ナトリウム 0.60ｇ カラゲーン酸ナトリウム（Sodium
Caragheenate） 0.40ｇ 香 料（q.s.） 46.05ｇ 活性成分を微粉砕し、他の成分を加え、混合物
を注意深く混和して均質な生成物を得る。得られ
た粉末から、純水を加えることにより全量100ml
の水性懸濁液を調製する。 実施例８ 錠剤成 分 １錠当り VD1827ナプシレート・一水和物 500mg コーンスターチ 75mg メチルセルロース ５mg カルボキシメチルスターチ 25mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 610mg 活性成分をコーンスターチと混和し、メチルセ
ルロースの脱イオン水５％溶液と共に造粒する。
50℃で乾燥した後、0.75mmスクリーンに通し、造
粒物をカルボキシメチルスターチおよびステアリ
ン酸マグネシウムと混合する。生成混合物を１錠
610mgの錠剤に成形する。 実施例９ カプセル剤成 分 １カプセル当り VD1827ナプシレート・一水和物 250mg ラクトース 50mg メチルセルロース 2.5mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg 305mg 活性成分およびラクトースをメチルセルロース
の脱イオン水５％溶液と共に造粒し、50℃で乾燥
し、１mmシーブに通す。造粒物にステアリン酸マ
グネシウムを加え、混合物を注意深く混和し、ブ
レンド305mgをNo.２ゼラチンカプセルに充填する。 実施例10 獣用懸濁液 ペネタメート・ヒドリオダイド 100ｇ VD1827ナプシレート・一水和物 100ｇ 12―ヒドロキシステアリン1） 20ｇ 変性ココヤシ油2） 780ｇ 1000ｇ 12―ヒドロキシステアリンを70℃でココヤシ油
に溶解し、室温に冷却する。ペネタメート・ヒド
リオダイドおよびVD1827ナプシレート・一水和
物を撹拌して混入し、続いて均質化する。懸濁液
を５ｇ収容するプラスチツク注射器に充填する。 注１ 商標「THIXIN」 ２ 商標「NEOBEE」 実施例11 獣用懸濁液 ペネタメート・ヒドリオダイド 20ｇ VD1827ナプシレート・一水和物 40ｇ 硫酸フラミセチン 20ｇ モノステアリン酸アルミニウム 20ｇ 12―ヒドロキシステアリン 10ｇ 液状パラフイン 890ｇ 1000ｇ モノステアリン酸アルミニウムおよび12―ヒド
ロキシステアリンを130℃で液状パラフインに溶
解し、30℃に冷却する。ペネタメート・ヒドリオ
ダイド、VD1827ナプシレート・一水和物および
硫酸フラミセチンを撹拌しながら混入し、続いて
均質化する。懸濁液を５ｇ収容するプラスチツク
注射器に充填する。 実施例12 VD1827ナプシレートの沸騰錠 成 分 VD1827ナプシレート・一水和物 250mg クエン酸 600mg 炭酸水素ナトリウム 400mg ポリエチレングリコール6000 20mg サツカリンナトリウム 20mg 粉末成分を予備混合し、ふるいにかけ、再び混
合する。混合粉末を錠剤に成形する。 錠剤重量：1.290ｇ パンチサイズ：円形、直径18mm、偏平表面。 実施例13 錠剤 成 分 VD1827ナプシレート・一水和物 5000ｇ コーンスターチ 750ｇ メチルセルロース 50ｇ カルボキシメチルスターチナトリウム 250ｇ ステアリン酸マグネシウム 50ｇ 6100ｇ 活性成分をコーンスターチと混和し、メチルセ
ルロースの脱イオン水50％溶液と共に造粒する。 50℃で乾燥した後、0.75mmスクリーンに通し、
造粒物をカルボキシメチルスターチナトリウムお
よびステアリン酸マグネシウムと混和する。生成
混合物を各610mgの錠剤に成形する。 実施例14 カプセル250mg 成 分 VD1827ナプシレート・一水和物 2500mg ポリ（ビニルポリピロリドン）1) 250mg ステアリン酸マグネシウム 25mg 2775mg 成分を混合し、0.7mmシーブに通し、粉末混合
物277.5mgを収容するゼラチンカプセルに充填す
る。 注 PlasdoneXL（商標）、GAF 実施例15 水性懸濁液用粉末 成 分 VD1827ナプシレート・一水和物 2500mg 庶 糖 30000mg クエン酸ナトリウム 250mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 250mg 香 料 q.s. 成分を0.5mmシーブに通し、混合し、粉末3.3ｇ
（VD1827ナプシレート・一水和物250mgに相当）
を収容する単位投与袋（sachet）に充填する。 実施例16 坐薬400mg成 分 VD1827ナプシレート・一水和物 4000ｇ 硬質脂肪1) 21000ｇ VD1827ナプシレート・一水和物を0.125mmシー
ブに通し、溶融硬質脂肪（40℃を越えない）に懸
濁する。適当な坐薬成形機を用いて混合物を坐薬
形に製剤する。各坐薬の重量は2.5ｇであり、こ
れはVD1827ナプシレート・一水和物400mg含有
量に相当する。 注１ たとえばWitepsol W25（商標）、
Dynamit Nobel。 実施例17 乳腺内投与剤 成分 VD1827ナプシレート・一水和物 100ｇ 12―ヒドロキシステアリン1) 20ｇ 変性ココヤシ油2) 880ｇ 1000ｇ 12―ヒドロキシステアリンを70℃でココヤシ油
に溶解し、室温に冷却する。VD1827ナプシレー
トを撹拌しながら混入し、続いて均質化する。懸
濁液を５ｇ収容するプラスチツク注射器に充填す
る。 注１ 商標「THIXIN」 ２ 商標「NEOBEE」 実施例18 多層錠 各錠剤は、VD1827ナプシレート・一水和物
250mgおよびVD1825（６―〔（ヘキサヒドロ―1H
―アゼピン―１―イル）メチレンアミノ〕ペニシ
ラン酸１，１―ジオキソペニシラノイルオキシメ
チル）塩酸塩250mgを含む。 粒状物Ａの成分 VD1827ナプシレート・一水和物 2500ｇ コーンスターチ 375ｇ メチルセルロース 25ｇ カルボキシメチルスターチナトリウム 125ｇ ステアリン酸マグネシウム 25ｇ 3050ｇ VD1827ナプシレート粒状物は実施例13と同様
に製造される。 粒状物Ｂの成分 VD1825塩酸塩 2500ｇ ラクトース 520ｇ ステアリン酸マグネシウム 30ｇ 3050ｇ 成分を混合し、スラツグ機で成形する。スラツ
グを押し砕き、ふるいにかけて粒状物サイズ約１
mmのものを得る。 ２種の粒状物ＡおよびＢを成形して各種305mg
の多層錠を得る。 実施例19 小児用錠剤 各錠剤は、VD1827ナプシレート・一水和物
250mgを含む。 成 分 VD1827ナプシレート・一水和物 2500ｇ コーンスターチ 375ｇ メチルセルロース 25ｇ カルボキシメチルスターチナトリウム 125ｇ ステアリン酸マグネシウム 25ｇ 3050ｇ 錠剤は、実施例13と同様に製造し、それぞれ重
量305mgである。 実施例20 被覆顆粒 各袋は、VD1827ナプシレート・一水和物500
mgを含む。 成 分 VD1827ナプシレート・一水和物 5000ｇ コーンスターチ 500ｇ メチルセルロース 100ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 500ｇ 庶 糖 20000ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム
500ｇ 26600ｇ VD1827ナプシレート・一水和物およびコーン
スターチを混合し、適当量の水に溶解したメチル
セルロースにより湿式造粒する。乾燥造粒物をス
ラツグにし、再び粒状に砕く。サイズ0.5〜0.8mm
の粒状物をふるいにより採集する。粗すぎる粒状
物および細かすぎる粒状物は再処理する。粒状物
を流動床においてヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの水溶液により被覆する。被覆された粒状
物を庶糖およびカルボキシメチルセルロースナト
リウムと混合し、袋に充填する。各袋は2.66ｇを
含む。 実施例21 錠剤 各錠剤は、VD1827ナプシレート・一水和物
200mgおよびピブメシリナム塩酸塩200mgを含む。 造粒物Ａの成分 VD1827ナプシレート・一水和物 2000ｇ コーンスターチ 300ｇ メチルセルロース 20ｇ カルボキシメチルスターチナトリウム 100ｇ ステアリン酸マグネシウム 20ｇ 2440ｇ VD1827ナプシレート造粒物は実施例13と同様
に製造する。 造粒物Ｂの成分 ピブメシリナム塩酸塩 2000ｇ ラクトース 420ｇ ステアリン酸マグネシウム 20ｇ 2440ｇ 組成物を混合し、スラツグ打錠機で成形する。
スラツグを押し砕き、約１mmの顆粒にふるいわけ
る。 ２種の造粒物ＡおよびＢを二層錠に成形する。
各層は244mgである。 実施例22 錠剤 各錠剤は、VD1827ナプシレート・一水和物
250mgおよびピブアンピシリン125mgを含む。 成 分 VD1827ナプシレート・一水和物 2500ｇ ピブアンピシリン 1250ｇ ポビドン1)（Povidone） 250ｇ 微結晶セルロース 2000ｇ ステアリン酸マグネシウム 60ｇ 6060ｇ 成分を0.7mmのシーブに通し、混合し、スラツ
グ打錠機で成形する。スラツグを押し砕き、約１
mmの顆粒にふるいわける。 造粒物を錠剤に成形する。各錠は606mgである。 注１ １―ビニル―２―ピロリジンポリマー
【図面の簡単な説明】
第１図は、実施例１で得た化合物のIRスペク
トルである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ６―（Ｄ―α―アミノ―α―フエニルアセト
    アミド）ペニシラン酸１，１―ジオキソペニシラ
    ノイルオキシメチル・ナプシレート・一水和物。 ２ ６―（Ｄ―α―アミノ―α―フエニルアセト
    アミド）ペニシラン酸１，１―ジオキソペニシラ
    ノイルオキシメチルまたはその塩と２―ナフタレ
    ンスルホン酸またはその塩の１種を、適当な含水
    媒体中で反応させ、生成化合物を回収することを
    特徴とする６―（Ｄ―α―アミノ―α―フエニル
    アセトアミド）ペニシラン酸１，１―ジオキソペ
    ニシラノイルオキシメチル・ナプシレート・一水
    和物の製法。 ３ ６―（Ｄ―α―アミノ―α―フエニルアセト
    アミド）ペニシラン酸１，１―ジオキソペニシラ
    ノイルオキシメチルのアミノ保護誘導体と２―ナ
    フタレンスルホン酸を反応させ、保護基を加水分
    解により脱離することを特徴とする６―（Ｄ―α
    ―アミノ―α―フエニルアセトアミド）ペニシラ
    ン酸１，１―ジオキソペニシラノイルオキシメチ
    ル・ナプシレート・一水和物の製法。 ４ 所望の一水和物を形成するのに充分な量の水
    を含有する適当な溶媒または混合溶媒から６―
    （Ｄ―α―アミノ―α―フエニルアセトアミド）
    ペニシラン酸１，１―ジオキソペニシラノイルオ
    キシメチル・ナプシレートを結晶化することを特
    徴とする６―（Ｄ―α―アミノ―α―フエニルア
    セトアミド）ペニシラン酸１，１―ジオキソペニ
    シラノイルオキシメチル・ナプシレート・一水和
    物の製法。 ５ 活性成分としての６―（Ｄ―α―アミノ―α
    ―フエニルアセトアミド）ペニシラン酸１，１―
    ジオキソペニシラノイルオキシメチル・ナプシレ
    ート・一水和物および薬理学的に許容しうる無毒
    性担体および／または佐剤を含んで成る抗菌剤。 ６ 活性成分として有効量の６―（Ｄ―α―アミ
    ノ―α―フエニルアセトアミド）ペニシラン酸
    １，１―ジオキソペニシラノイルオキシメチル・
    ナプシレート・一水和物を含んで成る、細菌感染
    症患者（動物を含む）に経口、非経口または局所
    投与するための単位剤形である特許請求の範囲第
    ５項記載の抗菌剤。 ７ 活性成分を50〜2500mg含む経口治療用である
    特許請求の範囲第６項記載の抗菌剤。 ８ 錠剤、徐放性錠剤、沸騰錠、丸剤またはカプ
    セル剤である特許請求の範囲第６〜７項のいずれ
    かに記載の抗菌剤。 ９ 懸濁液である特許請求の範囲第５項記載の抗
    菌剤。 １０ 粉末である特許請求の範囲第５項記載の抗
    菌剤。 １１ 懸濁液用または希釈用である特許請求の範
    囲第１０項記載の抗菌剤。 １２ 乳腺内製剤である特許請求の範囲第５項記
    載の抗菌剤。 １３ 軟膏剤である特許請求の範囲第５項記載の
    抗菌剤。 １４ 活性成分が抗菌剤の１〜95％を成す特許請
    求の範囲第６〜１３項のいずれかに記載の抗菌
    剤。 １５ 感染症治療に用いられ、抗菌剤、特にβ―
    ラクタム抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、鎮
    咳薬、鎮痛薬およびプロベネシドから成る群から
    選ばれた１種または２種以上の常套の活性化合物
    を更に含有する特許請求の範囲第５項記載の抗菌
    剤。 １６ 多層錠またはコア錠である特許請求の範囲
    第１５項記載の抗菌剤。
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