JPS6141513B2 - - Google Patents

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JPS6141513B2
JPS6141513B2 JP55028563A JP2856380A JPS6141513B2 JP S6141513 B2 JPS6141513 B2 JP S6141513B2 JP 55028563 A JP55028563 A JP 55028563A JP 2856380 A JP2856380 A JP 2856380A JP S6141513 B2 JPS6141513 B2 JP S6141513B2
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JP
Japan
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imidazolylmethyl
indole
lower alkyl
hydrogen
solution
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JP55028563A
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Edowaado Kurosu Piitaa
Piitaa Deitsukinson Rojaa
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PFIZER
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PFIZER
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Publication date
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Publication of JPS6141513B2 publication Critical patent/JPS6141513B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はインドール誘導体、特に或る種の３―
（１―イミダゾリルアルキル）インドール類に関
する。この化合物は、プロスタサイクリン・シン
テターゼおよびシクロオキシゲナーゼの酵素作用
を著しく阻害することなく、トロンボキサン・シ
ンテターゼの酵素作用を選択的に阻害することが
できる。したがつて、本発明の化合物は、たとえ
ば、血栓症、阻血性心臓病、卒中、一過性局所貧
血発作、偏頭痛および糖尿病の血管性合併症の治
療に有用であろう。 本発明によると、下記一般式（）の化合物な
らびにその薬学的に許容される酸付加塩および生
物前駆物質が提供される。 式中、R1は水素またはC1〜C4低級アルキルで
あり； R2は水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロア
ルキル、または任意にC1〜C4低級アルキルで置
換されていてもよいフエニル基であり；R3は水
素、C1〜C4低級アルキル、C1〜C4低級アルコキ
シ、トリフルオロメチル、ジ（C1〜C4低級アル
キル）アミノ、フツ素、塩素または臭素であり； Ｘは下記の式の基であり、 ―（CH2）o―、
【式】
【式】or
【式】 ここで、ｎは１〜３の整数であり； ＹはCO2R4、CONHR5、CON（C1〜C4低級ア
ルキル）２、CN、５―テトラゾリル、
CONHCOR6、またはCONHSO2R6であるか、或
いはＸが―（CH2）o―であつて、ｎが２または３
である場合には、 ＹはさらにNH2、NHCOR6、NHCO2（C1〜C4
低級アルキル）、NHCONHR5、NHSO2R6、OHま
たは
【式】もしくは
【式】 の基であつてもよく； R4は水素またはC1〜C4低級アルキルであり；
R5は水素、C1〜C4低級アルキル、フエニル、チ
アゾリル、ピリジル、またはピリミジニルであ
り； R6はC1〜C4低級アルキル、C3〜C6シクロアル
キル、ピリジル、または任意にC1〜C4低級アル
キル、C1〜C4低級アルコキシ、フツ素、塩素も
しくは臭素で置換されていてもよいフエニル基で
ある。 本発明はまた、有効量の一般式（）の化合物
もしくはその薬学的に許容される酸付加塩または
このような化合物もしくは塩を薬学的に許容され
る希釈剤もしくは担体と共に含有する薬剤組成物
を動物に投与することからなる、プロスタサイク
リン―シンテターゼまたはシクロオキシゲナーゼ
の酵素作用の著しい阻害を生ずることなく、動物
（人間を含む）におけるトロンボキサン・シンテ
ターゼの酵素作用を阻害する方法も提供する。 本発明はさらに、プロスタサイクリン・シンテ
ターゼまたはシクロオキシゲナーゼの酵素作用を
著しく阻害せずにトロンボキサン・シンテターゼ
酵素の作用を阻害するための動物（人間を含む）
の治療用としての、一般式（）の化合物もしく
はその薬学的に許容される酸付加塩またはこのよ
うな化合物もしくは塩を薬学的に許容される希釈
剤もしくは担体と共に含有する薬剤組成物の用途
をも提供する。 本発明はまた、一般式（）の化合物もしくは
その薬学的に許容される酸付加塩を薬学的に許容
される希釈剤もしくは担体と共に含有する薬剤組
成物も包含する。 本発明はさらに、一般式（）の化合物の薬学
的に許容される生物前駆物質（bioprecursor）も
包含する。本明細書において、一般式（）の化
合物の“薬学的に許容される生物前駆物質”と
は、一般式（）の化合物とは異なる構造式を有
するが、人間または動物に投与すると、体内で一
般式（）の化合物に転化されるような化合物を
意味する。 本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩
は、薬学的に許容される陰イオンを含む酸との塩
であり、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩もしくは重硫酸塩、リン酸塩もしくは酸性リン
酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハ
ク酸塩、およびｐ―トルエンスルホン酸塩であ
る。 炭素数３以上のアルキルおよびアルコキシ基な
らびに炭素数４のアルカノイル基は直鎖または分
岐鎖のいずれでもよい。 本発明の好ましい化合物は、R1が水素であ
り、R2が水素、イソプロピルまたはシクロプロ
ピルであり、R3が水素たは臭素であるもの、特
にR1，R2およびR3がいずれも水素であるもので
ある。好ましい１群の化合物において、Ｘは―
（CH2）o―、特に―CH2―または―（CH2）2―であ
る。別の好ましい１群の化合物においては、Ｘは
ベンジル基、特に４―置換ベンジル基である。 好ましいＹ基はCO2H、CO2CH2CH3、
CONH2、CONHC6H5、NHCOC6H5、
NHSO2C6H5、NHCONHCH3、NHCONHC6H5お
よびテトラゾリルであり；CO2HとCONH2が特に
好ましい。 特に好ましい具体的化合物には下記の化合物が
ある： ５―ブロモ―１―カルボキシエチル―３―（１
―イミダゾリルメチル）インドール、 １―カルボキシエチル―３―（１―イミダゾリ
ルメチル）インドール、 １―カルボキシエチル―２―シクロプロピル―
３―（１―イミダゾリルメチル）インドール、 １―（４―カルボキシベンジル）―３―（１―
イミダゾリルメチル）インドール、 １―カルボキシルメチル―３―（１―イミダゾ
リルメチル）インドール、 １―カルバモイルエチル―３―（１―イミダゾ
リルメチル）インドール および １―（４―カルバモイルベンジル）―３―（１
―イミダゾリルメチル）インドール。 本発明の化合物は、下記のように多数の異なる
経路により製造できる。 (1) 本発明による１方法においては、一般式
（）でR1，R2，R3，ＸおよびＹが上記定義の
とおりである化合物の製造は、下記一般式
（） （式中、R1，R2およびR3は上記定義のとお
りであるが、ただしR3はヒドロキシルではな
い）の化合物から強塩基の使用により誘導され
た陰イオンを、一般式（） Hal―Ｘ―Ｙ ……() 〔式中、Halは塩素、臭素またはヨウ素であ
り、Ｘは前記定義のとおりであり、ＹはCO2R4
（R4はC1〜C4低級アルキル）、CONHR5（R5は
C1〜C4低級アルキルまたはフエニル）、CON
（C1〜C4低級アルキル）２、CN、または、Ｘ
が―（CH2）o―で、ｎが２または３であるとき
には、NHCOR6（R6はC1〜C4低級アルキルま
たはフエニル）である〕のアルキル化剤と反応
させ；場合によつて、慣用の化学変換反応を使
用して、Ｙが一般式（）の化合物に対して上
に定義したもの以外の前記定義の基である一般
式（）の化合物を生成させ；場合によつて、
一般式（）でR3がC1〜C4低級アルコキシ基
である化合物をBBBr3と反応させ、R3がヒドロ
キシルである化合物を生成させ；さらに場合に
よつて、生成物の薬学的に許容される塩を形成
することにより行なわれる。 （）から陰イオンを生成させるのに適した
塩基は、ナトリウムアミド（sodamide）また
はアルカリ金属水素化物であり、水素化ナトリ
ウムが好ましい塩基である。好ましいアルキル
化剤は、一般式（）でHalが臭素である臭化
物である。好適なアルキル化剤の例は、ブロモ
アルカン酸エステル（例、ブロモ酢酸エチ
ル）、α―ブロモ酢酸エチル）、α―ハロトルエ
ン誘導体（例、α―ブロモトルニトリルおよび
α―ブロモトルイル酸エチル）ならびにハロア
ルカノイルアニリン誘導体（例、３―クロロプ
ロピオンアニリド）である。 代表的な方法においては、一般式（）の適
当な化合物を適宜の溶媒（例、乾燥ジメチルホ
ルムアミド）に溶解し、次に水素化ナトリウム
を慎重に加える。陰イオンの生成が完結した
後、適当なアルキル化剤を添加し、得られた溶
液を室温で最大24時間まで撹拌する。その後の
反応混合物の処理は、これを水中に投入し、得
られた混合物を適当な溶媒（例、酢酸エチル）
で抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、蒸発させ
て、目的生成物を得、これを所望により再結晶
またはクロマトグラフイーによりさらに精製す
るという操作により実施できる。 一般式（）の出発物質の製造は、ヨーロツ
パ特許出願0003901（1979年９月５日公告）の
明細書に記載されている。 (2) 一般式（）でＸが―（CT2）2―で、Ｙが
CNである化合物は、一般式（）の化合物を
塩基の存在下にアクリロニトリルと反応させる
ことによつて製造できる。この反応を実施する
には一般に、一般式（）の化合物とアクリロ
ニトリルを適当な溶媒（例、ジオキサン）に溶
解する。次に有機強塩基（例、水酸化ベンジル
トリメチルアンモニウム）を添加し、得られた
溶液を、たとえば50〜60℃に１時間程度加温す
る。生成物は、上記のように単離され、所望に
よりさらに精製される。 (3) 一般式（）で、R1，R2，R3およびＸが上
記定義のとおりであり（ただし、R3はヒドロ
キシルではない）、ＹがCO2R4（R4はC1〜C4低
級アルキル）、CONHR5、CON（C1〜C4低級ア
ルキル）２、CN、または、Ｘが一（CT2）o―
で、ｎが２または３であるときには、
NHCOR6、NHCO2（C1〜C4低級アルキル）、
NHCONHR5もしくはNHSO2R6（R5とR6はそ
れぞれC1〜C4低級アルキルまたはフエニル）
である化合物の製造は、一般式（） （式中、R1〜R3、ＸはおよびＹは上記に同
じであり、Ｚは易脱離性の基である）の化合物
から、これをイミダゾールと反応させることに
よつても実施できる。適当な脱離基Ｚは、―Ｎ
（C1〜C4低級アルキル）３、―Cl、―Brおよび
OSO2（C1〜C4低級アルキル、フエニル、トリ
ルまたはｐ―メトキシフエニル）基である。Ｚ
は―Ｎ（CT3）3基であるのが好ましい。 代表的な方法では、一般式（）の化合物と
イミダゾールを適当な溶媒（例、エタノール）
中で最大６時間まで一緒に還流させる。この溶
液を次いで蒸発させ、生成物を所望により、た
とえばクロマトグラフイーおよび／または結晶
化により精製する。 一般式（）の出発物質の製造は、一般式
（） （式中、R2およびR3は上記定義のとおりで
あるが、R3はヒドロキシルではない）の化合
物から、まず上記(1)および(2)の方法によつて―
Ｘ―Ｙ基を導入することによつて実施される。
他の方法も使用でき、たとえば、―Ｘ―Ｙが―
（CH2）3CO2R4である置換基の導入は、γ―ブ
チロラクトンと200℃で反応させ（Annalen，
1955，596，158）、続いてR4がC1〜C4低級アル
キル基である場合にはエステル化することによ
り達成できる。 その後、３位のイミダゾリルアルキル置換基
を導入するために、前出のヨーロツパ特許出願
0003901に記載の一般的方法にしたがつて、た
とえばジ低級アルキルアミン（例、ジメチルア
ミン）の存在下でのアルデヒドR1CHOとのマ
ンニツヒ反応と、その後の第四級化（例、ヨウ
化メチルでの）によつて、一般式（）でＺが
―Ｎ（CH3）3である化合物を生成させる。一般
式（）の化合物は既知化合物であるか、類似
方法により製造できる。 (4) Ｘが―（CH2）o―基（ｎは２または３）であ
つて、Ｙがアミノ基である化合物は、上記に定
義された一般式（）の化合物（ただし、R3
はヒドロキシルではない）から、一般式（） （式中、Ｑは脱離性の基、たとえば塩素、臭
素、ヨウ素、OSO2（低級アルキル、フエニ
ル、トリルもしくはｐ―メトキシフエニルであ
る）の化合物とのアルキル化によつても製造で
きる。ヨウ素およびメタンスルホニルが好まし
い脱離性の基である。反応は、まず既述のよう
に水素化ナトリウムとの反応によつて一般式
（）の化合物の陰イオンを形成し、その後に
一般式（）の化合物を添加することにより実
施される。この反応はヨウ化ナトリウムの添加
により触媒作用を受けさせてもよく、一般に室
温で24時間以内に完結する。その後、溶媒の除
去により生成物を単離し、所望により精製して
から、フタロイル基を脱離させて遊離アミンを
得る。フタロイル基の脱離は、この基の標準的
な脱離法、たとえばフタロイル保護生成物の溶
液を水加ヒドラジンと共にエタノール中で数時
間還流加熱することによつて実施でき、得られ
た遊離アミンは次いで常法により単離および精
製される。 (5) 一般式（）でR3がヒドロキシル基である
化合物は、R3がC1〜C4低級アルコキシ基であ
る相当する化合物から、三臭化ホウ素との反応
によつて得ることができる。この反応は、常
法、たとえばアルコキシインドールの不活性有
機溶媒（例、ジクロロメタン）中の溶液または
懸濁液に過剰の三臭化ホウ素を添加することに
よつて実施される。室温で数時間反応させた
後、メタノールを加えて、過剰の試薬を分解
し、得られたヒドロキシ置換生成物を既述のよ
うな常法によつて単離および精製する。 (6) 或る種のＹ基は化学変換反応によつて得られ
ることは自明であり、このような可能性は当業
者が熟知するところである。たとえば、一般式
（）でＹがカルボキシル基である化合物は、
ＹがCO2R4で、R4が低級アルキル基である相
当するエステルの加水分解によつて得ることが
できる。得られた酸は多様な誘導体に転化する
ことができる。たとえば、酸塩化物またはイミ
ダゾリドを生成させた後、アンモニアと反応さ
せると、ＹがCONH2であるアミドが得られ
る。酸塩化物またはイミダゾリドとC1〜C4低
級アルキルアミンとの同様な反応により、Ｙが
CONHR5で、R5がC1〜C4低級アルキル基であ
る化合物が生成し、またジ低級アルキルアミン
との同様な反応により、ＹがCON（C1〜C4低
級アルキル）２である化合物が得られ、またシ
クロアルキルアミン、アニリンもしくは複素環
アミンとの反応により、ＹがCONHR5で、R5
がシクロアルキル、フエニルもしくは複素環基
である化合物が得られる。 ＹがCONH2であるアミドは、Ｙがシアノ基で
ある一般式（）の化合物の加水分解によつても
製造できる。これは、たとえば、Ｘが―（CT2）o
―であるアルキルニトリルの場合には冷濃塩酸を
使用して、またＸが であるアリールニトリルの場合にはアルカリ性過
酸化水素を使用して行なわれる。ニトリルのさら
に激しいアルカリ性加水分解を使用して、Ｙがカ
ルボキシル基である相当する酸を生成させること
もでき、或いは、ニトリルとアジ化物（例、アジ
化ナトリウム）との反応によつて５―テトラゾリ
ル環を形成することもできる。 ＹがCONHCOR6、CONHSO2R6または
CONHCNの基である化合物は、相当する酸イミ
ダゾリドを100〜150℃の温度で適当なカルボキサ
ミド、スルホンアミドまたはシアナミドにより処
理することによつて得られる。ＹがCONHSO2R6
またはCONHCNの基である化合物の場合には、
生成物はもう１つのヒドロキシイミノ互変異性形
で単離されることが多い。 Ｙがアミノ基である一般式（）の化合物の、
C2〜C5低級アルカノイルクロリド、C4〜C7シク
ロアルカノイルクロリド、アロイルクロリド、ピ
コロイルクロリドまたはC1〜C4低級アルキルも
しくはアリールスルホニルクロリドによるアシル
化またはスルホニル化は、ＹがNHCOR6または
NHSO2R6で、R6が上記定義のとおりである相当
する化合物を生ずる。一方、一般式（）でＹが
アミノ基である化合物を、C2〜C5低級アルカノ
イル、C4〜C7シクロアルカノイル、アロイルま
たはピコロイルイミダゾリド（適当な酸からＮ，
N′―カルボニルジイミダゾールとの反応により
得たもの）によりアシル化しても、Ｙが
NHCOR6で、R6が上記定義のとおりである相当
する化合物が得られる。また、このアミンと、イ
ソシアン酸カリウムまたはC1〜C4低級アルキ
ル、アリールもしくは複素環イソシアネートとの
反応は、ＹがNHCONHR5である化合物を生ず
る。この生成物は、アミンをＮ，N′―カルボニ
ルジイミダゾールとアンモニアまたは適当なアミ
ンとの順に処理することによつても製造できる。
アミンと低級アルキルクロロギ酸エステルとの反
応は、ＹがNHCO2（C1〜C4低級アルキル）であ
る化合物を生ずる。 Ｙがシアノグアニジンまたはアリールスルホニ
ルグアニジン基である化合物は、一般式（）で
Ｙがアミノ基である化合物を、式（CH3S）2C＝
NCNまたは（CH3S）2C＝NSO2Phのジアルキルイ
ミノジチオカーボネート誘導体で処理し、続いて
式R4NH2の化合物を添加することによつて製造で
きる。 ＹがNHCOR6で、R6が低級アルキルまたはフ
エニルである化合物の加水分解を利用して、逆に
ＹがNH2である化合物を製造することができる。 Ｙがテトラゾリルである化合物は、シアノ誘導
体からアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウム
との反応によつて製造される。 一般式（）でＸが―（CH2）o―で、ｎが２ま
たは３であり、ＹがOHである化合物は、ｎが１
または２であり、ＹがCO2R4で、R4が低級アル
キルである相当する化合物の水素化アルミニウム
リチウムを使用した還元によつても得ることがで
きる。 以上に述べた反応すべてまつたく慣用のもので
あり、その実施法および実施条件は、他の可能性
および変法と共に、当業者には周知であろう。 本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩
は、常法、たとえば適当な溶媒（例、エタノー
ル）中の遊離塩基を、適当な溶媒（例、エーテ
ル）中に１当量の所望の酸を含有する溶液と反応
させることによつて製造できる。塩は一般に溶液
から析出してくるが、そうでなければ溶媒の蒸発
により回収される。 本発明の化合物が不斉炭素原子を含有する場
合、本発明はラセミ混合物ならびに分離されたＤ
―およびＬ―光学活性異性体のいずれも包含す
る。このような異性体は、常法、たとえば適当な
光学活性の酸（例、酒石酸）との塩の分別結晶に
より得ることが可能である。 一般式（）の化合物は、プロスタサイクリ
ン・シンテターゼおよびシクロオキシゲナーゼの
酵素作用に著しい影響を与えずに、トロンボキサ
ン・シンテターゼ酵素の作用を特異的に阻害する
ことが見出された。したがつて、このような化合
物はプロスタサイクリン／トロンボキサンA2の
不平衡を特徴とする多様な症状の治療に有用であ
る。後述する理由により、このような症状として
は血栓症、阻血性心臓病、卒中、一時的局所貧血
発作、偏頭痛および糖尿病の血管性合併症が含ま
れよう。 大部分の組織において、アラキドン酸代謝の主
生成物は２種の不安定な物質、すなわちトロンボ
キサンA2（TxA2）およびプロスタサイクリン
（PGI2）のいずれかであることは、研究結果によ
り既に確立されている（Prroc，Nat，Acad.Sci.
U.S.A.，1975，72，2994；Nature，1976.263，
663；Prostaglandins，1976，12．897）。多くの
場合、この生合成経路ではプロスタグランジン類
のPGE2，PGF2およびPGD2は比較的微量の副生
物である。トロンボキサンA2とプロスタサイク
リンの発見により、血管動的平衡の解明は著しく
前進した。たとえば、プロスタサイクリンは強力
な血管拡張剤および血小板凝集（aggrragation）
の阻止剤であり、この最後の点、すなわち血小板
凝集阻止剤としてはこれまでに発見された中で最
も強力な内生物質である。プロスタサイクリン・
シンテターゼ酵素は血管系の内皮層に存在し、血
管壁に接触してくる血小板により放出されるエン
ドペルオキシド類によつて供給される。こうして
生成したプロスタサイクリンは血管壁への血小板
の付着の防止に重要である
（Prostaglandins.1976，12，685；
Science.1976.17；Nature.1978，273，765）。 トロンボキサンA2は、たとえば血小板の中に
存在するトロンボキサン・シンテターゼ酵素によ
り合成される。トロンボキサンA2は強力な血管
収縮剤および強凝集性（pro―aggregatory）物
質である。したがつて、その作用はプロスタサイ
クリンとは正反対である。仮に、何らかの理由に
より、血管系によるプロスタサイクリンの生成機
能が損なわれると、血管壁に接触してくる血小板
が形成するエンドドペルオキシド類はトロンボキ
サンには転化されるが、プロスタサイクリンには
効果的に転化されなくなる（Lancet，1977，
18；Progtaglanduns.1975，13３）。プロスタサイ
クリン／トロンボキサン平衡がトロンボキサンの
方に傾くと、血小板凝集、血管けいれんを引き起
すことがあり（Lancet，1977，479；
Science.1976，1135；Amer.J.CardiologY，
1978，41，787）、また動脈硬化性血栓症への羅患
率を高める（Lancet(i)、1977，1216）。実験的な
アテローム性動動脈硬化症ではプロスタサイクリ
ンの生成が抑制され、トロンボキサンA2の生成
が高まることも知られている（Prostagla―
ndins，1977，14，1025および1035）。すなわち、
トロンボキサンA2は各種のアンギナ、心筋こう
塞症、突然心臓死および卒中において原因物質と
して関与している（Thromb.
Haemostasis.1977，38，132）。ウサギでの研究
では、新たに調製したトロンボキサンA2を実験
動物の心臓に直接注射すると、このような症状に
典型的なECG変化が生ずることを示した
（Biochem.Aspects、of Prostaglandins and
Thromboxanes.N.Kharasch及びJ.Fried編，
Academic.Press.1977，189ページ）。この実験操
作は心臓病患者の心臓侵襲の特異な動物モデルを
示すために考えられ、トロンボキサンA2の作用
に拮抗すると思われる化合物の投与が、ウサギを
トロンボキサンA2注射の悪い結果から防護する
ことを示すために行なわれたのである。 PGI2／TxA2不平衡が誘因であると考えられる
別の領域は偏頭痛である。偏頭痛は脳の内外の血
液の流れの変化と関連し、特に頭痛の前に脳の血
液流が低下した後、頭痛状態の間は両血管部の拡
張が起る。 頭痛が現れる前に、５―ヒドロキシトリプタミ
ンの血液濃度が上昇し、これは血小板の蓄積から
該アミンの生体内凝集と放出が起ることを示唆し
ている。偏頭痛患者の血小板は正常な者に比べて
凝集の傾向がより強いことは既知である（J.
Clin，Pathol.，1971，24，250；J.Headache，
1977，17，101）。さらに、血小板機能の異常は偏
頭痛発作の病因の大きな因子であるばかりか、実
際にはその主因であることが指摘された
（Lancet(i)，1978，201）。したがつて、トロンボ
キサンA2生成を阻害するように血小板機能を特
異的に変性させる薬剤は、偏頭痛の治療に著しく
有益であろう。 血小板の挙動の異常は真性糖尿病患者でも報告
された（Metabxlism，1979，28，394；
Lancet.1978(i)235）。糖尿病患者は微小血管性合
併症、アテローム性動脈硬化症および血栓症に特
に羅患しやすいことが知られ、血小板の過剰反応
性がこのような血管病の原因として示唆された。
糖尿病性血小板はTxB2およびマロンジアルデヒ
ドの生成量を高める（シンポジウム“糖尿病およ
び合併血栓症の治療”Leeds.英国、1979年４
月）。また、実験的糖尿病のラツトでは、血管で
のプロスタサイクリンの生成が阻害され、血小板
からのTxA2合成が高まることも示された（第４
回国際プロスタグランジン会議、ワシントン、米
国、1979年５月）。すなわち、プロスタサイクリ
ンとTXA2との不平衡は糖尿病の微小血管性合併
症の原因であると考えられる。したがつて、
TxA2シンテターゼ阻害物質はこのような血管合
併症の予防の面で臨床有用性がある。 アスピリンおよびその他の大部分の非ステロイ
ド性抗炎症剤はシクロオキシゲナーゼ酵素を阻害
する。この作用により、PGG2／H2エンドペルオ
キシドの生成は妨げられ、その結果、プロスタサ
イクリンとトロンボキサンA2の両方の濃度が低
下する。アスピリンとアスピリンに似た薬剤は、
卒中と心臓発作の予防に対して臨床的に評価され
た（New England J.Aed.1978，299，53：B.M.
J.，1978，1188；Stroke，1977，８，301）。 アスピリンのような薬剤でも好ましい結果はい
くらか得られたが、プロスタサイクリンの生合成
は阻害せずに、トロンボキサンA2生成を特異的
に阻害する化合物の方が、このような臨床条件で
より有効であろう（Lancet.(ii)，1978，780）。 トロンボキサン．シンテターゼ、プロスタサイ
クリン・シンテターゼおよびシクロオキシゲナー
ゼの各酵素に対する上記一般式（）の化合物の
作用を、下記の試験管内酵素分析法により測定し
た。 (1) シクロオキシゲナーゼ ラム（羊）の精製ミクロゾーム
（Biocheaistry，1971，10，2372）をアラキド
ン酸（100μＭ）と共にイソキユベーシヨン
（22℃，１分間）して、PGH2を生成させる。こ
の反応混合物の一定量を、らせん状に切り取ら
れた帯状のウサギ大動脈切片（Nature，
1969，223，29）をスーパーフユージヨンして
いる37℃のKrebs重炭酸塩〔拮抗物質混合物
（Nature，1978，218，1135）とインドメタシ
ン（Brit.J.Pharmacol.，1972，45451）を含
有〕の流れの中に注入する。試験化合物の該酵
素阻害能力の測定は、その化合物の不存在下
と、該化合物と共に酵素を５分間プレインキユ
ベーシヨンした後での、PGH2により生ずる等
長性張力（isometric tension）の増大程度を
比較することによつて行なう。この試験におい
て、試験化合物にシクロオキシゲナーゼ阻害作
用があれば、プロスタグランジンH2（PGH2）
の生成が妨げられ、等長性張力の増大程度は小
さくなる。 (2) プロスタサイクリン（PGI2）シンテターゼ ブタ大動脈ミクロゾーム（Nature，1976，
263，663）を上記(1)のように生成させたPGH2
と共にインキユベーシヨンし（22℃，30秒）、
その一部を(1)のように生物検査する。PGI2生
成の評価は、PGH2誘発張力の低下を測定する
ことにより間接的に行なわれる（PGI2自体は
大動脈の収縮を生じない）。この低下は、該酵
素を特異的PGI2シンテターゼ阻害剤である15
―ヒドロペルオキシアラキドン酸と共にプレイ
ンキユベーシヨンすることにより完全に防止す
ることができる（Prostaglanduns.1976，12，
715）。従つて、試験化合物のPGI2シンテター
ゼ阻害作用の測定は、試験化合物を該酵素と共
に５分間プレインプレインキユベーシヨンし、
該化合物による上記張力低下の防止能力を測定
することによる。化合物にPGI2シンテターゼ
阻害作用があれば、PGH2はPGI2に変化しない
ため、上記張力低下が防止される。 (3) トロンボキサンA2（TxA2）シンテターゼ インドメタンで予備処理したヒト血小板ミク
ロゾーム（Science，1976，193，163）をPGH2
（(1)のように生成）と共にインキユベーシヨン
し（０℃、２分間）、反応混合物の一定量ずつ
を、デイレイ・コイル（delay coil）により分
離されている２本のウサギ大動脈らせん片の上
でスーパーフユーシヨンする（２分間）。デイ
レイ・コイルは、より不安定なトロンボキサン
A2の選択的崩壊を可能にし（Proc.Bat.Acad.
Sci.，1975，72，2994）、それにより生成した
TxA2と残留しているPGH2に基く等長性張力を
区別して測定することを可能にする。従つて、
試験化合物TxA2シンテターゼ阻害活性は、該
酵素を試験化合物と共に５分間プレインキユベ
ーシヨンきてからPGH2と共にインキユベーシ
ヨンし、この混合物をウサギ大動脈らせん片に
スーパーフユージヨンしたときに生じる等長性
張力のうちのTxA2に基づく部分が占める割合
により測定する。TxA2に基づく該張力の割合
が少ないときは、化合物にTxA2シンテターゼ
阻害活性があると判定される。 上記のようにして試験した本発明の化合物は、
トロンボキサン・シンテターゼ酵素を特異的に阻
害することができることを示した。 上記のほかに、ヒド血小板凝集の阻害を測定す
るための試験管内検査法が文献に記載されてお
り、これは臨床的に血栓防止効力を予測する指標
となろう（Lancet(ii)，1974，1223；J.Exp.Med.
，1967，126，171）。共に臨床的に有効な薬剤で
あるアスピリンとスルフインピラゾンは、この試
験で多様な凝集剤に対して試験管内で阻害作用を
示す。 抗血栓剤の可能性がある化合物の評価に対して
は、動物での生体内試験法も文献に多数記載され
ている。アラキドン酸をウサギに静脈内注射する
と、血小板凝集と肺塞栓を引き起してウサギは死
亡する。この場合にも共に臨床的に有効なアスピ
リン（Agents and Actions.1977，１，481）お
よびスルフインピラゾン（Pharmacology，
1976，14，522）は、ウサギを注射の致死作用か
ら防護する。スルフインピラゾンはまた、生体内
でラツトの腹大動脈の体外ループにおける血小板
の凝集を防止することも示された（Thromb.
Diathes.Haem.，1973，30，138）。 本発明の化合物は、単位用量の化合物をコーン
スターチ、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウ
ム、アルギン酸、乳糖、ステアリン酸マグネシウ
ム、Primogel（商標）またはタルクのような賦
形剤と共に含有する錠剤またはカプセルの形態で
経口投与することができる。錠剤は成分をいつし
よに顆粒化し、得られた混合物を所望の大きさの
錠剤に圧縮することにより製造するのが一般的で
ある。カプセルは、一般には成分をいつしよに顆
粒化し、これらの成分を所望の用量を収容するの
に適した寸法の硬質ゼラチンカプセルに充填する
ことによつて精造される。 本発明の化合物はまた、たとえば筋肉内、静脈
内または皮下注射により非経口的に投与すること
もできる。非経口投与に対しては、浸透圧および
PH調整剤のような他の溶質も含有しうる滅菌水溶
液の状態で使用するのがよい。本発明の化合物を
蒸留水に添加し、クエン酸、乳酸または塩酸のよ
うな酸でPHを３〜６に調整する。デキストロース
または食塩のような溶質を溶液を等張にするのに
必要な量だけ添加してもよい。得られた溶液をそ
の後滅菌し、所望量の溶液を入れるのに適したサ
イズの滅菌ガラスびんに充填する。本発明の化合
物は、上記のような非経口用調合溶液の静脈内点
滴によつても投与できる。 ヒトへの経口投与に関しては、本発明の化合物
の日用量水準は典型的な成人（70Kg）に対して
0.1〜20mg／Kg／日であろう。非経口投与に関し
ては、一般式（）の化合物の日用量水準は典型
的成人に対して0.01〜0.5mg／Kg／日であろう。
したがつて、錠剤またはカプセルは一般に１日３
回までの経口投与に対して５〜150mgの有効化合
物を含有することが考えられる。非経口投与用の
用量単位は0.5〜35mgの有効化合物を含有するこ
とが考えられる。典型的な水薬びんは、５mgの有
効化合物を含む６〜10mlの溶液が入つている容量
10mlのびんとなろう。 いずれの場合でも、その患者に最も適した実際
の用量を決めるのは医師であり、用量は患者の年
令、体重および応答により変化することは当然で
ある。上記の用量はあくまで平均的な患者の例で
あり、より高いか低い用量範囲が適当である場合
もあろう。 上述した酵素阻害能力の測定法を使用して試験
した本発明の化合物は、トロンボキサン・シンテ
ターゼ酵素を選択的に阻害する能力を有すること
を示した。これらの試験の結果を次の表に示す。
表に示したのは、等長性能力に対するその酵素の
作用の50％の変化を生ずる、すなわち該酵素の作
用の50％阻害を生ずるのに必要な各化合物のモル
濃度である。
【表】 上の表の結果は、試験した化合物のすべてが
1.0×10-7以下のモル濃度でトロンボキサン・シ
ンテターゼ酵素の50％阻害を生じ、いくつかの化
合物は10-10以下のモル濃度で50％阻害を生ずる
ことを示す。 プロスタサイクリン・シンテターゼ酵素の阻害
に対して試験した化合物については、どの化合物
もトロンボキサン・シンテターゼ酵素の50％阻害
を生ずるモル濃度より450倍高い濃度より低濃度
では50％阻害を生じなかつた。すなわち、どの化
合物も酵素阻害剤としての効力がプロスタサイク
リン・シンテターゼよりトロンボキサン・シンテ
ターゼに対して少なくとも450倍は高く、多くの
化合物ではこの倍率はさらにかなり高かつた。 本発明の化合物のすべてが、上記のように試験
したときに、既に試験したものの範囲内の結果を
生ずることが予期される。 本発明の新規化合物の製造を、以下の実施例に
より例示する。 実施例 １ １―（２―シアノエチル）―３―（１―イミダ
ゾリルメチル）インドール・フマル酸塩 アクリロニトリル（20ml）を含有するジオキサ
ン（25ml）中の３―（１―イミダゾリルメチル）
インドール（1.97g）の懸濁液に、水酸化ベンジ
ルトリメチルアンモニウムの40％メタノール溶液
（0.5ml）を添加して、透明な溶液を得た。この溶
液を50〜60℃に30分間加熱した後、放冷し、室温
で１晩放置した。その後、これを水中に投入し、
混合物を酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合
わせた抽出液を水洗し、乾燥した（Na2SO4）。溶
媒の蒸発により、１―シアノエチル―３―（１―
イミダゾリルメチル）インドール（2.50g）を油
状で得た。 この油状物を数mlのエタノールに溶解し、やや
過剰のフマル酸の飽和エーテル溶液を添加した。
析出物を別し、２―ブタノン／ガソリン（b.
p.60〜80℃）から結晶化処理し、１―（２―シア
ノエチル）―３―（１―イミダゾリルメチル）イ
ンドール・フマル酸塩、m.p.167〜169℃を得
た。分析値（％）：実測値：Ｃ，61.93；Ｈ，
4.99；Ｎ，15.14。C15H14N4・C4H4O4の計算値：
Ｃ，62.28；Ｈ，4.95；Ｎ，15.29。 実施例 ２ １―（２―シアノエチル）―３―〔１―イミダ
ゾリル）エチル〕インドール・フマル酸塩 実施例１の方法にしたがつて、３―〔１―（１
―イミダゾリル）エチル〕インドールをアクリロ
ニトリルで処理して油状物を得、これをシリカゲ
ルでのクロマトグラフイーにより精製した。クロ
ロホルムで溶離すると、生成物が油状で得られ
た。一部を実施例１に記載のようにフマル酸で処
理し、析出した固体を、酢酸エチルから再結晶さ
せて、１―（２―シアノエチル）―３―〔１―
（１―イミダゾリル）エチル〕インドール・フマ
ル酸塩、m.p.128〜129℃を得た。実測値：Ｃ，
62.80；Ｈ，5.33；Ｎ，14.48；C16H16N4・C4H4O4
の計算値：Ｃ，63.15；Ｈ，5.30；Ｎ，14.73％ 実施例 ３ １―（２―シアトエチル）―３―（１―イミダ
ゾリルメチル）―５―メトキシインドール 実施例２に記載のように、３―（１―イミダゾ
リルメチル）―５―メトキシインドールをアクリ
ロニトリルで処理し、粗生成物を精製して、１―
（２―シアノエチル）―３―（１―イミダゾリル
メチル）―５―メトキシインドール、m.p.130℃
（クロロホルム／ガソリン．b.p.60〜80℃から）
を得た。実測値：Ｃ，68.22；Ｈ，5.72；Ｎ，
19.99；C16N16N4Oの計算値：Ｃ，68.555；Ｈ，
5.72；Ｎ，19.99％ 他の１―（２―シアノエチル）インドール類似
化合物も、同様の方法で適当な３―（１―イミダ
ゾリルメチル）インドール類から製造された。い
ずれの場合でも、粗生成物はクロロホルムを溶離
剤とするシリカゲルでのクロマトグラフイーによ
り不完全に精製した後、それ以上の確認はしない
で、実施例12〜22および28〜37の出発物質として
使用した。 ３―（１―イミダゾリルメチル）インドール類
の出発物質の製造は、ヨーロツパ特許出願
0003901に記載されているが、ただし、５―クロ
ロ―３―（１―イミダゾリルメチル）インドール
は記載がなく、これは次のように製造した。 ５―クロログラミン（3.73g）とイミダゾール
（1.22g）をキシレン（20ml）にとかした溶液を、
３時間還流加熱した後、冷却した。固体分を別
し、トルエンと次にガソリンで洗浄した後、イソ
プロパノールとガソリン（b.p.60〜80℃）の混合
物から結晶化処理して、５―クロロ―３―（１―
イミダゾリルメチル）インドール（3.50g）、m.
p.195〜197℃を得た。実測値：Ｃ，62.48；Ｈ，
4.31；Ｎ，18.09；C12H10ClN3の計算値：Ｃ，
62.20；Ｈ，4.35；Ｎ，18.14％ 実施例 ４ １―（４―シアノベンジル）―３―（１―イミ
ダゾリルメチル）インドール ３―（１―イミダゾリルメチル）インドール
（4.93g）を乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
（25ml）に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。
これに、水素化ナトリウム（50％油中分散液
1.2g）を撹拌しながら滴下し、混合物を０℃で30
分間撹拌した。乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド（10ml）中のα―ブロモーｐートルニトリル
（4.90g）の溶液を撹拌しながら２分間かけて滴下
し、混合物を室温で２時間撹拌した後、水中に投
入した。この混合物を酢酸エチル（３×50ml）で
抽出し、合わせた抽出液を水洗し、乾燥
（Na2SO4）した。溶媒の蒸発により得た油状物
を、シリカゲルでクロマトグラフ処理した。カラ
ムをまずクロロホルムとガソリン（b.p.60〜80
℃）の１：１混合物で溶離して、若干の不純物と
鉱油を除去した後、クロロホルムとメタノールの
95：５混合物を使用して純粋な生成物を溶出させ
た。この溶出液の蒸発により油状物（7.25g）が
得られ、これは静置により結晶化した。この固体
を酢酸エチル／ガソリン（b.p.60〜80℃）から再
結晶させて、１―（４―シアノベンジル）―３―
（１―イミダゾリルメチル）インドール、m.
p.127〜129℃を得た。実測値：Ｃ，76.55；Ｈ，
5.15；Ｎ，17.80；C20H16N4の計算値：Ｃ，
76.90；Ｈ，5.16；Ｎ，17.94％ 実施例 ５ １―（２―シアノペンジル）―３―（１―イミ
ダゾリルメチル）インドール 実施例４に記載の方法にしたがつて、α―ブロ
モ―ｐ―トルニトリルの代りにα―ブロモ―ｏ―
トルニトリルを使用して、標題の化合物を製造し
た。生成物の融点は135〜136.5℃（酢酸エチル／
ガソリン、b.p.60〜80℃から）であつた。実測
値；Ｃ，77.10；Ｈ，5.22；Ｎ，17.92；C20H16N4
の計算値：Ｃ，76.90；Ｈ，5.16；Ｎ，17.94％ 実施例 ６ １―（３―シアノベンジル）―３―（１―イミ
ダゾリルメチル）インドール・フマル酸塩 実施例４に記載の方法にしたがつて、α―ブロ
モ―ｐ―トルニトリルの代りにα―ブロモ―ｍ―
トルニトリルを使用して、標題の化合物を得た。
フマル酸塩の融点は156〜158℃（イソプロパノー
ル／ガソリン、b.p.60〜80℃から）であつた。実
測値：Ｃ，67.01；Ｈ，4.70；Ｎ，12.95；
C20H16N4・C4H4O4の計算値：Ｃ，67.28；Ｈ，
4.71；Ｎ，13.08％ 実施例 ７ １―（４―エトキシカルボニルベンジル）―３
―（１―イミダゾリルメチル）インドール・ヘ
ミフマル酸塩 この化合物は、実施例４に記載の方法により、
α―ブロモ―ｐ―トルニトリルの代りにα―ブロ
モ―ｐ―トルイル酸エチルを使用して製造され
た。ヘミフマル酸塩の融点は120〜122℃（イソプ
ロパノール／ガソリン、b.p.60〜80℃から）であ
つた。実測値：Ｃ，68.61；Ｈ，5.37；Ｎ，9.76；
C22H21N3O2・1/2C4H4O4の計算値：Ｃ，69.05；
Ｈ，5.55；Ｎ，10.07％ 実施例 ８ １―（４―エトキシカルボニルベンジル）―３
―（１―イミダゾリルメチル）―５―メトキシ
インドール この化合物は、出発物質として３―（１―イミ
ダゾリルメチル）―５―メトキシインドールとα
―ブロモ―ｐ―トルイル酸エチルを使用して、実
施例４に記載のように製造された。フマル酸塩ヘ
ミ水和物の融点は113〜114℃であつた。実測値：
Ｃ，63.10；Ｈ，5.29；Ｎ，7.82；C23H23N3C3・
C4H4O4・1/2H2Oの計算値：Ｃ，63.02；Ｈ，
5.48；Ｎ，8.16％ 実施例 ９ １―（３―エトキシカルボニルプロピル）―３
―（１―イミダゾリルメチル）インドール・フ
マル酸塩 (i) エタノール（750ml）中の１―（３―カルボ
キシプロピル）インドール（100g）の撹拌さ
れた溶液に、オキシ塩化リン（10ml）を冷却し
ながら滴下した。この溶液を８時間還流加熱し
た後、蒸発させた。残渣を蒸留して、１―（３
―エトキシカルボニルプロピル）インドール
（95.0g）、b.p.164〜170℃／２mmを得た。 (ii) ジメチルアミン塩酸塩（8.5g）を40％ホルム
アルデヒド水溶液（7.9g）に溶解し、得られた
溶液を１―（３―エトキシカルボニルプロピ
ル）インドール（23.1g）に、温度が35℃をこ
えないような速度で、撹拌しながら滴下した。
この混合物を室温で３時間撹拌した後、水（50
ml）中の水酸化ナトリウム（4.5g）の溶液に投
入した。混合物を酢酸エチル（３×150ml）で
抽出し、合わせた有機層を水洗し、乾燥
（Na2SO4）した。溶媒の蒸発により油状物を
得、これを分留した。162〜170℃／0.1mmの沸
点の留分を集めて、１―（３―エトキシカルボ
ニルプロピル）―３―ジメチルアミノメチルイ
ンドール（2.8g）を得た。 (iii) 乾燥エーテル（100ml）中の１―（３―エト
キシカルボニルプロピル）―３―ジメチルアミ
ノメチルインドール（2.80g）の溶液に、ヨウ
化メチル（1.70g）を添加した。この混合物を
０℃で18時間放置した後、過して、３―〔１
―（３―エトキシカルボニルプロピル）インド
リルメチル〕トリメチルアンモニウム・ヨージ
ド（4.30g）、m.p.154〜156℃を得た。実測値：
Ｃ，50.10；Ｈ，6.36；Ｎ，6.57；C48H27IN2O2
の計算値：Ｃ，50.46；Ｈ，6.35；Ｎ，6.54％ (iv) ３―〔１―（３―エトキシカルボニルプロピ
ル）インドリルメチル〕トリメチルアンモニウ
ム・ヨージド（3.30g）とイミダゾール
（0.53g）をエタノール（50ml）にとかした溶液
を６時間還流加熱した。この溶液を過後、蒸
発させて、残渣をイリカゲルでクロマトグラフ
処理した。クロロホルムで溶離すると、まず若
干の不純物が、続いて純粋な生成物が得られ
た。生成物含有画分の蒸発により油状物
（0.35g）を得、これをエーテルに溶解し、やや
過剰のフマル酸エーテル溶液で処理した。固体
生成物を別し、エタノールとエーテルの混合
物から結晶化させて、１―（３―エトキシカル
ボニルプロピル）―３―（１―イミダゾリルメ
チル）インドール・フマル酸塩（0.20g）、m.
p.116〜118℃を得た。実測値：Ｃ，61.58；
Ｈ，5.92；Ｎ，9.81；C18H21N3O2・C4H4O4の
計算値：Ｃ，61.81；Ｈ，5.90；Ｎ，9.83％ 実施例 10 １―エトキシカルボニルメチル―３―（１―イ
ミダゾリルメチル）インドール この化合物は、α―プロモ―ｐ―トルニトリル
の代りにプロモ酢酸エチルを使用して、実施例４
に記載のように製造された。生成物の融点は123
〜124℃（酢酸エチル／ガソリン、b.p.60〜80℃
から）であつた。実測値：Ｃ，67.51；Ｈ，
6.03；Ｎ，14.68；C16H17N3O2の計算値：Ｃ，
67.82；Ｈ，6.05；Ｎ，14.83％ 実施例 11 １―（２―カルボキシエチル）―３―（１―イ
ミダゾリルメチル）インドール・フマル塩・１
水和物 １―（２―シアノエチル）―３―（１―イミダ
ゾリルメチル）インドール（1.0g）と10％水酸化
カリウム水溶液（10ml）との混合物を２時間還流
して、透明な溶液を得た。この溶液を酢酸でわず
かに酸性化した後、蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルでクロマトグラフ処理した。クロロホルムとメ
タノールの１：１混合物で溶離すると、まず少量
の不純物が、続いて純粋な生成物が得られた。生
成物を含有する溶離液を蒸発させて油状物を得
た。これを最小量のエタノールに溶解し、やや過
剰のフマル酸の飽和エタノール溶液を添加し、混
合物をエーテルで希釈した。析出した沈殿を別
し、メタノールから結晶化させて、１―（２―カ
ルボキシエチル）―３―（１―イミダゾリルメチ
ル）インドール・フマレート・１水和物
（0.45g）m.p.161〜163℃を得た。実測値：Ｃ，
56.57；Ｈ，4.82；Ｎ，9.97；C15H15N3O2・
C4H4O4・H2Oの計算値：Ｃ，56.57；Ｈ，5.25；
Ｎ，10.42％ 実施例 12〜22 適当な１―（２―シアノエチル）インドールか
ら同様に製造されたその他の１―（２―カルボキ
シエチル）インドール類似物質を次の第１表に列
挙する。場合によつては、酸性化後に粗生成物が
晶化し、クロマトグラフイーは不要であつた。実
施例20では、水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、
過後、生成物を酢酸で再析出させることによつ
て製精を行なつた。
【表】 実施例 23 １―カルボキシメチル―３―（１―イミダゾリ
ルメチル）インドール １―エトキシカルボニルメチル―３―（１―イ
ミダゾリルメチル）インドール（0.98g）をエタ
ノール（10ml）に溶解し、水（２ml）中の水酸化
ナトリウム（0.25g）の溶液を添加した。この混
合物を２時間還流加熱した後、蒸発させた。残渣
を水（５ml）に溶解し、この溶液を酢酸でわずか
に酸性化した。溶液を蒸発乾固し、残渣を少量の
水と共に撹拌し、混合物を過して、１―カルボ
キシメチル―３―（１―イミダゾリルメチル）イ
ンドール（0.65g）、m.p.218〜220℃（水からの再
結晶後に223〜224℃に上昇）を得た。実測値：
Ｃ，65.47；Ｈ，5.11；Ｎ，16.19；C14H13N3O2の
計算値：Ｃ，65.87；Ｈ，5.13；Ｎ，16.46％ 実施例 24 １―（４―カルボキシベンジル）―３―（１―
イミダゾリルメチル）インドール １―（４―エトキシカルボニルベンジル）―３
―（１―イミダゾリルメチル）インドール
（1.53g）をエタノール（25ml）に溶解し、水（５
ml）中の水酸化ナトリウム（0.2g）の溶液を加え
た。この溶液を２時間還流加熱した後、蒸発させ
た。残渣を水に溶解し、この溶液を酢酸でわずか
に酸性化した。ゴム状の沈殿が生成し、これは器
壁のこすりにより固化した。この固体を別し、
水洗し、エタノールから結晶化処理して、１―
（４―カルボキシベンジル）―３―（１―イミダ
ゾリルメチル）インドール（0.76g）、m.p.234〜
235℃を得た。実測値：Ｃ，72.32；Ｈ，4.96；
Ｎ，12.67；C20H17N3O2の計算値：Ｃ，72.49；
Ｈ，5.17；Ｎ，12.68％ 実施例 25 １―（３―カルボキシベンジル）―３―（１―
イミダゾリルメチル）インドール １―（３―シアノベンジル）―３―（１―イミ
ダゾリルメチル）インドール（1.0g）をエタノー
ル（５ml）に溶解し、水（５ml）中の水酸化カリ
ウム（0.5g）の溶液を加えた。この混合物を６時
間還流加熱した後、実施例11に記載のように処理
して、１―（３―カルボキシベンジル）―３―
（１―イミダゾリルメチル）インドール
（0.70g）、m.p.201.5〜203.5℃（エタノールか
ら）を得た。実測値：Ｃ，72.16；Ｈ，5.19；
Ｎ，12.66；C20H17N3O2の計算値：Ｃ，72.49；
Ｈ，5.17；Ｎ，12.68％ 実施例 26 １―（４―カルボキシベンジル）―３―（１―
イミダゾリルメチル）―５―メトキシインドー
ル この化合物は、出発物質として１―（４―エト
キシカルボニルベンジル）―３―（１―イミダゾ
リルメチル）―５―メトキシインドールを使用し
て、実施例24に記載のように製造された。粗生成
物の精製は、最小量の1N水酸化ナトリウム溶液
に溶解し、過後、酢酸で再析出させることによ
つて行なつた。純粋な生成物の融点は232〜233℃
であつた。実測値：Ｃ，69.79；Ｈ，5.30；Ｎ，
11.63；C21H19N3O3の計算値：Ｃ，69.41；Ｈ，
5.43；Ｎ，11.36％ 実施例 27 １―カルバモイルメチル―３―（１―イミダゾ
リルメチル）インドール エタノール（５ml）中の１―エトキシカルボニ
ルメチル―３―（１―イミダゾリルメチル）イン
ドール（0.50g）の溶液に濃アンモニア水（10
ml、比重0.880）を添加し、この混合物を室温で
２時間撹拌した。固体分を別し、水洗し、乾燥
し、エタノール／ガソリン（b.p.60〜80℃）から
結晶化処理して、１―カルバモイルメチル―３―
（１―イミダゾリルメチル）インドール
（0.24g）、m.p.211〜212℃を得た。実測値：Ｃ，
65.65；Ｈ，5.58；Ｎ，21.69；C14H14N4Oの計算
値：Ｃ，66.12；Ｈ，5.55；Ｎ，22.04％ 実施例 28 １―（２―カルバモイルエチル）―２―イソプ
ロピル―３―（１―イミダゾリルメチル）イン
ドール １―（２―シアノエチル）―２―イソプロピル
―３―（１―イミダゾリルメチル）インドール
（2.0g）を濃塩酸（10ml）に溶解し、この溶液を
室温で18時間放置した。次に希水酸化ナトリウム
溶液で慎重に塩基性にした後、混合物を酢酸エチ
ル（３×25ml）で抽出した。合わせた酢酸エチル
抽出液を水洗し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を蒸
発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフ処理
した。クロロホルムとメタノールの混合物（95：
５）で溶離すると、まず少量の不純物が、続いて
純粋な生成物が得られた。生成物を含する画分を
蒸発させてゴム状物を得た。これはエタノールと
共に撹拌すると固化した。この固体をエタノー
ル／ガソリン（b.p.60〜80℃）から再結晶させ
て、１―（２―カルバモイルエチル）―２―イソ
プロピル―３―（１―イミダゾリルメチル）イン
ドール（1.03g）、m.p.169〜171℃を得た。実測
値：Ｃ，69.54；Ｈ，7.25；Ｎ，18.12：
C13H22N4O4の計算値：Ｃ，69.64；Ｈ，7.14；
Ｎ，18.05％ 実施例 29〜37 実施例28に記載の方法で、適当な１―（２―シ
アノエチル）インドール類から製造された他の１
―（２―カルバモイルエチル）インドール類似化
合物を第２表に列挙する。
【表】 実施例 38 １―（４―カルバモイルベンジル）―３―（１
―イミダゾリルメチル）インドール １―（４―シアノベンジル）―３―（１―イミ
ダゾリルメチル）インドール（1.0g）をエタノー
ル（10ml）に溶解し、30％過酸化水素（５ml）と
6N水酸化ナトリウム（５ml）を加えた。得られ
た混合物を50℃で２時間撹拌した後、水中に投入
した。固体生成物を別し、水洗し、エタノール
から結晶化処理して、１―（４―カルバモイルベ
ンジル）―３―（１―イミダゾリルメチル）イン
ドール（0.65g），m.p.173〜175℃を得た。実測
値：Ｃ，72.63；Ｈ，5.54；Ｎ，16.29；
C20H18N4O4の計算値：Ｃ，72.71；Ｈ，5.49；
Ｎ，16.96％ 実施例 39 １―〔２―Ｎ―エチルカルバモイル）エチル〕
―３―（１―イミダゾリルメチル）インドール 乾燥クロロホルム（10ml）中の１―（２―カル
ボキシエチル）―３―（１―イミダゾリルメチ
ル）インドール（1.0g）の溶液に、塩化オキサリ
ル（0.50g）を滴下した。この混合物を室温で１
時間撹拌した後、10分間蒸気浴で加温し、蒸発乾
固した。残留する油を乾燥クロロホルム（５ml）
に再溶解し、乾燥クロロホルム（５ml）中のエチ
ルアミン（５ml）を添加し、混合物を室温で２間
撹拌した後、蒸発させた。次に2N水酸化ナトリ
ウムを加え、混合物を塩化メチレン（３×25ml）
で抽出した。合わせた抽出液を水洗し、乾燥
（MgSO4）し、蒸発させて、固体を得た。これを
ガソリン（b.p.60〜80℃）から結晶化処理して１
―〔２―（Ｎ―エチルカルバモイル）エチル〕―
３―（１―イミダゾリルメチル）インドール
（0.25g），m.p.128℃を得た。実測値：Ｃ，
68.89；Ｈ，6.73；Ｎ，18.63；C17H20N4Oの計算
値：Ｃ，98.89；Ｈ，6.80；Ｎ，18.91％ 実施例 40 １―〔２―（Ｎ，Ｎ―ジエチルカルバモイル）
エチル〕―３―（１―イミダゾラルメチル）イ
ンドール・フマル酸塩 実施例39の方法にしたがつて、１―（２―カル
ボキシエチル）―３―（１―イミダゾリルメチ
ル）インドールを塩化オキサリルと次のジメチル
アミンで順に処理すると、油状物が得られた。こ
れをシリカゲルでクロマトグラフ処理し、クロロ
ホルムで溶離して得た油状物をエーテルに溶解
し、過剰のフマル酸エーテル溶液で処理した。析
出した固体生成物を集め、イソプロパノールと酢
酸エチルの混合物から結晶化処理して、１―〔２
―Ｎ，Ｎ―ジエチルカルバモイル）エチル〕―３
―（１―イミダゾリルメチル）インドール・フマ
ル酸塩、m.p.124℃を得た。実測値：Ｃ，62.55；
Ｈ，6.26；Ｎ，12.62；C19H24N4O・C4H4O4の計
算値：Ｃ，62.71；Ｈ，12.72％ 実施例 41 １―〔２―（Ｎ―フエニルカルバモイル）エチ
ル〕―３―（１―イミダゾリルメチル）インド
ール ３―（１―イミダゾリルメチル）インドール
（1.97g）を乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
（50ml）に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。
水素化ナトリウム（油中50％分散液0.55g）を撹
拌しながら徐々に加え、混合物を０℃で30分間撹
拌した。乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド中の
３―クロロプロピオンアニリド（1.83g）の溶液
を撹拌しながら滴下し、得られた混合物を０℃で
２時間、続いて室温で18時間撹拌した。混合物を
蒸発し、残渣に水を加えた。析出した固体生成物
を別し、クロロホルムで洗浄して不純物を除去
し、メタノールから結晶化処理して１―〔２―
（Ｎ―フエニルカルバモイル）エチル〕―３―
（１―イミダゾリルメチル）インドール
（1.20g），m.p.254〜255℃を得た。実測値：Ｃ，
73.14；Ｈ，5.82；Ｎ，15.88；C21H20N4Oの計算
値：Ｃ，73.23；Ｈ，5.85；Ｎ，16.27％ 実施例 42 １―〔２―（５―テトラゾリル）エチル〕―３
―（１―イミダゾリルメチル）インドール Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（25ml）中の１
―シアノエチル―３―（１―イミダゾリル）イン
ドール（2.50g）、アジ化ナトリウム（3.25g）お
よび塩化アンモニウム（2.67g）の混合物を18時
間蒸気浴加熱した後、蒸発乾固した。水を加え、
混合物をクロロホルム（２×50ml）で抽出した。
合わせたクロロホルム抽出液を乾燥（Na2SO4）
し、蒸発して、ゴム状物を得た。これをシリカゲ
ルでクロマトグラフ処理した。クロロホルムとメ
タノールの混合物（15：１）で溶離すると、まず
若干の不純物が、次に純粋な生成物が得られた。
生成物を含有する画分を蒸発させてゴム状物を
得、これは静置すると結晶化した。この固体を、
痕跡量のメタノールを含有する酢酸エチルから再
結晶して、１―〔２―（５―テトラゾリル）エチ
ル〕―３―（１―イミダゾリルメチル）インドー
ル（0.45g），m.p.180〜181℃を得た。実測値：
Ｃ，61.43；Ｈ，5.25；Ｎ，33.59；C15H15N7の計
算値：Ｃ，61.42；Ｈ，5.15；Ｎ，33.43％ 実施例 43 １―〔４―（５―テトラゾリル）ベンジル〕―
３―（１―イミダゾリルメチル）インドール 実施例42の方法にしたがつて、１―（４―シア
ノベンジル）―３―（１―イミダゾリルメチル）
インドールをアジ化ナトリウムおよび塩化アンモ
ニウムで処理して、１―〔４―（５―テトラゾリ
ル）ベンジル〕―３―（１―イミダゾリルメチ
ル）インドール、m.p.187〜188℃（エタノー
ル／酢酸エチルから）を得た。実測値：Ｃ，
67.27；Ｈ，4.66；Ｎ，27.53；C20H17N7の計算
値：Ｃ，67.59；Ｈ，4.82；Ｎ，27.58％ 実施例 44 １―（２―ヒドロキシエチル）―３―（１―イ
ミダゾリルメチル）インドール 乾燥窒素中で、水素化アルミニウムリチウム
（0.19g）の撹拌された懸濁液に、１―エトキシカ
ルボニルメチル―３―（１―イミダゾリルメチ
ル）インドール（1.42g）の乾燥テトラヒドフラ
ン（30ml）中の懸濁液を滴下した。混合物を撹拌
しながら６時間還流加熱した後、冷却し、更に
0.19gの水素化アルミニウムリチウムを添加し
た。混合物を撹拌しながら更に３時間還流加熱し
た後、冷却した。水（0.4ml）を撹拌、冷却しな
がら慎重に添加し、続いて5N水酸化ナトリウム
溶液（0.4ml）とさらに1.2mlの水を同様に添加し
た。この混合物を過し、液を蒸発させた。残
渣をシリカゲルでクロマトグラフ処理し、クロロ
ホルムとメタノールの混合物（20：１）で溶離し
て、固体を得た。酢酸エチル／ガソリン（b.p.60
〜80℃）から結晶化処理して、１―（２―ヒドロ
キシエチル）―３―（１―イミダゾリルメチル）
インドール（0.55g），m.p.134〜135℃を得た。実
測値：Ｃ，69.75；Ｈ，6.25；Ｎ，17.46；
C14H15N3Oの計算値：Ｃ，69.69；Ｈ，6.27；Ｎ，
17.42％ 実施例 45 １―（３―アミノプロピル）―３―（１―イミ
ダゾリルメチル）インドール (i) ３―（１―イミダゾリルメチル）インドール
（3.94g）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（50
ml）に溶解し、この溶液を実施例４の記載のよ
うに水素化ナトリウム（油中50％分散液
1.00g）で処理した。得られたアニオンの０℃
の溶液に、ヨウ化ナトリウム（3.0g）とＮ―
（３―ブロモプロピル）フタルイミド（5.36g）
を10分間かけて添加した。この混合物を次に室
温で20時間撹拌した後、蒸発乾固した。残渣を
シリカゲルでクロマトグラフ処理した。カラム
をまずガソリン（b.p.40〜60℃）で溶離して、
鉱油を除去した。次にクロロホルムでの溶離に
より生成物を溶出させた。クロロホルム溶出液
を蒸発して、粘稠なゴム状物を得た。これはそ
の後の反応に十分な純度を有していた。この一
部を酢酸エチルに溶解し、この溶液を過剰のフ
マル酸の酢酸エチル溶液で処理した。析出した
固体を別し、痕跡量のエタノールを含有する
酢酸エチルから結晶化処理して、１―（３―フ
タルイミドプロピル）―３―（１―イミダゾリ
ルメチル）インドール・フマル酸塩、m.p.166
〜167℃を得た。実測値：Ｃ，64.56；Ｈ，
4.78；Ｎ，11.09；C23H20N4O2・C4H4O4の計算
値：Ｃ，64.79；Ｈ，4.83；Ｎ，11.20％ (ii) 第１段階からの生成物（1.15g）と水加ヒド
ラジン（0.17g）とのエタノール（30ml）中の
溶液を３時間還流加熱した。得られた混合物を
冷却し、過した。液を蒸発し、残渣をクロ
ロホルムに溶解し、過した。液を蒸発し
て、１―（３―アミノプロピル）―３―（１―
イミダゾリルメチル）インドールを油状で得
た。これは、更に精製をしないまま下記の実施
例46〜48にそのまま使用した。 実施例 46 Ｎ―メチル―N′―｛３―〔３―（１―イミダ
ゾリルメチル）インドール―１―イル〕プロピ
ル｝尿素 クロロホルム（25ml）中の１―（３―アミノプ
ロピル）―３―（１―イミダゾリルメチル）イン
ドール（1.27g）の溶液に、メチルイソシアネー
ト（0.29g）を滴下し、得られた溶液を2.5時間還
流加熱した。溶液を蒸発乾固した後、残渣をシリ
カゲルでクロマトグラフ処理した。カラムをまず
クロロホルムで溶離して不純物を除去し、次にク
ロロホルムとメタノールの混合物（20：１）で溶
離した。生成物を含有する画分の蒸発により得た
ゴム状物は、静置後に結晶化した。この固体を痕
跡量のメタノールを含有する酢酸エチルから再結
晶して、Ｎ―メチル―N′―｛３―〔３―（１―
イミダゾリルメチル）インドール―１―イル〕プ
ロピル｝尿素（0.48g），m.p.123〜127℃を得た。
実測値：Ｃ，66.17；Ｈ，7.00；Ｎ，22.62；
C17H21N5Oの計算値：Ｃ，65.57；Ｈ，65.0：Ｎ，
22.49％ 実施例 47 Ｎ―フエニル―N′―｛３―〔３―（１―イミ
ダゾリルメチル）インドール―１―イル〕プロ
ピル｝尿素 実施例46の記載のように１―（３―アミノプロ
ピル）―３―（１―イミダゾリルメチル）インド
ールをフエニルイソシアネートで処理して、Ｎ―
フエニル―N′―｛３―〔３―（１―イミダゾリ
ルメタル）インドール―１―イル〕プロピル｝尿
素、m.p.177〜178℃（痕跡量のメタノールを含
有する酢酸エチルから）を得た。実測値：Ｃ，
70.36；Ｈ，6.12；Ｎ，18.76；C22H23N5Oの計算
値：Ｃ，70.75；Ｈ，6.21；Ｎ，18.76％ 実施例 48 １―（３―ベンゼンスルホニルアミノプロピ
ル）―３―（１―イミダゾリルメチル）インド
ール ピリジン（15ml）中の１―（３―アミノプロピ
ル）―３―（１―イミダゾリルメチル）インドー
ル（1.27g）と塩化ベンゼンスルホニル（0.88g）
の混合物を２時間蒸気浴加熱した後、蒸発乾固し
た。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、混
合物を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。合わ
せた抽出液を水洗し、乾燥（Ba2SO4）した。溶媒
を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフ
処理した。カラムをまずクロロホルムで溶離して
少量の不純物を除去し、次にクロロホルムとメタ
ノールの混合物（20：１）で生成物を溶出させ
た。生成物を含有する画分の蒸発により得た油状
物は静置後に結晶化した。生成物を、痕跡量のメ
タノールを含有する酢酸エチルから再結晶して、
１―（３―ベンゼンスルホニルアミノプロピル）
―３―（１―イミダゾリルメチル）インドール
（0.58g）m.p.130〜131℃を得た。実測値：Ｃ，
63.71；Ｈ，5.58；Ｎ，14.03；C21H22N4O2Sの計
算値：Ｃ，63.93；Ｈ，5.62：Ｎ，14.20％ 実施例 49 １―（２―アミノエチル）―３―（１―イミダ
ゾリルメチル）インドール (i) 実施例45の方法にしたがつて、３―（１―イ
ミダゾリルメチル）インドールを水素化ナトリ
ウムと２―（４―トルエンスルホニルオキシ）
エチルフタルイミドとで順に処理することによ
つて得た生成物を、シリカゲルでクロマトグラ
フ処理した。クロロホルムとメタノールの混合
物（20：１）での溶離により、純粋な１―（２
―フタルイミドエチル）―３―（１―イミダゾ
リルメチル）インドール、m.p.167〜168℃
（エタノールから）を得た。 (ii) 第１段階からの生成物を、実施例45(ii)の方法
にしたがつて、エタノール中でヒドラジン処理
して、１―（２―アミノエチル）―３―（１―
イミダゾリルメチル）インドールを油状で得
た。これは、さらに精製しないで下記の実施例
50〜63のそのまま使用した。 実施例 50 Ｎ―メチル―N′―｛２―〔３―（１―イミダ
ゾリルメチル）インドール―１―イル〕エチ
ル｝尿素１水和物 実施例46の方法によつて１―（２―アミノエチ
ル）―３―（１―イミダゾリルメチル）インドー
ルをメチルイソシアネートで処理し、得られた固
体を酢酸エチルかの再結晶により精製して、Ｎ―
メチル―N′―｛２―〔３―（１―イミダゾリル
メチル）インドール―１―イル〕エチル｝尿素１
水和物、m.p.85〜86℃を得た。実測値：Ｃ，
60.85；Ｈ，6.63；Ｎ，22.26；C16H19N5O・H2O
の計算値：Ｃ，60.93；Ｈ，6.71；Ｎ，22.21％ 実施例 51 Ｎ―フエニル―N′―｛２―〔３―（１―イミ
ダゾリルメチル）インドール―１―イル〕エチ
ル｝尿素 実施例46に記載のようにして１―（２―アミノ
エチル）―３―（１―イミダゾリルメチル）イン
ドールをフエニルイソシアネートで処理し、得ら
れた固体を痕跡量のメタノールを含有する酢酸エ
チルからの再結晶により精製して、Ｎ―フエニル
―N′―｛２―〔３―（１―イミダゾリルメチ
ル）インドール―１―イル〕エチル｝尿素、m.
p.198〜199℃を得た。実測値：Ｃ，69.91；Ｈ，
6.01；Ｎ，19.74；C21H21N5Oの計算値：Ｃ，
70.17；Ｈ，5.89；Ｎ，19.49％ 実施例 52 Ｎ―｛２―〔３―（１―イミダゾリルメチル）
インドール―１―イル〕エチル｝尿素 1N塩酸（2.0ml）中の１―（２―アミノエチ
ル）―３―（１―イミダゾリルメチル）インドー
ル（0.48g）の撹拌された溶液に、室温で水（0.5
ml）中のシアン酸カリウム（0.20g）の溶液を滴
下した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した
後、固体の重炭酸ナトリウムを加えて塩基性にし
た。ゴム状物が生成し、これは静置により結晶化
した。この固体を別し、水洗し、乾燥し、酢酸
エチルとガソリン（b.p.60〜80℃）との混合物か
ら結晶化処理して、Ｎ―｛２―〔３―（１―イミ
ダゾリルメチル）インドール―１―イル〕エチ
ル｝尿素（0.29g），m.p.153〜154℃を得た。実測
値：Ｃ，63.44；Ｈ，6.10；Ｎ，24.39；
C15H17N5Oの計算値：Ｃ，63.58；Ｈ，6.05；Ｎ，
24.72％ 実施例 53 １―（２―ベンゼンスルホニルアミノエチル）
―３―（１―イミダゾリルメチル）インドール 実施例48の方法にしたがつて、１―（２―アミ
ノエチル）３―（１―イミダゾリルメチル）イン
ドールをピリジン中で塩化ベンゼンスルホニルで
処理して、１―（２―ベンゼンスルホニルアミノ
エチル）―３―（１―イミダゾリルメチル）イン
ドール、m.p.166〜167℃（酢酸エチルから）を
得た。実測値：Ｃ，62.94；Ｈ，5.33；Ｎ，
14.38；C20H20N4O2Sの計算値：Ｃ，63.13；Ｈ，
5.30；Ｎ，14.73％ 実施例 54 １―（２―ベンゾイルアミノエチル）―３―
（１―イミダゾリルメチル）インドール 実施例48の方法にしたがつて、ピリジン中で１
―（２―アミノエチル）―３―（１―イミダゾリ
ルメチル）インドールを塩化ベンゾイルで処理し
て１―（２―ベンゾイルアミノエチル）―３―
（1′―イミダゾリルメチル）インドール、m.p.245
〜246℃（メタノールから）を得た。実測値：
Ｃ，73.44；Ｈ，6.00；Ｎ，15.92；C21H20N4Oの
計算値：Ｃ，73.23；Ｈ，5.85；Ｎ，16.27％ 実施例 55 １―（２―アセチルアミノエチル）―３―（１
―イミダゾリルメチル）インドール 室温で乾燥クロロホルム（10ml）中の１―（２
―アミノエチル）―３―（１―イミダゾリルメチ
ル）インドール（0.48g）の撹拌された溶液に無
水酢酸（0.20g）を滴下した。この溶液を次いで
10分間撹拌した後、蒸発した。残渣を重炭酸ナト
リウム水溶液と共に撹拌し、固体生成物を別
し、水洗し、乾燥し、酢酸エチル／ガソリン（b.
p.60〜80℃）から結晶化処理して、１―（２―ア
セチルアミノエチル）―３―（１―イミダゾリル
メタル）インドール（0.26g），m.p.126〜128℃を
得た。実測値：Ｃ，68.08；Ｈ，6.43；Ｎ，
20.17；C16H18N4Oの計算値：Ｃ，68.06；Ｈ，
6.43；Ｎ，19.85％ 実施例 56 １―（２―メトキシカルボニルアミノエチル）
―３―（１―イミダゾリルメチル）インドール 室温で撹拌されている１―（２―アミノエチ
ル）―３―（１―イミダゾリルメチル）インドー
ル（0.48g）のピリジン（５ml）中の溶液に、ク
ロロギ酸エチル（0.19g）を滴下した。得られた
溶液を室温で３時間撹拌した後、蒸発させた。残
渣を重炭酸ナトリウム水溶液と共に撹拌し、析出
した固体生成物を別し、水洗し、乾燥し、酢酸
エチル／ガソリン（b.p.60〜80℃）から結晶化処
理して、１―（２―メトキシカルボニルアミノエ
チル）―３―（１―イミダゾリルメチル）インド
ール（0.32g），m.p.78〜79℃を得た。実測値：
Ｃ，62.22；Ｈ，5.99；Ｎ，17.72；C16H18N4O2・
1/2H2Oの計算値：Ｃ，62.52；Ｈ，62.3；Ｎ，
18.23％ 実施例 57 Ｎ―シアノ―N′―けメチル―N″―｛２―〔３
―（１―イミダゾリルメチル）インドール―１
―イル〕エチル｝グアニジン イソプロパノール（15ml）中の１―（２―アミ
ノエチル）―３―（１―イミダゾリルメチル）イ
ンドール（0.48g）の溶液に、シアノジチオイミ
ド炭酸ジメチル（0.30g）を添加した。得られた
溶液を30分間還流加熱した後、冷却した。析出し
た固体を別し、エタノール（30ml）に溶解させ
た。この溶液にメチルアミンの33％エタノール溶
液（10ml）を添加し、得られた溶液を３時間還流
加熱した。次に蒸発し、残渣を酢酸エチル／ガソ
リン（b.p.60〜80℃）から再結晶して、Ｎ―シア
ノ―N′―メチル―N″｛２―〔３―（１―イミダ
ゾリルメチル）インドール―１―イル〕エチル｝
グアニジン（0.43g），m.p.172〜173℃を得た。実
測値：Ｃ，63.88；Ｈ，6.12；Ｎ，30.16；
C17H19N7の計算値：Ｃ，63.52；Ｈ，5.96；Ｎ，
30.51％ 実施例 58 Ｎ―ベンゼンスルホニル―N′―メチル―N″―
｛２―〔３―（１―イミダゾリルメチル）イン
ドール―１―イル〕エチル｝グアニジン イソプロパノール（10ml）中の１―（２―アミ
ノエチル）―３―（１―イミダゾリルメチル）イ
ンドール（0.48g）の溶液に、Ｎ―ベンゼンスル
ホニルイミノジチオ炭酸ジメチルエステル
（0.522g）を添加し、この溶液を２時間還流加熱
した。メチルアミンの33％エタノール溶液（10
ml）を添加し、得られた溶液をさらに５時間還流
加熱した後、蒸発させた。残渣をシリカゲルでク
ロマトグラフ処理した。クロロホルムでの溶離に
より少量の不純物を除去した後、生成物をクロロ
ホルムとメタノールの混合物（50：１）で回収し
た。生成物を含有する画分を蒸発してゴム状物を
得た。これは静置により結晶化した。酢酸エチ
ル／ガソリｂ（b.p.60〜80℃）からの再結晶によ
り、Ｎ―ベンゼンスルホニル―N′―メチル―
N″―｛２―〔３―（１―イミダゾリルメチル）
インドール―１―イル〕エチル｝グアニジン
（0.42g）．m.p.111〜112℃を得た。実測値：Ｃ，
60.33；Ｈ，5.50；Ｎ，19.39；C22H24N6O2Sの計
算値：Ｃ，60.53；Ｈ，5.54；Ｎ，19.25％ 実施例 59 １―〔２―（２―ピコリノイルアミノ）エチ
ル〕―３―（１―イミダゾリルメチル）インド
ール ２―ピコリン酸（0.25g）とＮ，N′―カルボニ
ルジイミダゾール（0.33g）との混合物をジオキ
サン（10ml）中で30分間蒸気浴加熱して、透明な
溶液を得た。これに、ジオキサン（２ml）中の１
―（２―アミノエチル）―３―（１―イミダゾリ
ルメチル）インドール（0.48g）を添加し、得ら
れた溶液を１時間蒸気浴加熱した後、蒸発させ
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液を水洗
し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を蒸発させ、得ら
れた固体をシリカゲルでクロマトグラフ処理し
た。クロロホルムでの溶離により若干の不純物を
除去し、次に純粋な生成物をクロロホルムとメタ
ノールの混合物（20：１）で溶出させた。生成物
含有画分の蒸発により得た固体を、イソプロパノ
ール／ガソリンから再結晶して、１―〔２―（２
―ピコリノイルアミノ）エチル〕―３―（１―イ
ミダゾリルメチル）インドール（0.2g），m.p.183
〜184℃を得た。実測値：Ｃ，69.67；Ｈ，5.6；
Ｎ，19.42；C20H19N5Oの計算値：Ｃ，69.54；
Ｈ，5.55；Ｎ，20.28％ 実施例 60 １―〔２―（４―メチルベンゾイルアミノ）エ
チル〕―３―（１―イミダゾリルメチル）イン
ドール 実施例59の方法にしたがつて、ｐ―トルイル酸
をＮ，N′―カルボニルジイミダゾールおよび１
―（２―アミノエチル）―３―（１―イミダゾリ
ルメチル）インドールで順に処理して、１―〔２
―（４―メチルベンゾイルアミノ）エチル〕―３
―（１―イミダゾリルメチル）インドール，m.
p.155〜156℃（イソプロパノール／ガソリン，b.
p.60〜80℃から）を得た。実測値：Ｃ，73.51；
Ｈ，6.19；Ｎ，15.50；C22H22N4Oの計算値：Ｃ，
73.72；Ｈ，6.19；Ｎ，15.63％ 実施例 61 １―〔２―（４―クロロベンゾイルアミノ）エ
チル〕―３―（１―イミダゾリルメチル）イン
ドール 実施例59の方法にしたがつて、４―クロロ安息
香酸をＮ，N′―カルボニルジイミダゾールおよ
び１―（２―アミノエチル）―３―（１―イミダ
ゾリルメチル）インドールで順に処理して、１―
〔２―（４―クロロベンゾイルアミノ）エチル〕
―３―（１―イミダゾリルメチル）インドール，
m.p.149〜181℃（酢酸エチル／ガソリン、b.p.60
〜80℃から）を得た。実測値：Ｃ，66.02；Ｈ，
5.09；Ｎ，14.57；C21H19ClN4Oの計算値：Ｃ，
66.57；Ｈ，5.06；Ｎ，14.79％ 実施例 62 １―（２―シクロプロピルカルボニルアミノエ
チル）―３―（１―イミダゾリルメチル）イン
ドール 実施例59の方法にしたがつて、シクロプロパン
カルボン酸をＮ，Ｎ―カルボニルジイミダゾール
および１―（２―アミノエチル）―３―（１―イ
ミダゾリルメチル）インドールで順に処理して、
１―（２―シクロプロピルカルボニルアミノエチ
ル）―３―（１―イミダゾリルメチル）インドー
ル、m.p.136〜137℃（イソプロパノール／ガソ
リンb.p.60〜80℃から）を得た。実測値：Ｃ，
69.55；Ｈ，6.49；Ｎ，18.23；C18H20N4Oの計算
値：Ｃ，70.10：Ｈ，6.54；Ｎ，18.17％ 実施例 63 Ｎ―（２―ピリジル）―N′―｛２―〔３―
（イミダゾール―１―イルメチル）インドール
―イル〕エチル｝尿素 １―（２―アミノエチル）―３―（１―イミダ
ゾリルメチル）インドール（0.48g）とＮ，N′―
カルボニルジイミダゾール（0.325g）との混合物
を30分間蒸気浴加熱した。次いで２―アミノピリ
ジン（0.19g）を加え、混合物をさらに２時間加
熱した。その後シリカゲルでクロマトグラフ処理
した。クロロホルムおよびクロロホルム／メタノ
ール（50：１）での溶離では若干の不純物が得ら
れた。クロロホルム／メタノール（50：１）でさ
らに溶離を設けると、純粋な生成物が得られた。
生成物含有画分を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／
ガソリン（b.p.60〜80℃）から結晶化処理して、
Ｎ―（２―ピリジル）―N′―｛２―〔３―（イ
ミダゾール―１―イルメチル）インドール―１―
イル〕エチル｝尿素（0.11g），m.p.198〜199℃を
得た。実測値：Ｃ，66.25；Ｈ，5.72；Ｎ，
22.81；C20H20N6Oの計算値：Ｃ，66.65；Ｈ，
5.59；Ｎ，23.32％ 実施例 64 １―〔４―（２―ピリジルカルバモイル）ペン
ジル〕―３―（１―イミダゾリルメチル）イン
ドール １―（４―カルボキシベンジル）―３―（１―
イミダゾリルメチル）インドール（1.50g）と
Ｎ，N′―カルボニルジイミダゾール（0.97g）の
混合物を、ジオキサン（10ml）中で１時間還流加
熱して透明な溶液を得た。これに２―アミノピリ
ジン（0.94g）を添加し、溶液をさらに1.5時間還
流加熱した後、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに
溶解し、この溶液をよく水洗し、乾燥した
（Na2SO4）。溶液の蒸発により得た油を、エーテ
ルと共に撹拌して結晶化させた。この固体をイソ
プロパノールから再結晶して、１―〔４―（２―
ピリジルカルバモイル）ベンジルＦ―３―（１―
イミダゾリルメチル）インドール（0.45g），m.
p.191〜193℃を得た。実測値：Ｃ，73.22；Ｈ，
5.44；Ｎ，16.86；C25H21N5Oの計算値：Ｃ，
73.69；Ｈ，5.18；Ｎ，17.19％ 実施例 65 １―〔４―（２―チアゾリルカルボモイル）ベ
ンジル〕―３―（１―イミダゾリルメチル）イ
ンドール 実施例64の方法によつて、１―（４―カルボキ
シベンジル）―３―（１―イミダゾリルメチル）
インドールをＮ，N′―カルボニルジイミダゾー
ルおよび２―アミノチアゾールで順に処理して、
１―〔４―（２―チアゾリルカルバモイル）ベン
ジル〕―３―（１―イミダゾリルメチル）インド
ール、m.p.197〜199℃（アセトン／水から）を
得た。実測値：Ｃ，64.02；Ｈ，4.58；Ｎ，
16.50；C23H19N5OS・H2Oの計算値：Ｃ，64.03；
Ｈ，4.91；Ｎ，16.24％ 実施例 66 １―〔４―（２―ピリミジニルカルバモイル）
ベンジル〕―３―（１―イミダゾリールメチ
ル）インドール 実施例64の方法にしたがつて、１―（４―カル
ボキシベンジル）―３―（１―イミダゾリルメチ
ル）インドールをＮ，N′―カルボニルジイミダ
ゾールおよび２―アミノピリミジンで順に処理し
て１―〔４―（２―ピリミジニルカルパモイル）
ベンジル〕―３―（１―イミダゾリルメチル）イ
ンドー、m.p.194〜197℃（エタノール／エーテ
ルから）を得た。実測値：Ｃ，69.02；Ｈ，
4.96；Ｎ，20.07；C24H20N3O・1/2H2Oの計算
値：Ｃ，69.04；Ｈ，5.07；Ｎ，20.13％ 実施例 67 ５―プロモ―１―〔２―（２―ピリジルカルバ
モイル）エチル〕―３―（１―イミダゾリルメ
チル）インドール 実施例64の方法にしたがつて、５―プロモ―１
―（２―カルボキシエチル）―３―（１―イミダ
ゾリルメチル）インドールをＮ，N′―カルボニ
ルジイミダゾールおよび２―アミノピリジンで順
に処理することによつて、５―プロモ―１―〔２
―（２―ピリジルカルバモイル）エチル〕―３―
（１―イミダゾリルメチル）インドール、m.
p.165〜167℃（イソプロパノール／ガソリンb.
p.60〜80℃から）を得た。実測値：Ｃ，56.57；
Ｈ，4.46；Ｎ，16.87；C20H18BrB5Oの計算値：
Ｃ，56.61；Ｈ，4.28；Ｎ，16.51％ 実施例 68 ５―プロモー１―〔２―（Ｎ―メタンスルホニ
ルカルバモイル）エチル〕―３―（１―イミダ
ゾリルメチル）インドール ５―ブロモ―１―（２―カルボキシエチル）―
３―（１―イミダゾリルメチル）インドール
（0.87g）とＮ，N′―カルボニルジイミダゾール
（0.51g）との混合物を1.5時間蒸気浴加熱して、
透明な溶融物を得た。これにメタンスルホンアミ
ド（0.47g）を添加し、混合物を120℃に２時間加
熱した後、冷却し、少量のエタノールに溶解し
た。少量の不溶性物質を別し、液を蒸発さ
せ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフ処理し
た。クロロホルムでの溶離によりまず若干の不純
物が得られた。さらにクロロホルムとメタノール
の混合物（９：１）で溶離すると、生成物とイミ
ダゾールの混合物が得られた。生成物含有画分を
蒸発させ、残渣をメタノールとエーテルの混合物
から結晶化処理して、５―ブロモ―１―〔２―
（Ｎ―メタンスルホニルカルバモイル）エチル〕
―３―（１―イミダゾリルメチル）インドール
（0.31g），m.p.199〜201℃を得た。実測値：Ｃ，
15.21；Ｈ，4.18；Ｎ，15.95；C16H17BrN4O3Sの
計算値：Ｃ，45.18；Ｈ，4.03；Ｎ，13.17％ 実施例 69 １―〔４―（Ｎ―ベンゾイルカルバモイル）ベ
ンジル〕―３―（１―イミダゾリルメチル）イ
ンドール １―（４―カルボキシベンジル）―３―（１―
イミダゾリルメチル）インドール（1.50g）と
Ｎ，N′―カルボニルジイミダゾール（0.97g）と
の混合物を120℃に２時間加熱し、次にベンズア
ミド（1.21g）を添加した。この混合物を120℃に
更に２時間加熱した後、冷却した。残渣を水と酢
酸エチルの間で分配させた。水層を分離し、有機
層を乾燥（Na2SO4）した。溶媒の蒸発によりゴム
状物を得た。これをシリカゲルでクロマトグラフ
処理した。まずクロロホルムでの溶離により若干
の不純物が得られ、次にクロロホルムとメタノー
ルの混合物（50：１）から純粋な生成物を溶出さ
せた。生成物含有画分の蒸発により得た固体をエ
タノールから結晶化処理して、１―〔４―（Ｎ―
ベンゾイルカルバモイル）ベンジル〕―３―（１
―イミダゾリルメチル）インドール（0.57g），
m.p.201.5〜202.5℃を得た。実測値：Ｃ，
74.18；Ｈ，5.25；Ｎ，12.78；C27H22N4O2の計算
値：Ｃ，74.63；Ｈ，5.11；Ｎ，12.90％ 実施例 70 １―〔４―（Ｎ―アセチルカルバモイル）ベン
ジル〕―３―（１―イミダゾリルメチル）イン
ドール 実施例69の方法にしたがつて、１―（４―カル
ボキシベンジルメチル）インドールをＮ，N′―
カルボニルジイミダゾールおよびアセトアミドで
順に処理すると、１―〔４―（Ｎ―アセチルカル
バモイル）ベンジル〕―３―（１―イミダゾリル
メチル）インドール、m.p.185.5〜186.5℃（酢酸
エチル／エーテルから）が得られた。実卒値：
Ｃ，70.47；Ｈ，5.44；Ｎ，14.86；C21H20N4O2の
計算値：Ｃ，70.95；Ｈ，5.41；Ｎ，15.05％ 実施例 71 １―〔２―（Ｎ―ベンゾイルカルバモイル）エ
チル〕―５―プロモー３―（１―イミダゾリル
メチル）インドール 実施例69の方法にしたがつて、５―プロモー１
―（２―カルボキシエチル）―３―（１―イミダ
ゾリルメチル）インドールを、Ｎ，N′―カルボ
ニルジイミダゾールとベンズアミドで順次処理し
て、１―〔２―（Ｎ―ベンゾイルカルバモイル）
エチル〕―５―ブロモ―３―（１―イミダゾリル
メチル）インドール、m.p.124〜126℃（エタノ
ール／エーテルから）を得た。実測値：Ｃ，
58.16：Ｈ，4.26；Ｎ，12.22；C22H19BrN4O2の計
算値：Ｃ，58.54；Ｈ，42.4；Ｎ，12.42％ 実施例 72 １―〔２―（５―エトキシカルボニル）チエニ
ルメチル〕―３―（１―イミダゾリルメチル）
インドール・ヘミフマル酸塩 この化合物は、実施例４に記載のようにして、
α―ブロモ―ｐ―トルニトリルの代りに５―ブロ
モメチルテノ酸エチルを使用して製造された。ヘ
ミフマル酸塩の融点は119〜121℃（水から）であ
つた。実測値：Ｃ，62.41；Ｈ，5.10；Ｎ，6.91；
C20H19N3O2S・0.5C4H4O4の計算値：Ｃ，62.40；
Ｈ，5.00；Ｎ，9.92％ 実施例 73 １―〔２―（５―メトキシカルボニル）フラニ
ルメチル〕―３―（１―イミダゾリルメチル）
インドール この化合物は、実施例４の記載のようにして、
α―ブロモ―ｐ―トルニトリルの代りに５―クロ
ロメチルフラン酸メチルを使用して製造された。
生成物の融点は97〜99℃（トルエン／ガソリン、
b.p.60〜80℃から）であつた。実測値：Ｃ，
67.97；Ｈ，5.04；Ｎ，12.15；C19H17N3O3の計算
値：Ｃ，68.05；Ｈ，5.11；Ｎ，12.53％ 実施例 74 １―〔２―（５―カルボキシ）チエニルメチ
ル〕―３―（１―イミダゾリルメチル）インド
ール この化合物は、１―〔２―（５―エトキシカル
ボニル）チエニルメチル〕―３―（１―イミダゾ
リルメチル）インドールから実施例24の方法によ
り製造された。粗生成物をやや過剰の2N水酸化
ナトリウムに溶解し、過した後、酢酸の添加に
よつて生成物を析出させた。その融点は228〜229
℃であつた。実測値：Ｃ，63.87；Ｈ，4.47；
Ｎ，12.21；C18H15N3O2Sの計算値：Ｃ，64.09；
Ｈ，4.48；Ｎ，12.46％ 実施例 75 １―カルバモイルエチル―３―（１―イミダゾ
リルメチル）インドール（1g）を蒸留水（900
ml）に加え、PHを塩酸で５に調整した。塩化ナト
リウム（18g）を加え、液量を２にした。この
最終的な溶液を、英国薬局方（1973年）の付録
121の滅菌試験にしたがうように、無菌条件下で
細菌プルーフフイルターにより過して10mlのガ
ラスびんに注入していくことによつて滅菌した。 実施例 76 カプセル剤を下記成分から調合した。 mg／カプセル １―カルバモイルエチル―３―（ １―イミダゾリルメチル）インド ール 20 乳 糖 250 コーンスターチ 75 ステアリン酸マグネシウム ５ 350mg 全部の成分を十分に混合し、顆粒化
（Granuiate）してから、所望のサイズの硬質ゼラ
チンカプセルに充填する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）のインドール化合物ならび
    にその薬学的に許容される酸付加塩。 式中、R1は水素またはC1〜C4低級アルキルで
    あり；R2は水素；C1〜C6アルキル；C3〜C6シク
    ロアルキル；またはC1〜C4低級アルキルで置換
    されたフエニル基であり；R3は水素、C1〜C4低
    級アルキル、C1〜C4低級アルコキシ、トリフル
    オロメチル、ジ（C1〜C4低級アルキル）アミ
    ノ、フツ素、塩素または臭素であり； Ｘは下記の式の基であり、 ―（CH2）o―，【式】 【式】又は【式】 ここで、ｎは１〜３の整数であり、 ＹはCO2R4、CONHR5、CON（C1〜C4低級ア
    ルキル）２、CN、５―テトラゾリル、
    CONHCOR6またはCONHSO2R6であるか、或い
    は Ｘは―（CH2）o―であつて、ｎが２または３で
    ある場合には、 ＹはNH2、NHCOR6、NHCO2（C1〜C4低級ア
    ルキル）、NHCONHR5、NHSO2R6、OHまたは 【式】もしくは【式】 の基であり、 R4は水素またはC1〜C4低級アルキルであり；
    R5は水素、C1〜C4低級アルキル、フエニル、チ
    アゾリル、ピリジルまたはピリミジニルであり；
    R6はC1〜C4低級アルキル；C3〜C4シクロアルキ
    ル；ピリジル；またはC1〜C4低級アルキル、C1
    〜C4低級アルコキシ、フツ素、塩素もしくは臭
    素で置換されていてもよいフエニル基である。 ２ R1，R2およびR3がそれぞれ水素である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｘが―CH2―、―（CH2）2―または
    【式】である特許請求の範囲第１項 または第２項記載の化合物。 ４ ＹがCO2H、CO2CH2CH3、CONH2、
    CONH6H5、NHSO2C6H5、NHCONHCH3、
    NHCONHC6H5、NHCOC6H5またはテトラゾリル
    である特許請求の範囲第１項ないし第３項のいず
    れか１項に記載の化合物。 ５ 一般式（） （式中、R1は水素またはC1〜C4低級アルキル
    であり； R2は水素；C1〜C6アルキル；C3〜C4シクロア
    ルキル；またはC1〜C4低級アルキルで置換され
    たフエニル基であり； R3は水素、C1〜C4低級アルキル、C1〜C4低級
    アルコキシ、トリフルオロメチル、ジ（C1〜C4
    低級アルキル）アミノ、フツ素、塩素または臭素
    であり； Ｘは下記の式の基であり、 ―（CH2）o―、【式】 【式】又は【式】 ここで、ｎは１〜３の整数であり； ＹはCO2R4、CONHR5、CON（C1〜C4低級ア
    ルキル）２、CN、５―テトラゾリル、
    CONHCOR6またはCONHSO2R6であるか、或い
    は Ｘが―（CH2）o―であつて、ｎが２または３で
    ある場合には、 ＹはNH2、NHCOR6、NHCO2（C1〜C4低級ア
    ルキル）、NHCONHR5、NHSO2R6、OHまたは 【式】もしくは【式】 の基であり； R4は水素またはC1〜C4低級アルキルであり；
    R5は水素、C1〜C4低級アルキル、フエニル、チ
    アゾリル、ピリジルまたはピリミジニルであり；
    R6はC1〜C4低級アルキル；C3〜C6シクロアルキ
    ル；ピリジル；またはC1〜C4低級アルキル、C1
    〜C4低級アルコキシ、フツ素、塩素もしくは臭
    素で置換されていてもよいフエニル基である）の
    インドール化合物及び／又はその薬学的に許容さ
    れる酸付加塩からなるトロンボキサン・シンテタ
    ーゼ酵素作用阻害剤。
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