JPH09508408A - トリアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式中のＲ¹が、Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル、アリール（Ｃ_2-6）アルキニル、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルケニル、又は、ヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルキニル（これらの基はいずれも、随意に置換されることが可能である）を表す式（IIＡ）で表されるトリアゾール誘導体と、その塩と、その前駆体は、５−ＨＴ₁−様レセプターの選択的アゴニストであり、従って、こうしたレセプターの選択的アゴニストが必要とされる臨床的病状（特に偏頭痛とその関連疾病）の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 トリアゾール誘導体 本発明は、いわゆる「５−ＨＴ₁−様」レセプターの選択的アゴニストである 、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）レセプターに対して作用する一群の 置換トリアゾール誘導体に係わる。従って、こうした置換トリアゾール誘導体は 、上記レセプターの選択的アゴニストが必要とされる臨床的病状の治療に有効で ある。 最近では、選択的な血管収縮剤活性を有する５−ＨＴ₁−様レセプターアゴニ ストが、偏頭痛の治療に有効であることが論じられている（例えばＡ．Ｄｏｅｎ ｉｃｋｅ他，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，１９８８，Ｖｏｌ．１，１３０９−１１を 参照されたい）。従って、５−ＨＴ₁−様レセプターの選択的アゴニストである 本発明の化合物は、特に、偏頭痛とそれに関連した病状（例えば、群発生頭痛、 慢性一過性片頭痛、血管性異常に関連した頭痛、緊張性頭痛、小児偏頭痛）との 治療に有効である。 １９９４年２月３日付けで公開されたＷＯ−Ａ−９４／０２４７７は、５−Ｈ Ｔ₁−様レセプターの選択的アゴニスト であり、従って偏頭痛とその関連病状との治療に特に有効であるとされ一群の置 換イミダゾール誘導体、置換トリアゾール誘導体、及び、置換テトラゾール誘導 体を開示している。 本発明は、次式Ｉの化合物、その塩、又は、その前駆体を提供し、 前式中で、ＹとＺのどちらか一方が窒素を表し、他方がＣ−Ａ²を表し、 Ａ¹とＡ²が互いに無関係に、水素、炭化水素、ヘテロ環式基、ハロゲン、シア ノ、トリフルオロメチル、−ＯＲ^x、−ＳＲ^x、−ＮＲ^xＲ^y、−ＮＲ^xＣＯＲ^y、− ＮＲ^xＣＯ₂Ｒ^y、−ＮＲ^xＳＯ₂Ｒ^y、又は、−ＮＲ^zＣＴＮＲ^xＲ^yを表し、 Ｅが、結合、又は、１個から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは枝分れアルキ レン鎖を表し、 Ｆが、次式の基を表し、 前式中で、 Ｂが酸素、硫黄、又は、Ｎ−Ｒ³を表し、 Ｕが窒素、又は、Ｃ−Ｒ⁴を表し、 Ｖが、１個から４個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れアルキレン鎖を表し、 ｐ＋ｑの和が２、３、又は、４であるという条件下で、ｐがゼロ又は１であり 、且つ、ｑが１から４の整数であり、 Ｒ¹が、Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキ ニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、アリー ル、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_1-6）アルキル、アリール （Ｃ_2-6）アルケニル、アリール（Ｃ_2-6）アルキニル、Ｃ_3-7ヘテロシクロアル キル（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル、 ヘテロアリール （Ｃ_2-6）アルケニル、又は、ヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルキニル（これらの基 はいずれも、随意に置換されることが可能である）を表し、 Ｒ²が、水素、炭化水素、ヘテロ環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメ チル、−ＯＲ^x、−ＳＲ^x、−ＮＲ^xＲ^y、−ＮＲ^xＣＯＲ^y、−ＮＲ^xＣＯ₂Ｒ^y、− ＮＲ^xＳＯ₂Ｒ^y、−ＮＲ^zＣＴＮＲ^xＲ^y、−ＣＯＲ^x、−ＣＯ₂Ｒ^x、又は、−ＣＯ ＮＲ^xＲ^yを表し、 Ｒ³とＲ⁴が互いに無関係に、水素、又は、Ｃ_1-6アルキルを表し、 Ｒ^xとＲ^yが互いに無関係に、水素、炭化水素、もしくは、ヘテロ環式基を表す か、又は、Ｒ^xとＲ^yが一体となってＣ_2-6アルキレン基を表し、 Ｒ^zが水素、炭化水素、又は、ヘテロ環式基を表し、 Ｔが酸素、硫黄、又は、式＝Ｎ・Ｇの基を表し、 Ｇが炭化水素、ヘテロ環式基、又は、電子求引性基を表す。 医薬として使用する場合には、式Ｉの化合物の塩は、医薬上許容可能な塩であ る。しかし、本発明による化合物又はその医薬上許容可能な塩の調製の目的で、 他の塩を使用することが可 能である。本発明の化合物の適切な医薬上許容可能な塩は、例えば本発明による 化合物の溶液を医薬上許容可能な酸（例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン 酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸） と混合することによって得ることが可能な、酸付加塩を含む。更に、本発明の化 合物が酸性部分を有する場合には、適切な医薬上許容可能な塩は、アルカリ金属 塩（例えば、ナトリウム塩、又は、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば 、カルシウム塩、又は、マグネシウム塩）、適切な有機リガンドとの塩（例えば 、第四アンモニウム塩）を含むことが可能である。 本明細書で使用する場合の術語「炭化水素」は、１８個までの炭素原子を含み 、適切には１５個までの炭素原子を含み、更に適切には１２個までの炭素原子を 含む、直鎖、枝分れ、又は、環式の基を含む。適切な炭化水素基は、Ｃ_1-6アル キル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロ アルキル（Ｃ_1-6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキルを含む。 本明細書で使用する場合の表現「ヘテロ環式基」は、１８個までの炭素原子と （好ましくは酸素、窒素、硫黄から選択され る）少なくとも１個のヘテロ原子とを含む環式基を含む。上記ヘテロ環式基が１ ５個までの炭素原子を含むことが適切であり、１２個までの炭素原子を含むこと が更に適切であり、炭素を介して結合していることが好ましい。適切なヘテロ環 式基の例は、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1-6 ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル基を含む。 適切なアルキル基は、１個から６個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れアルキル 基を含む。典型的な例は、メチル基、エチル基、直鎖又は枝分れプロピル基、直 鎖又は枝分れブチル基を含む。特に適切なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル、第三ブチルである。 適切なアルケニル基は、２個から６個の炭素原子を含む直鎖及び枝分れアルケ ニル基を含む。典型的な例は、ビニル基、アリル基を含む。 適切なアルキニル基は、２個から６個の炭素原子を含む直鎖及び枝分れアルキ ニル基を含む。典型的な例は、エチニル基、プロパルギル基を含む。 適切なシクロアルキル基は、３個から７個の炭素原子を含む 基を含む。適切なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロヘキシルである 。 適切なアリール基はフェニルである。 適切なアリール（Ｃ_1-6）アルキル基は、ベンジル、フェネチル、フェニルプ ロピルを含む。 適切なヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、 ピペラジニル、モルホリニル基を含む。 適切なヘテロアリール基は、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニ ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフ リル、チエニル、ベンズチエニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジア ゾリル基を含む。 適切なヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル基は、ピリジルメチル、ピラジニル メチルを含む。 炭化水素と、ヘテロ環式基と、さらに置換基Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキル、アダマン チル、フェニル、ハロゲン、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6アミノアルキル、トリフ ルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ_1-3ア ルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_2-6アルコ キシカルボニル、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_2-6アルキ ルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ_2-6アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−ＮＲ^vＲ^w、−ＮＲ^vＣＯＲ^w、−Ｎ Ｒ^vＣＯ₂Ｒ^w、−ＮＲ^vＳＯ₂Ｒ^w、−ＣＨ₂ＮＲ^vＳＯ₂Ｒ^w、−ＮＨＣＯＮＲ^vＲ^w、 −ＣＯＮＲ^vＲ^w、−ＳＯ₂ＮＲ^vＲ^w、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＲ^vＲ^w（前式中のＲ^vとＲ^w は互いに無関係に、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール、もしくは、アリール（Ｃ_{1 -6} ）アルキルを表すか、又は、Ｒ^vとＲ^wとが一体なってＣ_2-6アルキレン基を表 す）から選択される１個以上の基で随意に置換されることが可能である。 Ｒ^xとＲ^y、又は、Ｒ^vとＲ^wが、一体となってＣ_2-6アルキレン基を表す時には 、この基は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン、又は、ヘキサ メチレン基であることが可能であり、好ましくはブチレン又はペンタメチレンで ある。 基Ｇが電子求引性基を表す時には、この基は、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ^x、 −ＣＯ₂Ｒ^x、又は、−ＳＯ₂Ｒ^x（前式中のＲ^xは上記定義の通りである）である ことが適切である。 本明細書で使用する場合の術語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素 を含み、特にフッ素である。 本発明は、その範囲内に、上記式Ｉの前駆体を含む。一般的に、こうした前駆 体は、所期の式Ｉの化合物に容易にインビボで転換可能である式Ｉの化合物の機 能誘導体であろう。適切な前駆体誘導体の選択と調製のための従来の方法は、例 えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編 ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に説明されている。 本発明による化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する時には、これらの化 合物は対掌体として存在することが可能である。本発明による化合物が２つ以上 の不斉中心を有する場合には、これらの化合物は更にジアステレオ異性体として 存在することも可能である。こうした異性体とその混合物の全てが本発明の範囲 内に含まれるということを理解されたい。 式Ｉのトリアゾール環が、様々な置換パターンを有する異性体形態として存在 することが可能であるということを理解されたい。こうしたトリアゾール環を、 次の式ＩＡと式ＩＢによって適切に表すことが可能であり、 前式中のＡ¹、Ａ²、Ｅ、Ｆは上記定義の通りである。 アルキレン鎖Ｅとアルキレン鎖Ｖは、例えば、メチレン、エチレン、１−メチ ルエチレン、プロピレン、又は、２−メチルプロピレンであってよい。或いは、 基Ｅは単結合を表し、この場合には、式Ｉの基Ｆはトリアゾール環に直結してい る。 Ｖがメチレン鎖を表すことが適切である。 基Ｆが、次式ＦＡのインドール部分、ベンゾフラン部分、もしくは、ベンズチ オフェン部分、又は、次式ＦＢのインダゾール部分であることが適切であり、 前式中のＢ、Ｖ、ｐ、ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は上記定義の通りである。 基Ｆが、次の構造式ＦＣのインドール部分を表すことが好ましく、 前式中のＶ、ｐ、ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は上記定義の通りであり、特にＲ³と Ｒ⁴は両方とも水素である。 基Ａ¹、Ａ²、Ｒ²の適切な値は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリ ール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリー ル、ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ （これらの基はいずれも随意に置換されることが可能である）、及び、水素、ハ ロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲ^xＲ^y（前式中のＲ^xとＲ^yは上記定 義の通りである）を含む。基Ａ¹、Ａ²、Ｒ²上の随意の置換基の例は、適切には 、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、Ｃ_2-6 アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ 、モノ−又はジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_2-6アルキルカルボニルアミノ、ア リールカルボニルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルス ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ メチル、アミノカルボニルアミノ、モノ−又はジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノカル ボニルアミノ、モノ−又はジアリールアミノカルボニルアミノ、ピ ロリジルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ_1-6）アルキ ルアミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルメチ ル、モノ−又はジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノスルホニルメチルを含む。 基Ａ¹、Ａ²、Ｒ²の適切な値は、水素、メチル、メトキシメチル、アミノメチ ル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノメチル、ベンゾイルアミノメチル、 第三ブトキシカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノメチル、フェニ ルスルホニルアミノメチル、アミノカルボニルメチル、エチル、アミノエチル、 アセチルアミノエチル、ベンゾイルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノエ チル、エトキシカルボニルアミノエチル、第三ブトキシカルボニルアミノエチル 、メチルスルホニルアミノエチル、アミノカルボニルアミノエチル、メチルアミ ノカルボニルアミノエチル、第三ブチルアミノカルボニルアミノエチル、フェニ ルアミノカルボニルアミノエチル、ピロリジルカルボニルアミノエチル、シクロ プロピル、フェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、アミノカルボニルフェ ニル、メチルアミノカルボニルフェニル、メチルスルホニルアミノメチルフェニ ル、アミノスルホニルメチルフェニル、メチルアミ ノスルホニルメチルフェニル、ジメチルアミノスルホニルメチルフェニル、ベン ジル、トリフルオロメチルベンジル、メトキシベンジル、アセチルアミノベンジ ル、メチルスルホニルアミノベンジル、アミノカルボニルアミノベンジル、アミ ノカルボニルベンジル、メチルアミノカルボニルベンジル、メチルスルホニルベ ンジル、メチルアミノスルホニルベンジル、ピリジルメチル、メトキシピリジル メチル、アミノ、メチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノ、第三ブトキ シカルボニルアミノエチルアミノ、メチルスルホニルアミノエチルアミノを含む 。 Ａ¹、Ａ²の好ましい値は、水素、メチル、エチルを含む。 Ｒ²が水素であることが適切である。 Ｎ−Ｒ¹部分を含むヘテロ環は、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イ ル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピ ペリジン−３−イル環であり、特に、Ｒ¹基によって環の窒素原子上で置換され たアゼチジン−２−イル又はピロリジン−２−イル環である。 置換基Ｒ¹の適切な値は、Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_{1 -6} ）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキルを含み、これらの基はいずれ も随意に置換されること が可能である。Ｒ¹基における随意の置換基の例は、ハロゲン、トリフルオロメ チル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、Ｃ_2-6アル キルカルボニルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニルアミノを含む。 Ｒ¹の特定の値は、メトキシエチル、ベンジル、アセチルアミノ−ベンジル、 フェネチル、ピリジルメチルを含む。 基Ｒ³と基Ｒ⁴の好ましい値は、水素、メチルを含む。 本発明による化合物の特定のサブクラスは、次式IIＡ及び次式IIＢの化合物と その塩と前駆体とによって表され、 前式中のＲ¹とＲ²は、上記式Ｉに関して定義した通りである。 本発明の範囲内の特定の化合物は、 （２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル） −１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン、 （２Ｒ）−Ｎ−（４−アセチルアミノベンジル）−２−［５−（１，２，４−ト リアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン、 （２Ｒ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−２−［５−（１，２，４−トリアゾー ル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン、 （２Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−［５−（１，２，４−トリアゾー ル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン、 （２Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−［５−（１，２，４−トリアゾー ル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン、 （２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル） −１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロ リジン、 及び、これら各々の塩と前駆体 を含む。 更に、本発明は、医薬上許容可能な担体と組み合わせて１つ以上の本発明の化 合物を含む医薬組成物も提供する。こうした組成物が、経口投与、非経口的投与 、鼻腔内投与、舌下投与、もしくは、直腸投与のための、又は、吸入投与もしく は注入投与のための、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口用溶液又 は懸濁剤、定量エアロゾル又は液体スプレー、点滴液、アンプル、自動注入装置 、座薬といった単位投薬形態であることが好ましい。錠剤のような固体組成物を 調製する場合には、本発明の化合物又はその無毒の医薬上許容可能な塩の均一混 合物を含む固体予備調合組成物を形成するために、主要活性成分を、医薬用担体 、例えば、慣用の錠剤化成分（例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロー ス、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸 二カルシウム、ガム）や、他の医薬用希釈剤（例えば、水）と混合する。こうし た予備調合組成物を「均一」と称する場合には、一様に有効な単位投薬形態（例 えば、錠剤、ピル、カプセル） の形へとそのまま直ちにその組成物が更に分割されることが可能であるように、 活性成分がその組成物全体に亙って均等に分散していることが意味される。この 固体予備調合組成物を、本発明の活性成分を０．１ｍｇから約５００ｍｇ含む上 記タイプの単位投薬形態の形に更に分割する。長時間に亙って作用するという利 点を有する投薬形態を提供するために、本発明の新規の化合物の錠剤又はピルを 被覆するか又は別の形で調合することが可能である。例えば、錠剤又はピルは、 外側の投薬成分が内側の投薬成分の外被となる形で、内側の投薬成分と外側の投 薬成分とを含むことが可能である。胃内での分解に抵抗する働きをし、それによ って内側成分がそのままで十二指腸に送られるか又は内側成分の放出を遅延させ ることを可能にする腸溶性層で、上記の内側成分と外側成分とを分離することも 可能である。こうした腸溶性層又は腸溶性被覆用に、様々な材料が使用可能であ り、こうした材料は、様々な高分子酸と、高分子酸とセラック、セチルアルコー ル、酢酸セルロースのような材料との混合物を含む。 本発明の新規の組成物をその中に混和することが可能な経口投与又は注射用の 液体形態は、水溶液、適切に調味したシロッ プ、水性懸濁液、油性懸濁液、食用油（例えば、綿実油、ごま油、やし油、落花 生油等）による調味した乳剤、エリキジール、類似の医薬ベヒクルを含む。水性 懸濁液用の適切な分散剤又は懸濁剤は、トラガカントゴム、アラビアゴム、アル ギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセル ロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンのような、合成ガムと天然ガムとを含 む。 偏頭痛の治療では、適切な用量レベルは、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇか ら約２５０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから 約１００ｍｇ／ｋｇであり、特に１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ ／ｋｇである。上記化合物を１日当たり１回から４回の計画で投与することが可 能である。 本発明の化合物を、次式IIIの化合物を次式IVの化合物と反応させることを含 むプロセスによって調製することが可能であり、 前式IIIと前式IVではＡ¹、Ｙ、Ｚ、Ｅ、Ｂ、Ｕ、Ｖ、ｐ、ｑ、Ｒ¹、Ｒ²は上記定 義の通りであり、且つ、Ｌは適切な脱離基を表す。 脱離基Ｌはハロゲン原子（例えば、臭素又はヨウ素）であることが適切である 。 上記反応を、典型的には溶媒の還流温度で、適切な溶媒、例えば、ジメトキシ エタン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒系中において、炭酸ナトリウムの 存在下の塩基性条件下で反応材料を撹拌することによって行うことが適切である 。 ことによって行うことが適切である。 別の手順では、式中のＡ¹、Ｙ、Ｚ、Ｅ、Ｂ、Ｕ、Ｖ、ｐ、ｑ、Ｒ²が上記定義 の通りであり且つ−ＣＨ₂Ｒ¹⁰が上記定義の通りの式Ｒ¹の基に対応する、次式Ｖ で表される本発明による化合物を、 還元剤の存在下で、上記定義の通りの式IIIの化合物を、式Ｒ¹⁰−ＣＨＯのアル デヒド誘導体と反応させることを含む還元アミノ化プロセスによって、調製する ことが可能である。 この方法で使用するための適切な還元剤はシアノホウ水素化素ナトリウムであ り、この場合には、上記反応を、典型的には酢酸の存在下で、メタノールのよう なアルコール性溶媒中で行うことが好適である。 更に別の手順では、式中の基Ｆが上記定義の通りの構造ＦＣのインドール部分 である本発明による化合物を、式中のＡ¹、Ｙ、Ｚ、Ｅが上記定義の通りである 次式VIの化合物を、 式中のＶ、ｐ、ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴が上記定義の通りである次式VIIの化合物又は そのカルボニル保護形態と反応させ、 その後で、必要に応じて、標準的方法でＮ−アルキル化して部分Ｒ³を導入する ことによって、調製することが可能である。 式VIIの化合物の適切なカルボニル保護形態は、ジメチルアセタール又はケタ ール誘導体を含む。 式VI及び式VIIの化合物の反応を、単一段階（フィッシャーインドール合成） で行うことが可能であり、又は、最初に、比較的低い温度で環化を伴わずに、式 中のＡ¹、Ｙ、Ｚ、Ｅ、Ｖ、ｐ、ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴が上記定義の通りである次式 VIIIの化合物を得、 その後で、ポリリン酸エステルのような適切な試薬を使用して環化することによ って、行うことが可能である。 式VIのヒドラジンを、式中のＡ¹、Ｙ、Ｚ、Ｅが上記定義の通りである次式IX の対応するアニリンから、 ジアゾ化とその後での還元とによって調製することが可能である。このジアゾ化 は、典型的には、亜硝酸ナトリウム／濃塩酸を使用して行い、得られるジアゾ生 成物を、例えば、塩化スズ（II）／濃塩酸、亜硫酸ナトリウム／濃塩酸、又は、 亜硫酸ナトリウム／濃硫酸を使用して、直接そのまま還元する。 典型的には、水素供与体（例えば、ギ酸アンモニウム）の存在下で水素化触媒 （例えば、木炭担持パラジウム）を使用して水素移動することによって、又は、 その代わりに、慣用の接触水素化によって、又は、塩化スズ（II）を使用して、 式中のＡ¹、Ｙ、Ｚ、Ｅが上記定義の通りである対応する次式Ｘのニトロ化合物 を還元することによって、 式IXのアニリンを調製することが可能である。 更に別のプロセスでは、式中のＡ¹、Ｙ、Ｚ、Ｅ、Ｖ、ｐ、ｑ、Ｒ¹、Ｒ²が上 記定義の通りであり且つＤ²が容易に置換可能な基を表す次式XIの化合物を環化 し、 その後で、必要に応じて、標準的な方法でＮ−アルキル化して部分Ｒ³を導入す ることによって、基Ｆが上記定義の通りの構 造ＦＢのインダゾール部分である本発明による化合物を調製することが可能であ る。 化合物XIの環化を、昇温下適切な有機溶媒中で、例えば約１４０℃の温度でｍ −キシレンと２，６−ルチジンとの混合物中で、行うことが適切である。 式XIの化合物中の容易に置換可能な基Ｄ²が、Ｃ_1-4アルカノイルオキシ基（好 ましくはアセトキシ基）を表すことが適切である。式XIの所期化合物のＤ²がア セトキシを表す場合には、式中のＡ¹、Ｙ、Ｚ、Ｅ、Ｖ、ｐ、ｑ、Ｒ¹、Ｒ²が上 記定義の通りである次式XIIのカルボニル化合物 又は、その保護誘導体を、有利にはピリジン中で、その溶媒の還流温度で、塩酸 ヒドロキシルアミンで処理し、その後で、有利には室温のジクロロメタン中にお いて触媒量の４− ジメチルアミノピリジンの存在下で、無水酢酸によってアセチル化することによ って、式XIの所期化合物を適切に調製することが可能である。 式XIIの中間体のＮ−ホルミル保護誘導体を、式中のＡ¹、Ｙ、Ｚ、Ｅ、Ｖ、ｐ 、ｑ、Ｒ¹、Ｒ²が上記定義の通りである次式XIIIのインドール誘導体 をオゾン分解し、その後で、有利にはジメチルスルフィドを使用して、還元的後 処理することによって、適切に調製することが可能である。 式XIIIのインドール誘導体を、下記実施例で説明する方法と同様の方法によっ て、又は、当業界で公知の手順によって調製することが可能である。 別のプロセスでは、式中のＡ¹、Ｙ、Ｚ、Ｅ、Ｆが上記定義 の通りであり且つＨａｌがハロゲンを表す次式ＸIVの化合物 を、アニオン^-Ａ²（但し、Ａ²は上記定義の通り）を供給する試薬と反応させる ことによって、本発明によるトリアゾール化合物を調製することが可能である。 アニオン^-Ａ²を供給することが可能な試薬は、グリニャール試薬Ａ²ＭｇＨａ ｌ（但し、Ｈａｌ＝ハロゲン）、ＬｉＡ² ₂Ｃｕのような有機銅試薬、有機リチウ ム試薬Ａ²Ｌｉ、及び、隣接する活性化基によってアニオンを安定化する化合物 （例えば、エステル、又は、エノール化可能なケトン基）を含む。この場合には 、隣接するエステル又はケトン基は、プロセス完了後に、そのまま保持すること も除去することも可能である。例えば、エステル部分を加水分解することも脱カ ルボン酸することも可能である。 上記定義の通りの式VIの化合物を、式中のＶ、ｐ、ｑ、 Ｒ²、Ｒ⁴が上記定義の通りであり且つＲ¹¹が水素又はアミノ保護基である次式Ｘ Ｖの化合物 又はそのカルボニル保護形態と反応させ、その後で、必要に応じて、アミノ保護 基Ｒ¹¹を取り除くことによって、上記式IIIの中間体を調製することが可能であ る。 化合物VIIの場合には、式ＸＶの化合物の適切なカルボニル保護形態は、ジメ チルアセタール及びケタール誘導体を含む。 アミノ保護基Ｒ¹¹が存在する場合には、このアミノ保護基Ｒ¹¹が、第三ブトキ シカルボニル（ＢＯＣ）のような低級アルコキシカルボニル部分であることが適 切であり、必要に応じて、酸による処理によって便利に取り除くことが可能であ る。 化合物VIと化合物VIIとの間のそれと同様に、化合物VIと化合物ＸＶとの間の 反応を、単一段階（フィッシャーインドール 合成）で行うことが可能であり、又は、最初に、比較的低い温度で環化を伴わず に、式中のＹ、Ｚ、Ａ¹、Ｅ、Ｖ、ｐ、ｑ、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ¹¹が上記定義の通りで ある次式ＸVIの化合物を得、 その後で、ポリリン酸エステルのような適切な試薬を使用して環化することによ って、行うことが可能である。 式Ｘのニトロ化合物を、当業者には容易に明らかであろう様々な方法によって 調製することが可能である。例えば、式ＸVIIの化合物のアニオンを、式中のＹ 、Ｚ、Ａ¹、Ｅが上記定義の通りであり且つＤ³が容易に置換可能である次式ＸVI IIの化合物 と反応させることによって、式Ｘの化合物を調製することが可能である。 化合物ＸVIIのアニオンは、トリエチルアミンのような塩基中で反応を行うこ とによって生成することが可能である。式ＸVIIの化合物の塩、例えば１，２， ４−トリアゾールのナトリウム塩が市販入手可能である場合には、こうした塩を 、式ＸVIIの化合物自体の代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液中で使 用することが有利であり、この事例の場合には、反応混合物中に追加の塩基が含 まれることは必要ではない。 式ＸVIIIの化合物中の容易に置換可能な基Ｄ³は、部分Ｄ³が芳香族環に直結し ている場合、即ち、Ｅが結合を表す時を除いて、ハロゲン原子（好ましくは臭素 ）であることが適切であり、一方、Ｅが結合を表す時には、基Ｄ³はフッ素であ ることが好ましい。 別の方法では、４−アミノ−１，２，４−トリアゾールを、上記定義の通りの 式ＸVIIIの化合物と反応させ、その結果得た１−置換−４−アミノ−４Ｈ−１， ２，４−トリアゾリウム塩を、亜硝酸で処理しその後で中和して脱アミノするこ とによって、式中の５員ヘテロ芳香族環が１，２，４−トリアゾール−１−イル 部分であり且つＡ¹とＡ²が両方とも水素である式Ｘの化合物を調製することが可 能である。この変換は、２つの別々の段階によって行うことも、又は、有利には 、これら２つの段階の両方を組み合わせた一段手順として行うことも可能である が、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４，７３１で説明されている反応条 件と同様の反応条件を使用して便利に行うことが可能である。 市販入手できない場合には、上記式ＸVIIIのニトロ化合物を、当業界で公知の 方法で調製することが可能である。 更に別の代表的な経路に従って、次式ＸIXのヒドラジン誘導体を次式ＸＸのア セトアニリド と反応させ、その後でＮ−アセチル保護基を取り除くことによって、式中の５員 ヘテロ芳香族環が１，２，４−トリアゾール−４−イル部分であり、Ｅが結合で あり且つＡ¹とＡ²が両方とも水素である式IXのアニリン誘導体を、調製すること が可能である。 化合物ＸIXと化合物ＸＸとの間の反応を、有利には触媒量のｐ−トルエンスル ホン酸の存在下で、還流トルエン中で生じさせることが便利である。この反応後 のＮ−アセチル保護基の除去は、典型的には、高温の水性５Ｎ塩酸中で行う。 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１９６７，１６６４に説明されているように 、Ｎ，Ｎ′−ジホルミルヒドラジンを塩化チオニル／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア ミドと反応させ、その後でメタノール中のナトリウムメトキシドで処理すること によって、式ＸIXのヒドラジン誘導体を調製することが可能である。 対応する次式ＸXIのニトロ化合物を、 典型的には水素供与体（例えば、ギ酸アンモニウム）の存在下で水素化触媒を使 用する水素移動によって、又は、その代わりに、慣用の接触水素化によって、又 は、塩化スズ（II）を使用して、式ＸＸのアセトアニリドを調製することが可能 である。 式ＸXIのニトロ化合物は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎ ｙ Ｌｔｄ．，Ｇｉｌｌ ｉｎｇｈａｍ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍから市 販入手可能である。 更に別のプロセスでは、式中の基Ｆがベンゾフラン又はベンズチオフェン部分 である本発明による化合物を、式中のＹ、Ｚ、Ａ¹、Ｅ、Ｖ、ｐ、ｑ、Ｒ¹、Ｒ² 、Ｒ⁴が上記定義の通りであり且つＢ^aが酸素又は硫黄を表す次式ＸXIIの化合物 を環化することを含む方法によって調製することが可能である。 この環化を、有利には昇温下、ポリリン酸又はポリリン酸 エステルを使用することによって便利に行うことが可能である。 式ＸXIIの化合物を、次式ＸXIIIの化合物を、次式ＸＸIVの化合物と反応させ ることによって調製することが可能であり、 Ｙ、Ｚ、Ａ¹、Ｅ、Ｂ^a、Ｖ、ｐ、ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴が上記定義の通りであり、 且つ、Ｈａｌがハロゲンを表す。 この反応を水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で行うことが便利である。 式ＸXIIIのヒドロキシ誘導体とメルカプト誘導体を、当業者に公知の様々な方 法で調製することが可能である。こうした方法の１つでは、上記定義に通りの式 ＸVIIの化合物のアニオンを、式中のＤ³、Ｅ、Ｂ^aが上記定義の通りである次式 ＸＸＶの化合物 と反応させる。 式ＸＸIVの化合物と式ＸＸＶの化合物が市販入手できない場合には、これらの 化合物を当業界で公知の標準的方法で調製することが可能である。 ＢＯＣ基によって環の窒素原子において保護される式ＸＶの典型的な中間体の 調製を、次の反応図式によって説明する。 開始化合物ＸＸVIは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔ ｄ．，Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ，Ｕ．Ｋ．から市販入手可能である。上記反 応図式の段階（１）は、Ｎ−第三ブトキシカルボニル（Ｎ−ＢＯＣ）としてピロ ール窒素を保護し、その後で、２位のホルミル部分を、ＴＨＦを溶媒として使用 して水素化ナトリウムの存在下でＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬ＭｅＯ₂Ｃ・ ＣＨ₂・ＰＯ（ＯＥｔ）₂と反応させることを含む。段階（２）では、ピロール及 び環外の各二重結合を、酢酸中において酸化白金上で水素化する。この後に、段 階（３）で、−８０℃のＴＨＦ中でＤＩＢＡＬ−Ｈを使用して側鎖メチルエステ ル基をアルデヒド部分に部分還元する。 上記反応図式の変形として、２位にキラル中心を有し且つＢＯＣ基によって環 の窒素原子において保護されているピロリジニル部分を含む式ＸＶのキラル中間 体の調製を、次の反応図式によって示す。 Ｄ−プロリノールである式ＸＸVIIの開始化合物は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅ ｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．，Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ，Ｕ．Ｋ．から 市販入手可能である。上記反応図式の段階（１）は、典型的にはジクロロメタン 中のＢＯＣ無水物を使用してＮ−ＢＯＣ誘導体としてピロリジン窒素を保護し、 その後で、Ｓｗｅｒｎ酸化（塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド／ジクロロ メタン／−７８℃、その後、トリエチルアミン）によって末端ヒドロキシ基をア ルデヒド部分に変換することを含む。段階（２）は、ＴＨＦを溶媒として使用す る、水素化ナトリウムの存在下でのＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬ＭｅＯ₂Ｃ ・ＣＨ₂・ＰＯ（ＯＥｔ）₂との反応を含む。段階（３）では、便利には水性メタ ノール中におけるパラジウム−木炭上での接触水素化によって、側鎖二重結合を 還元し、その後で、メチルエステル部分を、−７８℃のＴＨＦ中でＤＩＢＡＬ− Ｈを使用してアルデヒド官能基に部分還元し、式ＸＸVIII の所期生成物を得る。 化合物ＸＸVIIIに相当するがピロリジン環の２位において反対の立体化学的構 造を有する化合物を、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌ ｔｄ．から市販入手可能なＬ−プロリノール（即ち、化合物ＸＸVIIの反対の対 掌体）から、上記の諸段階と同一である一連の段階を使用して容易に得ることが 可能であるということが理解されるだろう。 場合に応じて、更に、上記プロセスのいずれかから当初に得られる式Ｉの化合 物を、当業界で公知の方法によって別の式Ｉの化合物に変換することも可能であ る。特に、Ｒ³が水素である式Ｉの化合物をまず取得し、標準的なアルキル化方 法によって、例えば、典型的には塩基性条件（例えば、ジメチルホルムアミド中 の水素化ナトリウム、又は、アセトニトリル中のトリエチルアミン）下における 、ヨウ化アルキル（例えば、ヨウ化メチル）による処理によって、Ｒ³がＣ_1-6ア ルキルを表す式Ｉの化合物に変換することが可能である。 本発明による化合物の調製のための上記プロセスが立体異性体の混合物を生じ させる場合には、これらの異性体を、分取クロマトグラフィーのような従来通り の方法によって分離するこ とが可能である。新規の化合物をラセミ形に調製することが可能であり、又は、 個々の対掌体を、エナンチオ特異性合成もしくは分割によって調製することが可 能である。例えば、分取ＨＰＬＣのような標準的な方法によって、又は、光学活 性酸（例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ −ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸）との塩形成と、その後での分別晶出と遊離塩基 の再生とによる、ジアステレオマー対の形成によって、新規の化合物をその成分 対掌体に分割することが可能である。ジアステレオマーエステル又はアミドの形 成と、その後でのクロマトグラフ分離とキラル助剤の除去によって、新規の化合 物を分割することも可能である。 上記合成シーケンスのいずれの場合にも、その合成シーケンスの途上で当該分 子上の官能基即ち反応基を保護することが必要及び／又は望ましいだろう。これ は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３ と、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ ｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１とに説明されているような、従来通りの保護基によって実現することが 可能である。適切な後続の段階で、当業界で公知の方法を使用して、保護基を取 り除くことが可能である。 下記の実施例は、本発明による化合物の調製を示す。 ５−ＨＴ₁−様レセプターに対する試験化合物の結合能力を、Ｊ．Ｎｅｕｒｏ ｓｃｉ ．，１９８７，７，８９４に説明されている方法を使用してブタの尾から 調製した膜で測定した。２ｎＭ ５−ヒドロキシトリプタミンクレアチニンスル ファート・５−［１，２−³Ｈ（Ｎ）］を放射性リガンドとして使用して、結合 を測定した。シアノピンドロール（１００ｎＭ）とメスレルギン（１００ｎＭ） が、５−ＨＴ_1A結合部位と５−ＨＴ_1c結合部位を遮断するアッセイにそれぞれ含 まれた。特異的結合の５０％を置き換えるのに必要な下記実施例の化合物の濃度 （ＩＣ₅₀）は、各々の場合に１μＭ未満である。 Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，１９９０，３４２，１１１に説明されている方法を 使用して、５−ＨＴ₁−様レセプターのアゴニストとしての試験化合物の活性を 、これらの化合物がニュージーランドホワイトラビットの伏在静脈の収縮を仲介 する能力に関して測定した。アゴニスト効果を、アゴニストの濃度に対 する５−ＨＴ（１μＭ）反応のパーセンテージのプロットから−ｌｏｇ₁₀ＥＣ₅₀ （ｐＥＣ₅₀）値として計算した。下記の実施例の化合物は、このアッセイにおい て、各々の場合に少なくとも５．０のｐＥＣ₅₀値を有することを確認した。実施例１ （２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル） −１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン．蓚酸塩．０．７水和物 中間体１ ４′−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニルヒドラジン １．４′−アミノアセトアニリド ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１６０ｍｌ、１：１）とＨ₂Ｏ（１５ｍｌ）と５Ｎ ＨＣｌ（５．６ｍｌ、２８．０ｍｍｏｌ）との中に４′−ニトロアセトアニリド （５．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を含む溶液を、０．２５時間に亙って５０ｐｓ ｉで１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５０ｇ）上で水素化した。セライトを通して濾過する ことによって触媒を取り除き、真空下で溶媒を取り除いた。Ｈ₂Ｏ中に生成物を 溶解し、２Ｎ ＮａＯＨで塩基 性にし、ＥｔＯＡｃ中に抽出することによって、遊離塩基を生じさせた。組み合 わせた抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、標題のアニリン（３．７５ ｇ）９０％）を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃／ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ ２．１０（３Ｈ ，ｓ，ＣＨ₃），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２７ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ） ２．４′−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）アセトアニリド 無水トルエン（１００ｍｌ）中に上記アニリン（３．５２ｇ、２３．４ｍｍｏ ｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアジン（３．３３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ） １９６７，１６６４）とｐ−トルエンスルホンス ルホン酸一水和物（０．２２３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を含む混合物を、１７時 間加熱して還流させた。ベージュ色の沈殿物を濾過し、トルエンとＣＨ₂Ｃｌ₂で 洗浄し、真空下で脱水し、所期のトリアゾール（４．２９ｇ、９１％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ₄−ＭｅＯＨ／ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ ２．１４（ ３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），７．６０（２Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ａｒ −Ｈ），８．９６（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ） ３．４′−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニルアニリン ５Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）中に上記アセトアニリド（４．９１ｇ，２４．３ ｍｍｏｌ）を含む溶液を１２５℃に１．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し 、濃ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（×５）。組み合わせ た抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（８ ０：８：１）を溶離剤として使用してシリカゲル上でのクロマトグラフィーによ って残渣を精製し、標題のアニリン（２．９４ｇ、７６％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ３．８０（２Ｈ，ｓ，ＮＨ₂）， ６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．３６（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ） ４．４′−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニルヒドラジン 濃ＨＣｌ／Ｈ₂Ｏ（各々２３ｍｌ、３ｍｌ）中に上記アニリ ン（１．６０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、−２１℃で、Ｈ₂Ｏ（８ｍ ｌ）中にＮａＮＯ₂（０．９６ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）を含む溶液を、温度を− １０℃未満に維持する速度で加えた。混合物を０．３時間撹拌し、真空下で迅速 に半融ガラスフィルターを通して濾過した。その濾液を、濃ＨＣｌ（１７ｍｌ） 中にＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（９．０２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を含む冷却（−２０ ℃）溶液に加えた。混合物を−２０℃で０．２５時間、室温で１．２５時間撹拌 した。その結果得た固体を濾別し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、真空下で乾燥した。粗生 成物をＨ₂Ｏ中に溶解し、濃ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し た（×５）。組み合わせた抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、標題生成 物（０．９５ｇ、５４％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃／ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ ３．９８（３Ｈ ，ｂｒ ｓ，ＮＨ及びＮＨ₂），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ａｒ −Ｈ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．４８（２Ｈ ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）中間体２ （２Ｒ）−Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−３−（ピロリジン−２−イル）プ ロパナール １． （２Ｒ）−Ｎ−第三ブチルオキシカルボニルピロリジン−２−イルメタノ ール ＤＣＭ（１２５ｍｌ）中にジ−第三ブチルジカルボネート（３４．１１ｇ、１ ５６．３ｍｍｏｌ）を含む溶液を、窒素下で、０℃のＣＨ₂Ｃｌ₂（１２５ｍｌ） 中にＤ−プロリノール（１５．０４ｇ、１４８．７ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に 滴状に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、さらに室温で６６時間撹拌した。 溶媒を蒸発させ、標題のカルバメート（２９．９ｇ、１００％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．４７（９Ｈ，ｓ，^tＢｕ）， １．６０（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＣＨ₂），１．７２−１．８９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂） ，２．００（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．３１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．４６（１ Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．５５−３．６６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．９５（１Ｈ， ｂｒ ｍ，ＣＨ₂） ２． （２Ｒ）−Ｎ−第三ブチルオキシカルボニルピロリジン−２−イルメタナ ール ＤＭＳＯ（８．６３ｍｌ、１２２ｍｍｏｌ）を、窒素下で、−７８℃のＣＨ₂ Ｃｌ₂（３５０ｍｌ）中に塩化オキサリル（５．３１ｍｌ、６０．９ｍｍｏｌ） を含む撹拌溶液に滴状に加えた。混合物を上記温度で３０分間撹拌し、その後で ＣＨ₂Ｃｌ₂（１２０ｍｌ）中に上記アルコール（１０．２０ｇ、５０．６８ｍｍ ｏｌ）を含む溶液を加えた。−７８℃で９５分間撹拌した後に、トリエチルアミ ン（３５．５ｍｌ）２５５ｍｍｏｌ）を滴状に加え、混合物が室温に温まるまま にした。水を加え、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、組み合わせた抽出物を脱水し （ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。１：１酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用 したシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標 題のアルデヒド（１０．１ｇ、１００％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．３８及び１．４１（９Ｈ，２ ×ｓ，^tＢｕ），１．７９−２．０６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．３９−３．４８ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．９８及び４．１４（１Ｈ，２×ｍ，ＣＨ₂），９．４ ０及 び９．４９（１Ｈ，２×ｓ，ＣＨＯ） ３． （２Ｒ）−ｔｒａｎｓ［Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−３−（ピロリ ジン−２−イル）］プロペン酸メチル ジエチルホスホノ酢酸メチル（３．７１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を、窒素下で 、４℃のＴＨＦ（３０ｍｌ）中に水素化ナトリウム（０．８１ｇ、油中６０％分 散液、２０．３ｍｍｏｌ）を含む撹拌懸濁液に滴状に加えた。混合物を室温で０ ．５時間撹拌し、２℃に再冷却し、ＴＨＦ（３５ｍｌ）中に上記アルデヒド（４ ．０３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を含む溶液を、１０℃未満の温度に維持しながら 滴状に加えた。混合物を７．５℃で２．５時間撹拌し、その後で真空下で溶媒を 蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂中に再溶解した。溶液を水（×１）、２０％ｗ／ｖ 硫酸水素ナトリウム溶液（×２）、水（×１）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄） 、蒸発させた。４０：６０酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用したシリカ ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標題のエステ ル（４．９２ｇ、９５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．４２（９Ｈ，ｂｒ ｓ，^tＢ ｕ），１．７８−１．８８（３Ｈ，ｍ， ＣＨ₂），２．０８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．４４（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ₂） ，３．７４（３Ｈ，ｓ，ＣＯ₂Ｍｅ），４．３７−４．５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ） ，５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，ビニルＣＨ），６．８３（１Ｈ，ｍ ，ビニルＣＨ） ４． （２Ｒ）−［Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−３−（ピロリジン−２− イル）］プロパン酸メチル 上記オレフィン性エステル（４．３４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／ Ｃ（０．４３ｇ）とメタノール（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との混合物を、２ 時間に亙ってＰａｒｒ振とう機上で水素化した。セライトを通して濾過すること によって触媒を取り除き、溶媒を真空中で蒸発させた。３０：７０酢酸エチル／ ヘキサンを溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ ーによって残渣を精製し、標題のエステル（４．２１ｇ、９６％）を得た。［α ］_D＋３６．５°（ｃ０．３７，ＣＨ₂Ｃｌ₂）¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．４６（９Ｈ，ｓ，^tＢｕ）， １．５４−２．０２（６Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ ｚ，ｍ，ＣＨ₂）， ３．２９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．３９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．６７（３Ｈ ，ｓ，ＣＯ₂Ｍｅ），３．８１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ） ５． （２Ｒ）−Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−３−（ピロリジン−２−イ ル）プロパナール 水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ溶液９．４５ｍｌ、９ ．４５ｍｍｏｌ）を、窒素下で、−７８℃の上記エステル（１．６２ｇ、６．３ ０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７５℃未満の温度に維持するような速度で滴状に 加えた。この添加が完了した後に、混合物を−７５℃で４．２５時間撹拌し、そ の後でＭｅＯＨ（０．９５ｍｌ）とＨ₂Ｏ（０．９５ｍｌ）と水酸化ナトリウム 溶液（２Ｎ、０．９５ｍｌ）を逐次的に滴状に加えた。混合物を室温に温め、沈 殿した塩をセライトを通して濾別した。溶媒を真空下で蒸発させ、酢酸エチル／ ヘキサン（３：４）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのクロマトグラフィ ーによって残渣を精製し、標題のアルデヒド（０．８６ｇ、６０％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．４６（９Ｈ，ｓ，^tＢｕ）， １．５８−１．９９（６Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２ ．４５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２及び７．５Ｈｚ，ＣＨ ₂−ＣＨＯ），３．２ ５−３．３９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．８３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），９．７６（ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，ＣＨＯ）中間体３ （２Ｒ）−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インド ール−３−イル］メチルピロリジン ４％水性硫酸（８０ｍｌ）中に４′−（１，２，４−トリアゾール−４−イル ）フェニルヒドラジン二塩酸塩（１．１２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）と（２Ｒ）− Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−３−（ピロリジン−２−イル）プロパナール （０．８４７ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）とを含む溶液を室温で０．５時間撹拌し、 その後で２５時間加熱し還流させた。室温に冷却した後に、ｎ−ブタノールを加 え、水性相を飽和水性炭酸カリウム溶液で塩基性にした。水性相を分離させ、ｎ −ブタノールで更に抽出した（×２）。組み合わせた有機物を真空下で蒸発させ 、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（２０：８：１）を溶離剤として使用したシリ カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標題のピロ リジン （０．２６３ｇ、２６％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ⁴ −ＭｅＯＨ）δ １．４７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ），１．６８−１．９４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．６１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂） ，２．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ₂），３．０１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ），３．４２（１Ｈ，５重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ），７．１９−７．２２（ ２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７ ．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．８２（２Ｈ，ｓ，Ａｒ− Ｈ）（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル） −１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン．蓚酸塩．０．７水和物 メタノール（３０ｍｌ）中に中間体３（２７２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とＮ ａＣＮ・ＢＨ₃（７７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と酢酸（０．１５ｍｌ、２．５ ５ｍｍｏｌ）とを含む冷却した溶液に、メタノール（１０ｍｌ）中にベンズアル デヒド（０．１３ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。混合物を０℃ で１．２５時間撹拌し、その後で、室温に温め、２時間撹拌した後に、更にＮａ ＣＮ−ＢＨ₃（４５ｍｇ、 ０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液を加え、溶媒を真空下で取り除 いた。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し（×３）、組み合わせた抽出物を脱水し（Ｍ ｇＳＯ₄）、真空下で蒸発させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（７０：８：１ ）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによ って粗生成物を精製し、標題生成物を得た。蓚酸塩を調製したところ、少量のエ ーテルを含んで晶出した。ｍ．ｐ．１１６−１１８℃。（実測値：Ｃ，６２．４ ９；Ｈ．５．７５；Ｎ，１５．０１．Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₅・１．０（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０． ７（Ｈ₂Ｏ）・０．２（Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ）はＣ，６２．４８；Ｈ，６．０４；Ｎ，１４ ．７０％を要する）¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ １．９９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２． １３−２．１８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．３３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．０９ −２．９４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．３５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．７０（１ Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．９３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ３．１Ｈｚ，ＣＨ ₂Ａｒ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，ＣＨ ₂Ａｒ ），７．１０−７．１６（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝８．６及び２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７． ５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．７６（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）実施例２ （２Ｒ）−Ｎ−（４−（アセチルアミノ）ベンジル）−２−［５−（１，２，４ −トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン ．１．２蓚酸塩．水和物 実施例１に関して説明した通りに、中間体３と４−アセトアミドベンズアルデ ヒドから調製した。蓚酸塩を調製したところ、少量のエーテルを含んで晶出した 。ｍ．ｐ．１４９−１５１℃。（実測値：Ｃ，５８．９０；Ｈ．５．７５；Ｎ， １５．３２．Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₆・１．２（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・Ｈ₂Ｏ・０．１（Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ） はＣ，５８．７４；Ｈ，５．７８；Ｎ，１５．３４％を要する）¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ２．００−２．０８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₃ とＣＨ₂の１つ），２．２６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．４７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８及び１０．２Ｈｚ，ＣＨ₂），３．０ ４ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３及び４．８Ｈｚ，ＣＨ₂），３．４０（１Ｈ，ｍ， ＣＨ₂），３．８２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．９８−４．０１（２Ｈ，ｂｒ ｄ ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，ＣＨ ₂Ａｒの１つ及びＣＨの１つ），４．２１（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，ＣＨ ₂Ａｒ）、６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａ ｒ−Ｈ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１４（１Ｈ ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３ ２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ） ，８．７６（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）実施例３ （２Ｒ）−Ｎ−（３−ピリジニル）−２−［５−（１，２，４−トリアゾール− ４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン．三蓚酸塩．１． ２水和物 実施例１に関して説明した通りに、中間体３と３−ピリジンカルボキシアルデ ヒドから調製した。蓚酸塩を調製したところ、少量のエーテルを含んで晶出した 。ｍ．ｐ．１１３−１１５℃。（実測値：Ｃ，５０．２０；Ｈ．４．６５；Ｎ， １２．７８．Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₆・３（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・１．２（Ｈ₂Ｏ）・ ０．０８（Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ）はＣ，５０．０１；Ｈ，４．７９；Ｎ，１２．８１％を 要する）¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ２．１１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２． ２４−２．２８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．５７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．０８ −３．２２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．４９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．９２（１ Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），４．０６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ３．９Ｈｚ，ＣＨ ₂Ａｒ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，ＣＨ ₂Ａｒ ），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５３−７．５８（３Ｈ， ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．３３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．４５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）， ９．１２（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）実施例４ （２Ｒ）−Ｎ−（２−フェネチル）−２−［５−（１，２，４−トリアゾール− ４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン．２．４蓚酸塩． １．２水和物 実施例１に関して説明した通りに、中間体３とフェニルアセ トアルデヒドから蓚酸塩を調製した。ｍ．ｐ．７３−７５℃。（実測値：Ｃ，５ ４．６８；Ｈ．４．９９；Ｎ，１１．４９．Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₅・２．４（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） ・１．２（Ｈ₂Ｏ）はＣ，５４．８１；Ｈ，５．３３；Ｎ，１１．５０％を要す る）¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ １．９３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２． ０６−２．１３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．３５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．７８ （１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．９１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．１４−３．２８（５ Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．７８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．９４（１Ｈ，ｑｕ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ，ＣＨ），６．９４−６．９６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．２８− ７．２９（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．３８−７．４０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ） ，７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．８１（１Ｈ，ｓ，Ａ ｒ−Ｈ），９．０９（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）実施例５ （２Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−［５−（１，２，４−トリアゾ ール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン．１．７５ 蓚酸塩 無水ＤＭＥ（５ｍｌ）中の中間体３（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）と炭 酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（６２ｍｇ、 ０．４１ｍｍｏｌ）と２−ブロモメトキシエタン（０．０３５ｍｌ、０．３７ｍ ｍｏｌ）との混合物を１７時間加熱し還流させた。ＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、混 合物を更に２．７５時間沸騰させた。ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を加え、混合物 を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒 を真空下で蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（８０：８：１）を溶離剤 として使用したシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し 、標題生成物を得た。蓚酸塩を調製した。ｍ．ｐ．６８−７０℃。（実測値：Ｃ ，５３．２２；Ｈ．５．８５；Ｎ，１４．４３．Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ・１．７５（Ｃ₂ Ｈ₂Ｏ₂）はＣ，５３．４７；Ｈ，５．５３；Ｎ，１４．５０％を要する）¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ １．９２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２． ０５−２．１０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．２６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．１７ −３．４６（９Ｈ，ｍ，ＣＨ₃Ｏ及びＣＨ₂），３．５６−３．６６（２Ｈ，ｍ， ＣＨ₂），３．７８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．９２（１Ｈ，ｑｕ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ，ＣＨ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６及び１．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．４８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ −Ｈ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），９．０２（２Ｈ， ｓ，Ａｒ−Ｈ）実施例６ （２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル） −１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン．１．２蓚酸塩．水和物 中間体４ （２Ｓ）−Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−３−（ピロリジン−２−イル）プ ロパナール 中間体２に関して説明した手順を使用してＬ−プロリノールから調製した。（２Ｓ）−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インド ール−３−イル］メチルピロリジン 中間体３に関して説明した手順を使用して中間体１と中間体４から調製した。（２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル） −１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン．１．２蓚酸塩．水和物 実施例１で説明した手順を使用して上記ＮＨ−ピロリジンから蓚酸塩を調製し た。ｍ．ｐ．１１７−１１９℃。（実測値：Ｃ，６０．９８；Ｈ．５．３７；Ｎ ，１４．４６．Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₅・１．２（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・Ｈ₂ＯはＣ，６１．２６； Ｈ，５．７７；Ｎ，１４．７６％を要する）¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ２．００（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２． １７−２．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．３３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．９２ −３．０８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．３７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．７２（１ Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．９２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ３．１Ｈｚ，ＣＨ ₂Ａｒ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，ＣＨ ₂Ａｒ ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１３−７．２３（ ６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．５４（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．７２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 スターンフエルド，フランシーネ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ストリート，レスリー・ジヨセフ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 次式Ｉの化合物、その塩、又は、その前駆体であって 前式中で、ＹとＺのどちらか一方が窒素を表し、他方がＣ−Ａ²を表し、 Ａ¹とＡ²が互いに無関係に、水素、炭化水素、ヘテロ環式基、ハロゲン、シア ノ、トリフルオロメチル、−ＯＲ^x、−ＳＲ^x，−ＮＲ^xＲ^y、−ＮＲ^xＣＯＲ^y、− ＮＲ^xＣＯ₂Ｒ^y、−ＮＲ^xＳＯ₂Ｒ^y、又は、−ＮＲ^zＣＴＮＲ^xＲ^yを表し、 Ｅが、結合、又は、１個から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは枝分れアルキ レン鎖を表し、 Ｆが、次式の基を表し、 前式中で、 Ｂが酸素、硫黄、又は、Ｎ−Ｒ³を表し、 Ｕが窒素、又は、Ｃ−Ｒ⁴を表し、 Ｖが、１個から４個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れアルキレン鎖を表し、 ｐ＋ｑの和が２、３、又は、４であるという条件下で、ｐがゼロ又は１であり 、且つ、ｑが１から４の整数であり、 Ｒ¹が、Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキ ニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、アリー ル、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_1-6）アルキル、アリール （Ｃ_2-6）アルケニル、アリール（Ｃ_2-6）アルキニル、Ｃ_3-7ヘテロシクロアル キル（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリ ール、ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルケニル 、又は、ヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルキニル（これらの基はいずれも、随意に 置換されることが可能である）を表し、 Ｒ²が、水素、炭化水素、ヘテロ環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメ チル、−ＯＲ^x、−ＳＲ^x、−ＮＲ^xＲ^y、−ＮＲ^xＣＯＲ^y、−ＮＲ^xＣＯ₂Ｒ^y、− ＮＲ^xＳＯ₂Ｒ^y、−ＮＲ^zＣＴＮＲ^xＲ^y、−ＣＯＲ^x、−ＣＯ₂Ｒ^x、又は、−ＣＯ ＮＲ^xＲ^yを表し、 Ｒ³とＲ⁴が互いに無関係に、水素、又は、Ｃ_1-6アルキルを表し、 Ｒ^xとＲ^yが互いに無関係に、水素、炭化水素、もしくは、ヘテロ環式基を表す か、又は、Ｒ^xとＲ^yが一体となってＣ_2-6アルキレン基を表し、 Ｒ^zが水素、炭化水素、又は、ヘテロ環式基を表し、 Ｔが酸素、硫黄、又は、式＝Ｎ・Ｇの基を表し、 Ｇが炭化水素、ヘテロ環式基、又は、電子求引性基を表す前記化合物。 ２． 式中のＲ¹とＲ²が請求項１で定義した通りである次式 IIＡによって表される請求項１に記載の化合物、その塩、及び、その前駆体。 ３． 式中のＲ¹とＲ²が請求項１で定義した通りである次式IIＢによって表され る請求項１に記載の化合物、その塩、及び、その前駆体。 ４． Ｒ¹がメトキシエチル、ベンジル、アセチルアミノ−ベンジル、フェネチ ル、又は、ピリジルメチルである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物 。 ５． Ｒ²が水素である請求項１から４のいずれか一項に記載 の化合物。 ６． （２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４− イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン、 （２Ｒ）−Ｎ−（４−アセチルアミノベンジル）−２−［５−（１，２，４−ト リアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン、 （２Ｒ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−２−［５−（１，２，４−トリアゾー ル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン、 （２Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−［５−（１，２，４−トリアゾー ル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン、 （２Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−［５−（１，２，４−トリアゾー ル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン、 （２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル） −１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン から選択される請求項１に記載の化合物、及び、その塩と前駆体。 ７． 医薬上許容可能な担体と組み合わせて、請求項１に記載の式Ｉの化合物、 その医薬上許容可能な塩、又は、その前駆体を含む、医薬組成物。 ８． 治療に使用するための請求項１に記載の式Ｉの化合物、その医薬上許容可 能な塩、又は、その前駆体。 ９． ５−ＨＴ₁−様レセプターの選択的アゴニストが必要とされる臨床的病状 の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化 合物、その医薬上許容可能な塩、又は、その前駆体の使用。 １０． （Ａ）式中のＡ¹、Ｙ、Ｚ、Ｅ、Ｂ、Ｕ、Ｖ、ｐ、ｑ、Ｒ²が請求項１で 定義した通りである次式IIIの化合物を、式中のＲ¹が請求項１で定義した通りで あり且つＬが適切な脱離基を表す次式IVの化合物と反応させること、又は、 （Ｂ）上記定義の通りの式IIIの化合物を、−ＣＨ₂Ｒ¹⁰が上記定義の通りの式 Ｒ¹の基に対応する、式Ｒ¹⁰−ＣＨＯのアルデヒド誘導体と、還元剤の存在下で 反応させること、又は、 （Ｃ）式中のＡ¹、Ｙ、Ｚ、Ｅが請求項１で定義した通りである次式VIの化合 物を、 式中のＶ、ｐ、ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴が請求項１で定義した通りである次式VIIの化 合物もしくはそのカルボニル保護形態と反応させ、 更に、必要に応じて、標準的方法でＮ−アルキル化し、部分Ｒ³を導入すること 、又は、 （Ｄ）式中のＡ¹、Ｙ、Ｚ、Ｅ、Ｖ、ｐ、ｑ、Ｒ¹、Ｒ²が請求項１で定義した 通りであり且つＤ³が容易に置換可能な基である次式XIの化合物を環化し、 更に、必要に応じて、標準的方法でＮ−アルキル化し、部分Ｒ³を導入すること 、又は、 （Ｅ）式中のＡ¹、Ｙ、Ｚ、Ｅ、Ｆが請求項１で定義した通りであり且つＨａ ｌがハロゲンを表す次式ＸIVの化合物を、 式中のＡ²が請求項１で定義した通りであるアニオン￣Ａ²を供給する試薬と反応 させること、又は、 （Ｆ）式中のＹ、Ｚ、Ａ¹、Ｅ、Ｖ、ｐ、ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴が請求項１で定義 した通りであり且つＢ^aが酸素又は硫黄を表す次式ＸXIIの化合物を環化すること 、及び、 （Ｇ）その後で、必要に応じて、当初に得た式Ｉの化合物を、式Ｉの別の化合 物に常法で変換すること を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物の調製ためのプロセス。 １１． ５−ＨＴ₁−様レセプターの選択的アゴニストが必要とされる臨床的病 状の治療及び／又は予防を必要とする患者に対して、有効量の請求項１に記載の 式Ｉの化合物、その医薬上許容可能な塩、又は、その前駆体を投与することを含 む、前記臨床的病状の治療及び／又は予防のための方法。