JPH09508643A - ５−（３−［エキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ］−４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２（１ｈ）−オンの合成の方法および中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、薬学的活性化合物５−（３−［（２Ｓ）−エキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ］−４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよびその対応する２Ｒ鏡像異性体を製造するための並びにこれらの化合物の合成において用いられるいくつかの中間体を製造するための新規の方法に関する。更に、本発明は、このような薬学的活性化合物の合成において用いられる新規の中間体および該中間体に関連した他の新規の化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−（３−［エキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ］− ４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン− ２（１Ｈ）−オンの合成の方法および中間体 発明の背景 本発明は、薬学的活性化合物５−（３−［（２Ｓ）−エキソビシクロ［２．２ ．１］ヘプト−２−イルオキシ］−４−メトキシフェニル）−３，４，５，６− テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよびその対応する２Ｒ鏡像異性体 を製造するための並びにこれらの化合物の合成において用いられるいくつかの中 間体を製造するための新規の方法に関する。更に、本発明は、このような薬学的 活性化合物の合成において用いられる新規の中間体および該中間体に関連した他 の新規の化合物に関する。 １９８７年１１月５日に公開された国際特許出願第ＷＯ ８７／０６５７６号 明細書は、５−（３−［２−エキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオ キシ］−４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン− ２（１Ｈ）−オンに関し、そしてそれが抗うつ薬として有用であることを記載し ている。１９９１年５月３０日に公開された国際特許出願第ＷＯ ９１／０７１ ７８号明細書は、喘息、炎症性気道疾患および皮膚疾患の治療におけるこの化合 物の有用性に関する。 １９９３年１２月１４日発行の米国特許第５，２７０，２０６号明細書は、（ ＋）−（２Ｒ）−エンドノルボルネオール（（２Ｒ）−エンドビシクロ［２．２ ．１］ヘプタン−２−オルまたは（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１ ］ヘプタン−２−オルとも称される）および（−）−（２Ｓ）−エンドノルボル ネオール（（２Ｓ）−エンドビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オルまたは （１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オルとも称され る）を製造する方法、並びにそれらを、下記に示された薬学的活性剤５−（３− ［（２Ｓ）−エキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ］−４− メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）− オン および下記に示された５−（３−［（２Ｒ）−エキソビシクロ［２．２．１］ヘ プト−２−イルオキシ］−４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒ ドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン へと更に変換することに関する。 前述のものを含めた本明細書中に引用された文書はいずれも、本明細書中にそ のまま援用される。 明細書の概要 本発明は、式 （式中、ＸおよびＹは同じであり、そして−ＣＮ、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ ル、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＯＮＨＯＨから選択され、またはＸおよびＹは一緒 になって、式 を有する基を形成する） を有する化合物に関する。 本発明は、更に、式 （式中、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルおよび水素から選択 される） を有する化合物に関する。 本発明は、更に、式 および （式中、Ｒ²はそれぞれ、独立して、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択される） を有する化合物に関する。 本発明は、更に、式 （式中、ＸおよびＹは同じであり、そして−ＣＮ、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ ル、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＯＮＨＯＨから選択され、またはＸおよびＹは一緒 になって、式 を有する基を形成する） を有する化合物を製造する方法であって、（１）３−ヒドロキシ−４−メトキシ ベンズアルデヒドと、式ＸＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ（式中、Ｘは上記に定義の通りである） を有する化合物とを塩基、好ましくは第三アミンの存在下で反応させて、式ＩＩ （式中、ＸおよびＹは両方とも、−ＣＮ、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ ＯＮＨ₂または−ＣＯＮＨＯＨである）を有する化合物を生成する；かまたは（ ２）（ａ）式ＩＩ（式中、ＸおよびＹは両方とも−ＣＮである）を有する化合物 と、過酸化水素、好ましくは、塩基性過酸化水素水溶液とを反応させて、−ＣＮ 基が両方とも−ＣＯＮＨ₂によって置換えられている対応するビスアミドを生成 し；（ｂ）工程（ａ）で生成されたビスアミドに、酸化剤（例えば、ビス（アセ トキシ）ヨードベンゼン、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン、Ｎ ａＯＣｌ、ＮａＯＢｒまたは四酢酸鉛）を用いてホフマン転位を施して、対応す るビスカルバメートを生成し；そして（ｃ）工程（ｂ）で生成されたビスカルバ メートと、塩基（例えば、１〜６個の炭素原子を有するアルカリ金属アルコキ シドまたはアルカリ金属水酸化物）とを反応させて、ＸおよびＹが一緒になって 上記のような式「a」を有する基を形成している環状尿素を生成することを含む 上記方法に関する。 本発明は、更に、式 または （式中、ＸおよびＹは、上記式ＩＩの場合と同様に定義される） を有する化合物を製造する方法であって、上記に定義の式ＩＩの化合物と、それ ぞれ、Ｒ−（＋）−エンドノルボルネオールまたはＳ−（−）−エンドノルボル ネオール、トリアリールまたはトリアルキルホスフィンおよびアゾジカルボキシ レートとを反応させることを含む上記方法に関する。 本発明は、更に、式 または （式中、ＸおよびＹは同じであり、そして−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯ₂（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキルおよび−ＣＯＮＨＯＨから選択され、またはＸおよびＹは一緒 になって、式 を有する基を形成する） を有する化合物を製造する方法であって、（１）３−ヒドロキシ−４−メトキシ ベンズアルデヒドと、式ＸＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ（式中、Ｘは、−ＣＮ、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＯＮＨＯＨである）を有する化合物とを 塩基、好ましくは第三アミンの存在下で反応させて、式 （式中、ＸおよびＹは同じであり、そして−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯ（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキルおよび−ＣＯＮＨＯＨから選択される）を有する化合物を生成す る；かまたは（２）（ａ）式ＩＩ（式中、ＸおよびＹは両方とも−ＣＮである） を有する化合物と過酸化水素とを反応させて、−ＣＮ基が両方とも−ＣＯＮＨ₂ によって置換えられている対応するビスアミドを生成し；（ｂ）工程（ａ）で生 成されたビスアミドに、酸化剤（例えば、ビス（アセトキシ）ヨードベンゼン、 ビス（トリフルオロセトキシ）ヨードベンゼン、ＮａＯＣｌ、ＮａＯＢｒまたは 四酢酸鉛）を用いてホフマン転位を施して、対応するビスカルバメートを生成し ；そして（ｃ）工程（ｂ）で生成されたビスカルバメートと塩基（例えば、１〜 ６個の炭素原子を有するアルカリ金属アルコキシド）とを反応させて、Ｘおよび Ｙが一緒になって式 を有する基を形成している環状部分を生成し；そして次に、（３）上記工程１ま たは２で生成された式ＩＩを有する前記化合物と、それぞれ、Ｒ−（＋）−エン ドノルボルネオールまたはＳ−（−）−エンドノルボルネオール、トリアリール またはトリアルキルホスフィンおよびアゾジカルボキシレートとを反応させるこ とを含む上記方法に関する。 本発明は、更に、式 または （式中、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルおよび水素から選択 される） を有する化合物を製造する方法であって、それぞれ、式 または を有する化合物と、ジアセトキシヨードベンゼン、ＮａＯＺおよびＺ′ＯＨ（式 中、ＺおよびＺ′は、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され る）とを反応させることを含む上記方法に関する。 本発明は、更に、式 または を有する化合物を製造する方法であって、それぞれ、式 または （式中、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択 される） を有する化合物と、式ＮａＯＺおよびＺ′ＯＨ（式中、ＺおよびＺ′は、独立し て、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択される）を有する化合物とを反応 させることを含む上記方法に関する。 本発明は、更に、式 または を有する化合物を製造する方法であって、それぞれ、式 または を有する化合物と、ジアセトキシヨードベンゼン、ＮａＯＺおよびＺ′ＯＨ（式 中、ＺおよびＺ′は、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され る）とを反応させて、式 または （式中、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択 される） を有する中間体を生成し；そして次に、 （ｂ１）式ＶまたはＶ′を有する前記中間体を単離し且つそれと式ＮａＯＺお よびＺ′ＯＨ（式中、ＺおよびＺ′は上記のように定義される）とを反応させる ；かまたは （ｂ２）式ＶまたはＶ′を有する前記中間体と、式ＮａＯＺおよびＺ′ＯＨ（ 式中、ＺおよびＺ′は上記のように定義される）とを現場で反応させることを含 む上記方法に関する。 本明細書中で用いられる「反応不活性溶媒」という表現は、所望の１種類また は複数の生成物の収量に悪影響を与えるように出発物質、試薬、中間体または生 成物と反応することがない溶媒を意味する。 本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、特に断らない限り、直鎖 、分岐状若しくは環状部分またはそれらの組合せを有する飽和一価炭化水素基を 包含する。 上記式ＩＩおよびＶおよびＶ′は、１個またはそれ以上の水素、炭素、窒素ま たは酸素原子がそれらの放射性または安定同位体によって置換えられていること 以外は示されたものと同一の化合物を包含する。このような放射性標識化合物は 、代謝薬動力学的研究および結合検定における探求および診断手段として有用で ある。 発明の詳細な説明 本発明の方法および本発明の新規の化合物の製造方法を、以下の反応スキーム および考察で記載する。特に断らない限り、以下の反応スキームおよび考察にお ける置換基Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴、基「（ａ）」並びに式ＩＩ、 ＩＩＩ、ＩＩＩ′、ＩＶ、ＩＶ′、Ｖ、Ｖ′、ＶＩおよびＶＩ′は上記のように 定義される。 スキーム１は、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の製造を例示する。スキーム２は 、式Ｖの化合物の製造、そして更に、ＸおよびＹが両方とも−ＣＮである式ＩＩ Ｉの化合物からの５−（３−［（２Ｓ）−エキソビシクロ［２．２．１］ヘプト −２−イルオキシ］−４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物ＶＩ）の製造を例示する。（ＸおよびＹ が両方とも−ＣＮであるこのような式ＩＩＩの化合物を、スキーム２においてお よび以下、式ＩＩＩＡの化合物と称する。）スキーム３は、ＸおよびＹが両方と も−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは−ＣＯＮＨＯＨである式ＩＩＩの化合物 からの化合物ＶＩの製造を例示する。（ＸおよびＹが両方とも−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキルまたは−ＣＯＮＨＯＨである式ＩＩＩの化合物を、スキーム３にお いておよび以下、それぞれ化合物ＩＩＩＢまたはＩＩＩＣの化合物と称する。） スキーム１を論及すると、イソバニリン（化合物Ｉ）を、２モル当量の式ＸＣ Ｈ₂ＣＯ₂Ｈ（式中、Ｘは、−ＣＮ、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ₂ または−ＣＯＮＨＯＨである）を有する化合物と、脱炭酸を伴う逐次的クネーフ ェナーゲル−マイケル縮合で縮合して、塩基、好ましくは、第三アミンの存在下 の反応不活性溶媒中において式ＩＩ（式中、ＸおよびＹは同じであり、そしてＸ について上記定義で与えられた意味から選択される）の化合物を生じる。この反 応は、約１０℃〜約１３０℃の温度で行うことができる。それは、ほぼ還流温度 で行うのが好ましい。適当な溶媒としては、限定するものではないが、Ｎ−メチ ルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン、更には、テトラヒドロフラン（Ｔ ＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルおよびトルエンのよ うな非塩基性反応不活性溶媒がある。好ましくは、第二アミン（例えば、ピペリ ジンまたはピロリジン）も触媒として加える。反応の一つの好ましい実施態様に おいて、Ｎ−メチルモルホリンを溶媒／塩基として用い、そしてピペリジンも反 応混合物に加える。 ＸおよびＹが一緒になって「ａ」を有する基（すなわち、環状尿素）を生成す る式ＩＩの化合物は、ＸおよびＹが両方とも−ＣＮである式ＩＩの化合物に、ス キーム２で例示され且つ本出願において以下で記載された一連の反応を施すこと によって製造することができる。 上記反応で生成された式ＩＩの化合物は、それをミツノブ条件下において、下 記に示されたＲ−（＋）−エンドノルボルネオール かまたは下記に示されたＳ−エンドノルボルネオール とカップリングさせることによって対応する式ＩＩＩの化合物に変換して、エン ドノルボルネオール反応体によって決定される反対の立体化学を有する式ＩＩＩ または式ＩＩＩ′の対応する化合物をそれぞれ生成することができる。したがっ て、Ｒ−エンドノルボルネオールを用いる場合、生成物は、「S」立体配置を有 する式ＩＩＩの化合物であろうし、そしてＳ−エンドノルボルネオールを用いる 場合、生成物は、「Ｒ」立体配置を有する式ＩＩＩ′の化合物であろう。 この反応は、典型的に、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィン のようなトリアリールまたはトリアルキルホスフィンおよびアゾジカルボキシレ ート酸化剤の存在下で行われる。それはまた、概して、テトラヒドロフラン（Ｔ ＨＦ）、アセトニトリル、塩化メチレン、ＤＭＦ、トルエンおよびベンゼン、好 ましくは、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中において約１０℃〜約１５０℃で 、好ましくは、ほぼ還流温度で行われる。適当なアゾ化合物としては、ジイソプ ロピルアゾジカルボキシレート、アゾジカルボニルジピペリジンおよびジエチル アゾジカルボキシレートがある。ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよび アゾジカルボニルジピペリジンが好ましい。 上記工程で生成される式ＩＩＩまたは式ＩＩＩ′の化合物の立体化学は、スキ ーム２および３で示された続いて起こる工程全てにおいて維持される。 上記のように、スキーム２は、式ＩＩＩＡの化合物の式ＶＩの化合物への変換 を例示する。スキーム２を論及すると、式ＩＩＩＡの化合物は、過酸化水素、好 ましくは、塩基性過酸化水素水溶液によって加水分解されて式ＩＶのビスアミド を生成する。この反応は、典型的に、アセトン、エタノール、イソプロパノール またはメチルエチルケトン、好ましくは、アセトンのような極性溶媒中において 、約０℃〜約１００℃の温度、好ましくは、ほぼ室温で行われる。炭酸ナトリウ ムまたは同様の塩基性度の別の無機塩を反応混合物に対して加えて、反応を促進 させることができる。 次に、そのように生成された式ＩＶの化合物に、窒素の移動を伴って両方のカ ルボキサミド基が変換されるホフマン転位反応を施して、式Ｖのカルバメート基 にする。適当な酸化試薬としては、ビス（アセトキシ）ヨードベンゼン、ビス（ トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン、ＮａＯＣｌ、ＮａＯＢｒおよび四酢 酸鉛を用いることができる。ビス（アセトキシ）ヨードベンゼンが好ましい。こ の反応は、典型的に、塩基の存在下で行われる。ジアセトキシヨードベンゼンを 用いる場合、許容しうる塩基としては、アルカリ金属水酸化物および（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルコキシドがある。反応温度は約−２０℃〜約１００℃であってよく、約０ ℃〜約２５℃が好ましい。適当な反応不活性溶媒の例は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルカノ ール、ＴＨＦ、ＤＭＦおよびアセトニトリルである。 順番の最後の工程は、式ＶＩの対称性ピリミジン−２−オンを生成する式Ｖの ビスカルバメートの塩基に触媒された閉環である。この反応は、約０℃〜約１０ ０℃で行われることができ、好ましくは、還流温度で行われる。適当な溶媒とし ては、限定されないが、低級アルコールがあり、メタノールが好ましい。適当な 塩基としては、１〜６個の炭素原子を有するアルカリ金属アルコキシドがある。 或いは、順番の最後の二工程は、ビスカルバメートＶを単離することなく、混 合方式で行うことができる。この変更は、ホフマン転位の前の説明と本質的に同 じである。溶媒の還流温度で反応を行うことが好ましい。反応混合物に対して追 加の塩基を加えることもまた好ましい。許容しうる酸化剤、塩基および溶媒の範 囲は、前に記載されたのと同様である。好ましい反応は、ジアセトキシヨードベ ンゼン、ナトリウムメトキシドおよびメタノールを用いる。 上記のように式ＶＩの化合物を生成する式Ｖの化合物の反応は、スキーム２Ａ で示された式ＶＩＩおよびＶＩＩＩの中間体の一方または両方を介して進行しう る。 ＸおよびＹが両方とも−ＣＯＮＨ₂である式ＩＩＩの化合物は式ＩＶの化合物 と同様であり、したがって、スキーム２で示された方法を用いてそれを化合物（ ＶＩ）に変換することができる。 ＸおよびＹが両方とも−ＣＯＮＨＯＨまたは−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルで ある式ＩＩＩの化合物は、スキーム３で示された方法を用いて化合物ＶＩに変換 することができる。 スキーム３を論及すると、式ＩＩＩＢのジエステルを、塩基、例えば、第三ア ミン塩基の存在下において塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、式ＩＩＩＣの ヒドロキサム酸を生成する。この反応は、低級アルコール、環状および非環状エ ーテル（例えば、エチルエーテルまたはＴＨＦ）、ベンゼンおよびトルエンのよ うな中性芳香族化合物、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、アセトニ トリルおよび水を含むがこれらに限定されない強い求核性をもたない種々の反応 不活性溶媒中において約０℃〜約１００℃、好ましくは、約２０℃で行うことが できる。 次に、式ＩＩＩＣのヒドロキサム酸は、ロッセン転位によって、アルコールを 脱水する能力を有する条件または試薬を用いて約０℃〜約１００℃の温度で、好 ましくは、約２０℃で化合物ＶＩに変換することができる。好ましい試薬は、塩 化ｐ−トルエンスルホニルである。或いは、ヒドロキサム酸の種々のエステルを 場合により現場で生成した後、そのエステルを当該技術分野において周知の方法 を用いて熱および／または酸処理によって式ＶＩの化合物に変換することができ る。 前述の実験部分で具体的に記載されていない本発明の他の化合物の製造は、当 業者に明らかであろう上記の反応の組合せを用いて達成することができる。 上記スキームで論及されたまたは例示された反応それぞれにおいて、特に断ら ない限り、圧力は臨界的ではない。概して、約０．５気圧〜約３気圧の圧力が許 容され、便宜上、周囲圧力、すなわち、約１気圧が好ましい。 本発明の方法および生成物は、薬学的活性化合物ＶＩおよびＶＩ′の合成にお いて有用である。化合物ＶＩおよびＶＩ′並びにこれら化合物のラセミ体混合物 （以下、集合的に「活性化合物」と称する）は、うつ病、喘息、炎症性気道障害 および皮膚疾患（例えば、乾癬およびアトピー性皮膚炎）の治療において有用で ある。 活性化合物は、カルシウム依存性ｃ−ＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤であ る。ｃ−ＡＭＰホスホジエステラーゼを阻害するこのような化合物の能力は、デ ービス（Davis）の方法、Biochimica et Biophysica.Acta.,797,354-362(1984) によって決定することができる。 活性化合物の抗うつ活性は、ポーサルト（Porsult）ら、Arch.Int.Pharmacody n. ,227,327-336(1977)によって記載された行動絶望例によって、およびマウスの レセルピン低体温に対抗する試験薬物の能力を決定するためのロー（Roe）ら、J .Pharmacol.Exp.Therap. ,226,686-700(1983)によって記載された方法によって決 定することができる。 うつ病の治療用に用いる場合、活性化合物は、そのままでかまたは活性化合物 および薬学的に許容しうる担体若しくは希釈剤を含む薬剤組成物の形で用いられ る。活性化合物を投与するのに好ましい経路である経口投与用に適当な薬剤担体 は、不活性希釈剤または増量剤を含み、それによって錠剤、粉末剤、カプセル剤 等のような剤形を生成する。これらの薬剤組成物は、所望ならば、着香剤、結合 剤、賦形剤等のような追加の成分を含むことができる。例えば、クエン酸ナトリ ウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸およびある種の 錯ケイ酸塩のような種々の崩壊剤と一緒に、ポリビニルピロリドン、スクロース 、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤と一緒に用いられる。更に、ステ アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤も また、錠剤用途に有用であることが多い。同様の種類の固体組成物はまた、軟質 および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。そのた めの好ましい材料としては、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレ ングリコールがある。 経口投与に対して、活性剤の日用量は約０．１ｍｇ〜約１０ｍgであり、そし て非経口投与用には、好ましくは、静脈内または筋肉内に約０．０１ｍｇ〜約５ ｍｇである。当然ながら、処方する医師は、患者の症状の重さおよび特定の薬物 に対する患者の反応などの因子に応じて、ある一定のヒト被験者に適当な用量を 最終的に決定するであろう。 喘息および皮膚疾患を治療する場合の活性化合物の有用性に関する in vitro および in vivo 試験は、上記で論及され且つ本明細書中にそのまま援用される 国際特許出願第ＷＯ９１／０７１７８号明細書の４〜５頁および実施例１〜３で 論評されている。 活性化合物の一つを用いる喘息または炎症性皮膚疾患の全身的治療において、 用量は、概して、投与経路とは無関係に、単一または分割量で約０．０１〜２ｍ ｇ／ｋｇ／日（体重５０ｋｇの典型的なヒトで０．５〜１００ｍｇ／日）である 。当然ながら、正確な化合物および個々の疾病の正確な性状に応じて、担当医師 の裁量でこの範囲外の用量が処方されるであろう。喘息の治療においては、概し て、鼻腔内（滴剤またはスプレー剤）、口からのエアゾル剤の吸入および慣用的 な経口投与が好ましい。しかしながら、患者が飲み込むことができないかまたは 他に経口吸収が損なわれている場合、好ましい全身的投与経路は非経口であろう （筋肉内、静脈内）。炎症性皮膚疾患の治療において、好ましい投与経路は経口 または局所である。炎症性気道疾患の治療において、好ましい投与経路は鼻腔内 または経口である。 活性化合物は、概して、該化合物の１種類を薬学的に許容しうるビヒクルまた は希釈剤と一緒に含む薬剤組成物の形で投与される。このような組成物は、概し て、望ましい投与方式に適した固体または液体のビヒクルまたは希釈剤を用いて 、すなわち、経口投与用には錠剤、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤、懸濁剤 、顆粒剤、粉末剤等の形で；非経口投与用には注射用液剤または懸濁剤等の形で ；局所投与用には、概して、約０．１〜１％（ｗ／ｖ）の活性成分を含む液剤、 ローション剤、軟膏剤、膏薬等の形で；そして鼻腔内または吸入器投与用には、 概して、０．１〜１％（ｗ／ｖ）溶液として慣用法で配合される。 本発明を以下の実施例によって例証する。しかしながら、本発明が、これら実 施例の具体的な詳細に限定されないことは理解されるであろう。 実施例１ ３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ペンタン−１，５−ジニトリル イソバニリン（３０．４ｇ，２００ミリモル）およびシアノ酢酸（６８．０ｇ ，８００ミリモル）が入っている５００ｍＬフラスコに対して、ピペリジン（３ ０ミリモル）３．０ｍＬおよびＮ−メチルモルホルン１５１ｍＬから成る溶液を 入れた。最初に生じた黄色スラリーを穏やかに還流するまで２１時間加温した後 、室温まで冷却し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた褐色 油を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）４３０ｍＬ中に溶解させ、逐次的に、水（Ｈ₂Ｏ ）、５規定塩酸（５Ｎ ＨＣｌ）およびＨ₂Ｏによって洗浄し、そして合わせた 水性洗液をジクロロエタンによって逆抽出した。有機層を合わせた後に溶媒を除 去して濃橙色油を生じ、それを酢酸エチル／塩化メチレン（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂）から結晶化して、濾過および乾燥後に橙色固体３８．３ｇを生成した。 ＥｔＯＡｃ／ジイソプロピルエーテルからの再結晶は、淡黄色固体３５．３ｇ（ ８２％）、ｍ．ｐ．９０〜９２℃を生成した。 実施例２ ３−（３−［（２Ｓ）−エキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ ］−４−メトキシフェニル）−１，５−ペンタンジニトリル Ｒ−（＋）−エンドノルボルネオール（１．１２ｇ，１０．０ミリモル）、３ −（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−ペンタン−１，５−ジニトリル （４．３３ｇ，２０ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）（３． ９３ｇ，１５ミリモル）を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（２０ｍＬ） に対して、１，１′−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（ＡＤＤＰ）（３． ７８ｇ，１５ミリモル）を室温で加えた。得られた褐色スラリーを還流しながら １２時間加熱した後、ＴＨＦ １２ｍＬおよびトルエン３０ｍＬによって希釈し 、室温まで冷却し、そして３０分間粒状にした。濾過して還元ＡＤＤＰを除去し た後、濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）２０ｍＬによって２回洗浄し、 そして残留する有機相を活性炭０．２ｇおよび硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）２ ０ｇと一緒に撹拌し、濾過し、そして濃縮して濃暗褐色油にした。イソプロパノ ール／ヘキサンからの再結晶は、オフホワイト固体２．３４ｇ（７５％）、ｍ． ｐ ．１２６〜１２７℃を生成した。 実施例３ ３−（３−［（２Ｓ）−エキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ ］−４−メトキシフェニル）−ペンタン−１，５−ジニトリル ノルボルネオール（２．２４３ｇ，２０．００ミリモル）およびトリフェニル ホスフィン（５．２７２ｇ，２０．１０ミリモル）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の 還流溶液に対して、３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−ペンタン −１，５−ジニトリル（４．３５０ｇ，２０．１０ミリモル）およびアゾジカル ボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（４．０４４ｇ，２１．００ミリモル）の第 二ＴＨＦ溶液を加えた。混合物を還流しながら１８時間加熱し、冷却し、そして ロータリーエバポレーターで濃縮した後、トルエン６０ｍＬ中に再溶解させた。 得られた褐色トルエン溶液を１Ｎ ＮａＯＨによって２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上 で乾燥させ、そして濾過し且つ濃縮して、ベージュ色固体１８ｇを生成した。１ ／１のイソプロパノール／ヘキサンからの再結晶は、白色固体４．２６ｇ（６９ ％）、ｍ．ｐ．１２７〜１２８℃を生成した。 実施例４ ３−（３−［（２Ｓ）−エキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ ］−４−メトキシフェニル）グルタルアミド ３−（３−［（２Ｓ）−エキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキ シ］−４−メトキシフェニル）−ペンタン−１，５−ジニトリル（２．２９ｇ， ７．３８ミリモル）の冷却（６℃）アセトン溶液（４６ｍＬ）に対して、１０％ 炭酸ナトリウム水溶液（Ｎａ₂ＣＯ₃）（２３ミリモル）２４ｍＬに続いて３０％ 過酸化水素（Ｈ₂Ｏ₂）５．２ｍＬを加えた。得られたスラリーを室温で４日間撹 拌し、追加の３０％Ｈ₂Ｏ₂ １．７ｍＬによって処理した後、更に２日間撹拌し た。過剰の過酸化物を、４当量の重亜硫酸ナトリウム（ＮａＨＳＯ₃）を加える ことによって分解し、そしてロータリーエバポレーターで容量を約８０ｍＬまで 減少させた。次に、濃ＨＣｌ ６．５ｍＬを用いて濃厚スラリーを酸性にし、濃 水酸化アンモニウム（ＮＨ₄ＯＨ）によって中和し、そして容量約５０ｍＬまで 濃縮した。濾過および真空乾燥は、白色固体２．２０ｇ（８６％）、ｍ．ｐ．１ ６１〜１６３℃を生成した。 実施例５ ５−（３−［（２Ｓ）−エキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ ］−４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２（ １Ｈ）−オン ジアセトキシヨードベンゼン（４３．６０ｇ，１３３ミリモル）の冷却（２℃ ）メタノール（ＭｅＯＨ）（４０ｍＬ）懸濁液に対して、ＭｅＯＨ溶液中２５％ ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）１５２ｍＬを１０分間にわたって加えた。 ３℃で２０分間撹拌後、３−（３−［（２Ｓ）−エキソビシクロ［２．２．１］ ヘプト−２−イルオキシ］−４−メトキシフェニル）グルタルアミド（２２．９ ８ｇ，６６．５ミリモル）を、予め冷却されたＭｅＯＨ ４５ｍＬ中スラリーと して加え、そして反応を室温まで３時間にわたって加温した後、還流しながら４ ５分間加熱した。スラリーを室温まで冷却し、ＭｅＯＨ溶液中２５％ＮａＯＭｅ １５２ｍＬによって処理し、そして還流するまで１６時間加熱した。次に、冷 却器を蒸留ヘッドによって置換え、ＭｅＯＨ ３５０ｍＬを除去した。得られた スラリーを１２℃まで冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２００ｍＬおよびＨ₂Ｏ １００ｍ Ｌによって希釈し、そして濃ＨＣｌによって中和した。層の分離およびＣＨ₂Ｃ ｌ₂による２回の水性層の抽出は３有機層を生じ、それらを混合し、硫酸ナトリ ウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して淡橙色固体３９ｇを 生成した。還流ＥｔＯＡｃ中の再スラリー化は、白色固体１５．４８ｇ（７７％ ）、ｍ．ｐ．１９９〜２００℃を生成した。 実施例６ Ｎ，Ｎ′−ジメトキシカルボニル−２−（３−［（２Ｓ）−エキソビシクロ［２ ．２．１］ヘプト−２−イルオキシ］−４−メトキシフェニル）−１，３−プロ パンジアミン ３−（３−［（２Ｓ）−エキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキ シ］−４−メトキシフェニル）グルタルアミド（０．３４６ｇ，１．００ミリモ ル）のＭｅＯＨ １．７５ｍＬ中冷却（０℃）懸濁液に対して、水酸化カリウム （ＫＯＨ）（２．５０ミリモル）０．１４０ｇに続いてジアセトキシヨードベン ゼン（３．０ミリモル）０．６５７gを加えた。得られた淡黄色溶液を室温まで 加温し、８０分間撹拌した後、ロータリーエバポレーターで濃縮してペーストに した。材料を水の入った分別漏斗に移し、ＣＨ₂Ｃｌ₂によって２回抽出した。合 わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望のビス カルバメート０．５０６ｇ（１２５％）を不純な黄色泡状物として生じた。薄層 クロマトグラフィー（ＴＬＣ）：９：１のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ中のＲ_f＝０． ７４。ガスクロマトグラフィー−質量分析法は、標題化合物の分子量である４０ ６の分子イオンによる主要ピークを示した。 実施例７ ５−（３［（２Ｒ）−エキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ］ −４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２（１ Ｈ）−オン 実施例６からの粗製ビスカルバメート（９８ｍｇ，０．２ミリモル）をＭｅＯ Ｈ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ＭｅＯＨ中２５％ＮａＯＭｅ ０．５ｍＬによ って処理し、そして１８時間還流させた。溶媒を除去後、得られた固体を水中に 溶解させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂によって２回抽出し、そして合わせた有機層を硫酸マグネ シウム（ＭｇＳＯ₄）上で乾燥させた。濾過および濾液の濃縮は、所望の尿素４ ８ｍｇ（７５％）を黄色固体として生成した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ ）：９：１のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ中のＲ_f＝０．５７。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 または を有する化合物を製造する方法であって、 （ａ）それぞれ、式 または を有する化合物と、ジアセトキシヨードベンゼン、ＮａＯＺおよびＺ′ＯＨ（式 中、ＺおよびＺ′は、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され る）とを反応させて、式 または （式中、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択 される） を有する中間体を生成し；そして次に、 （ｂ１）式ＶまたはＶ′を有する前記中間体を単離し且つそれと式ＮａＯＺお よびＺ′ＯＨ（式中、ＺおよびＺ′は上記のように定義される）とを反応させる ；かまたは （ｂ２）式ＶまたはＶ′を有する前記中間体と、式ＮａＯＺおよびＺ′ＯＨ（ 式中、ＺおよびＺ′は上記のように定義される）とを現場で反応させることを 含む上記方法。 ２． 式 または （式中、ＸおよびＹは同じであり、そして−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯ₂（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキルおよび−ＣＯＮＨＯＨから選択され、またはＸおよびＹは一緒 になって、式 を有する基を形成する） を有する化合物を製造する方法であって、（１）３−ヒドロキシ−４−メトキシ ベンズアルデヒドと、式ＸＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ（式中、Ｘは、−ＣＮ、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＯＮＨＯＨである）を有する化合物とを 塩基の存在下で反応させて、式 （式中、ＸおよびＹは同じであり、そして−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯ₂（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキルおよび−ＣＯＮＨＯＨから選択される）を有する化合物を生成 する；かまたは（２）（ａ）式ＩＩ（式中、ＸおよびＹは両方とも−ＣＮである ）を有する化合物と過酸化水素とを反応させて、−ＣＮ基が両方とも−ＣＯＮＨ₂ によって置換えられている対応するビスアミドを生成し；（ｂ）工程（ａ）で 生成されたビスアミドに、酸化剤を用いてホフマン転位を施して、対応するビス カルバメートを生成し；そして（ｃ）工程（ｂ）で生成されたビスカルバメート と塩基とを反応させて、ＸおよびＹが一緒になって式 を有する基を形成している環状部分を生成し；そして次に、（３）上記工程１ま たは２で生成された式ＩＩを有する前記化合物と、トリアリールまたはトリアル キルホスフィン、アゾジカルボキシレート、およびＲ−（＋）−エンドノルボル ネオールかまたはＳ−（−）−エンドノルボルネオールとをそれぞれ反応させる ことを含む上記方法。 ３． 前記塩基が第三アミンである請求項２に記載の方法。 ４． 第三アミンおよび第二アミン両方を反応混合物に対して加える請求項２ に記載の方法。 ５． 第三アミンが、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジンお よびジイソプロピルアミンから選択され且つ第二アミンがピペリジンおよびピロ リジンから選択される請求項４に記載の方法。 ６． アゾジカルボキシレートがジイソプロピルアザジカルボキシレートおよ びアゾジカルボニルジピペリジンから選択される請求項２に記載の方法。 ７． トリアリールホスフィンがトリフェニルホスフィンである請求項２に記 載の方法。 ８． 式 または を有する化合物を製造する方法であって、それぞれ、式 または （式中、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択 される） を有する化合物と、式ＮａＯＺおよびＺ′ＯＨ（式中、ＺおよびＺ′は、独立し て、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択される）を有する化合物とを反応 させることを含む上記方法。 ９． 式 （式中、ＸおよびＹは同じであり、そして−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ ＯＮＨ₂および-ＣＯＮＨＯＨから選択され、またはＸおよびＹは一緒になって、 式 を有する基を形成する） を有する化合物。 １０．ＸおよびＹが両方とも−ＣＯＮＨ₂である請求項９に記載の化合物。 １１．ＸおよびＹが一緒になって、式 を有する基を形成する請求項９に記載の化合物。 １２．ＸおよびＹが両方とも−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルである請求項９に 記載の化合物。 １３．ＸおよびＹが両方とも−ＣＯＮＨＯＨである請求項９に記載の化合物。 １４．式 または （式中、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルおよび水素から選択 される） を有する化合物。 １５．Ｒ¹およびＲ²が両方とも（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択される請求項１ ４に記載の化合物。 １６．Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素である請求項１４に記載の化合物。 １７．式 （式中、ＸおよびＹは同じであり、そして−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ ＯＮＨ₂および−ＣＯＮＨＯＨから選択され、またはＸおよびＹは一緒になって 、式 を有する基を形成する） を有する化合物を製造する方法であって、（１）３−ヒドロキシ−４−メトキシ ベンズアルデヒドと、式ＸＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ（式中、Ｘは、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキル、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＯＮＨＯＨから選択される）を有する化合物と を塩基の存在下で反応させて、式ＩＩ（式中、ＸおよびＹは両方とも、−ＣＯ₂ （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＯＮＨＯＨである）を有する化 合物を生成する；かまたは（２）（ａ）式ＩＩ（式中、ＸおよびＹは両方とも− ＣＮである）を有する化合物と過酸化水素とを反応させて、−ＣＮ基が両方とも −ＣＯＮＨ₂によって置換えられている対応するビスアミドを生成し；（ｂ）工 程（ａ）で生成されたビスアミドに、酸化剤を用いてホフマン転位を施して、対 応するビスカルバメートを生成し；そして（ｃ）工程（ｂ）で生成されたビスカ ルバメートと塩基とを反応させて、ＸおよびＹが一緒になって式 を有する基を形成している環状尿素を生成することを含む上記方法。 １８．３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドをＨＯＯＣＣＨ₂ＣＯ ＮＨＯＨと反応させる請求項１７に記載の方法。 １９．３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドをＨＯＯＣＣＨ₂ＣＯ ＮＨ₂と反応させる請求項１７に記載の方法。 ２０．３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドをＨＯＯＣＣＨ₂ＣＯ₂ （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルと反応させる請求項１７に記載の方法。 ２１．前記塩基が第三アミンである請求項１７に記載の方法。 ２２．第三アミンおよび第二アミン両方を反応混合物に対して加える請求項１ ７に記載の方法。 ２３．第二アミンがピペリジンまたはピロリジンである請求項２２に記載の方 法。 ２４．式 または （式中、ＸおよびＹは同じであり、そして−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯ₂（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキルおよび−ＣＯＮＨＯＨから選択され、またはＸおよびＹは一緒 になって、式 を有する基を形成する） を有する化合物を製造する方法であって、式 （式中、ＸおよびＹは同じであり、そして上記のように定義される）を有する化 合物と、トリアリールまたはトリアルキルホスフィン、アゾジカルボキシレート 、およびＲ−（＋）−エンドノルボルネオールかまたはＳ−（−）−エンドノル ボルネオールとをそれぞれ反応させることを含む上記方法。 ２５．式 または （式中、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択 される） を有する化合物を製造する方法であって、それぞれ、式 または を有する化合物と、ジアセトキシヨードベンゼン、ＮａＯＺおよびＺ′ＯＨ（式 中、ＺおよびＺ′は、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され る）とを反応させることを含む上記方法。 ２６．式ＶまたはＶ′を有する前記化合物と、式ＺＯＮａおよびＺ′ＯＨ（式 中、ＺおよびＺ′は請求項２５の場合と同様に定義される）を有する化合物とを 反応させて、それぞれ、式 または を有する化合物を生成することを更に含む請求項２５に記載の方法。 ２７．式 または （式中、Ｒ²はそれぞれ、独立して、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択される） を有する化合物。