JPH09508409A

JPH09508409A - トリアゾール誘導体

Info

Publication number: JPH09508409A
Application number: JP7520436A
Authority: JP
Inventors: マタツサ，ビクター・ジユーリオウ; スターンフエルド，フランシーン; ストリート，レスリー・ジヨウジフ
Original assignee: メルクシヤープエンドドームリミテツド
Priority date: 1994-02-02
Filing date: 1995-01-24
Publication date: 1997-08-26
Also published as: EP0741723A1; AU1461495A; WO1995021167A1; CA2182197A1; GB9402011D0

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：（式中、Ｒは水素又はＣ_1-6アルキルを示す）で表される化合物又はその塩もしくはプロドラッグは５−ＨＴ₁様レセプターの選択的アゴニストであり、従って該レセプターの選択的アゴニストを必要とする臨床状態（特に偏頭痛やそれに関連する症状）の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】トリアゾール誘導体本発明は、いわゆる「５−ＨＴ₁様」レセプターの選択的アゴニストである５ −ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）レセプターに作用する、置換トリアゾール誘導体の一群に関する。従って、該誘導体は、上記レセプターの選択的アゴニストを必要とする臨床状態の治療に有用である。最近、選択的血管収縮活性を示す５−ＨＴ₁様レセプターアゴニストが偏頭痛の治療に有益であると発表された（例えばＡ．Ｄｏｅｎｉｃｋｅ等，ＴｈｅＬａｎｃｅｔ，１９８８，１巻，１３０９−１１を参照されたい）。従って、選択的５−ＨＴ₁様レセプターアゴニストである本発明の化合物は、偏頭痛や関連する症状（例えば群発頭痛、慢性発作性偏頭痛、血管疾病に関連する頭痛、緊張性頭痛及び小児偏頭痛）の治療に特に有用である。本願優先権主張日後である１９９４年２月３日に公開されたＷＯ−Ａ−９４／０２４７７号（特表平７−５０９４５２）は、５−ＨＴ₁様レセプターの選択的アゴニストであり、従って偏頭痛や関連する症状の治療に特に有用であるとする置換イミダゾール、トリアゾール及びテトラゾール誘導体を記載している。本発明は、式Ｉ：（式中、Ｒは水素又はＣ_1-6アルキルを示す）で表される化合物又はその塩もしくはプロドラッグを提供する。図示したように、上記式Ｉの化合物のピロリジン環の２位の炭素原子は（Ｓ）配置である。上記式Ｉの化合物並びにその塩及びプロドラッグは、ＷＯ−Ａ−９４／０２４７７号の範囲に総括的に包含される。しかしながら、上記明細書中には、上記式Ｉの化合物に対応する化合物、即ちピロリジン環の２位の炭素原子が（Ｓ）配置である化合物が具体的に開示されているわけではない。医薬品で使用するために、式Ｉの化合物の塩は医薬的に許容可能な塩である。しかしながら、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の製造のためには、他の塩も有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩には、例えば本発明の化合物の溶液を医薬的に許容可能な酸（例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸）の溶液と混合することによって生成され得る酸付加塩が含まれる。本明細書で使用する「Ｃ_1-6アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルキル基を包含する。このような基には、メチル及びエチル、並びに直鎖又は分枝鎖のプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。特別のアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ− ブチルである。前記式Ｉの化合物のプロドラッグも本発明の範囲内に包含される。一般に、このようなプロドラッグは式Ｉの必要化合物に容易にｉｎｖｉｖｏで変換し得る式Ｉの化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の慣用的な選択及び製造手順は例えば、「ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。基Ｒの特定例は水素及びメチルを含む。本発明の範囲内の特定化合物には、（２Ｓ）−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４− イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン；（２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール− ３−イル］メチルピロリジン；並びにその塩及びプロドラッグが含まれる。本発明では更に、本発明の１種以上の化合物を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含んでなる医薬組成物を提供する。これらの組成物は好ましくは、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液もしくは懸濁液、計量型エアゾールもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル剤、自動注入器又は坐剤のような単位剤形で、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸内投与されるか又は吸入もしくは吹入により投与される。錠剤のような固体組成物の製造では、活性主成分を医薬的なキャリヤー、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムのような慣用の錠剤製造成分や他の医薬的希釈剤（例えば水）と混合して、本発明の化合物又はその無毒で医薬的に許容可能な塩の均質混合物を含む固体予備処方組成物を生成する。これらの予備処方組成物が均質であるとは、組成物が効果の等しい単位剤形（例えば錠剤、丸剤及びカプセル剤）に容易に細分できるように活性成分が組成物全体に均一に分散していることを意味する。次いで、この固体予備処方組成物を細分して、本発明の活性成分を０．１〜約５００ｍｇ含む上述した型の単位剤形にする。新規組成物の錠剤又は丸剤をコーティングするか又は別の方法で調剤して、長時間作用の利点を有する剤形とすることができる。例えば、錠剤又は丸剤を内側成分と外側成分から構成し、外側成分は内側成分上のエンベロープの形態とする。胃での分解を阻止するのに役立ち、内側成分をそのまま十二指腸に通過させるか又はその放出を遅延させることができる腸溶性層で、上記２種の成分を分離させることができる。種々の材料をこのような腸溶性層又は被膜に使用することができ、このような材料には、多数のポリマー酸や、ポリマー酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。本発明の新規組成物を導入できる経口投与用又は注射用液体剤形には、水溶液、適切に着香したシロップ剤、水性又は油性懸濁液、食用油（例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナツ油）を含む着香エマルジョン、エリキシル剤、及び同様の医薬ベヒクルが含まれる。水性懸濁液に適した分散剤又は懸濁剤には合成及び天然ゴム（例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチン）が含まれる。偏頭痛の治療に適した用量は約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。化合物は日に１回〜４回投与することができる。本発明の化合物（式中、Ｒは水素以外である）は、式ＩＡの化合物を、式II：（式中、Ｒ¹⁰はＣ_1-6アルキルを示し、Ｌは適切な離脱基を示す）の化合物と反応させることからなる方法で製造され得る。離脱基Ｌはハロゲン原子、例えば臭素又はヨウ素が適切である。反応体を塩基性条件下にて、適切な溶媒、例えばジメトキシエタン及びＮ，Ｎ −ジメチルホルムアミド溶媒系中、炭酸ナトリウムの存在下で、通常は溶媒の還流温度で攪拌することによって反応させることが好都合である。代替の手順では、式ＩＢ：（式中、−ＣＨ₂Ｒ²⁰は上記定義の式Ｒの基に相当する）で表される本発明の化合物は、還元剤の存在下で上記定義の式ＩＡの化合物を式Ｒ²⁰−ＣＨＯのアルデヒド誘導体と反応させることからなる還元的アミノ化法により製造され得る。この手順で使用するのに適した還元剤はシアノホウ水素化ナトリウムであり、この場合通常は酢酸の存在下にメタノールのようなアルコール性溶媒中で反応させることが好都合である。別の手順では、上記式ＩＢの化合物を含む本発明の化合物（式中、Ｒは水素以外である）は、式III：の化合物を式IV：（式中、Ｒ¹⁰は上記定義の通りである）の化合物又はそのカルボニル部分が保護された形態と反応させることにより製造され得る。カルボニル部分が保護された適切な形態の式IVの化合物には、ジメチルアセタール又はケタール誘導体が含まれる。化合物IIIと化合物IVとを一回のステップ（フィッシャーインドール合成）で、又は最初の非環化ステップにより比較的低温で反応させて式Ｖ：（式中、Ｒ¹⁰は上記定義の通りである）の化合物を得、次いでポリリン酸エステルのような適切な試薬を用いて環化することができる。式IIIのヒドラジンは、式VI：の対応するアニリンをジアゾ化し、次いで還元することにより製造され得る。ジアゾ化は通常亜硝酸ナトリウム／濃塩酸を用いて行われ、得られたジアゾ生成物は例えば塩化スズ（II）／濃塩酸、亜硫酸ナトリウム／濃塩酸又は亜硫酸ナトリウム／濃硫酸を用いてその場で還元される。上記式ＩＡの化合物は、上記定義の式IIIの化合物を式VII：（式中、Ｒ³⁰は水素又はアミノ保護基を示す）の化合物又はそのカルボニル部分が保護された形態と反応させ、次いで必要とあればアミノ保護基Ｒ³⁰を除去することによって製造され得る。化合物IVの場合と同様に、カルボニル部分が保護された適切な形態の式VIIの化合物にはジメチルアセタール及びケタール誘導体が含まれる。アミノ保護基Ｒ³⁰を存在させるならぼ、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）のような低級アルコキシカルボニル部分が適しており、これは必要に応じて酸で処理することにより好都合に除去され得る。化合物IIIと化合物IVとの反応と同様に、化合物IIIと化合物VIIとを一回のステップ（フィッシャーインドール合成）で、又は最初の非環化ステップにより比較的低温で反応させて式VIII：（式中、Ｒ³⁰は上記定義の通りである）の化合物を得、次いでポリリン酸エステルのような適切な試薬を用いて環化することができる。式VIのアニリン誘導体は、式IXのヒドラジン誘導体を式Ｘ：のアセトアニリドと反応させ、次いでＮ−アセチル保護基を除去することによって製造され得る。化合物IXと化合物Ｘとは還流するトルエン中、有利には触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下で反応させることが好都合である。通常はその後Ｎ−アセチル保護基を熱い５Ｎ塩酸中で除去する。式IXのヒドラジン誘導体は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１９６７，１６６４に記載のようにＮ，Ｎ’−ジホルミルヒドラジンを塩化チオニル／Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミドと反応させ、その後メタノール中ナトリウムメトキシドで処理することにより製造することができる。式Ｘのアセトアニリドは、通常は蟻酸アンモニウムのような水素供与体の存在下で水素化触媒を用いる移動水素化により、又は塩化スズ（II）を用いる慣用の接触水素化により、式ＸＩ：の対応するニトロ化合物を還元することにより製造され得る。式ＸＩのニトロ化合物はＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙＬｔｄ．，Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ，ＵｎｉｔｅｄＫｉｎｇｄｏｍから市販されている。環の窒素原子がＢＯＣ基により保護された上記式VIIの代表的な中間体の製造は、以下の反応図式：で示される。出発化合物ＸIIのＬ−プロリノールはＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙＬｔｄ．，Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ，Ｕ．Ｋ．から市販されている。反応図式のステップ１は、通常ジクロロメタン中のＢＯＣ無水物を用いてＮ− ＢＯＣ誘導体としてピロリジン窒素を保護し、次いで末端ヒドロキシ基をＳｗｅｒｎ酸化（塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド／ジクロロメタン／−７８℃ 、次いでトリエチルアミン）してアルデヒド部分とすることからなる。ステップ２は水素化ナトリウムの存在下で、ＴＨＦを溶媒として用いてＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬ＭｅＯ₂Ｃ−ＣＨ₂・ＰＯ（ＯＥｔ）₂と反応させることからなる。ステップ３では、好都合にはメタノール水溶液中パラジウム−炭で接触水素化して側鎖二重結合を還元し、次いでＴＨＦ中ＤＩＢＡＬ−Ｈを用いてメチルエステル部分を−７８℃でアルデヒド官能基に部分還元して式VI IＡの所望生成物を得る。上記方法のいずれかによって最初に得られた式Ｉの化合物を適当とあればその後、当業界で公知の技術で処理して式Ｉの別の化合物としてもよいことが理解されよう。実際、自明の如く、上記方法で中間体として使用される式ＩＡの化合物自体も本発明の化合物である。以下の実施例で本発明の化合物の製造を説明する。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８７，７，８９４に記載された手順を用いて、ブタ尾から製造した膜で、試験化合物の５−ＨＴ₁様レセプターとの結合能力を測定した。２ｎＭ５−ヒドロキシトリプタミンクレアチニンスルフェート，５ −［１，２−³Ｈ（Ｎ）］を放射性配位子として用いて結合を調べた。シアノピンドロール（１００ｎＭ）及びメスレルギン（１００ｎＭ）をアッセイに含ませて、５−ＨＴ_1A結合部位及び５−ＨＴ_1C結合部位をそれぞれ阻害した。特異結合の５０％を排除するのに必要な添付の実施例の化合物の濃度（ＩＣ₅₀）はいずれの場合も１μＭ未満である。Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，１９９０，３４２，１１１に記載の手順を用いて、５−ＨＴ₁様レセプターのアゴニストとしての試験化合物の活性をＮＺＷウサギの伏在静脈の収縮の媒介能力について測定した。アゴニスト濃度に対する５−ＨＴ（１μＭ）応答パーセンテージのプロットから、アゴニストの効力を−ｌｏｇ₁₀ ＥＣ₅₀（ｐＥＣ₅₀）値として計算した。このアッセイでは、添付の実施例の化合物のｐＥＣ₅₀値がいずれの場合も５．０以上であることが判明した。実施例１（２Ｓ）−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン１．２５蓚酸塩中間体１４’−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニルヒドラジンＷＯ９３／１８０２９号に記載の方法で４’−ニトロアセトアニリドから製造した。中間体２（２Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（ピロリジン−２−イル）プロパナール本明細書の１４ページに記載の方法でＬ−プロリノールから製造した。（２Ｓ）−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン１．２５蓚酸塩中間体１（２．２８ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）及び中間体２（２．５０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の４％硫酸（１００ｍｌ）水溶液を室温で０．３時間攪拌し、次いで３６時間還流加熱した。室温に冷却した後、ｎ−ブタノールを添加し、この水溶液を炭酸カリウム飽和水溶液で塩基性にした。水溶液を分離し、ｎ−ブタノール（×３）で更に抽出した。合わせた有機物を真空蒸発させ、残留物をＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（２０：８：１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、表題のピロリジン（１．０１ｇ，３４％）が得られた。蓚酸塩を製造し、これは少量のエタノールを含んで結晶化した。融点１１８〜１２０℃（ＥｔＯＨ／Ｅｔ₂Ｏ）；（実測値：Ｃ，５５．５２；Ｈ，５．４８；Ｎ，１８．１７。Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₅・１．２５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．１２（Ｃ₂Ｈ₆Ｏ）はＣ，５５．２９；Ｈ，５．２９；Ｎ，１８．１７％を必要とする）；¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ１．７８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．９５−２．２１（３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．１１− ３．３８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．８９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ− Ｈ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．８０（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）。実施例２（２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）− １Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン１．４硫酸塩上記ＮＨ−ピロリジン（遊離塩基）（３００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ₃（８５ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１６ｍｌ，２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）冷却溶液に、ホルムアルデヒド（１１０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ，３８％ｗ／ｖ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液を添加した。混合物を０℃で１．７５時間攪拌し、次いで室温に暖め、１．２５時間攪拌した。飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液を添加し、溶媒を真空蒸発させた。水溶液をＥｔＯＡｃ（×４）で抽出し、合わせた抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空除去した。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（６０：８：１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、表題生成物（２５８ｍｇ，８２％）が得られた。１．４硫酸塩を製造し、これは少量のエタノールを含んで結晶化した。融点１３５℃；（実測値：Ｃ，４５．９８；Ｈ，５．３９；Ｎ，１６．３２。Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₅・１．４（Ｈ₂ ＳＯ₄）０．１２（Ｃ₂Ｈ₆Ｏ）はＣ，４５．９８；Ｈ，５．３５；Ｎ，１６．５１％を必要とする）；¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ１．８４−２．０６（３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．２４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），３．１１−３．１９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７及び５．９Ｈｚ，ＣＨ₂），３．６２−３．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨとＣＨ₂の一つ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），９．３３（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者スターンフエルド，フランシーンイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者ストリート，レスリー・ジヨウジフイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：（式中、Ｒは水素又はＣ_1-6アルキルを示す）で表される化合物又はその塩もしくはプロドラッグ。２．Ｒが水素又はメチルを示す請求項１に記載の化合物。３．（２Ｓ）−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン並びにその塩及びプロドラッグ。４．（２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン並びにその塩及びプロドラッグ。５．請求項１に定義した式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含んでなる医薬組成物。６．治療で使用するための請求項１に定義した式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。７．５−ＨＴ₁様レセプターの選択的アゴニストを必要とする臨床状態の治療及び／又は予防のための、請求項１に定義した式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの使用。８．（Ａ）式ＩＡの化合物を式II：（式中、Ｒ¹⁰はＣ_1-6アルキルを示し、Ｌは適切な離脱基を示す）の化合物と反応させるか、又は（Ｂ）還元剤の存在下で上記定義の式ＩＡの化合物を式Ｒ²⁰−ＣＨＯ（式中、Ｒ²⁰ は水素又はＣ_1-5アルキルを示す）のアルデヒド誘導体と反応させるか、又は（Ｃ）式III：の化合物を式IV：（式中、Ｒ¹⁰は上記定義の通りである）の化合物又はそのカルボニル部分が保護された形態と反応させるか、又は（Ｄ）上記定義の式IIIの化合物を、式VII：（式中、Ｒ³⁰は水素又はアミノ保護基を示す）の化合物又はそのカルボニル部分が保護された形態と反応させ、次いで必要とあればアミノ保護基Ｒ³⁰を除去することからなる請求項１に記載の化合物の製造方法。９．請求項１に定義した有効量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを治療を必要とする患者に投与することからなる、５−ＨＴ₁ 様レセプターの選択的アゴニストを必要とする臨床状態の治療及び／又は予防方法。