JPH09509174A - ミコフェノール酸の５−置換誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 開示したミコフェノール酸のヘキセン酸側鎖誘導体は、免疫疾患、炎症疾患、腫瘍疾患、増殖異常、または乾癬疾患を含む、ミコフェノール酸および／またはミコフェノール酸モフェチルを必要とする疾患状態の処置において有利な処置剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 ミコフェノール酸の５−置換誘導体 発明の分野 本発明は、ミコフェノール酸誘導体に関し、特に新規側鎖を有する一連の化合 物群に関する。本発明は、また、製剤および処置法にも関する。 背景情報 ミコフェノール酸（“ＭＰＡ”）は、最初、ペニシリウム・ブレビコンパクタ ムの発酵液中に見い出された弱活性抗生物質として報告されたもので、下記の構 造式を有する。 ＭＰＡおよびある種の関連化合物類、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（Ｍ ＰＡのモルホリノエチルエステルは、下記構造式を有し： 最近、免疫抑制剤としての特に有利な治療的特性を有するものとして報告されて いる。 ミコフェノール酸の様々な誘導体、それらの合成、および自己免疫異常、乾癬 、特に慢性関節リウマチを含む炎症疾患、腫瘍およびウイルスの処置、および同 種移植片拒絶の処置に対する用途が、米国特許第４,６８６,２３４号；第４,７ ２５,６２２号；第４,７２７,０６９号；第４,７４８,１７３号；第４,７５３, ９３５号；第４,７８６,６３７号；第４,８０８,５９２号；第４,８６１,７７６ 号；第４,９４８,７９３号；第４,９５２,５７９号；第４,９５９,３８７号；第 ４,９９２,４６７号；第５,２４７,０８３号；および１９９２年８月７日に出願 された米国特許出願第０７／９２７,２６０号に記載されている。 既に記載したミコフェノール酸のエステル類および誘導体類は、免疫抑制剤と して、自己免疫関連異常、糸球体腎炎、および肝炎を処置するのに、および同種 移植片拒絶を予防するのに有用である。これらは、抗炎症剤として、慢性関節リ ウマチを処置するのに有用である。これらは、抗腫瘍剤として、リンパ節網内細 胞起源の固腫および悪性腫瘍を処置するのに有用である。 また、米国特許第３,８２５,５７１号および第３,８５３,９１９号；日本特許 第０１２９０６６７号；J.Med.Chem.，33(2)，833-8(1990)；Austr.J.Chem.，31 (2)，353-64（1978）；およびJ.Antibiot.，29(3)，275-85，286-91(1976)も参 照されたい。開示された化合物群は、抗腫瘍活性、免疫抑制活性、抗ウイルス活 性、抗関節炎活性、および／または抗乾癬活性を有するものとして記載されてい る。J.W.PattersonおよびG.Huang、Chemical Communications，1579（1991）の 論文には、かかる化合物群に関する興味深い合成法が記載されている。 上記引用した特許、公報および、本明細書中で参照した文献／刊行物は、全て 出典明示により本明細書の一部とする。 発明の概要 本発明の一態様は、ミコフェノール酸誘導体、即ち、式Ｉ： 式中： Ｒ¹はＨまたはＣ(Ｏ)Ｒ¹⁰であり、Ｒ¹⁰は低級アルキル、アリール、またはＮ Ｈ−アリールであり； Ｚは式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、およびＺＨから選択され る側鎖である： 式中： Ｚ¹はＨ、低級アルキル、ハロ、またはＣＦ³であり； Ｚ²はＨ、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、またはＣＨ₂−Ｚ¹³ であり、Ｚ¹³はハロ、ＣＮ、アリール、またはヘテロアリールであり； Ｚ³はＨ、ＯＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ハロ、フ ェニル、Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ₃)₂、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＯＣＨ₃)、ＮＨＺ¹¹、ＳＨ、または Ｓ(Ｏ)_mＺ¹²であり、 Ｚ¹¹はＨ、アルキル、アシル、または低級アルキルスルホニルであり、 Ｚ¹²は低級アルキルであり、および ｍは０、１、または２である； Ｚ⁴はＨ、ＯＨ、低級アルキル、ハロ、またはフェニルであるが、 ただし、Ｚ³がＯＨ、ハロ、Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ₃)₂、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＯＣＨ₃)、 ＮＨＺ¹¹、またはＳＺ¹²であるときＺ⁴はＯＨまたはハロではなく； または、Ｚ³とＺ⁴はそれらが結合している炭素と一緒になって３ないし５炭素 原子のシクロアルキルを形成し；さらに ＧはＯＨ、低級アルコキシ、低級チオアルキル、ＮＧ¹Ｇ²、Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｎ Ｇ¹Ｇ²またはＯ−（ＣＨ₂）_n−Ｎ＝Ｇ³であり、 ｎは１から６の整数であり、 Ｇ¹はＨまたは低級アルキルであり Ｇ²はＨまたは低級アルキルであり、さらに ＝Ｇ³は炭素原子４ないし６の低級アルキレン、または炭素原子３ない し５の低級アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｇ⁴)−である一構成員を 加えたものであり、Ｇ⁴はＨまたは低級アルキルであるが、 ただし、Ｚ¹がメチルであるとき、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴の全てがＨ ではなく、さらに Ｒ¹、Ｚ³、およびＺ⁴が全てＨであり、Ｚ¹がメチルであるとき、Ｚ² はＨまたはＯＨではない；または 式中： Ｚ⁵はＨ、または低級アルキルであり； Ｚ⁸はＨ、低級アルキルであるか、またはＤ²と共に二重結合を形成し； Ｄ¹とＤ²はそれらの隣の炭素原子と一緒になって、所望により置換される飽和 または不飽和の３ないし７原子の炭素環式または複素環式環を形成し；さらに Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁸はＨ、または低級アルキルであり； Ｚ⁵およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³は−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり； Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁶はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＮＨ₂、アジド、または ハロであり； Ｚ⁷はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり； Ｚ⁵およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ⁴は−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ−、ま たは−Ｏ−ＣＨ₂−であり； Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである； で示される化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類に関する。 その他の態様では、本発明は、少なくとも１種の医薬的に許容され得る賦形剤 と混合させた式Ｉの化合物またはその医薬的に許容され得る塩の治療上有効量を 含有する医薬組成物に関する。 さらにその他の態様では、本発明は、処置の必要な哺乳類に式Ｉの化合物また はその医薬的に許容され得る塩の治療上有効量を投与することによる、哺乳類に おける免疫、炎症、腫瘍、増殖異常、ウイルス疾患および乾癬疾患の処置法に関 する。 本発明のまた別の態様は、式II： 式中： Ｒ²は低級アルキルまたはベンジルであり； Ｚ³およびＺ⁴はＨまたは低級アルキルであるが、ただし少なくとも１つはＨで ある、 で示される中間体に関連する。 本発明の更にその他の態様は、ヨウ化アルキルを用いる２−アルキル化および ＬiＯＨを用いるオキサゾリジノンの加水分解により、２(Ｒ)および２(Ｓ)異性 体の混合物を得、その後所望により(＋)−α−メチルベンジルアミン塩の形成お よびその塩の(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｓ),４−ジメチル−４ −ヘキセン酸への変換を行うことによる、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒ ドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル )−２(Ｓ)−４−ジメチル−４−ヘキセン酸の合成において式IIの中間体を使用 する方法に関する。 発明の詳細な説明 定義および一般的パラメーター 下記の定義は、本明細書中で本発明を記述するために用いた様々な用語の意味 および範囲を説明および定義するために記載する。 本明細書で使用するとき、用語“アルキル”は、炭素および水素のみを含有す る完全に飽和した一価基を表しており、環状、分枝状または直鎖状基であること ができる。この用語は、更に、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ピバリ ル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキ シルメチル、アダマンチル、および同種物などの基により、例示されるものであ る。 用語“低級アルキル”は、炭素原子１ないし６の環状、分枝状、または直鎖状 一価アルキル基を表す。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ ソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル(または２−メチルプロピル) 、シクロプロピルメチル、ｉ−アミル、ｎ−アミル、およびヘキシルなどの基に より、例示されるものである。 用語“アルキレン”は、炭素および水素のみを含有する完全に飽和した二価基 を表しており、分枝状または直鎖状基であることができる。この用語は、更に、 メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｔ−ブチレン、ｉ−ペンチレン、および ｎ−ヘプチレンなどの基により、例示されるものである。 用語“低級アルキレン”は、炭素原子１ないし６の完全に飽和した二価アルキ ル基を表す。この用語は、更に、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プ ロピレン、ｎ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ｉ−ブチレン（または２−メチルプロ ピレン）、イソアミレン、ペンチレン、およびｎ−ヘキシレンにより、例示され るものである。 用語“低級アルケニル”は、炭素原子１ないし６の不飽和一価炭化水素基を表 す。この用語は、更に、ビニル、プロプ−２−エニル、ペンタ−３−エニル、お よびヘキサ−５−エニルなどの基により、例示されるものである。 用語“低級アシル”は、基−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ここでＲ’は低級アルキルである、 を表す。 用語“アリール”は、単環（例えば、フェニル）または二縮合環（例えば、ナ フチル）を有する一価不飽和芳香族炭素環式基を表し、これらは所望により、独 立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、クロロ、フルオロ、 トリフルオロメチル、および／またはシアノによりモノ−、ジ−、またはトリ− 置換されていてもよい。 用語“ヘテロ原子”は、特記しない限り、酸素、硫黄、および窒素を表す。 用語“ヘテロアリール”は、環内に少なくとも１つのヘテロ原子を有する一価 芳香族炭素環式基、例えば、キノリル、ベンゾフラニル、ピリジル、モルホリニ ル、およびインドリルを表し、これらは所望により、独立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ 、低級アルキル、低級アルコキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、お よび／またはシアノによりモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい。 式ＺＢの側鎖に関して使用した用語“所望により置換される飽和または不飽和 の３ないし７原子の炭素環式環または複素環式環”は、下記構造の側鎖を包含す る： ここで、各環の内側の線は、二重結合が随意存在することを示しており、Ｘ¹、 Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、およびＸ⁵は、独立して−ＣＨＸ^a−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｎ−Ｘ^b )−、−Ｃ(Ｎ−ＮＸ^dＸ^e）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−、ま たは−ＮＸ^c−であることができ、 ここで Ｘ^aはＨ、低級アルキルであるか、または二重結合を形成し； Ｘ^bはアシル、カルバモイル、またはウレイドであり； Ｘ^cは低級アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｘ^d、Ｓ(Ｏ)₂Ｘ^d、またはＣ(Ｏ)ＮＸ^dＸ^e であり；さらに Ｘ^dおよびＸ^eは独立してＨまたは低級アルキルである； ただし、１以上のヘテロ原子が存在するならば、それらのヘテロ原子は少なくと も１つの炭素原子により隔てられている。 用語“ハロ”は、特記しない限り、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨード を表す。 定義“＝Ｇ³は炭素原子４ないし６の低級アルキレンまたは炭素原子３ないし ５の低級アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｇ₄)−である一構成員を加 えたものである”は、−Ｎ＝Ｇ³が複素環誘導体、例えば、ピロリジニル、ピペ リジニル、ヘキサメチレンイミニル、イミダゾリジノ、チアゾリジノ、モルホリ ノ、チオモルホリノピペラジノ、チオペンタメチレンイミノ、および同等物を表 すことを意味する。 “所望による”または“所望により”は、続いて記載する事象または状況が起 こってもよく、また起こらなくてもよいこと、および、その記載が、該事象また は状況が起こる例、および起こらない例を含んでなることを意味する。 “医薬的に許容され得る塩”は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を 保持する塩であり、生物学的にまたはその他に望ましく無いものではない。塩は 酸または塩基から誘導される得る。用語“医薬的に許容され得るアニオン”は、 酸付加塩類のアニオンを表す。用語“医薬的に許容され得るカチオン”は、塩基 付加塩類のカチオンを表す。 酸付加塩類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸（スルフェートおよびビスルフェート 塩を与える）、硝酸、リン酸および同等物などの無機酸、および酢酸、プロピオ ン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、 マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メ タンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、お よび同種物などの有機酸から誘導される。 塩基付加塩類は、無機塩基から誘導され得るものであり、ナトリウム、カルウ ム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩類、および同種物を 含む。有機塩基由来の塩類には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジメ チルアミン、トリエチルアミン、トルプロピルアミン、エタノールアミン、２− ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、 カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン 、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン類、テオブロミン、プリン類、ピペラ ジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、および同種物を含む、ポリアミン第 １級、第２級および第３級アミン類、天然に起こる置換アミン類を含む置換アミ ン類、および環状アミン類から形成されるものを含む。好ましい有機塩基は、イ ソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、トロメタ ミン、およびコリンである。 用語“処置”または“処置する”は、哺乳類における疾病のあらゆる処置を意 味し： (ｉ)疾病を予防する、即ち、疾病の臨床的症状が発生しないようにすること； (ii)疾病を抑止する、即ち、臨床的症状の進行を抑止すること；および／また は (iii)疾病を和らげる、即ち、臨床的症状の緩解を引き起こすこと を含む。 用語“有効量”は、取り扱われている疾病状態に対する処置を提供するに十分 な投与量を意味する。これは、患者、疾病および達成される処置によって、変化 するものである。 “異性体類”は、同一の分子式を有する異なる化合物である。 “立体異性体類”は、原子の空間での配置の仕方のみが異なる異性体類である 。 “エナンチオマー類”は、重ね合わせることのできないお互いの鏡像である一 対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、“ラセミ”混 合物である。用語“(±)”は、適当なラセミ混合物を示すために使用する。 “ジアステレオ異性体”は、少なくとも２つの不斉原子を有する立体異性体類 であるが、お互いの鏡像ではない。 絶対立体化学は、カーン−インゴールド−プレログＲ−Ｓ規則に従い示す。化 合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学は、Ｒまた はＳのいずれかにより示され得る。その絶対配置が未知である分割化合物は、そ れらがナトリウムＤ線の波長で偏光面を旋回させる方向（右旋性または左旋性） によって、(＋)または(−)を示す。 本発明の化合物群は、１またはそれ以上の不斉中心を有することができ、ラセ ミ混合物として、または個々のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体として 製造され得る。得られた式(Ｉ)の化合物に存在する立体異性体の数は、存在する 不斉中心の数によって変わる(２ⁿの立体異性体が生じる可能性があり、このとき ｎは不斉中心の数である)。個々の立体異性体は、合成のある適切な段階で中間 体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を分割することにより、または、式(Ｉ) の化合物を常法で分割することにより、得ることができる。個々の立体異性体( 個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む)、並びに立体異性体の ラセミ混合物および非ラセミ混合物は、本発明の範囲内に包含され、それらは全 て、特に指示しない限り、本明細書の構造によって表されると意図される。異性 体分別の特定の実施例は、実施例の項に記載する。 “式Ｉの構造”は、本発明の化合物の総括的構造を表す。波線で示した化学結 合、例えば、下記式１０５のＺ³およびＺ⁴は、ラセミ混合物を示す。 命名 本発明の化合物群の命名および番号付けを、下記に例示説明する。 式Ｉのイソベンゾフラニル核は、下記のとおり番号付けする。 式ＺＡの側鎖は、下記に示すとおりに番号付けする。 側鎖がＺＡである式Ｉの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２−(Ｓ),４−ジメチル−４−ヘキ セン酸； ２．(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２−(Ｓ)−エチル−４−メチル− ４−ヘキセン酸； ３．(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４ −プロピオニルオキシ−イソベンゾフラン−５−イル)−３−ヒドロキシ−２− メチルスルホニルアミノ−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−４−ヘキセ ン酸メチル； ４．(Ｅ)−４−クロロ−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３−メチル−２−メ チルスルホニル−４−ヘキセン酸２−モルホリノエチル（ただし、Ｇ³は−(ＣＨ₂ )₂−Ｏ−(ＣＨ₂)₂−である）； ５．(Ｅ)−２−(Ｒ)−クロロ−６−(４−ベンジルオキシ−１,３−ジヒドロ−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２−メト キシ−３−メチル−４−ヘキセン酸チオメチル。 式ＺＢの側鎖でＤ¹とＤ²がヘテロ原子を含有しないものは、下記に示す通りに番 号付けする： それらの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−２−{２−[２−[１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペ ント−１−(Ｓ)−イル}酢酸； ２．(Ｅ)−２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]−１−エチル シクロヘキサ−１−イル}酢酸； ３．(Ｅ)−２−{２−[２−(４−アセトキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロヘプト −１−イル}プロピオン酸ジメチルアミド（ただし、Ｇ¹およびＧ²は共にメチル である）； ４．(Ｅ)−２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]−５−オキソ シクロヘキサ−１−イル}酢酸、これは{４−[２−(４−ヒドロキシ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル)エ チリデン]−テトラヒドロピラン−３−イル}酢酸とも命名できる； ５．(Ｅ)−２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロブト− １−(Ｒ)−イル}オクタン酸チオメチル。 ヘテロ原子を含む式ＺＢの側鎖は、環の１位のヘテロ原子から番号付けし、例 えば、６原子複素環の場合は下記に示すとおりである。 側鎖がヘテロ原子を含むＺＢである場合の式Ｉの代表的な化合物は、下記のとお りであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−２−{４−[２−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]テトラヒドロ フラン−３−イル}酢酸； ２．(Ｅ)−２−{４−[２−(４−アセトキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]−３−メチル ピペリジン−３(Ｓ)−イル}プロピオン酸ヘキシル； ３．(Ｅ)−２−{４−[２−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]チエパン−３ −イル}ヘプタン酸ジメチルアミド（ただし、Ｇ¹とＧ²は共にメチルである）。 式ＺＣの側鎖は、下記に示したとおりに番号付けする： 側鎖がＺＣである場合の式Ｉの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−メチルシクロペント−２−エ ニル−１−(Ｓ)−酢酸； ２．３−(４−アセトキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イルメチル)シクロペント−２−エニル−１−酢 酸ヘキシル； ３．２−(Ｓ)−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−メチルシクロペ ント−２−エン−１(Ｓ)−イル]−１−(Ｓ)−３−メチル酪酸； ４．３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−ヘキシルシクロペント−２− エニル−１−酢酸(２−ジメチルアミノ)エチル（Ｇ¹とＧ²が共にメチルである場 合）。 式ＺＤの側鎖は、下記に示すとおりに番号付けする： 側鎖がＺＤである式Ｉの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペンタン− １−(Ｒ)−カルボン酸； ２．(Ｅ)−４−[２−(４−アセトキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロヘキサン− １−カルボン酸ヘキシル； ３．(Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペンタン− １−チオカルボン酸メチル。 式ＺＥの側鎖は、下記に示すように番号付けする： 側鎖がＺＥである式Ｉの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロプ−１−エ ン−１−イル]安息香酸； ２．(Ｅ)−２−[３−(４−アセトキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)プロプ−１−エン−１−イル] −６−メチル安息香酸ジメチルアミド（ただし、Ｇ¹とＧ²は共にメチルである） ； ３．(Ｅ)−６−クロロ−２−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メ トキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−ヘキシル プロプ−１−エン−１−イル]−４−メトキシ安息香酸ヘキシル。 式ＺＦの側鎖は、下記に示すように番号付けする： 側鎖がＺＦである式Ｉの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．４−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシクロペント−３−エ ン−１−(Ｓ)−カルボン酸； ２．４−(４−アセトキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−ヘキシルシクロペント−３− エン−１−カルボン酸エチル； ３．４−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イルメチル)シクロペント−３−エン−１−カル ボン酸チオメチル。 式ＺＧの側鎖は、下記に示すように番号付けする： 側鎖がＺＧである式Ｉの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．３−[３−(Ｓ)−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１−エン−１ −イル]プロピオン酸； ２．３−[３−(Ｒ)−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１−エン−１ −イル]−２−クロロ−２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル； ３．３−[３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４ −プロピオニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１−エン− １−イル]−３−メチル−２−メチルスルホンアミド−２−フェニルプロピオン 酸； ４．３−[３−(Ｒ)−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１−エン−１ −イル]−２−(ジメチルホスホノ)プロピオン酸メチル； ５．３−[３−(４−ベンゾイルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)シクロヘキサ−１−エン−１ −イル]−２(Ｒ),３−ジメチル−２−メトキシプロピオン酸。 式ＺＨの側鎖は下記に示すように番号付けする： 側鎖がＺＨである式Ｉの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロプ−１−エ ン−１−イル]シクロペンタン−１−カルボン酸； ２．(Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロプ−１−エ ン−１−イル]シクロヘキサン−１Ｒ−カルボン酸エチル； ３．(Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)プロプ−１−エン−１−イル] シクロヘプタン−１−カルボン酸チオメチル。 側鎖がＺＨであり、Ｄ⁴がヘテロ原子である、式Ｉの化合物は、これとは異なる 番号付けをする。例えば、Ｄ⁴が酸素であり、Ｚ¹がメチルであり、Ｇがヒドロキ シである化合物は、下記のとおりに命名する： ４．(Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロプ−１−エ ン−１−イル]フラン−３−カルボン酸。 合成反応パラメーター 用語“溶媒”、“不活性有機溶媒”、または“不活性溶媒”は、それに関連し て記載している反応条件下で不活性な溶媒を意味する［例えば、ベンゼン、トル エン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(“ＴＨＦ”)、ジメチルホルムアミ ド(“ＤＭＦ”)、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエ チルエーテル、メタノール、ピリジン、および同等物を含む］。逆に言えば、特 記しない限り、本発明の反応において使用した溶媒は、不活性有機溶媒である。 用語“ｑ.ｓ”は、定めた機能を達する、例えば溶液を所望の容量（例えば、 １００％までｑ.ｓ.）にするのに十分な量を加えることを意味する。 特記しない限り、本明細書に記載した反応は、温度範囲５℃から１００℃（好 ましくは、１０℃から５０℃；最も好ましくは、“室温”または“周辺温度”、 例えば、２０℃）内で大気圧で行う。さらに、特記しない限り、反応時間および 条件は近似値であることを意図しており、例えば、約５℃ないし約１００℃（好 ましくは約１０℃から約５０℃；最も好ましくは約２０℃）の温度範囲内でおよ そ大気圧で、約１ないし約１０時間（好ましくは約５時間）行う。実施例で与え たパラメーターは、特定のものであり、近似値ではない。 本明細書に記載した化合物群および中間体群の単離および精製は、所望ならば 、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラ フィー、または厚層クロマトグラフィー、またはこれら操作の組み合わせなどの 適切な任意の分離または精製操作により行うことが出来る。特定の適切な分離お よび単離操作の例示説明は、下記実施例を参照して与えている。しかしながら、 他の等価な分離または単離操作も勿論使用出来る。逆に言えば、特記した場合以 外は、化合物群および中間体群を常法で単離および精製する。 上記のように、１つの不斉中心を持つ化合物群は、ＲまたはＳエナンチオマー として、またはそれらの混合物として存在できる。所望ならば、個々のＲおよび Ｓエナンチオマーを知られている方法により分離することもでき、また、個々に 合成することもできる。 例えば、酸性ラセミ化合物は、キラル塩基、アルコール、またはアミンを有す る塩、エステル、またはアミドに変換できる。得られたジアステレオ異性体の混 合物は、常法、例えば、結晶化、蒸留、またはクロマトグラフィーにより分離で きる。次いで、分離した化合物を加水分解などの常用の反応にかけて、キラル酸 の個々のエナンチオマーを製造することができる。塩基性のキラル化合物も同様 に分割できる。 これとは別に、エナンチオマーまたは誘導体の１つの選択的反応によりキラル 化合物をエナンチオマーに分離できる。例えば、ラセミ混合物のエステルまたは アミドを、化学的または生物学的（例えば、酵素的）反応により選択的に加水分 解して、ラセミ化合物の個々のエナンチオマーを製造できる。 ２つの不斉中心を持つ化合物は、２つのジアステレオマーとして存在する。ジ アステレオマーは、結晶化、蒸留、またはクロマトグラフィーなどの常法により 分離できる。それぞれ別々のジアステレオマーは、上記した常法により分離でき る一対のエナンチオマーとして存在する。これとは別に、ジアステレオマーまた はエナンチオマーを、当業者には知られている立体特異的またはジアステレオ選 択的反応により、別個に製造することもできる。 別法として、本発明のキラル化合物に対するキラル前駆体を、立体選択的また は立体特異的反応などの知られている方法を用いて調製でき、その後、キラル前 駆体をキラル生成物に変換できる。 式Ｉの化合物群の合成 式Ｉの化合物群は、下記反応式を参照して記載した方法に従い製造できる。反 応式中で用いる、置換基（例えば、ｍ、Ｄ¹、Ｇ、Ｚ¹）は、特別な場合に特記し ない限り、発明の概要のところで記載したのと同じ意味を有する。特定の反応式 のために導入する置換基（例えば、反応式ＺＡ−ＡにおけるＲ^a）は、対応する 合成の詳細な説明のところで定義する。 出発物質 ミコフェノール酸は、例えば、ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル・ カンパニーから商業的に入手出来る。式Ｉのミコフェノール酸低級アルキルエス テルは、例えば、WagnerおよびZook（Wiley，New York）１９５６によるSynteti c Organic Chemistry、４７９−５３２頁に記載されているようにして、合成で きる。その他の反応物質、例えば、メトキシエトキシメチルクロリド、ｔ−ブチ ル−ジメチルシリルクロリド、および様々なオルソエステル類も同様に、商業的 に入手でき、また、当業者ならば一般に採用される合成法を用いて容易に製造で きる。 式Ｉ−ＺＡの化合物群の製造 式Ｉ−ＺＡの化合物群として例示説明した、Ｚが式ＺＡの側鎖である式Ｉの化 合物群を製造する方法の１つを、下記反応式ＺＡ−ＡからＺＡ−Ｍに示す。 式１０２の製造 反応式ＺＡ−Ａ、工程１に例示説明したとおり、ミコフェノール酸低級アルキ ルエステルのフェノール性ヒドロキシル基を保護する。 溶媒（エーテル、酢酸エチル、ＤＭＦ、または好ましくはジクロロメタンなど ）中、式１０１のミコフェノール酸低級アルキルエステルを当モル量のハロゲン 化保護基（例えば、メトキシエトキシメチルクロリド；塩化スルホニル、例えば 、塩化トシル、塩化メシル；または塩化シリル、例えば、トリメチルシリルクロ リド、ジフェニルメチルシリルクロリド、または好ましくはtert−ブチルジメチ ルシリルクロリド）と、当モル量の有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルア ミン、トリエチルアミン、またはイミダゾール）の存在下に反応させる。反応は 、−２０ないし３５℃（好ましくは２５℃）で１ないし２４時間（好ましくは１ ６時間）行い、対応する式１０２（式中Ｒ^aが保護基である）の化合物を得る。 式１０３の製造 反応式ＺＡ−Ａ、工程２に例示説明したとおり、保護化ミコフェノール酸低級 アルキルエステルの側鎖二重結合をオゾン化してアルデヒドを得る。 オゾン化酸素流を、溶媒（例えば、アルコール、ハロ炭素、または好ましくは メタノールとジクロロメタンの混合物）中の式１０２の保護化化合物の溶液に通 す。反応は、−１００ないし−４０℃（好ましくは−８０℃）で行い、過剰のオ ゾンの存在が、中間体α−アルコキシヒドロペルオキシドの生成を示す青色の発 色により検出されるまで続け、これを更に精製することなく、還元剤（例えば、 亜鉛と酢酸、ジメチルスルフィド、または好ましくはチオウレア）の添加により 還元する。反応は、−８０℃ないし２５℃（好ましくは０℃）で１２ないし２４ 時間（好ましくは１６時間）行い、対応する式１０３のアルデヒドを得る。 式１０４の製造 反応式ＺＡ−Ａ、工程３に例示説明したとおり、式１０３aの有機金属化合物 ［式中、ＭはＭgＢrまたはリチウム、好ましくはＭgＢr（グリニヤル試薬）；Ｚ¹ はＨ、低級アルキル、またはＣＦ₃であり、Ｚ²はＨまたは低級アルキルである ］の添加により、アルデヒドをカルビノールに変換する。 有機リチウム試薬は、エーテル性溶媒（例えば、エーテル、または好ましくは テトラヒドロフラン）中、式１０３aのハロビニル（好ましくはブロモビニル） 化合物（式中Ｍはハロである）とアルキルリチウム（好ましくはｎ−ブチルリチ ウム）との反応により、生成する。反応は、−１００ないし０℃（好ましくは− ４０℃）で０.５ないし５時間（好ましくは１時間）行う。 別法として、式１０３aのハロビニル化合物をエーテル性溶媒（例えば、エー テル、好ましくはテトラヒドロフラン）中マグネシウム金属と反応させる。反応 は、３０ないし６０℃（好ましくは４０℃）で１ないし６時間（好ましくは２時 間）行う。 Ｍが亜鉛またはカドミウムである式１０３aの有機金属化合物は、ＭがＬiまた はＭgＢrである１０３aと亜鉛またはカドミウムハライド、好ましくはクロリド との反応により、製造できる。Ｍがスズである式１０３aの化合物は、ＭがＬiま たはＭgＢrである１０３aとトリアルキルクロロスタンナン、好ましくは塩化ト リブチルスズとの反応により、製造できる。Ｍがスズである式１０３aの化合物 は、また、パラジウム触媒、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パ ラジウムの存在下、Ｍがトリフルオロメタンスルホネートである１０３aと式(Ｒ₃ Ｓn)₂、式中Ｒがアルキル、好ましくはメチルである、の化合物との反応によっ ても製造できる。Ｍがトリフルオロメタンスルホネートである式１０３aの化合 物は、強塩基（例えば、水素化ナトリウム、またはカリウムヘキサメチルジシラ シド）との反応、続いて、生成したアニオンと無水トリフルオロメタンスルホン 酸との反応により、式： のケトンから製造できる。別法として、Ｍがスズである式１０３aの化合物は、 水素化トリアルキルスズ（好ましくは水素化トリブチルスズ）を式Ｚ¹−Ｃ≡Ｃ −Ｚ²のアセチレンと反応させることにより、製造できる。 得られた有機金属試薬１モル当量を（有機金属試薬を製造するのに使用したの と同じ溶媒系中）式１０３のアルデヒドの溶液に加える。反応は、−８０ないし ２０℃（好ましくは０℃）で５ないし６０分間（好ましくは１０分間）行い、対 応する式１０４のカルビノールを得る。 式１０５の製造 反応式ＺＡ−Ａ、工程４に例示説明したとおり、式１０５のアルキルエステル は、式１０４のカルビノールと式１０４a（式中、Ｚ³はＨ、ハロ、低級アルキル 、低級アルケニル、フェニル、アルコキシ、またはチオ低級アルキルであり；Ｚ⁴ はＨまたは低級アルキルであり；Ｚ³とＺ⁴はそれらが結合している炭素と一緒 になってシクロアルキルを形成する）のオルソエステルのクライゼンオルソエス テル転位反応により生成する。 式１０４のカルビノールは、０.０５から０.２５モル当量の有機酸触媒（例え ば、プロピオン酸、酪酸、または好ましくはトリメチル酢酸）の存在下、５０な いし１４０℃（好ましくは約１３０℃）で式１０４aのオルソエステル約１０モ ル当量と共に加熱する。反応は、１ないし４８時間（好ましくは３時間）行い、 対応する式１０５のアルキルエステルを得る。 式Ｉ−ＺＡ−Ａの製造 式Ｉ−ＺＡ−Ａは、後記反応式ＺＡ−Ｍ、工程１に関して記載したようにして 製造する（該工程１では式Ｉ−ＺＡ−Ａは式Ｉ−ＺＡ−Ｍ１と命名されている） 。式Ｉ−ＺＡ−Ａの化合物群はまた、反応式ＺＡ−Ｋの工程１の出発物質として も使用する。 式中Ｚ²が低級アルキルである式Ｉ−ＺＡのエナンチオマーの製造 式Ｉ−ＺＡの化合物として例示説明した、Ｚが側鎖ＺＡである式Ｉの化合物の 個々のエナンチオマーを製造する１つの方法は、式１０４bのキラル化合物から 始めるものであり、その製造は、下記反応式ＺＡ−Ａ−１に示す。 ただし、Ｙはクロロまたはブロモである。 式１０３fの製造 反応式ＺＡ−Ａ−１、工程１に例示説明したとおり、式１０３のアルデヒドを 対応する式１０３fのカルボン酸に酸化する。 式１０３のアルデヒドを約２モル当量の酸化剤（例えば、クロム酸、酸化銀、 漂白剤、または好ましくは過ヨウ素酸ナトリウム）と不活性溶媒（例えば、トル エン、または好ましくは酢酸エチル）中、水［および、酸化剤として過ヨウ素酸 ナトリウムまたは漂白剤を使用する場合、触媒量（例えば、約０.０１モル当量 ）の酸化ルテニウム、または好ましくはルテニウムトリクロリド］の存在下で反 応させる。反応は、０ないし４０℃（好ましくは２５℃）で３０分ないし８時間 （好ましくは２時間）行い、対応する式１０３fのカルボン酸を得る。 式１０３gの製造 反応式ＺＡ−Ａ−１、工程２に例示説明したとおり、式１０３fのカルボン酸 を対応する式１０３gのアシルハライドに変換する。 式１０３fのカルボン酸を、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、または好 ましくは酢酸エチル）中、触媒量（例えば、約０.０５モル当量）のジメチルホ ルムアミドの存在下、１モル当量、好ましくは１.１モル当量のチオニルまたは オキサリルハライド（例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、または好ましくは 塩化オキサリル）と反応させる。反応は０ないし４０℃（好ましくは２５℃）で ３０分間ないし８時間（好ましくは２時間）行い、対応する式１０３gのアシル ハライドを得る。 式１０３hの製造 反応式ＺＡ−Ａ−１、工程３に例示説明したとおり、式１０３aの有機金属化 合物の添加により、式１０３gのアシルハライドを対応する式１０３hのケトオレ フィンに変換する。 式１０３gのアシルハライドを、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、エー テル、または好ましくはテトラヒドロフラン）中、所望により触媒量（例えば、 約０.０５モル当量）のパラジウム触媒［好ましくはテトラキス（トリフェニル ホスフィン）パラジウム］の存在下、約１モル当量の式１０３a（式中Ｍはカド ミウム、亜鉛、スズ、または同等物である式１０４の化合物の製造のところで示 したようにして製造される）の有機金属化合物と反応させる。反応は−１０ない し２０℃（好ましくは０℃）で３０分間ないし８時間（好ましくは４時間）行い 、対応する式１０３hのケトオレフィンを得る。 式１０４bの製造 反応式ＺＡ−Ａ−１、工程４に例示説明したとおり、式１０３hのケトオレフ ィンを、触媒量の(Ｒ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ, ３Ｈ−ピロロ−[１,２−ｃ][１,３,２]オキサザボロールの存在下ボランメチル スルフィドでの還元により、立体特異的に還元して対応する式１０４bのカルビ ノールにする。 式１０３hのケトオレフィンを、不活性溶媒（好ましくはトルエンとジクロロ メタンの混合物）中、触媒量（約０.０５−３モル当量）の(Ｒ)−テトラヒドロ −１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ−[１,２−ｃ][１,３,２ ]オキサザボロールの存在下、約１モル当量のボランメチルスルフィドで立体特 異的に還元する。反応は−３０ないし４０℃（好ましくは−２０℃）で１−２４ 時間（好ましくは１２時間）行い、対応する式１０４bのカルビノールを得る。 式Ｉ−ＺＡの化合物群のエナンチオマーの製造 次いで、式１０４bのキラルカルビノールを、反応式ＺＡ−Ａ（式１０４ない し１０５の化合物の式Ｉ−ＺＡへの変換）に示したのと同一の方法で式Ｉ−ＺＡ の化合物のエナンチオマーに変換する。 式１０６の製造 反応式ＺＡ−Ｂ、工程１に例示説明したとおり、式１０３b（式中Ｚ¹はＨまた は低級アルキルである）のイリドとのウィッティッヒ反応により式１０３のアル デヒドを式１０６の不飽和アルデヒドに転換する。 式１０３のアルデヒドを、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホ ルムアミド、または好ましくはトルエン）中、式１０３bのイリド１モル当量と 反応させる。反応を０ないし１１０℃（好ましくは８０℃）で１ないし２４時間 （好ましくは８時間）行い、対応する式１０６の不飽和アルデヒドを得る。 式１０７の製造 反応式ＺＡ−Ｂ、工程２に例示説明したとおり、式１０６の不飽和アルデヒド を式１０６a（式中、Ｚ³はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、またはフェニル であり、Ｚ⁴はＨ、低級アルキル、またはフェニルである）のエステルのアニオ ンと縮合させて、式１０７のベータ−ヒドロキシエステルを得る。 式１０６aのエステルを、エーテル性溶媒（エーテルまたは好ましくはテトラ ヒドロフラン）中エステルの溶液を当モル量の水素化アルカリ金属、ヘキサメチ ルジシラジドまたはアミド（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）と−１ ００ないし０℃（好ましくは−８０℃）の温度で、３０分間ないし２時間（好ま しくは３０分間）反応させてる対応するエステルアニオンの溶液を得ることによ り、アルカリ金属塩に変換する。エステルアニオン溶液（１.０ないし１.５モル 当量、好ましくは１.０モル当量）を、同じエーテル性溶媒中の式１０６の不飽 和アルデヒドの溶液に加える。縮合反応は、−１００℃ないし０℃（好ましくは −８０℃）の温度で１ないし６時間（好ましくは２時間）で行い、対応する式１ ０７のベータ−ヒドロキシエステルを得る。 式１０８の製造 反応式ＺＡ−Ｃ、工程１に例示説明したとおり、式１０７のエステルのベータ −ヒドロキシ基をＯ−アルキル化し、対応する式１０８のベータ−アルコキシエ ステル（Ｒ^b）を得る。 式１０７のエステルを、極性有機溶媒（ジオキサン、ジメチルホルムアミド、 または好ましくはアセトニトリル）中、１ないし３（好ましくは１.５）モル当 量のアルキルハライド（好ましくはヨウ化メチルまたはヨウ化ｎ−ブチルなどの ヨウ化アルキル、好ましくはヨウ化メチル）および１ないし３（好ましくは１. ２５）モル当量の酸化銀と反応させる。反応は、２５ないし１００℃（好ましく は７０℃）で１ないし２４時間（好ましくは４時間）行い、対応する式１０８の ベータ−アルコキシエステルを得る。 式Ｉ−ＺＡ−Ｄの製造 反応式ＺＡ−Ｄ、工程１に例示説明したとおり、式１０５（式中、Ｚ¹はＨ、 低級アルキル、またはＣＦ₃であり、Ｚ²はＨまたは低級アルキルであり、Ｚ³は Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、またはフェニルであり、Ｚ⁴はハロである ）のアルファ−ハロアルキルエステルを式Ｉ−ＺＡ−Ｄ１のアルファ−ヒドロキ シ 酸に変換する。反応は、アルカリ金属アルカノエートでのアルファ−ハロ基の置 換により生成したアルファ−ヒドロキシエステル中間体の加水分解により行う。 式１０５のアルファ−ハロ（好ましくはクロロ）エステルを、極性有機溶媒（ 例えば、アセトニトリル、または好ましくはジメチルホルムアミド）中、１ない し５（好ましくは３）モル当量のアルカリ金属アルカノエート（金属、好ましく はカリウムとアルカノエート、好ましくはアセテート）と反応させる。反応は、 ４０ないし１００℃（好ましくは７５℃）で１ないし２４時間（好ましくは１２ 時間）行い、対応するアルファ−アルカノイルオキシエステル中間体（表示せず ）を得、これを単離または更に精製することなく用いる。 次いで、アルファ−アルカノイルオキシエステルを、水および有機溶媒（例え ば、メタノール、ジメトキシエタン、または好ましくはテトラヒドロフラン）の 混合物中、１ないし５（好ましくは２）モル当量の水酸化アルカリ金属（好まし くは水酸化ナトリウム）との反応により基本的な加水分解にかける。反応は、０ ないし６０℃（好ましくは４０℃）で１ないし１２時間（好ましくは４時間）行 い、対応する式Ｉ−ＺＡ−Ｄ１のアルファ−ヒドロキシ酸を得る。反応式ＺＡ− Ｄに例示説明したとおり、式１０５のＲ^aがシリル保護基であるとき、加水分解 条件は、脱保護してフェノール性ヒドロキシル基を復活するのにも有効である。 別法として、例えば、Ｒ^aがメトキシメチルエチルであるとき、反応式ＺＡ−Ｍ に関して記載した脱保護および加水分解操作を使用できる。 式１０９の製造 反応式ＺＡ−Ｅ、工程１に例示説明したとおり、式１０６の不飽和アルデヒド を還元し、次いで、Ｒ^bが脱離基（スルホネートまたはハライド、好ましくは臭 化物）である式１０９の対応する化合物に変換する。 式１０６の不飽和アルデヒドを、アルコール性溶媒（例えば、エタノール、イ ソプロパノールまたは好ましくはメタノール）中、０.５から２（好ましくは１ ）モル当量の還元剤（例えば、シアノホウ化水素ナトリウムまたは好ましくはホ ウ化水素ナトリウム）と反応させる。反応は、０ないし５０℃（好ましくは２５ ℃）で１ないし１２時間（好ましくは２時間）行い、対応するアリルアルコール （表示せず）を得、これを単離または更に精製することなく用いる。 アリルアルコールを、不活性有機溶媒（例えば、エーテル、または好ましくは ジクロロメタン）中、１から１.５（好ましくは１.２５）モル当量のスルホン化 剤（例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド）および有機塩基と反応させ、好 ましくはハロゲン化剤（例えば、四塩化炭素／トリフェニルホスフィンまたは好 ましくはＮ−ブロモスクシンイミド／トリフェニルホスフィン）と反応させる。 反応は、−４０ないし４０℃（好ましくは−１０℃）で１ないし１２時間（好ま しくは２時間）行い、対応する式１０９の化合物を得る。 式１１０の製造 式１０９のアリルハライドまたはスルホネートを式１０９aのキラル４−アル キルＮ−アシルオキサゾリジノンでアルキル化させ、対応する式１１０のキラル 置換アシルオキサゾリジノンを得る。 式１０９aのキラル４−アルキルＮ−アシルオキサゾリジノンのアルカリ金属 （好ましくはリチウム）塩（アルキル基は好ましくは４−イソプロピルである） は、不活性溶媒（例えば、エーテル、または好ましくはテトラヒドロフラン）中 、Ｎ−アシルオキサゾリジノンと１ないし１.２５（好ましくは１.０５）モル当 量のアルカリ金属ハライド、ヘキサメチルジシラジド、またはジアルキルアミド （好ましくは、リチウムジイソプロピルアミド）との反応による。反応は、−１ ００ないし−２０℃（好ましくは−８０℃）で５ないし１２０分間（好ましくは ３０分間）行う。同じ溶媒中の式１０９のアリル化合物の溶液を塩に加える（１ ないし３、好ましくは３モル当量）。アルキル化反応は−１００ないし０℃（好 ましくは−１０℃）で３０分ないし６時間（好ましくは１時間）行い、対応する 式１１０のキラル置換アシルオキサゾリジノンを得る。 式Ｉ−ＺＡ−Ｅの製造 反応式ＺＡ−Ｅ、工程３に例示説明したとおり、式１１０のキラル置換アシル オキサゾリジノンを加水分解して対応する式Ｉ−ＺＡ−Ｅのキラル酸にする。反 応式ＺＡ−Ｅ、工程２において、逆配置の４−アルキル置換基を有する式１０９ aのアシルオキサゾリジノンを使用し、続いて、工程３に記載のように加水分解 した結果、Ｚ³が逆配置を有する対応するキラル酸を生じる。 式１１０のアシルオキサゾリジノンを、３０％水性過酸化水素６から１０（好 ましくは８）モル当量を含有する水と水混和性有機溶媒（例えば、ジオキサンま たは好ましくはテトラヒドロフラン）の混合物中、１.２５から３.５（好ましく は３．０）モル当量の水酸化リチウムと反応させる。反応は−２０ないし４０℃ （好ましくは２０℃）で１ないし２４時間（好ましくは１２時間）行い、対応す る式Ｉ−ＺＡ−Ｅのキラル酸を得る。 式１１１の製造 反応式ＺＡ−Ｆ、工程１に例示説明したとおり、Ｒ^bが脱離基（スルホネート 、またはハライド、好ましくは臭化物）である式１０９のアリル化合物を対応す る式１１１の保護化アミノエステルに変換する。 ベンジリデングリジンのアルキルエステル（例えば、メチルまたは好ましくは エチルエステル）のアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、または好 ましくはリチウム塩）をベンジリデングリシンとアルカリ金属（例えば、ナトリ ウム、カリウム、または好ましくはリチウム）ジアルキルアミド（好ましくはジ イソプロピルアミド）当モル量との反応により製造する。塩形成反応は、エーテ ル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、または好ましくはテトラヒドロフラン） 中で実施し、−８０ないし０℃（好ましくは−４０℃）で１５分ないし４時間（ 好ましくは３０分間）行う。 こうして得られたアルキルベンジリデングリシンのアルカリ金属塩（１ないし １.５、好ましくは１.１モル当量）を、次いで、（単離または更に精製すること なく）式１０９のアリル化合物と反応させる。反応は、−１００ないし０℃（好 ましくは−８０℃）で３０分ないし１２時間（好ましくは４時間）行う。ベンジ リデン保護基をシリカゲルクロマトグラフィーにより除去して、対応する式１１ １のアミノエステル化合物を得る。 式Ｉ−ＺＡ−Ｇの製造 反応式ＺＡ−Ｇ、工程１に例示説明したとおり、式１１１の保護化アミノエス テルを対応する式Ｉ−ＺＡ−Ｇ（式中Ｒ^bは低級アルキルである）の低級アルキ ルスルホニルアミノエステルに変換する。 式１１１の保護化アミノエステルを、不活性溶媒（例えば、エーテル、クロロ ホルムまたは好ましくはジクロロメタン）中、１.０ないし１.５（好ましくは１ .２５）モル当量の第３級有機塩基（例えば、ピリジン、ジイソプロピルエチル アミン、または好ましくはトリエチルアミン）の存在下、１.０ないし２（好ま しくは１.２５）モル当量の低級アルキル（例えば、エチル、イソプロピル、ま たは好ましくはメチル）スルホニルクロリドと反応させる。反応は、−２０ない し４０℃（好ましくは０℃）で１ないし２４時間（好ましくは４時間）行い、対 応する保護化低級アルキルスルホニルアミノエステルを得、これを単離または更 に精製せずに、例えば、反応式ＺＡ−Ｍ、工程１に関して記載したようにして脱 保護する。加水分解は、反応式ＺＡ−Ｍ、工程２に関して記載したとおりである 。 式１１２の製造 反応式ＺＡ−Ｈ、工程１に例示説明したとおり、Ｒ^bが脱離基である式１０９ のアリル化合物（スルホネート、またはハライド、好ましくは臭化物）を式１０ ９bのエステルと縮合して、式１１２（式中Ｚ³はＨ、低級アルキル、低級アルケ ニル、またはフェニルであり、Ｚ⁴はＨ、低級アルキル、またはフェニルである ）のモノ−またはジ−アルキルエステルを得る。 式１０９bのエステルを、有機溶媒（例えば、エーテル、ジオキサン、または 好ましくはテトラヒドロフラン）中、１.０５ないし１.２５（好ましくは１.１ ）モル当量のアルカリ金属アミド（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド 、カリウムテトラメチルピペリジド、または好ましくはリチウムジイソプロピル アミド）との反応によりアルカリ金属塩に変換する。反応は、−４０ないし３０ ℃（好ましくは０℃）で１５分ないし３時間（好ましくは３０分間）行う。単離 または更に精製することなく、次いで得られた式１０９bのエステルのアルカリ 金属塩の溶液（１.２ないし１.６、好ましくは１.３モル当量）を、同一溶媒中 、所望により容量２％から１０％（好ましくは約５％）のリン酸ヘキサメチルト リアミドの存在下、式１０９のアリル化合物と反応させる。反応は、−１００な いし−４０℃（好ましくは−８０℃）で３０分ないし６時間（好ましくは１時間 ）行い、対応する式１１２のアルキルエステルを得る。 式１１３の製造 反応式ＺＡ−Ｉ、工程１に例示説明したとおり、Ｒ^bが脱離基である式１０９ のアリル化合物（スルホネート、またはハライド、好ましくは臭化物）を式１０ ９cのエステルと縮合して、対応する式１１３（式中Ｚ⁴はＨまたは低級アルキル である）のジメチルホスホノエステルを得る。 式１０９cのジメチルホスホノアセテートのアルカリ金属塩は、ジメチルホス ホノアセテートを、不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、または好ま しくはジメチルホルムアミド）中、１.０から１.２５（好ましくは１.０５）モ ル当量のアルカリ金属アルコキシド、ヘキサメチルジシラジド、または好ましく は水素化ナトリウムと反応させることにより製造する。反応は、−１０ないし３ ０℃（好ましくは０℃）で１ないし４時間（好ましくは２時間）行う。次いで、 そうして得られたアルカリ金属塩（１.０５ないし１.５、好ましくは１.１モル 当量）を単離または更に精製することなく、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン 、または好ましくはジメチルホルムアミド）中、式１０９のアリル化合物と反応 させる。反応は、−２０ないし２５℃（好ましくは０℃）で１ないし８時間（好 ましくは２時間）行い、対応する式１１３のジメチルホスホノエステルを得る。 式Ｉ−ＺＡ−Ｉの製造 反応式ＺＡ−Ｉ、工程２に例示説明したとおり、式１１３のジメチルホスホノ エステルを脱保護して対応する式Ｉ−ＺＡ−Ｉエステルを得る。脱保護反応は、 反応式ＺＡ−Ｍ、工程１に関して記載したようにして行う。加水分解は、反応式 ＺＡ−Ｍ、工程２に関して記載したとおりである。 式Ｉ−ＺＡ−Ｊの製造 反応式ＺＡ−Ｊ、工程１に例示説明したとおり、脱保護した式Ｉ−ＺＡ−Ｉ（ 式中Ｚ⁴はＨまたは低級アルキルである）のジメチルホスホノエステルを対応す る式Ｉ−ＺＡ−Ｊのメチルホスホノエステルに変換する。 式Ｉ−ＺＡ−Ｉの２−(ジメチルホスホノ)−４−ヘキセン酸エステルを、不活 性溶媒（例えば、ピリジン、または好ましくはアセトン）中、１.０から３.０（ 好 ましくは１.５）モル当量のヨウ化アルカリ金属（例えば、ヨウ化リチウム、ヨ ウ化カリウム、または好ましくはヨウ化ナトリウム）と反応させる。反応は、０ ないし１５０℃（好ましくは５０℃）で１ないし１６時間(好ましくは６時間)行 い、対応する式Ｉ−ＺＡ−Ｊの２−(メチルホスホノ)−４−ヘキセン酸エステル を得る。加水分解は、反応式ＺＡ−Ｍ、工程２に関して記載したとおりである。 式Ｉ−ＺＡ−Ｋの製造 反応式ＺＡ−Ｋ、工程１に例示説明したとおり、式Ｉ−ＺＡ−Ａ（式中Ｚ³は Ｓ−低級アルキルであり、Ｚ⁴はＨまたは低級アルキルである）の２−(アルキル チオ)−４−ヘキセン酸エステルを酸化して、対応する式Ｉ−ＺＡ−Ｋ（式中ｍ は１または２である）の２−(アルキルスルフィニル)−または２−(アルキルス ルホニル)−４−ヘキセン酸エステルを得る。別法として、反応は、式中Ｚ³がＳ −低級アルキルである式Ｉ−ＺＡ−Ｍ２の酸を用いて行い、Ｚ³が２−(アルキル スルフィニル)または２−(アルキルスルホニル)である対応する酸を得ることが できる。 式Ｉ−ＺＡ−Ａのアルキルチオ−４−ヘキセン酸エステルを、溶媒（例えば、 クロロホルムまたは好ましくはジクロロメタン）中、所望により、不活性支持体 （例えば、アルミナ）の存在下、１.０ないし１.２５（好ましくは１.０５）モ ル当量の酸化剤（例えば、オキソン(登録商標)）と反応させる。反応は、０ない し５５℃（好ましくは３５℃）で１ないし１０時間（好ましくは２時間）行い、 対応する式Ｉ−ＺＡ−Ｋ（式中、ｍは１である）の２−(アルキルスルフィニル) −４−ヘキセン酸エステルを得る。 前記の操作を［製造した２−(アルキルスルフィニル)−４−ヘキセン酸エステ ルと共に始めて］同一条件で繰り返すことにより、または、２−(アルキルチオ) −４−ヘキセン酸エステル出発物質との反応を行う［さらに、２.０ないし２.５ （好ましくは２.２５）モル当量のオキソンを用いる］ことにより、２−アルキ ルスルホニル−４−ヘキセン酸エステルを製造する。 式Ｉ−ＺＡ−Ｋの２−(アルキルスルフィニル)−または２−(アルキルスルホ ニル)−４−ヘキセン酸エステルを反応式ＺＡ−Ｍ、工程２に関して記載したと おりに加水分解して、対応する酸を得る。別法として、酸は、反応式ＺＡ−Ｋ、 工程１に記載のようにしてエステル出発物質の代わりに対応する２−(アルキル チオ)−４−ヘキセン酸を用いて得ることができる。 式１１４の製造 反応式ＺＡ−Ｌ、工程１に例示説明したとおり、式１０３の保護化アルデヒド と式１０３cのトリフェニルホスホルアニリデンアセテートをウィッティング反 応で化合させて、対応する式１１４の２−ハロ−ブテン酸アルキルエステルを得 る。 式１０３のアルデヒドを、有機溶媒（アセトニトリル、または好ましくはジメ チルホルムアミド、またはトルエン）中式１０３cの２−ハロ−２−トリフェニ ルホスホルアニリデン酢酸アルキル１.０ないし１.５（好ましくは１.１）モル 当量と反応させる。反応は、０ないし１２０℃（好ましくは１１０℃）で４ない し４８時間（好ましくは２４時間）行い、対応する式１１４の２−ハロ−４−ア リール−２−ブテン酸アルキルエステルを得る。 式１１５の製造 反応式ＺＡ−Ｌ、工程２に例示説明したとおり、式１１４の保護化２−ハロ− ４−アリール−２−ブテン酸アルキルエステルを、対応する酸（表示せず）への 変換および対応するアルコール（表示せず）への還元を経て対応する式１１５の 臭化物に変換する。 式１１４の２−ハロ−４−アリール−２−ブテン酸エステル（好ましくはｔ− ブチルエステル）を対応する酸に（好ましくは室温で１ないし２時間トリフルオ ロ酢酸に溶解することにより）変換する。酸を定法で単離および精製し、次いで 、不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、または好 ましくはＴＨＦ）中、０.５ないし３（好ましくは１.６）モル当量の還元剤（例 えば、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、または好まし くはボランジメチルジスルフィド錯体）と反応させる。反応は、０ないし５０℃ （好ましくは２５℃）で、１ないし４８時間（好ましくは２４時間）行い、対応 するアルコール（表示せず）を得、これを精製後に用いる。 こうして製造したアリルアルコールを、不活性有機溶媒（例えば、エーテルま たは好ましくはジクロロメタン）中、１から１.５（好ましくは１.２５）モル当 量のスルホン化剤（例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド）および有機塩基 と反応させるか、または好ましくは、ハロゲン化剤（例えば、四塩化炭素／トリ フェニルホスフィンまたは好ましくはＮ−ブロモスクシンイミド／トリフェニル ホスフィン）と反応させる。反応は、−４０ないし４０℃（好ましくは−１０℃ ）の温度で、１ないし１２時間（好ましくは２時間）行い、対応する式１１５の ２−ハロ−４−アリール−２−ブテニルブロミド化合物を得る。 式Ｉ−ＺＡ−Ｌの製造 反応式ＺＡ−Ｌ、工程３に例示説明したとおり、式１１５の保護化２−ハロ− ４−アリール−２−ブテニルブロミド化合物を、Ｚ⁴（ここで、Ｚ⁴は水素、低級 アルキル、またはフェニル）により置換された式１１６のマロン酸ジアルキルと 縮合し、これを加水分解し、脱カルボキシル化して、対応する式Ｉ−ＺＡ−Ｌの ４−ハロ−４−ヘキセン酸誘導体を得る。 式１１６のエステル（ここで、Ｚ⁴はＨ、低級アルキル、またはフェニルであ る）を、有機溶媒（例えば、エーテル、ジオキサン、または好ましくはテトラヒ ドロフラン）中、１.０５ないし１.２５（好ましくは１.１）モル当量の水素化 アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム）との反応によりアルカリ金属塩に変 換する。反応は、−４０ないし３０℃（好ましくは０℃）で、１５分ないし３時 間（好ましくは３０分）行う。単離または更に精製することなく、次いで、得ら れた式１１６のエステルのアルカリ金属塩の溶液（１.２ないし１.６、好ましく は約１.３モル当量）を同じ溶媒中、式１１５アリルブロモ化合物と反応させる 。反応は、−２０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で、３０分ないし６時間（ 好ましくは２時間）行い、対応するジアルキルエステル誘導体を得る。 次いで、こうして製造したジアルキルエステルを、プロトン性溶媒、好ましく はエタノール中、強塩基、好ましくは水性水酸化ナトリウムを用い、加熱還流し て常法により加水分解する。こうして製造したジカルボン酸を常法により分離し 、次いで、好ましくは高沸不活性溶媒、最も好ましくは１,２−ジクロロベンゼ ン中で加熱することにより脱カルボキシル化して、対応する式Ｉ−ＺＡ−Ｌの４ −ハロ−４−ヘキセン酸誘導体を得る。 式Ｉ−ＺＡ−Ｍ１の製造 反応式ＺＡ−Ｍ、工程１に例示説明したとおり、式１１７のアルキルエステル （対応する反応式ＺＡ−ＡないしＺＡ−Ｌの保護化エステル、例えば式１０５、 １０７、１０８、１１１、１１２、および１１３のいずれかであることができる ）を脱保護して、対応する式Ｉ−ＺＡ−Ｍ１のアルキルエステルを得る。 式１１７のアルキルエステル（アセタール型またはシリル型保護基のいずれか を有する）を、水混和性有機溶媒（例えば、メタノール、アセトン、または好ま しくはエタノール）中、０.０５から０.２モル当量（好ましくは０.１モル当量 ）の水性無機酸（例えば、硫酸、過塩素酸、または好ましくは塩酸）で処理する 。反応は、０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で、１ないし６時間（好ましく は２時間）にわたり行い、対応する式Ｉ−ＺＡ−Ｍ１の遊離フェノールを得る。 別法として、アセタール型の保護基（例えばＭＥＭ）を除去するために、式１ １７の化合物を、溶媒（例えば、ベンゼン、クロロホルム、または好ましくはジ クロロメタン）中、０.０５ないし０.２５モル当量（好ましくは０.１モル当量 ）のルイス酸（例えば、塩化亜鉛、または好ましくは臭化亜鉛）で処理する。反 応は、０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で、１ないし１２時間（好ましくは ３時間）にわたり行い、対応する式Ｉ−ＺＡ−Ｍ１の遊離フェノールを得る。 別法として、シリル型の保護基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル）を除去す るために、式１１７の化合物を、エーテル性溶媒（例えば、ジオキサン、または 好ましくはテトラヒドロフラン）中、１.０ないし１.５（好ましくは１.２５） モル当量のテトラアルキルアンモニウムフルオリド（好ましくは、テトラブチル アンモニウムフルオリド）と反応させる。反応は、−１０ないし２５℃（好まし くは０℃）で、０.１ないし２時間（好ましくは０.５時間）にわたり行い、対応 する式Ｉ−ＺＡ−Ｍ１の遊離フェノールを得る。 式Ｉ−ＺＡ−Ｍ２の製造 反応式ＺＡ−Ｍ、工程２に例示説明したとおり、式Ｉ−ＺＡ−Ｍ１のアルキル エステル（上記記載のように製造したもの、または前記した保護化エステル、例 えば式Ｉ−ＺＡ−Ａ、Ｉ−ＺＡ−Ｇ、Ｉ−ＺＡ−Ｉ、Ｉ−ＺＡ−Ｊ、およびＩ− ＺＡ−Ｋのいずれかであることができる）を加水分解して、対応する式Ｉ−ＺＡ −Ｍ２の酸を得る。 式Ｉ−ＺＡ−Ｍ１のアルキルエステルを、水と有機溶媒（例えば、テトラヒド ロフラン、メタノール、または好ましくはジメトキシエタン）の混合物中、１. ５から４モル当量（好ましくは２モル当量）無機水酸化物（例えば、水酸化カリ ウム、または好ましくは水酸化リチウム）と反応させる。反応は、０ないし６０ ℃（好ましくは４０℃）で、１ないし１２時間（好ましくは３時間）にわたり行 う。得られたアニオンを水性無機酸（例えば、塩酸）で酸性化する。酸性化は、 ０ないし４０℃（好ましくは２５℃）で、１ないし１０分間（好ましくは２分間 ）にわたり行い、対応する式Ｉ−ＺＡ−Ｍ２の酸を得る。 式Ｉ−ＺＢの化合物群の製造 式Ｉ−ＺＢの化合物群として例示説明した、Ｚが式ＺＢの側鎖である式Ｉの化 合物群を製造する方法の１つを、下記反応式ＺＢ−ＡないしＺＢ−Ａ−１に示す 。 ここで、ＭはＬiまたはＭgＢrである。 式２０２の製造 反応式ＺＢ−Ａ、工程１に例示説明したとおり、式１０３のアルデヒドを、式 ２０１、式中、ＭはＬiまたはＭgＢrである、例えば、反応式ＺＡ−Ａ、工程３ に関して記載したように製造される不飽和環状有機金属化合物の添加により、式 ２０２のカルビノールに変換する。 １モル当量の有機金属試薬２０１を、式１０３のアルデヒド溶液（有機金属試 薬の製造に使用したのと同じ溶媒系中）に加える。反応は、−８０ないし−２０ ℃（好ましくは−４０℃）で５ないし６０分間（好ましくは１５分間）にわたり 行い、対応する式２０２のカルビノールを得る。 式２０２の分割 式２０２のラセミ化合物は、常法により、例えば、２つのジアステレオ異性体 へ変換し、次いでそれらを、結晶化、クロマトグラフィー、またはいずれかの常 用分離技術により分離することにより、その２つのエナンチオマーに分離できる 。好ましくは、カルビノールをキラルイソシアネートと反応させて、ジアステレ オ異性カルバメートの混合物を得、各ジアステレオ異性体をクロマトグラフィー により相互分離し、分裂（cleave）させて純粋なエナンチオマーを得る。 式２０２のカルビノールを、１ないし１.５モル当量（好ましくは１.２モル当 量）の強有機塩基、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの存在下、溶媒として 束縛（hindered）第３級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）中、３ ０ないし１００℃（好ましくは約６０℃）で、２ないし６モル当量（好ましくは ４モル当量）のキラルイソシアネートと共に加熱する。反応は、１ないし２４時 間（好ましくは７時間）にわたり行い、対応するカルバメートをジアステレオ異 性体の混合物として得る。 ジアステレオ異性カルバメートの混合物を常法、好ましくはクロマトグラフィ ーにより分離する。次いで、各ジアステレオ異性体を個別に、過剰の第３級アミ ン、例えば、トリエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば、トルエン中、１ ないし１.５モル当量（好ましくは１.２モル当量）のトリハロシラン、例えば、 トリクロロシランで処理して分裂させる。反応は、９０ないし１２０℃（好まし くは１１０℃）で５分ないし２時間（好ましくは１５分間）にわたり行い、対応 する式２０２のカルビノールのエナンチオマーを得る。 式２０３の製造 反応式ＺＢ−Ａ、工程２に例示説明したとおり、式２０３のアルキルエステル は、式２０１のカルビノール（またはそのエナンチオマー）と適当な置換オルソ エステルとのクライゼンオルソ反応により、生成する。 式２０２のカルビノールを、０.０５ないし０.２５モル当量（好ましくは０. １０モル当量）の有機酸触媒（例えば、プロピオン酸、酪酸、またはトリメチル 酢酸、好ましくはトリメチル酢酸）の存在下、大過剰の式１０４aのオルソエス テル（反応式ＺＡ−Ａ、工程４参照）と共に、５０ないし１４０℃（好ましくは 約１３０℃）で加熱する。反応は、１ないし２４時間（好ましくは２.５時間） にわたり行い、対応する式２０３のアルキルエステルを得る。 式Ｉ−ＺＢ−Ａの製造 式Ｉ−ＺＢ−Ａの化合物群は、反応式ＺＡ−Ｍ、工程１（脱保護して対応する アルキルエステルを得る）および工程２（加水分解して、対応する式Ｉ−ＺＢ− Ａの酸を得る）に関して記載したようにして製造する。 式Ｉ−ＺＢの化合物群のエナンチオマーの別法製造 式Ｉ−ＺＢとして例示した、式Ｉで、Ｚが側鎖ＺＢである化合物群の個々のエ ナンチオマーを製造するもう一つの方法は、式２０２bのキラル化合物から始め るものであり、その製造は、下記反応式ＺＢ−Ａ−１に示す。 式２０２aの製造 式２０２aの化合物群は、反応式ＺＡ−Ａ−１、工程３に関して上記したよう にして製造する（１０３gの１０３hへの変換）。 式２０２bの製造 式２０２bの化合物群は、反応式ＺＡ−Ａ−１、工程４に関して上記したよう にして製造する（１０３hの１０４bへの変換）。 式Ｉ−ＺＢの製造 次いで、上記反応式ＺＢ−Ａに示したのと同じ方法で、式２０２bのキラルカ ルビノールを式Ｉ−ＺＢの化合物のエナンチオマーへと変換する（式２０２の化 合物の２０３ないしＩ−ＺＢ−Ａへの変換）。 式Ｉ−ＺＣの化合物群の製造 式Ｉ−ＺＣの化合物として例示した式ＩでＺが式ＺＣの側鎖である化合物群の 製造法の１つを、下記反応式ＺＣ−Ａに示す。 式３０２の製造 反応式ＺＣ−Ａ、工程１に例示説明したとおり、式１０３のアルデヒド（例え ば、上記反応式ＺＡ、工程１および２に関して記載したようにして製造される） をウィティッヒ反応により式３０２の不飽和アルデヒドに転換し、式３０１のイ リド（Ｚ⁵がＨまたは低級アルキルである）を得る。 式１０３のアルデヒドを、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホル ムアミド、または好ましくはトルエン）中、１モル当量の式３０１のイリドと反 応させる。反応は、０ないし１１０℃（好ましくは８０℃）で１ないし２４時間 （好ましくは８時間）にわたり行い、対応する式３０２の不飽和アルデヒドを得 る。 式３０３の製造 反応式ＺＣ−Ａ、工程２に例示説明したとおり、式３０２の不飽和アルデヒド を対応する式３０３のビニルカルビノールに変換する。 式３０２のアルデヒドを、溶媒（例えば、エーテル、または好ましくはテトラ ヒドロフラン）中、１.０から１.２５（好ましくは１.１）モル当量のオルガノ ビニル化合物（好ましくは臭化ビニルマグネシウム）と反応させる。反応は、− ３０ないし２０℃（好ましくは０℃）で０.１ないし４時間（好ましくは０.５時 間）行い、対応する式３０３のビニルカルビノールを得る。 式３０４の製造 反応式ＺＣ−Ａ、工程３に例示説明したとおり、式３０３のビニルカルビノー ルを酸化し、対応する式３０４のジエノンを得る。 式３０３のビニルカルビノールを、溶媒（例えば、ピリジン、または好ましく はジクロロメタン）中、１.０ないし１.５（好ましくは１.１）モル当量の酸化 剤（例えば、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、または好ましくは 二クロム酸ピリジニウム）と反応させる。反応は、０ないし３０℃（好ましくは ２５℃）で３０分ないし４時間（好ましくは１時間）行い、対応する式３０４の ジエノンを得る。 式３０５の製造 反応式ＺＣ−Ａ、工程４に例示説明したとおり、式３０４のジエノンを環化し 、対応する式３０５のシクロペンテノンを得る。 式３０４のジエノンを、溶媒（例えば、テトラクロロエタン、または好ましく はジクロロメタン）中、０.３ないし１.５（好ましくは１.０）モル当量のルイ ス酸（例えば、三塩化ボロン、塩化(IV)スズ、または好ましくは三フッ化ボロン エーテレート）と反応させる。反応は、０ないし３０℃（好ましくは２５℃）で １ないし６時間（好ましくは２時間）行い、対応する式３０５のシクロペンテノ ンを得る。 式３０６の製造 反応式ＺＣ−Ａ、工程５に例示説明したとおり、式３０５のシクロペンテノン を還元し、対応する式３０６のシクロペンテノールを得る。 式３０５のシクロペンテノンを、エーテル性溶媒（好ましくはテトラヒドロフ ラン）と低級アルカノール（好ましくはメタノール）の混合物中、１.０ないし １.５（好ましくは１.１）モル当量の還元剤（例えば、当モル量の三塩化セリウ ムの存在下、水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウム、または好まし くは臭化水素ナトリウム）と反応させる。反応は、０ないし４０℃（好ましくは ２５℃）で１ないし６時間（好ましくは２時間）行い、式３０６のシクロペンテ ノールを得る。 式３０７の製造 反応式ＺＣ−Ａ、工程６に例示説明したとおり、式３０６のシクロペンテノー ルを対応する式３０７のビニルエーテルに転換する。 式３０６のシクロペンテノールを、所望により共溶媒（例えば、エーテルまた はテトラヒドロフラン）の存在下、０.１から０.５（好ましくは０.３）モル当 量の水銀(II)塩（好ましくは酢酸(II)水銀）の存在下で１０から１００（好まし くは５０）モル当量の１−アルケニルエーテルと反応させる。反応は、０ないし ５０℃（好ましくは２５℃）で１ないし５日間（好ましくは２日間）行い、対応 する式３０７のビニルエーテルを得る。 式３０８の製造 反応式ＺＣ−Ａ、工程７に例示説明したとおり、式３０７のビニルエーテルを 対応する式３０８のアセトアルデヒドへと転位させる。 式３０７のビニルエーテルを、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、または好 ましくはエーテル）中、１０から１００（好ましくは５０）モル当量のリチウム 塩（例えば、テトラフロロボレート、または好ましくは過クロレート）と反応さ せる。反応は、０ないし３５℃（好ましくは２５℃）で０.１ないし２時間（好 ましくは０.５時間）行い、対応する式３０８のアセトアルデヒドを得る。 式３０９の製造 反応式ＺＣ−Ａ、工程８に例示説明したとおり、式３０８のアセトアルデヒド を酸化して対応する式３０９の酸を得る。 式３０８のアセトアルデヒドを、１ないし３（好ましくは１.５）モル当量の 適切な酸化剤［例えば、当モル量のフェノール（例えばネキノールまたは好まし くはレソルシノール）の存在下、酸化銀、ジョーンズ試薬、または塩化ナトリウ ム、好ましくは塩化ナトリウム］と反応させる。反応は、水および水混和性有機 溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、または好ましくはジオキサン）の混合物中 、ｐＨ４から６（好ましくは５）で−１０ないし２５℃（好ましくは０℃）で１ ０分ないし２時間（好ましくは３０分間）行い、対応する式３０９の酸を得る。 式Ｉ−ＺＣの製造 反応式ＺＣ−Ａ、工程９に例示説明したとおり、式３０９の酸を脱保護して対 応する式Ｉ−ＺＣの酸を得る。 式３０９でＲ^aがスルホニルオキシ保護基である酸を、水および水混和性有機 溶媒（例えば、ジオキサンまたは好ましくはメタノール）の混合物中、１ないし ５（好ましくは３）モル当量の水酸化アルカリ金属を用いる、塩基性条件下で加 水分解する。反応は、４０ないし１００℃（好ましくは６０℃）で１ないし４８ 時間（好ましくは１２時間）行い、対応する式Ｉ−ＺＣのシクロペンテンカルボ ン酸を得る。 別法として、他の保護基の場合は、脱保護反応を上記反応式ＺＡ−Ｍ、工程１ に関して記載したようにして行う。 式Ｉ−ＺＤの化合物群の製造 式Ｉ−ＺＤの化合物として例示した式ＩでＺが式ＺＤの側鎖である化合物群の 製造法の１つは、下記反応式ＺＤ−Ａに示す。 式４０１の製造 反応式ＺＤ−Ａ、工程１に例示説明したとおり、式１０３のアルデヒド（ここ で、Ｒ^aはシリル保護基である）を、式１０３dの有機金属化合物（例えば、置換 ビニルオルガノリチウム、または好ましくはグリニヤル試薬、ここで、ＭはＭg ＢrまたはＬiであり：Ｚ²はＨまたは低級アルキルであり；ＴＢＳはtert−ブチ ルジメチルシリル保護基である）の添加により、カルビノールに変換する。 式１０３のアルデヒドを、１.１から１.５（好ましくは１.２５）モル当量の 保護化２−ハロ（２−ブロモまたは好ましくは２−ヨード）ブト−１−エン−４ −オールの有機金属、好ましくは有機リチウム誘導体式と反応させる。反応は、 −１００ないし−４０℃（好ましくは−７８℃）で３０分ないし６時間（好まし くは１時間）行い、対応する式４０１の化合物を得る。 式４０２の製造 反応式ＺＤ−Ａ、工程２に例示説明したとおり、式４０２のアルキルエステル は、式４０１のカルビノールと式１０４aのオルソ酢酸トリアルキルのクライゼ ンオルソ転位反応により生成する。 式４０１のカルビノールを、０.０５から０.２５（好ましくは０.１０）モル 当量の有機酸触媒（例えば、プロピオン酸、酪酸、または好ましくはトリメチル 酢酸）の存在下、約１０モル当量の式１０４aのオルソエステルと共に５０ない し１２０℃（好ましくは約１００℃）で加熱する。反応は、１ないし４８時間（ 好ましくは８時間）にわたり行い、対応する式４０２のアルキルエステルを得る 。 式４０３の製造 反応式ＺＤ−Ａ、工程３に例示説明したとおり、式４０２のアルキルエステル をフッ化テトラアルキルアンモニウムと反応させ、次いで、ハロゲン化して、式 ４０３の保護化エステルを得る。 式４０２の化合物を、溶媒（例えば、ジオキサンまたは好ましくはテトラヒド ロフランまたはジクロロメタン）中、０から２５℃（好ましくは１０℃）で３０ 分から４時間（好ましくは１時間）、２.０ないし３.０（好ましくは２.０）モ ル当量のフッ化テトラアルキルアンモニウム（好ましくはフッ化テトラブチルア ンモニウム）と反応させる。こうして得られた生成物を、エーテルまたは好まし くはジクロロメタンなどの溶媒中、１.０から１.５（好ましくは１.２５）モル 当量のハロゲン化剤（好ましくは、臭素化剤、例えばトリフェニルホスフィン／ 四臭化炭素、または好ましくはトリフェニルホスフィン／Ｎ−ブロモスクシンイ ミド）と反応させる。反応は、−４０ないし０℃（好ましくは−１０℃）で１か ら６時間（好ましくは４時間）行い、対応する式４０３の保護化ハロゲン化エス テルを得る。 式Ｉ−ＺＤ−Ａ１の製造 反応式ＺＤ−Ａ、工程４に例示説明したとおり、式４０３のハロゲン化エステ ルを環化して式Ｉ−ＺＤ−Ａ１の保護化シクロアルキルエステルを得る。 式４０３の化合物を、エーテル性溶媒（例えば、エーテル、ジオキサン、また は好ましくはテトラヒドロフラン）中、２.０ないし２.５（好ましくは２.２５ ） モル当量の強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム 、または好ましくは、ナトリウムヘキサメチルジシラジド）と反応させる。反応 は、−１００ないし−６０℃（好ましくは−７８℃）で１から１２時間（好まし くは４時間）行い、式Ｉ−ＺＤ−Ａ１の保護化シクロアルキルエステルを得る。 式Ｉ−ＺＤ−Ａ２の製造 反応式ＺＤ−Ａ、工程６に例示説明したとおり、式Ｉ−ＺＤ−Ａ１のシクロア ルキルエステルを加水分解して、対応する式Ｉ−ＺＥ−Ｄ２の酸を得る。加水分 解反応は、上記反応式ＺＡ−Ｍ、工程２に関して記載したようにして行う。 式Ｉ−ＺＥの化合物群の製造 式Ｉ−ＺＥの化合物として例示した式ＩでＺが式ＺＥの側鎖である化合物群の 製造法の１つを、下記反応式ＺＥ−ＡないしＺＥ−Ｅに示す。 式５０２の製造 反応式ＺＥ−Ａ、工程１に例示説明したとおり、式５０１の２−メチル安息香 酸アルキル（ここで、Ｚ⁶およびＺ⁷はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級 アルコキシカルボニル、ハロ、およびニトロから選択される）の２−メチル基を 臭素化して、対応する式５０２の化合物を得る。 式５０１のエステルを、溶媒（例えば、ギ酸エチル、または好ましくは四塩化 炭素）中、所望によりイニシエーター（例えば、可視光）または０.００１から ０.０１（好ましくは０.００５）モル当量の化学イニシエーター（例えば、アゾ ビスイソブチロニトリルまたは好ましくは過酸化ベンゾイル）の存在下、１.０ ないし１.２（好ましくは１.０５）モル当量の臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモア セトアミド、または好ましくはＮ−ブロモスクシンイミド）と反応させる。反応 は、４０ないし８０℃（好ましくは７５℃）で３０分ないし６時間（好ましくは ２時間）行い、対応する式５０２の２−ブロモメチル安息香酸アルキルを得、こ れを常法により生成してもよく、また、好ましくは直接次の工程に用いることも できる。 式５０３の製造 反応式ＺＥ−Ａ、工程２に例示説明したとおり、式５０２の２−ブロモメチル 基を対応する式５０３のホスホニウムに変換する。 式５０２の２−ブロモメチル安息香酸エステルを、溶媒（例えば、ジメチルホ ルムアミド、または好ましくはアセトニトリル）中、１.０ないし１.２５（好ま しくは１.０５）モル当量のトリアルキルホスフィン（好ましくはトリフェニル ホスフィン）と反応させる。反応は、２５ないし９０℃（好ましくは５０℃）で １ないし２４時間（好ましくは２時間）にわたり行い、対応する式５０３のホス ホニウム塩を得る。 式５０４の製造 反応式ＺＥ−Ａ、工程３に例示説明したとおり、式５０３のホスホニウム塩を 対応する式５０４の置換ベンジリデントリフェニルホスホランイリドに変換する 。 式５０３のホスホニウム塩を、溶媒（例えば、ジオキサン、エーテル、または 好ましくはジメチルホルムアミド）に溶解または懸濁し、１.０ないし１.２５（ 好ましくは、１.０５）モル当量の塩基（例えば、水素化ナトリウム、トリエチ ルアミン、または好ましくは１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エ ン）と反応させる。反応は、０ないし６０℃（好ましくは２５℃）で１ないし６ 時間（好ましくは２時間）行い、対応する式５０４のイリドを得、これを常法に より単離でき、またはその溶液は、直接次の工程に使用できる。 式５０５および５０６の製造 反応式ＺＥ−Ａ、工程４に例示説明したとおり、式５０４のイリドおよび（例 えば、反応式ＺＡ−Ａ、工程２に関して記載したようにして製造される）式１０ ３の保護化アルデヒドをウィッティッヒ反応に用いて、対応する式５０５の保護 化置換安息香酸アルキルエステルを異性体ＥおよびＺの混合物として得、これか ら、反応式ＺＥ−Ａ、工程５に例示説明したとおり、所望の式５０６のＥ異性体 を単離する。 溶媒（例えば、エーテル、ジオキサン、または好ましくはジメチルホルムアミ ド）中、０.８ないし１.０（好ましくは０.９５）モル当量の式１０３の保護化 アルデヒドの溶液を、同じ溶媒中式５０４のイリドの溶液に加える。反応は、０ ないし５０℃（好ましくは２５℃）で１ないし２４時間（好ましくは１２時間） 行い、対応する式５０５の保護化置換安息香酸アルキルエステルをＥおよびＺ異 性体の混合物として得、これから、所望の式５０６のＥ異性体を常法（例えば、 蒸留、クロマトグラフィー、または好ましくは分別結晶）により単離できる。 式５０８の製造 反応式ＺＥ−Ｂ、工程１に例示説明したとおり、式５０７の２−アルキル安息 香酸アルキル（ここでＺ⁵はＨまたは低級アルキルであり、Ｚ⁶およびＺ⁷はＨ、 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロ、およびニト ロから選択される）を臭素化して、対応する式５０８の化合物を得る。反応は、 反応式ＺＥ−Ａ、工程１に関して記載した条件下で行う。 式５０９の製造 反応式ＺＥ−Ｂ、工程２に例示説明したとおり、式５０８の２−ブロモアルキ ル安息香酸アルキルとトリアルキルホスファイトをアルブーゾフ反応で化合させ 、対応する式５０９のホスホネートを得る。 式５０８の化合物を５から２０（好ましくは１０）モル当量のトリアルキルホ スファイト（好ましくはトリエチルホスファイト）と反応させる。反応は、１０ ０ないし２００℃（好ましくは１５０℃）で１ないし２４時間（好ましくは６時 間）行い、対応する式５０９のホスホネートを得る。 式５１０および５１１の製造 反応式ＺＥ−Ｂ、工程３に例示説明したとおり、式５０９のホスホネートと（ 例えば、反応式ＺＡ−Ａ、工程２に関して記載したようにして製造される）式１ ０３の保護化アルデヒドを反応させて、対応する式５１０の保護化置換安息香酸 アルキルエステルをＥおよびＺ異性体の混合物として得、これから所望の式５１ １のＥ異性体を、反応式ＺＥ−Ｂ、工程４に例示説明したようにして単離する。 式５０９のホスホネートを、溶媒（例えば、ジオキサン、ジメチルホルムアミ ド、または好ましくはジメトキシエタン）中、１.０ないし１.５（好ましくは１ .１）モル当量の塩基（例えば、ナトリウムアミド、カリウムtert−ブトキシド 、または好ましくは水素化ナトリウム）と１から４時間（好ましくは２時間）、 ０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で反応させて、対応する式５０９のアルカ リ金属塩の溶液または懸濁液を得、これを単離または更に精製することなく使用 する。アルカリ金属塩を、同じ溶媒に溶かした式１０３の保護化アルデヒド０. ９から１.１（好ましくは１.０）モル当量と反応させる。反応は、０ないし６０ ℃（好ましくは４０℃）で１ないし６時間（好ましくは２時間）行い、対応する 式５１０の保護化した所望により置換した安息香酸アルキルエステルをＥおよび Ｚ異性体の混合物として得、これから所望の式５１１のＥ異性体を、常法（例え ば、蒸留、クロマトグラフィー、または好ましくは分別結晶）により単離できる 。 式５１３の製造 反応式ＺＥ−Ｃ、工程１に例示説明したとおり、式１０３の保護化アルデヒド をグリニヤル反応において式５１３のトリアルキルシリルカルビノールに変換す る。 式１０３のアルデヒドを、エーテル性溶媒（例えば、エーテル、ジメトキシエ タン、または好ましくはテトラヒドロフラン）中、１.０から１.２５（好ましく は１.１）モル当量の式５１２のトリアルキルシリルアルキルマグネシウムブロ ミド（例えばトリメチルシリルプロピルマグネシウムブロミド、または好ましく はトリメチルシリルメチルマグネシウムブロミド）と反応させる。反応は、−４ ０ないし４０℃（好ましくは０℃）で３０分ないし４時間（好ましくは１時間） 行い、対応する式５１３のトリアルキルシリルカルビノールを得る。 式５１４の製造 反応式ＺＥ−Ｃ、工程２に例示説明したとおり、式５１３の保護化トリアルキ ルシリルカルビノールを脱水素して、対応する保護化アルケンをＥおよびＺ異性 体の混合物として得、これから所望の式５１４のＺ異性体を単離する。 式５１３のカルビノールを、１.０ないし１.５（好ましくは１.０５）モル当 量のスルホニルクロリド（例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたは好ま しくはメタンスルホニルクロリド）と、同モル比の第３級有機塩基（例えば、Ｎ −メチルピロリジン、または好ましくはトリエチルアミン）の存在下で反応させ る。反応は、０ないし４０℃（好ましくは１５℃）で３０分ないし４時間（好ま しくは２時間）行い、対応する式５１４の保護化アルケンをＥおよびＺ異性体の 混合物として得、これから所望の式５１４のＺ異性体を、常法（例えば、蒸留、 クロマトグラフィー、または好ましくは分別結晶）により単離できる。 式５１５の製造 反応式ＺＥ−Ｃ、工程３に例示説明したとおり、式５１４でＲ^aがシリル保護 基であるアルケンを式５１５でＲ^aがアシル基であるアルケンに変換する。 式５１４のアルケンを、５０−１３０℃（好ましくは約１１８℃）で、大過剰 の、式Ｒ^aＯＨのカルボン酸および式（Ｒ^a）₂Ｏの無水物（ここでＲ^aは所望のア シル基である）の混合物（好ましくは約等モル）、好ましくは酢酸と無水酢酸の 混合物と共に加熱する。反応は、６ないし４８時間（好ましくは１８時間）行い 、対応する式５１５でＲ^aがアシル基であるアルケンを得る。 式５１１の製造 反応式ＺＥ−Ｃ、工程４に例示説明したとおり、式５１５の保護化アルケンを 、式５１５の２−ハロ安息香酸アルキルとのヘック反応において、式５１１の保 護 化した所望により置換した安息香酸アルキルエステルに変換する。 式５１５のアルケンを、１.０ないし２.０（好ましくは１.２５）モル当量の ２−ハロ安息香酸アルケン（例えば、２−ブロモ安息香酸アルキル、または好ま しくは２−ヨード安息香酸アルキル）と反応させる。反応は、溶媒（例えば、ア セトニトリル、または好ましくはジメチルホルムアミド）中、０.００１ないし ０.１（好ましくは０.０５）モル当量のパラジウム触媒［例えば、テトラキス( トリ−ｏ−トリルホスフィン)パラジウム、またはテトラキス(トリフェニルホス フィン)パラジウム、または好ましくは酢酸パラジウム（II）］の存在下、所望 により、１.０ないし１.２５（好ましくは１.０５）モル当量の塩基（例えば、 炭酸銀、炭酸水素ナトリウム、または好ましくはトリエチルアミン）の存在下で 行う。反応は、０から１２０℃（好ましくは６０℃）で１ないし４８時間（好ま しくは６時間）行い、対応する式５１１の保護化した所望により置換した安息香 酸アルキルエステルを得る。 式Ｉ−ＺＥ−Ｄ１の製造 反応式ＺＥ−Ｄ、工程１に例示説明したとおり、式５０６または式５１１の保 護化した所望により置換した安息香酸エステルを脱保護して、対応する式Ｉ−Ｚ Ｅ−Ｄ１のエステルを得る。脱保護反応は、上記反応式ＺＡ−Ｍ、工程１に関し て記載したようにして行う。 式Ｉ−ＺＥ−Ｄ２の製造 反応式ＺＥ−Ｄ、工程２に例示説明したとおり、式Ｉ−ＺＥ−Ｄ１の保護化し た所望により置換した安息香酸エステルを加水分解して、対応する式Ｉ−ＺＥ− Ｄ２の酸を得る。加水分解反応は、上記反応式ＺＡ−Ｍ、工程２に関して記載し たようにして行う。式Ｉ−ＺＥ−Ｄ２でＺ⁶がニトロである化合物を、対応する 式Ｉ−ＺＥ−ＥでＺ⁶がアミノである化合物の前駆体として（反応式ＺＥ−Ｅ、 工程に例示するように）用いる；ニトロ化合物もまた下記のように試験した場合 ＩＭＰＤＨ阻害因子として活性である。 式Ｉ−ＺＥ−Ｅの製造 反応式ＺＥ−Ｅ、工程１に例示説明したとおり、式Ｉ−ＺＥ−Ｄ２a（式Ｉ− ＺＥ−Ｄ２でＺ⁶がＮＯ₂である化合物）の安息香酸を還元して、対応する式Ｉ− ＺＥ−Ｅのアミノ置換安息香酸を得る。 式Ｉ−ＺＥ−Ｄ２aのニトロ安息香酸を、塩酸溶液中、所望により、水混和性 共溶媒（例えば、メタノールまたは好ましくは酢酸）の存在下、１.０ないし３. ０（好ましくは２.０）モル比の還元剤（例えば、ナトリウムハイドロスルファ イト、または好ましくは塩化スズ（II））と反応させる。反応は、２５ないし１ ００℃（好ましくは７５℃）で１ないし２４時間（好ましくは４時間）行い、対 応する式Ｉ−ＺＥ−Ｅのアミノ置換安息香酸を得る。 式５１７の製造 反応式ＺＥ−Ｆ、工程１に例示説明したとおり、式５０９のホスホネートをジ メチルホルムアミドなどの溶媒中、テトラヒドロピラニルオキシアセトアルデヒ ドと共に、塩基触媒化縮合（例えば、水素化ナトリウムの１モル当量を用いる） にかける。反応は、２５℃で１ないし４時間にわたり行い、Ｅ／Ｚ混合物を得、 これから所望の式５１７の生成物を常法、例えばクロマトグラフィーにより単離 できる。 式５１８の製造 反応式ＺＥ−Ｆ、工程２に例示説明したとおり、式５１７の化合物のテトラヒ ドロピラニルオキシ基を、水性テトラヒドロフラン中、触媒量の希酸（例えばＨ Ｃl）の存在下で加水分解する。反応は、２５℃で１ないし４時間にわたり行い 、対応する式５１８のカルビノールを得る。 式５１９の製造 反応式ＺＥ−Ｆ、工程３に例示説明したとおり、式５１８のカルビノールを、 １モル当量のトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素または四臭化炭素のいず れかを用いて、ジクロロメタン中、式５１９のハロ（例えば、クロロまたはブロ モ）誘導体に変換する。反応は、２５℃で２時間にわたり行う。 式５２０の製造 反応式ＺＥ−Ｆ、工程４に例示説明したとおり、式５１９のハロ誘導体を、５ モル当量の炭酸カリウムを用いて、ジメチルホルムアミド中、指示したフェノー ルと共に塩基触媒化エーテル形成にかける。反応は、２５℃で４時間にわたり行 う。 式Ｉ−ＺＥ−Ｄ１および式Ｉ−ＺＥ−Ｄ２の製造 反応式ＺＥ−Ｆ、工程５に例示説明したとおり、式５２０のエーテルを、フロ リシル（登録商標）により触媒される熱転位により転位させて、対応する式Ｉ− ＺＥ−Ｄ１のエステル（反応式ＺＥ−Ｄに示す）を得る。転位は、トルエン中１ １０℃で１ないし４日にわたり行う。 反応式ＺＥ−Ｆ、工程６に例示説明したとおり、生成したエステルを加水分解 して、反応式ＺＡ−Ｍ、工程２に関して記載した対応する式Ｉ−ＺＥ−Ｄ２の酸 を得る。 式Ｉ−ＺＦの化合物群の製造 式Ｉ−ＺＦの化合物として例示した、式ＩでＺが式ＺＦの側鎖である化合物群 の製法の１つは、下記反応式ＺＦ−Ａに示す。 式６０２の製造 反応式ＺＦ−Ａ、工程１に例示説明したとおり、例えば、J．Org．Chem.，197 7，p3408に示したようにして製造される式６０１のアルデヒドを式６０２のカル ビノールに還元する。 式６０１のアルデヒドを、アルコール性／エーテル性溶媒混合物（好ましくは ４：１テトラヒドロフラン：メタノール）中、エステル基の存在下選択的にアル デヒドを還元することができる還元剤、好ましくは１から２（好ましくは１.５ ）モル当量の塩化セリウム三水和物の存在下１から２（好ましくは１.５）モル 当量のホウ化水素ナトリウムと反応させる。反応は、０ないし４０℃（好ましく は２５℃）で１０分ないし２時間（好ましくは３０分間）行い、対応する式６０ ２のカルビノールを得る。 式６０４の製造 反応式ＺＦ−Ａ、工程２に例示説明したとおり、式６０３のフェノールをミツ ノブ反応により式６０２のカルビノールと共にアルキル化して式６０４のエーテ ルを得る。 式６０２のカルビノールを、エーテル性溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン ）中、１から３（好ましくは２）モル当量のトリアリールホスフィン、好ましく はトリフェニルホスフィンと１から３（好ましくは１.５）モル当量のジエチル アゾビカルボキシレートの存在下、等モル量の式６０３のフェノールと反応させ る。反応は、０ないし４０℃（好ましくは２５℃）で１ないし１０時間（好まし くは３時間）行い、対応する式６０４のエーテルを得る。 式６０５の製造 反応式ＺＦ−Ａ、工程３に例示説明したとおり、式６０４のフェノールを熱転 位させて、式６０５のジエステルを得る。 式６０４のエーテルを、不活性溶媒（好ましくはトルエン）中、重量で約１０ 部の活性化珪酸マグネシウム、好ましくはフロリシル（登録商標）の存在下で加 熱する。反応は、還流温度で１ないし１０日間（好ましくは４日間）行い、対応 する式６０５のジエステルを得る。 式６０６の製造 反応式ＺＦ−Ａ、工程４に例示説明したとおり、式６０５のジエステルを加水 分解して式６０６のジカルボン酸を得る。 式６０５のジエステルを、水性溶媒（好ましくは５：１メタノール：水）中、 過剰の無機塩基、好ましくは約５０モル当量の水酸化リチウムと反応させる。反 応は、０ないし４０℃（好ましくは２５℃）で１ないし１０日間（好ましくは２ 日間）行い、対応する式６０６のジカルボン酸を得る。 式Ｉ−ＺＦの製造 反応式ＺＦ−Ａ、工程５に例示説明したとおり、式６０６のジカルボン酸を脱 カルボキシル化して、式Ｉ−ＺＦのモノカルボン酸を得る。 式６０６のジカルボン酸を、（所望により高沸不活性溶媒、例えば、テトラメ チルベンゼンの存在下、ただし、好ましくは他の溶媒の不在下）加熱する。反応 は、１６０ないし２４０℃（好ましくは１９５℃）で約５分間行い、対応する式 Ｉ−ＺＦのモノカルボン酸を得る。 式Ｉ−ＺＧの化合物群の製造 式Ｉ−ＺＧの化合物として例示した、式ＩでＺが式ＺＧの側鎖である化合物群 の製法の１つは、下記反応式ＺＧ−Ａに示す。 式７０３の製造 反応式ＺＧ−Ａ、工程１に例示説明したとおり、式７０１のフェノールをミツ ノブ反応により３−ヒドロキシシクロヘキサンと共にアルキル化して対応する式 ７０３のエーテルを得る。ミツノブ反応は、反応式ＺＦ−Ａ、工程２に関して記 載したようにして行う。 同様に、３−ヒドロキシシクロヘキサンの代わりに３−ヒドロキシシクロヘプ タンを用い、反応式ＺＧ−Ａの操作を実施して、Ｚが式ＺＧの側鎖でありＤ³が ＣＨ₂−ＣＨ₂−である対応する化合物を得る。 式７０４の製造 反応式ＺＧ−Ａ、工程２に例示説明したとおり、式７０３のエーテルのクライ ゼン転位により式７０４のアルキル化フェノールを得る。反応は、例えば、２０ ０℃で１２ないし１６時間、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリンの存在下で行う。 式７０５の製造 反応式ＺＧ−Ａ、工程３に例示説明したとおり、式７０４のアルキル化フェノ ールを保護して、式７０５の保護化フェノール（ここでＲ^aはシリルまたはトシ ルである）を得る。 式７０４のアルキル化フェノールを、等モル量のイミダゾールまたは４−ジメ チルアミノピリジンそれぞれの存在下、等モル量のｔ−ブチルジメチルシリルク ロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させる。反応は、ジクロロ メタン中、２５℃の温度で１ないし４時間行い、対応する式７０５の保護化フェ ノールを得る。 式７０６の製造 反応式ＺＧ−Ａ、工程４に例示説明したとおり、式７０５の保護化フェノール をオゾン分解により、対応する式７０６のジアルデヒドに変換する。オゾン分解 反応は、反応式ＺＡ−Ａ、工程２に関して記載したようにして行う。 式７０７の製造 反応式ＺＧ−Ａ、工程５に例示説明したとおり、式７０６のアルデヒドとの分 子内塩基触媒化アルドール反応により、対応する式７０７のホルミルシクロペン テンを生じる。反応は、ベンゼン中０.１モルのジベンジルアミンまたはＮ−メ チルアニリントリフルオロアセテートを用い、５０℃で３０分間行う。 式７０８の製造 反応式ＺＧ−Ａ、工程６に例示説明したとおり、式７０７のホルミルシクロペ ンテンを対応するカルビノールに還元する。反応は、反応式ＺＦ−Ａ、工程１に 関して記載したように、ホウ化水素ナトリウム／塩化セリウムを用いる。 式７０９の製造 反応式ＺＧ−Ａ、工程７に例示説明したとおり、式７０８のカルビノールを、 対応する式７０９のアセテートに変換する。反応は、塩化メチレン中等モル量の 塩化アセチルおよびトリエチルアミンを用い、０℃で１時間行う。 式７１０の製造 反応式ＺＧ−Ａ、工程８に例示説明したとおり、式７０９のアセテートを、対 応する式７１０のジエステルに変換する。反応は、J.Am.Chem.Soc.，102：4730 （1980）に記載のように、ＴＨＦ中、４モルのジメチルマロン酸ナトリウム、０ .５モルのトリフェニルホスフィン、および０.２５モルのテトラキストリフェニ ルホスフィンパラジウムを用い５０℃で行う。 式７１１の製造 反応式ＺＧ−Ａ、工程９に例示説明したとおり、式７１０のジエステルを、ヘ キサメチルリン酸トリアミド中１２０℃で１ないし３時間酢酸セシウムと反応さ せることにより変換して、対応する式７１１のエステルを得る。同様に、工程８ において、ジメチルマロン酸ナトリウムを適切に置換してＺ³またはＺ⁴を導入し たものを代わりに用いて、対応する式７１１の置換エステルを工程９において得 る。 式Ｉ−ＺＧ−Ａの製造 反応式ＺＧ−Ａ、工程１０に例示説明したとおり、式７１１のエステルを加水 分解して、対応する式Ｉ−ＺＧ−Ａの化合物を得る。反応は、反応式ＺＡ−Ｍ、 工程１および２に関してそれぞれ記載したようにして行う。 式Ｉ−ＺＨの化合物群の製造 式Ｉ−ＺＨの化合物として例示した、式ＩでＺが式ＺＨの側鎖である化合物群 の製法の１つは、下記反応式ＺＨ−Ａに示す。 式８０１の製造 反応式ＺＨ−Ａ、工程１に例示説明したとおり、式１０３のアルデヒドを、式 １０３eの有機金属化合物（例えば、置換ビニルオルガノリチウム、または好ま しくはグリニヤル試薬、ここで、ＭはＭgＢrであり；ＴＢＳはtert−ブチルジメ チルシリル保護基であり；Ｄ⁴は好ましくは低級アルキレンである）の添加によ り、カルビノールに変換する。 式１０３e（ただし、Ｍはハロである）のハロビニル（好ましくはブロモビニ ル）化合物を、エーテル性溶媒（例えば、エーテルまたは好ましくはテトラヒド ロフラン）中、マグネシウム金属と反応させる。反応は、３０ないし６０℃（好 ましくは４０℃）で１ないし６時間（好ましくは２時間）にわたり行う。得られ た有機金属試薬１モル当量を式１０３のアルデヒドの（有機金属試薬の製造に使 用したのと同じ溶媒系の）溶液に加える。反応は、−８０ないし２０℃（好まし くは０℃）で５ないし６０分（好ましくは１０分間）にわたり行い、対応する式 ８０１のシリル保護化カルビノールを得る。 式８０２の製造 反応式ＺＨ−Ａ、工程２に例示説明したとおり、式８０２のアルキルエステル は、式８０１のカルビノールと（反応式ＺＡ−Ａに例示した、Ｚ³およびＺ⁴がＨ である）式１０４aのオルソエステル化合物のクライゼンオルソ転位反応により 生成する。 式８０１のシリル保護化カルビノールを、０.０５から０.２５モル当量（好ま しくは０.１０モル当量）の有機酸触媒（例えば、プロピオン酸、酪酸、または 好ましくはトリメチル酢酸）の存在下、約１０モル当量の式１０４aのオルソエ ステルと共に５０ないし１２０℃（好ましくは約１００℃）で加熱する。反応は 、１ないし４８時間（好ましくは８時間）にわたり行い、対応する式８０２のア ルキルエステルを得る。 式８０３の製造 反応式ＺＨ−Ａ、工程３に例示説明したとおり、式８０２のアルキルエステル のシリル保護化カルビノールを脱保護する。 式８０３の化合物を、水および水混和性有機溶媒（好ましくは、アセトニトリ ル）中、５から３０（好ましくは２０）モル当量のフッ化水素と反応させる。反 応は、−２０ないし４０℃（好ましくは２５℃）で５ないし６０分間（好ましく は３０分間）行い、対応する式８０３の非保護化カルビノール／アルキルエステ ルを得る。 式８０４の製造 反応式ＺＨ−Ａ、工程４に例示説明したとおり、式８０３のカルビノールを１ 段階または２段階操作により、式８０４のハライド（好ましくはブロミド）に変 換する。 １段階操作では、式８０３のカルビノールを、１.０から１.３（好ましくは１ .１）モル当量のトリアリール（好ましくはトリフェニル）ホスフィン、および １.０から１.３（好ましくは１.１）モル当量のハロゲン源（例えば、Ｎ−ブロ モスクシンイミド、または好ましくは四臭化炭素）と反応させる。反応は、不活 性溶媒（例えば、エーテルまたは好ましくはテトラヒドロフラン）中で行う。反 応は、０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で１ないし１２時間（好ましくは３ 時間）行い、対応する式８０４のハライドを得る。 別法として、好まれている２段階操作では、式８０３のカルビノールを、まず 、溶媒（例えば、クロロホルム、または好ましくはジクロロメタン）中、等モル 量の第３級有機塩基（好ましくはジイソプロピルエチルアミン）の存在下、１. ０から１.５（好ましくは１.３）モル当量のスルホニルハライド（好ましくはメ タンスルホニルクロリド）との反応により、スルホネートエステル（例えば、ｐ −トルエンスルホネートまたは好ましくはメタンスルホネート）に変換する。反 応は、−２０ないし３０℃（好ましくは０℃）で１０ないし６０分間（好ましく は３０分間）行う。そうして得られたスルホネートエステルを、次いで、溶媒（ 例えば２−ブタノンまたは好ましくはアセトン）中、５から２０（好ましくは２ ０）モル当量のアルカリ金属ハライド（好ましくは臭化リチウム）と反応させる 。反応は、０ないし５６℃（好ましくは還流温度）で３０ないし１８０分間（好 ましくは９０分間）行い、対応する式８０４のハライドを得る。 式８０５の製造 反応式ＺＨ−Ａ、工程５に例示説明したとおり、式８０４のハロゲン化カルビ ノール／アルキルエステルをフェノール基で脱保護し、対応する式８０５のハロ ゲン化カルビノール／アルキルエステルを得る。脱保護反応は、上記反応式ＺＡ −Ｍ、工程１に関して記載したようにして行う。 式Ｉ−ＺＨ−Ａ１の製造 反応式ＺＨ−Ａ、工程６に例示説明したとおり、式８０５のハロゲン化カルビ ノール／アルキルエステルを塩基誘導環化反応にかけ、式Ｉ−ＺＨ−Ａ１の生成 物を得る。 式８０５の化合物を、溶媒（例えばジオキサンまたは好ましくはテトラヒドロ フラン）中、２.０から２.５（好ましくは２.３）モル当量の強塩基（例えば、 リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、または好ましくはナトリウ ムヘキサメチルジシラジド）と反応させる。反応は、−２０ないし３０℃（好ま しくは０℃）で５ないし６０分間（好ましくは１５分間）行い、対応する式Ｉ− ＺＨ−Ａ１のシクロアルキルエステルを得る。 式Ｉ−ＺＨ−Ａ２の製造 反応式ＺＨ−Ａ、工程７に例示説明したとおり、式Ｉ−ＺＨ−Ａ１のシクロア ルキルエステルを加水分解して、対応する式Ｉ−ＺＨ−Ａ２の酸を得る。加水分 解は、上記反応式ＺＡ−Ｍ、工程２に関して記載したようにして行う。 式ＩでＺが式ＺＨの側鎖であり、Ｄ⁴がＯまたはＯ−ＣＨ₂である化合物群は、 好ましくは下記反応式ＺＨ−Ｂに記載のようにして製造する。 式８０７の製造 反応式ＺＨ−Ｂ、工程１に例示説明したとおり、式３０２のアルデヒド（ここ でＺ⁵はメチルである）を、J.Am.Chem.Soc.,103：2127（1981）に記載の反応の 類似反応により製造できる式８０６のブロモ−アルキルオキサゾリジノン（ここ でｑは１または２である）とのアルドール反応にかけ、式８０７のアシルオキサ ゾリジノンを得る。 式８０６のオキサゾリジノンを、等モル量の塩基（例えば、リチウムジイソプ ロピルアミド、または好ましくはジ−ｎ−ブチルボリルトリフルオロメタンスル ホネート／トリエチルアミン）と反応させ、次いで、式３０２のアルデヒドと反 応させる。反応は、−７８ないし０℃（好ましくは−４０℃）で１ないし１２時 間（好ましくは３時間）行い、対応する式８０７のアシルオキサゾリジノンを得 る。 式８０８の製造 反応式ＺＨ−Ｂ、工程２に例示説明したとおり、式８０７のアシルオキサゾリ ジノンを加水分解して、式８０８のカルボン酸にする。 式８０７のアシルオキサゾリジノンを、５−２０（好ましくは１２）モル当量 の過酸化水素を含有する３：１テトラヒドロフラン中、１−５（好ましくは３） モル当量の水酸化リチウムと反応させる。反応は、−１０ないし２５℃（好まし くは０℃）で５ないし６０分間（好ましくは３０分間）行い、対応する式８０８ のカルボン酸を得る。 式８０９の製造 反応式ＺＨ−Ｂ、工程３に例示説明したとおり、反応式ＺＡ−Ｍ、工程１に関 して記載した方法を用いて、式８０８のカルボン酸を脱保護し、対応する式８０ ９のフェノールを得る。 式８１０の製造 式８０９のフェノールをエステル化して対応する式８１０のエステルを得る。 式８０９のフェノールを０.０５ないし０.２（好ましくは０.１）モル当量の 酸触媒（好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で処理する。反応は、 ０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で１ないし２４時間（好ましくは１２時間 ）行い、対応する式８１０のメチルエステルを得る。 式Ｉ−ＺＨ−Ｂ１の製造 式８１０のメチルエステルを分子内環化反応にかけ、対応する式Ｉ−ＺＨ−Ｂ １の環化エステルを得る。 式８１０のメチルエステルを、テトラヒドロフラン（または好ましくはジメチ ルホルムアミド）中、１.９ないし２.５（好ましくは２.０）モル当量の強塩基 （例えば、リチウムジイソプロピルアミド、または好ましくは水素化ナトリウム ）で処理する。反応は、−１０ないし２５℃（好ましくは０℃）で１−１２時間 （好ましくは２時間）行い、対応する式Ｉ−ＺＨ−Ｂ１の環化エステルを得る。 式Ｉ−ＺＨ−Ｂ２の製造 反応式ＺＨ−Ｂ、工程６に例示説明したとおり、反応式ＺＡ−Ｍ、工程２に関 して記載した方法を用いて、式Ｉ−ＺＨ−Ｂ１の環化エステルを加水分解して、 対応する式Ｉ−ＺＨ−Ｂ２の酸を得る。 式ＩでＲ¹がアシルであるものの製造 例えば上記のようにして製造された式Ｉの化合物を、溶媒（例えば、エーテル 、テトラヒドロフラン、または好ましくはピリジン）中、所望により、１.０か ら２.０（好ましくは１.２５）モル当量の無機または有機塩基（例えば、炭酸ナ トリウム、炭酸セシウム、またはジメチルアミノピリジン）の存在下、１.０な いし１.５（好ましくは１.１）モル当量のアシル化剤［例えば、アシルハライド （例えば塩化ベンゾイル）またはアシル酸無水物（例えば、無水酢酸）］と反応 させる。反応は、０ないし６０℃（好ましくは２５℃）で１ないし１２時間（好 ましくは２時間）行い、対応する式ＩでＲ¹がアシルである化合物を得る。 式ＩでＲ¹がＣ(Ｏ)−ＮＨ−アリールであるものの製造 式ＩでＲ¹がＣ(Ｏ)−ＮＨ−アリールである化合物は、例えば予め組み込んで ある米国特許第３,８５３,９１９号に記載のようにして製造する。 式Ｉのエステルの製造 式Ｉのエステル（ＧがＯＨでない化合物）は、本明細書に参照して組み込んで ある米国特許第４,７２７,０６９号および４,７５３,９３５号に記載のように、 前駆体の脱保護（例えば、反応式ＺＡ−Ｍ、工程１に関して記載した）により、 または、下記に記載したように脱離基の結合およびその所望のエステルによる置 換により製造できる。 脱離基の結合 式Ｉのカルボン酸を、所望により０.０１から０.０５（好ましくは０.０３） モル当量のジメチルホルムアミドを含有する溶媒（例えばクロロホルムまたは好 ましくはジクロロメタン）中、１.０から３.０、好ましくは約１.５モル当量の 塩化オキサリルまたは好ましくは塩化チオニルと反応させる。反応は、−１０な いし３０℃（好ましくは０℃）で１ないし１２時間（好ましくは２時間）行い、 対応する酸クロリド（ここで脱離基はＣlである）を得る。 別法として、式Ｉのカルボン酸を、溶媒（例えばテトラヒドロフランまたは好 ましくはジクロロメタン）中、１.０ないし１.５（好ましくは１.２５）モル当 量のカルボニルジイミダゾールと反応させる。反応は、０ないし４０℃（好まし くは２５℃）で１ないし１２時間（好ましくは２時間）行い、対応するアシルイ ミダゾール（ここで脱離基は１−イミダゾリルである）を得る。 エステル化 式ＩでＧがハライドまたはイミダゾリドで置換されている化合物を、対応する アルキル（式中ＧはＯ−アルキルである）、チオアルキル（式中ＧはＳ−アルキ ルである）、アミノアルキル（式中ＧはＯ−(ＣＨ₂)_n−ＮＧ¹Ｇ²である）、また は複素環アミノアルキル（式中ＧはＯ−(ＣＨ₂)_n−Ｎ＝Ｇ³である）に、または 対応するアミド（式中ＧはＮＧ¹Ｇ²である）に変換する。 式ＩでＧがハライドまたはイミダゾリドで置換されている化合物を、有機溶媒 （例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または好ましくはジクロロメタン ）中、所望により１.０から１.５（好ましくは１.２５）モル当量の第三級有機 塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジンまたは好ましくはトリエチルアミン ）の存在下、１.０から５.０（好ましくは２）モル当量のアルカノール、チオー ルまたはアンモニア、モノアルキルまたはジアルキルアミン、または複素環アミ ノ アルカノールと反応させる。反応は、−１０ないし５０℃（好ましくは２５℃） で１ないし２４時間（好ましくは４時間）行い、対応する式ＩでＧがＯＨ以外で ある化合物を得る。 式Ｉの塩類の製造 式Ｉの化合物のいくつかは対応する酸付加塩に変換できる。変換は、化学量論 量の適切な酸、例えば塩酸（例えば、三塩酸塩を生成するには３モル当量）で処 理することにより、完成する。典型的には、遊離塩基をメタノールまたはエタノ ールなどの極性有機溶媒に溶解し、酸を水、メタノール、またはエタノール中で 加える。温度は０℃ないし５０℃に維持する。対応する塩が自発的に沈澱するか 、または、少量の極性溶媒を用いて、溶液から取り出すことができる。 式Ｉの化合物の酸付加塩を、過剰の適切な塩基、例えば、アンモニアまたは炭 酸水素ナトリウムで、典型的には、水性溶媒の存在下、０℃および５０℃の間の 温度で処理することにより、対応する遊離塩基に分解することができる。遊離塩 基形態を常法、例えば、有機溶媒での抽出により単離する。 式Ｉの化合物のいくつかは対応する塩基付加塩に変換できる。変換は、化学量 論量の適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム 、エタノールアミン、トロメタミン、および同等物で処理することにより、完成 する。典型的には、遊離酸をメタノールまたはエタノールなどの極性有機溶媒に 溶解し、塩基を水、メタノール、またはエタノール中で加える。温度は０℃ない し５０℃に維持する。対応する塩が自発的に沈澱するか、または、少量の極性溶 媒を用いて、溶液から取り出すことができ、また全ての溶媒を蒸発させ、所望に より、こうして得られた残渣を適切な溶媒、または溶媒の混合物、例えば、メタ ノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒド ロフラン、ジエチルエーテル、および同等物から再結晶化することにより、塩を 単離できる。 好ましい操作および最終工程 式ＩでＲ¹を保護基で置換した化合物を脱保護する。 式ＩでＧが低級アルコキシである化合物を対応するＧがＯＨである酸に加水分 解する。 式ＩでＧがＯＨである化合物をエステル化して、対応するＧが低級アルコキシ 、低級チオアルキル、ＮＧ¹Ｇ²、Ｏ−(ＣＨ₂)_n−ＮＧ¹Ｇ²、またはＯ−(ＣＨ₂)_n −Ｎ＝Ｇ³である化合物を得る。 式Ｉの化合物を医薬的に許容され得る酸または塩基と接触させて、対応する酸 または塩基付加塩を形成させる。 式Ｉの医薬的に許容され得る酸付加塩を塩基と接触させて、対応する式Ｉの遊 離塩基を形成させる。 好ましい化合物 一般に好ましいのは、式ＩでＲ¹がＨであり、ＧがＯＨであり、Ｚが式ＺＡ、 ＺＢ、ＺＥ、またはＺＨの側鎖である化合物である。 Ｚが式ＺＡの側鎖である式Ｉの化合物の中で、好ましいのは、Ｚ¹がメチルで あり、Ｚ²がＨまたはメチルであり、Ｚ³がメチルまたはエチルであり、Ｚ⁴がＨ であるような化合物；特に、Ｚ²およびＺ³がメチルである化合物、およびＺ²が Ｈであり、Ｚ³がメチルまたはエチルであり、特に(Ｓ)配置である化合物である 。 Ｚが式ＺＢの側鎖である式Ｉの化合物の中で、好ましいのは、Ｄ¹−Ｄ²が−Ｃ Ｈ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂であり、Ｚ⁵がＨ、メチルまたはエチ ルであるような化合物；特に、Ｚ⁵がメチルまたはエチル、特にメチルである化 合物である。 Ｚが式ＺＥの側鎖である式Ｉの化合物の中で、好ましいのは、Ｚ⁵がＨまたは 低級アルキル（特に、メチル）であり、Ｚ⁶がＨまたは低級アルキル（特に、３ −メチル）であり、Ｚ⁷がＨであるような化合物である。 Ｚが式ＺＨの側鎖である式Ｉの化合物の中で、好ましいのは、Ｚ¹が低級アル キル（特に、メチル）であり、Ｄ⁴が−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、または−Ｃ Ｈ₂−Ｏ−であるような化合物である。 目下のところ最も好ましい化合物類は： (＋)(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３,４−ジメチル−４−ヘキセン 酸； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｓ),４−ジメチル−４−ヘキセン 酸； (＋)(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２,３,４−トリメチル−４−ヘ キセン酸； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｓ)−エチル−４−メチル−４− ヘキセン酸； ２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロヘキサ−１(Ｓ) −イル}酢酸； ２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペント−１(Ｓ) −イル}酢酸； ２−{２−[２−(４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロヘキサ−１(Ｓ) −イル}−２(Ｓ)−メチル酢酸； ２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペント−１(Ｓ) −イル}−２(Ｓ)−エチル酢酸； ２(Ｒ)−メチル酢酸および２(Ｓ)−メチル酢酸異性体を含む、(−)２−{２−[ ２−[１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント−１(Ｓ)−イル}−２ −メチル酢酸； (−)２−{４−[２−[１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]テトラヒドロピラ ン−３−イル}酢酸； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロプ−１−エン −１−イル]テトラヒドロピラン−１−カルボン酸； (Ｅ)−２(Ｓ)−{４−[２−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]−テトラヒ ドロピラン−３(Ｓ)−イル}プロピオン酸； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロプ−１−エン −１−イル]シクロペンタン−１−カルボン酸；および (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロプ−１−エン −１−イル]シクロヘキサン−１−カルボン酸；であり、 最も特定には： (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｓ),４−ジメチル−４−ヘキセン 酸； (＋)(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２,３,４−トリメチル−４−ヘ キセン酸（ヘキサン／塩化メチレンから再結晶化した場合１４６−１４８℃の融 点を有する）； (Ｅ)−２(Ｓ)−{４−[２−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]−テトラヒ ドロピラン−３(Ｓ)−イル}プロピオン酸；および ２(Ｒ)−メチル酢酸および２(Ｓ)−メチル酢酸異性体を含む、(−)２−{２−[ ２−[１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント−１(Ｓ)−イル}−２ −メチル酢酸である。 有用性、試験、および投与 一般的有用性 本発明の化合物類、それらの医薬的に許容され得る塩、およびそれらの医薬組 成物（下記説明のためにひとまとめにして“化合物類”とする）は、家畜（ウシ 、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ）、ペット（ネコ、イヌ）、または好ましくは人間 、のいずれであっても、哺乳類における免疫抑制剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗増 殖剤、抗ウイルス剤、および抗乾癬剤として有用である。この化合物類は、イノ シンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害因子であり、従っ て、新規の(de novo)プリン合成を阻害する；これらは抗増殖作用（例えば、平 滑筋細胞およびＢおよびＴリンパ球の双方に対する）を有し、抗体形成およびリ ンパ球および内皮細胞における細胞接着分子のグリコシル化を阻害する。 免疫抑制剤として、この化合物類は、自己免疫関連異常、例えば：Ｉ型真性糖 尿病；炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；全身性紅斑性 狼瘡；慢性活動性肝炎；多発性硬化症；グレーヴズ病；橋本甲状腺炎；ベーチェ ット症候群；重症筋無力症；シェーグレン症候群；悪性貧血；特発性副腎不全； およびＩ型およびII型多腺自己免疫症候群を処置するのに有用である。 この化合物類は、喘息、免疫溶血性貧血、糸球体腎炎、および肝炎の処置にお ける治療用免疫抑制剤としてもまた有用である。免疫抑制剤としての該化合物類 の予防的使用には、例えば、心臓、肺、膵臓、腎臓、肝臓、皮膚、および角膜同 種移植片における同種移植片拒絶の処置、および対宿主性移植片病の予防がある 。 この化合物類は、血管損傷に対する増殖応答、例えば、血管形成術後の再狭窄 、および心臓バイパス外科手術後の再狭窄における血管壁に傷を受けた後の狭窄 症を抑止するのに有用である。 この化合物類は、例えば、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、およびブ ドウ膜炎を処置する際に抗炎症剤として有用である。 抗腫瘍剤として、この化合物類は、リンパ性網内皮症起源の固形腫および悪性 腫瘍を処置する際に有用である。例えば、固形腫の処置に対するこの化合物類の 有用性には：扁平上皮癌を含む頭部および頸部の癌；小細胞および非小細胞肺癌 を含む肺癌；縦隔腫瘍；扁平上皮癌および腺癌を含む、食道癌；膵臓癌；肝細胞 癌、胆管癌、胆嚢癌、および胆汁管癌を含む肝胆汁性系の癌；腺癌、肉腫、リン パ腫、およびカルチノイド類を含む小腸癌；結腸癌および直腸癌を含む結腸直腸 癌；転移性癌；卵巣癌、子宮肉腫、および腎細胞癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌 、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、外陰癌、腟癌、頸部癌、子宮内膜癌、およびファロ ーピウス管癌を含む尿生殖器系の癌；胸癌；内分泌系癌；柔組織肉腫；悪性中皮 腫；扁平上皮癌、基底細胞癌、および黒色腫を含む皮膚癌；中枢神経系の癌；悪 性骨腫瘍；および形質細胞新生物がある。 リンパ性網内皮症起源の悪性腫瘍の処置に対する抗腫瘍剤として、この化合物 は、例えば、Ｂ、Ｔ、および前単球細胞系悪性腫瘍、菌状息肉腫、非ホジキンリ ンパ腫、バーキットリンパ腫細胞および他のＥＢＶ−変形化Ｂ−リンパ球の悪性 腫瘍、同種移植片受容者におけるエプスタイン−バーウイルス感染から生じるリ ンパ腫、急性リンパ性白血病、およびヘアリー・セル白血病を含むリンパ腫およ び白血病を処置するのに有用である。 抗ウイルス剤として、この化合物類は、例えば：Ｉ型およびII型ヒトＴ−細胞 白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−１およびＨＴＬＶ−２）、Ｉ型およびII型ヒト免疫 不全ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）、ヒト鼻咽頭癌腫ウイルス（ＮＰＣＶ ）を含むレトロウイルス類を処置するのに、またＥＢＶ感染Ｂ−リンパ球、ＣＭ Ｖ感染、ヘルペスウイルス６型、単純ヘルペス１型および２型（ＨＳＶ−１、Ｈ ＳＶ−２）、および帯状ヘルペスを含むヘルペスウイルスを処置するのに有用で ある。 抗乾癬剤として、この化合物類は、例えば、乾癬および乾癬性関節炎を処置す るのに有用である。 試験 活性試験は、下記文献に記載のとおり、またはそれらを修飾して行う。 一般的な抗炎症活性、抗ウイルス活性、抗腫瘍活性、抗乾癬活性および／また は免疫抑制活性は、イソシン５'−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ(“ＩＭＰ ＤＨ”)の阻害に関連する。例えば、Anderson，J.H.およびSartorelli，A.C.，J . Biol.Chem.，243：4762-4768(1968)の方法に従いＮＡＤＨ形成のレベルを測定す ることにより、ＩＭＰＤＨの阻害を測定するインビトロアッセイは、かかる活性 の予報的なものである。 抗炎症活性能力を測定する最初の動物スクリーニング試験は、例えば、Pearso n，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，91：95-101（1956）に従うアジュバント関節炎ア ッセイを含むものである。また、インビトロ試験、例えば、Dayer等，J.Exp.Med .,145：1399-1404（1977）の慢性関節リウマチの患者から滑液外植体を用いるも のは、化合物が抗炎症活性を示すかどうかを測定するのに有用である。 自己免疫活性は、例えば、冒頭に記載したGrieg等、J.Pharmacol.Exp.Ther.， 173：85（1970）の方法を修飾することにより実験的アレルギー性脳脊髄炎を利 用して測定する。 喘息の処置における作用に対するヒト臨床試験は、例えば、Erzurum,Leff,Coc hran,等、“Lack of benefit of methotrexate in severe，steroid-dependent asthma．A double-blind，placebo controlled study”，Ann.Int.Med.，114：3 53-360（1991）に記載のようにして行う。 実験動物における器官または組織同種移植片の拒絶を妨げる活性は、例えば、 Hao等、J.Immunol.，139：4022-4026（1987）に記載したようにして測定する。 加えて、本明細書に参照して組み込んである米国特許第４,７０７,４４３号およ び欧州特許２２６０６２にもまた、同種移植片拒絶を妨げる活性についてのアッ セイが記載されている。固形器官移植物（例えば、腎臓）の拒絶を妨げる効果を 確認するヒト臨床試験は、例えば、Lindholm，Albrechtsen，Tufveson等、“A r andomized trial of cyclosporin and prednisolone versus cyclosporin，azat hioprine and prednisolone in primary cadaveric rena transplantation”，T ransplantation，54：624-631（1992）に記載されているようにして行う。対宿 主性移植片病についてのヒト臨床試験は、例えば、Storb，Deeg，Whitehead等、 “Methotrexate and cyclosporin compared with cyclosporin alone for proph ylaxis of acute graft versus host disease after marrow transplantation f or leukemia”，New England J．Med.，314：729-735（1986）に記載のようにし て行 う。 免疫抑制活性は、インビボおよびインビトロ処置の双方により測定する。イン ビボ活性は、例えば、ヤーンの溶血プラークアッセイ［Jerne等、“The agar pl aque technique for recognizing antibody producing cells”，Cell-bound An tibodies，Amos,B.and Kaprowske,H.編（ウィスター・インスティテュート・プ レス、フィラデルフィア）1963，p.109］の変形を利用して測定する。インビト ロ活性は、例えば、Greaves等、“Activation of human T and B lymphocytes b y polyclonal mitogen”，Nature，248：698-701（1974）に記載の方法の応用に より測定する。 抗ウイルス活性は、例えば、Smee等[“Anti-Herpesvirus Activity of the Ac yclic Nucleoside 9-(1,3-Dihydroxy-2-Propoxymethyl)Guanine”，Antimicrobi al Agents and Chemotherapy，23(5)：676-682(1983)]、またはPlanterose[“An tiviral and cytotoxic effects of mycophenolic acid”，Journal of General Virology，4:629(1969)]に記載の方法により測定する。 抗ウイルス活性は、例えば、Chen等、Biochem.Pharm.，36：4361（1987）に記 載の方法に従い、逆転写酵素活性の測定によっても同様に測定できる。 抗ＨＩＶ作用についてのヒト臨床試験は（臨床処置シナリオと共に）、例えば 、Sande等、“Antiretroviral Therapy for Adult HIV-Infected Patients”，J AMA,270（21）：2583-2589（1993）に記載および引用されている。大規模臨床試 験は、例えば、Volberding,P.A.等、“Zidovudine in asymptomatic human iimu nodeficiency virus infection:a controlled trial in persons with fewer th an 500CD4 positive cells per cubic millimeter”，New England J．Med.，32 2（14）：941-949（1990）に記載のようにして行うことができる。小規模（第Ｉ 相）臨床試験は、例えば、Browne等、“2',3'-Didehydro-3'-deoxythymidine（d 4T）in Patients with AIDS or AIDS-Related Complex：A phase I Trial”，J. Infectious Diseases，167：21-29（1993）に記載のようにして行うことができ る。 乾癬における全身活性についての試験は、例えば、Spatz等、“Mycophenolic acid in psoriasis”，British Journal of Dermatology，98:429（1978）に記 載 のようにして行うことができる。 抗腫瘍活性についての試験は、例えば、Carter等[“Mycophenolic acid:an an ticancer compound with unusual properties”，Nature，223：848]に記載され ているようにして行うことができる。 狭窄症を処置するためのインビトロ活性は、例えば、下記のヒト動脈平滑筋細 胞増殖アッセイにより確認されるように、平滑筋細胞の増殖を阻害することによ り示される。試験グループを、新鮮な培地に選択濃度で加えた試験化合物で処理 する。両グループに２μCiトリチウム化チミジン（³ＨＴdＲ）、放射性同位体標 識を与える。２４時間後、細胞を集め、ＤＮＡ中に組み込まれた標識の量をシン チレーションによりカウントする。これを試験グループと対照グループとで比較 し、その量は、細胞増殖に比例する。平滑筋増殖の阻害は、試験グループが対照 グループよりも低い放射性同位体カウントを有するときに確認される。５０％ま で増殖を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ₅₀）、および９５％以上増 殖を阻害するのに必要な試験化合物の濃度を決定する。 狭窄症を処置するためのインビボ活性は、例えば、動脈狭窄症のラットおよび ブタモデルにおいて示される。ラットモデルでは、試験グループを、左頸動脈へ 損傷を与える６日前に開始し損傷後１４日間続けて試験化合物で処理する；試験 グループを試験化合物なしで媒体のみを与えた対照グループと比較する。損傷は 、左動脈の１０mm長部に穏やかに空気を灌流させることにより、生じる。右動脈 は無傷のままにしておく。各対象の左と右両方の動脈から動脈断面（１０μm） を取り、血管壁（内皮、脈管内膜、中膜）の面積を測定する。血管増殖量は、損 傷を与えた左頸動脈の平均面積から、無傷の右頸動脈の平均面積を差し引くこと により、計算する。血管増殖の低減は、試験グループが対照グループよりも低い 増殖を示す場合に、確認される。 冠動脈血管形成術後の再狭窄に対するヒト臨床試験は、例えば、Serruys，Rut sch，Heyndrickx等、“prevention of restenosis after percutaneous translu minal coronary angioplasty with thromboxane A₂-receptor blockade：a rand omozed，double-blind，placebo-controlled trial.”，Circulation，84：1568 -8 0（1991）に記載のようにして行う。 投与 式Ｉの化合物類は、医薬的に許容され得る投与量、例えば、前記した疾患状態 の処置を与えるに十分な投与量で投与する。本発明の化合物類、またはそれらの 医薬的に許容され得る塩類の投与は、同様の有用性を与える薬剤類に対して容認 されているあらゆる投与形式によることができる。化合物類は、予防的（例えば 、同種移植片拒絶を予防する）および治療的の両方で使用できる。 本発明の化合物類についての最適なヒト投与量レベルは、まだ決定されていな いが、一般に、毎日用量は、約０.０１から１００.０mg／体重kg、好ましくは約 ０.１ないし６４.３mg／kg体重、最も好ましくは約０.３ないし４３.０mg／kg体 重である。従って、７０kgのヒトに投与する場合、投与量範囲は、１日当たり約 ０.７mgないし７g、好ましくは１日当たり約７.０mgないし４.５g、最も好まし くは１日当たり約２１mgないし３.０gである。投与する有効化合物の量は、勿論 、処置する対象および疾患状態、苦痛の深刻さ、投与方法および投与スケジュー ル（例えば、癌化学治療前１日に経口投与、さらに、癌化学治療中静脈内投与） 、および処方する医師の判断によって変わるものである。 本発明の化合物類を上記症状の処置に採用する場合、医薬的に容認されている あらゆる投与形式を使用できる。式Ｉの化合物類は、単独か、または他の医薬的 に許容され得る賦形剤と組み合わせるかのいずれかで投与でき、例えば、錠剤類 、カプセル類、粉末類、液類、注射用類、懸濁液類、坐薬類、エアロゾル類、ま たは同種物などの、固体、半固体、液体、またはエアロゾル投与形態を含む。式 Ｉの化合物類は、予め定めた速度での化合物の長期投与のための、蓄積注射類、 浸透性ポンプ類、丸薬類、経皮（電気輸送を含む）パッチ類、および同等物を含 む、遅延または制御放出用量形態で、好ましくは正確な投与量の簡易投与に適し た用量ユニット形態で投与することもできる。組成物は、典型的には、常用の医 薬用担体または賦形剤、および式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容され得 る塩を含む。これらの組成物は、多剤耐性修飾剤類、ステロイド類、シクロスポ リンＡ、アザチオプレン、ラパマイシン、ＦＫ−５０６、ブレキナー、レフルノ ミド、 およびビンクリスチンなどの免疫抑制剤などの、その他の医薬成分類、製剤成分 類、担体類、アジュバント類、等も含むことができる。 一般に、目的とする投与形式によっても変わるが、医薬的に許容され得る組成 物は、式Ｉの化合物または塩を重量で約０.１％ないし９０％、好ましくは約０. ５ないし５０％含有し、残りは、適切な医薬用賦形剤、担体、等である。 上記した症状の場合、好ましい投与方法の１つは、苦痛の程度に合わせて調整 できる便利な毎日用量用法を用いる経口投与である。このような経口投与のため には、医薬的に許容され得る組成物は、例えば、マンニトール、ラクトース、澱 粉、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セ ルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース 、炭酸マグネシウムおよび同等物などの通常採用される賦形剤のいずれかを含め ることにより形成される。このような組成物は、溶液類、懸濁液類、錠剤類、分 散性錠剤類、丸薬類、カプセル類、粉末類、遅延放出製剤類および同種物の形態 をとる。 好ましくは、この組成物は、丸薬または錠剤の形態をとるものであり、従って 、組成物は、有効成分と共に、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、 または同種物などの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムまたは同種物などの潤滑 剤；クロスカルメロースナトリウムまたは同種物などの崩壊剤；および澱粉、ア カシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースおよびそれらの誘導 体および同種物などの結合剤を含有するものである。 医薬的に投与可能な液体組成物は、例えば、上記の活性化合物および所望によ る医薬用アジュバントを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリ セロール、グリコール類、エタノールおよび同種物などの担体に溶解、懸濁等し て、それによって溶液または懸濁液を生成することにより、調製され得る。所望 ならば、投与される医薬組成物は、例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ ム、シクロデキストリン誘導体類、ポリオキシエチレン、モノラウリン酸ソルビ タン、ステアリン酸ソルビタン等などの湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、または可溶化 剤、ｐＨ緩衝剤および同種物などの非毒性補助物質を少量含有していても良い。 このような投与形態を調製する実際の方法は、知られており、また、当業者には 自明である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，ペンシルバニア州イーストン、第１５版、１９７５参照。投与される べき組成物または製剤は、いずれにしても、処置される特定の症状を軽減するの に有効な量の有効化合物量を含有するものである。 医薬的に許容され得る担体との釣り合いで有効成分を０.００５％ないし９５ ％の範囲で有効成分を含有する投薬形態または組成物を調製できる。 経口投与の場合、医薬的に許容され得る組成物は、例えば、製薬級のマンニト ール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポビドン、セル ロース誘導体類、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭 酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルクおよび同等物などの通常採用さ れる賦形剤のいずれかを含めることにより形成される。このような組成物は、溶 液類、懸濁液類、錠剤類、カプセル類、粉末類、遅延放射製剤および同種物の形 態をとる。このような組成物は、有効成分を０.０１−９５％、好ましくは０.１ −５０％含有できる。 液体を含有する固形投薬形態の場合、例えば、炭酸プロピレン、植物油類、ま たはトリグリセライド類中の溶液または懸濁液を、好ましくは、ゼラチンカプセ ル内に封入する。このようなエステル溶液およびそれらの調製およびカプセル封 入は、米国特許第４,３２８,２４５号；第４,４０９,２３９号；および第４,４ １０,５４５号に開示されている。液体投薬形態の場合、投与の際に容易に計量 するために、例えば、ポリエチレングリコールの溶液を、十分量の医薬的に許容 され得る液体担体、例えば、水で希釈することができる。 別法として、液体または半固体経口製剤を、有効化合物または塩を植物油類、 グリコール類、トリグリセライド類、プロピレングリコールエステル類(例えば 、炭酸プロピレン)、および同等物に溶解または分散させ、さらに、これらの溶 液または懸濁液を硬質および軟質ゼラチンカプセル殻に封入することにより、調 製できる。 他の有用な処方は、米国特許第２８,８１９号および４,３５８,６０３号に記 載のものを含む。 非経口投与は、一般に、皮下的、筋肉内、または静脈内のいずれかに注射する ことを特徴とする。注射用剤は、液体溶液または懸濁液、注射前の液体の溶液ま たは懸濁液に適した固体形態、または乳液のようないずれかの常用形態で調製で きる。適切な賦形剤は、例えば、水、塩水、デキストロース、グリセロール、エ タノール、または同等物である。加えて、所望ならば、投与される医薬組成物は 、例えば、酢酸ナトリウム、ポリオキシエチレン、モノラウリン酸ソルビタン、 オレイン酸トリエタノールアミン、シクロデキストリン類等などの湿潤または乳 化剤、ｐＨ緩衝剤、溶解性増強剤、および同種物などの非毒性補助物質を少量含 有していても良い。 非常に最近考案された非経口投与法は、低速放出または遅延放出システムの注 入を採用するものであり、そうして、一定レベルの投与量を維持する。例えば、 米国特許第３,７１０,７９５号参照。 このような非経口組成物中に含有された有効化合物の割合は、それらの特定の 性質、並びに化合物の活性および被検対象の要望によって大きく変わる。しかし ながら、溶液中有効成分０.０１％ないし１０％の割合が採用でき、組成物が続 いて希釈される固体であるならば、その割合はさらに高いであろう。好ましくは 、該組成物は、溶液中有効成分を０.２−２％含む。 有効化合物または塩の製剤を、ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液、また は吸入用の微細粉末として、単独で、またはラクトースなどの不活性担体と組み 合わせて、呼吸器官へ投与することもできる。このような場合、製剤の粒子は、 ５０ミクロン以下、好ましくは１０ミクロン以下の直径を有する。 実施例 以下、当業者が本発明をさらに明確に理解し、実践できるように製造例および 実施例を示す。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその説明 的および代表的なものであると考えるべきである。 実施例ＺＡ−１ ＺＡ−１Ａ．式１０２（ただし、Ｒ^aはｔ−ブチルジメチルシリルである） ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）中(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒ ドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル ）−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル（テトラヘドロン、２８、４３９５、１ ９７２）（１０.０ｇ）に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４.９７ｇ）お よびイミダゾール（２.２４ｇ）を加えた。混合物を５０℃で１時間加熱し、次 いで室温で２４時間放置し、次いで水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物 を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮すると、ベージュ色 固体として(Ｅ)−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒド ロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチルが得られた。 ＺＡ−１Ｂ．式１０２（ただし、Ｒ³はメトキシエトキシメトキシである） ０℃でメチレンクロリド（１０００ｍｌ）中(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ− ４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５ −イル）−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル（６１.０ｇ）に、ジイソプロピ ルエチルアミン（３０.４ｇ）およびメトキシエトキシメチルクロリド（２９.２ ｇ）を加えた。３時間半後、溶液を希塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮すると、油状 物として(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−４−メトキシエトキシ メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル −４−ヘキセン酸メチルが得られた。 ＺＡ−１Ｃ．式１０２（ただし、アルキルエステルを変える） ＡまたはＢ部の方法に従い、(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ −６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−４− メチル-４−ヘキセン酸メチルを別のアルキルエステル、例えば(Ｅ)−６−（１, ３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベ ンゾフラン−５−イル）−４−メチル−４−ヘキセン酸エチルと置き換えること により、対応するｔ−ブチルジメチルシリルおよびメトキシエトキシメトキシ保 護エステル、例えば(Ｅ)−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３ −ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル）−４−メチル-４−ヘキセン酸エチルが得られる。 実施例ＺＡ−２ ＺＡ−２Ａ．式１０３（ただし、Ｒ^aはｔ−ブチルジメチルシリルである） メタノール（１２５ｍｌ）、ジクロロメタン（１２５ｍｌ）およびピリジン（ ２ｍｌ）に(Ｅ)−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒド ロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチル（１１.０ｇ）を溶かした溶液を、−７８℃に 冷却し、オゾン化酸素気流を吹き込んだ。４５分後、未反応オゾンの存在を示す 青色が現れた。ジメチルスルフィド（５ｍｌ）を加え、冷却浴を除去した。１６ 時間後、溶液を希塩酸、希重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、次に乾 燥し、濃縮した。残留物を、２：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル クロマトグラフィーにかけると、２−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ− １,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル）アセトアルデヒド、ｍｐ８８−９２℃（エーテル）が生成した。 ＺＡ−２Ｂ．式１０３（ただし、Ｒ^aはメトキシエトキシメトキシ） メタノール（３００ｍｌ）中(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−６−メトキシ− ４−メトキシエトキシメトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５ −イル）−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル（７６.０ｇ）に、１Ｎ水酸化ナ トリウム水溶液（３００ｍｌ）を加えた。１時間半後、溶液を水で希釈し、エー テルで２回洗浄し、次いで希塩酸により酸性化した。酸性化した溶液をエーテル で抽出し、抽出物を乾燥し、濃縮すると、(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−６− メトキシ−４−メトキシエトキシメトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾ フラン−５−イル）−４−メチル−４−ヘキセン酸、ｍｐ７７−８２℃（エーテ ル−ヘキサン）が得られた。 Ａ部の方法に従い、(Ｅ)−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１, ３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５− イル）−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに(Ｅ)−６−（１,３−ジ ヒドロ−６−メトキシ−４−メトキシエトキシメトキシ−７−メチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−４−ヘキセン酸を用いると、２ −（１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−４−メトキシエトキシメトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−アセトアルデヒド、ｍｐ６１ −６３℃（ヘキサン−酢酸エチル）が得られた。 実施例ＺＡ−３ ＺＡ−３Ａ．式１０４（ただし、Ｒ^aはｔ−ブチルジメチルシリル、Ｚ¹はメチ ル、およびＺ²は水素である） −７０℃でＴＨＦ（７０ｍｌ）に２−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ −１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル）−アセトアルデヒド（５.２５ｇ）を溶かした溶液に、ＴＨＦ（１ ９ｍｌ）中１Ｎの２−プロペニルマグネシウムブロミドを加えた。溶液を１５分 間−４０℃に保ち、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍｌ）を加えた。 混合物をエーテルで抽出し、抽出物を乾燥し、濃縮すると、４−(４−ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３−ヒドロキシ−２−メチルブタ−１− エン、ｍｐ１３３−４℃（ｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサン）が得られた。 ＺＡ−３Ｂ．式１０４（ただし、Ｒ^a、Ｚ¹およびＺ²を変える） Ａ部の方法に従い、１Ｎの２−プロペニルマグネシウムブロミドの代わりに次 表： に示された式１０３ａの化合物を用いることにより、次表（表中、ＴＢＤＭＳは ｔ−ブチルジメチルシリルを意味する）に示された式１０４の対応する化合物が 得られる。 ＺＡ−３Ｃ．式１０４（ただし、Ｒ^aはメトキシエトキシメトキシである） 上記ＡまたはＢ部の方法に従い、４−ｔ−ブチルジメチルシリル−アセトアル デヒドの代わりに式１０３の対応する４−メトキシエトキシメトキシ−アセトア ルデヒド（例えば実施例２Ｂの記載に従い製造）を用いることにより、式１０４ の対応する保護化合物が得られ、続いてこれらは下記実施例（保護基の置換につ いては具体的に記載せず）で使用され得る。 実施例ＺＡ−４ ＺＡ−４Ａ．式１０５（ただし、Ｒ^aはｔ−ブチルジメチルシリル、Ｚ¹および Ｚ⁴はメチル、Ｚ²およびＺ³は水素、およびアルキルはメチルである） ｏ−プロピオン酸トリメチル（２５ｍｌ）およびプロピオン酸（０.０８ｍｌ ）に４−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３−ヒドロキシ− ２−メチルブタ−１−エン（０.９１ｇ）を溶かした溶液を、２.５時間１１０℃ に加熱した。溶媒を減圧化濃縮すると、油状物として(Ｅ)−６−(４−ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２,４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチル が得られた。 ＺＡ−４Ｂ．式１０５（ただし、Ｚ¹およびＺ²を変える） Ａ部の方法に従い、４−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジ ヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル） −３−ヒドロキシ−２−メチルブタ−１−エンの代わりに例えば実施例３Ｂの記 載に従い製造された式１０４の化合物を用いることにより、下表に示された式１ ０５（ただし、アルキルはメチル）の化合物が得られる。 ＺＡ−４Ｃ．式１０５（ただし、Ｒ^aはｔ−ブチルジメチルシリル、Ｚ¹はメチ ル、Ｚ²は水素であって、Ｚ³、Ｚ⁴およびアルキルを変える） ＡおよびＢ部に従い、ｏ−プロピオン酸トリメチルの代わりに下表に示された 式１０４ａの化合物を用いることにより、 下表に示された式１０５（ただし、Ｒ^aはＴＢＤＭＳ）の対応する化合物が得ら れる。 実施例ＺＡ−５ ＺＡ−５Ａ．式Ｉ-ＺＡ-Ａ（ただし、Ｚ¹およびＺ⁴はメチル、Ｚ²およびＺ³は 水素、およびアルキルはメチルである） テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中(Ｅ)−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾ フラン−５−イル）−２,４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチル（０.８ｇ）に、 テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中１Ｎのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ リドを加えた。１０分後、溶液を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物 を乾燥し、濃縮すると、油状物として(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒド ロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル） −２,４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチルが得られた。 ＺＡ−５Ｂ．式Ｉ-ＺＡ-Ａで示される他の化合物 Ａ部の方法に従い、(Ｅ)−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１, ３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５− イル）−２,４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに、例えば実施例４ Ｂおよび４Ｃの記載に従い製造された式１０５の化合物を用いることにより、下 表に示された式Ｉ-ＺＡ-Ａの化合物が得られる。 実施例ＺＡ−６ ＺＡ−６Ａ．式１-ＺＡ-Ｍ２（ただし、Ｚ¹およびＺ⁴はメチル、並びにＺ²お よびＺ³は水素である） メタノール（１０ｍｌ）中(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ− ６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２,４ −ジメチル−４−ヘキセン酸メチル（０.８５ｇ）に、水（５ｍｌ）に水酸化リ チウム（０.４ｇ）を溶かした溶液を加えた。室温で４時間後、溶液を氷水中に 注ぎ、１０％塩酸水溶液により酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥 し、濃縮すると、(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２,４−ジメチル −４−ヘキセン酸、ｍｐ１２０−３℃（ｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサン） が得られた。 ＺＡ−６Ｂ．式１-ＺＡ-Ｍ２で示される他の化合物 Ａ部の方法に従い、(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メ トキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２,４−ジメ チル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに、例えば実施例５Ｂの記載に従い製造さ れた式Ｉ-ＺＡ-Ｍ１で示される他の化合物を用いることにより、下表に示された 式Ｉ-ＺＡ-Ｍ２の化合物が得られる。 実施例ＺＡ−７ ＺＡ−７Ａ．式１０６（ただし、Ｒ^aはメトキシエトキシメトキシおよびＺ¹は メチルである） トルエン（２５０ｍｌ）に２−（１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−４−メト キシエトキシメトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル） アセトアルデヒド（１０.３ｇ）および２−（トリフェニルホスホルアニリデン ）−プロピオンアルデヒド（１１.６ｇ）を溶かした溶液を７時間還流した。溶 媒を減圧下除去し、残留物を、９：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲ ルクロマトグラフィーにかけると、(Ｅ)−４−（１,３−ジヒドロ−６−メトキ シ−４−メトキシエトキシメトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル）−２−メチルブタ−２−エンアルデヒド、ｍｐ６７−６８℃（メチ レ ンクロリド／ヘキサン）が得られた。 ＺＡ−７Ｂ．式１０６（ただし、Ｚ¹を変える） Ａ部の方法に従い、２−(トリフェニルホスホルアニリデン)−プロピオンアル デヒドの代わりに下表に示されている式１０３ｂの化合物を用いることにより、 式１０６（ただし、Ｒ^aはメトキシエトキシメトキシである）の対応する化合物 が得られる。 実施例ＺＡ−８ ＺＡ−８Ａ．式１０７（ただし、Ｒ^aはメトキシエトキシメトキシ、Ｚ¹、Ｚ³ およびＺ⁴は全てメチル、およびアルキルはエチルである） 蒸留したばかりのジイソプロピルアミン（０.４２５ｍｌ）を無水ＴＨＦ（１ ０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（０.６３ｍｌ、２.３５モル ）をゆっくりと加え、反応物を０℃で２０分間撹拌し、−７８°に冷却した。イ ソ酪酸エチル（０.２００ｍｌ）を加え、生成した溶液を４０分間−７８℃で撹 拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）に(Ｅ)−４−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−４ −メトキシエトキシメトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５− イル)−２−メチルブタ−２−エンアルデヒド（３６５ｍｇ）を溶かした溶液を 加え、３０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ₄Ｃｌの濃縮溶液に注ぎ、酢酸エチ ル（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮すると、油状 物として４２０ｍｇ（８７％）の(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−メトキシエ トキシメトキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５ −イル)−２,２,４−トリメチル−３−ヒドロキシ−４−ヘキセン酸エチルが得 られた。 ＺＡ−８Ｂ．式１０７（ただし、Ｒ^aはｔ−ブチルジメチルシリルまたはメト キシエトキシメトキシであり、Ｚ¹、Ｚ³、Ｚ⁴およびアルキルを変える） Ａ部の方法に従い、(Ｅ)−４−（１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−４−メト キシエトキシメトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル） −２−メチルブタ−２−エンアルデヒドの代わりに式１０６（例えば実施例ＺＡ −７Ｂの記載に従い製造）で示される化合物を用い、それらをイソ酪酸エチルま たは下表に示されている式１０６ａの化合物と反応させることにより、 下表に示されている式１０７（ただし、Ｒ^aはメトキシエトキシメトキシである ）の対応する化合物が得られる。 実施例ＺＡ−９ ＺＡ−９Ａ．式Ｉ-ＺＡ-Ｍ１（ただし、Ｚ²はヒドロキシ、Ｚ¹、Ｚ³およびＺ⁴ は全てメチル、およびアルキルはエチルである） 実施例ＺＡ−１３Ｂの方法に従い、(Ｅ)−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベン ゾフラン−５−イル）−２,４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに、( Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−メトキシエトキシメトキシ−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２，２,４−トリメチ ル−３−ヒドロキシ−４−ヘキセン酸エチルおよび例えば実施例ＺＡ−８Ｂの記 載に従い製造された式１０７の化合物を用いることにより、(Ｅ)−６−（１,３ −ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベン ゾフラン−５−イル）−２，２,４−トリメチル−３−ヒドロキシ−４−ヘキセ ン酸エチルおよび式Ｉ−ＺＡ−Ｍ１の対応する化合物が得られる。 ＺＡ−９Ｂ．式Ｉ-ＺＡ-Ｍ２（ただし、Ｚ²はヒドロキシ、Ｚ¹、Ｚ³およびＺ⁴ は全てメチル、およびアルキルはエチルである） 実施例ＺＡ−６Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロ キシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）− ２,４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに(Ｅ)−６−（１,３−ジヒド ロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル）−２，２,４−トリメチル−３−ヒドロキシ−４−ヘキセン酸エチ ルおよび上記Ａ部の記載に従い製造された式Ｉ-ＺＡ-Ｍ１の対応する化合物を用 いることにより、(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２,２,４−トリメ チル−３−ヒドロキシ−４−ヘキセン酸、ｍｐ１８０−１８１℃（エーテル／酢 酸エチル）および次表に示されている式Ｉ−ＺＡ−Ｍ２（ただし、Ｚ²はＯＨで ある）の対応する化合物が得られる。 実施例ＺＡ−１０ ＺＡ−１０Ａ．式１０８(ただし、Ｒ^aはｔ−ブチルジメチルシリル、Ｒ^bおよ びＺ¹は共にメチル、Ｚ³およびＺ⁴は水素、およびアルキルはエチルである) (Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−３−ヒドロ キシ−４−メチル−４−ヘキセン酸エチル（９７４ｍｇ）を、ＣＨ₃ＣＮ（２５ ｍｌ）中よう化メチルの６：１混合物に溶かした。次いで酸化銀を加え（５.１ ｇ）、混合物を２４時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、セライト床によ り濾過した。セライトをＣＨ₂Ｃｌ₂（８０ｍｌ）および酢酸エチル（８０ｍｌ） で洗浄した。有機層を合わせ、濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラム（シリカ ゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ８：２）に通すと、無色油状物として６０１ｍｇ （６０％）の生成物(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル）−３−メトキシ−４−メチル−４−ヘキセン酸エチルが得られた。 ＺＡ−１０Ｂ．式１０８(ただし、Ｒ^b、Ｚ¹、Ｚ³、Ｚ⁴およびアルキルを変え る) Ａ部の方法に従い、所望により(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフ ラン−５−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ヘキセン酸エチルの代わ りに、例えば実施例ＺＡ−９の記載に従い製造された式１０７で示される他の化 合物を用い、さらに所望によりよう化メチルの代わりに他の低級アルキルハライ ドを用いることにより、式１０８（ただし、保護基Ｒ^aはｔ−ブチルジメチルシ リルまたはメトキシエトキシメトキシである）の対応する化合物、例えば下表に 示されているものが得られる。 実施例ＺＡ−１１ ＺＡ−１１Ａ．式Ｉ-ＺＡ-Ｍ１（ただし、Ｒ^bおよびＺ¹は両方ともメチル、Ｚ³ およびＺ⁴は水素、およびアルキルはエチルである） 実施例ＺＡ−５Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾ フラン−５−イル）−２，４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに(Ｅ) −６−（１,３−ジヒドロ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−３−メトキシ−４ −メチル−４−ヘキセン酸エチルおよび例えば実施例ＺＡ−１０Ｂの記載に従い 製造された式１０８の化合物を用いることにより、(Ｅ)−６−（１,３−ジヒド ロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル）−３−メトキシ−４−メチル−４−ヘキセン酸エチルおよび式Ｉ- ＺＡ-Ｍ１の対応する化合物が得られる。 ＺＡ−１１Ｂ．式Ｉ-ＺＡ-Ｍ２（ただし、Ｚ²はアルコキシである） 実施例ＺＡ−６Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロ キシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）− ２,４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに(Ｅ)−６−（１,３−ジヒド ロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル）−３−メトキシ−４−メチル−４−ヘキセン酸エチルおよび上記Ａ 部の記載に従い製造された式Ｉ-ＺＡ-Ｍ１の対応する化合物を用いることにより 、(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−３−メトキシ−４−メチル−４− ヘキセン酸、ｍｐ１３３−１３５℃（ヘキサン／メチレンクロリド）および下表 に示されている式Ｉ-ＺＡ-Ｍ２の対応する化合物が得られる。 実施例ＺＡ−１２ ＺＡ−１２Ａ．式１０９（ただし、Ｒ^aはメトキシエトキシメトキシ、Ｒ^bはＯ ＨおよびＺ¹はメチルである） メタノール（６０ｍｌ）に(Ｅ)−４−（１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−４ −メトキシエトキシメトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５− イル）−２−メチルブタ−２−エンアルデヒド（４.６ｇ）を溶かした溶液に、 水素化ほう素ナトリウム（０.５２８ｇ）を加えた。１時間後、反応物を水（２ ５０ｍｌ）に加え、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥し 、濃縮すると、(Ｅ)−４−（１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−４−メトキシエ トキシメトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２− メチルブタ−２−エン−１−オールが得られた。 ＺＡ−１２Ｂ．式１０９（ただし、Ｒ^aはメトキシエトキシメトキシ、Ｒ^bはＯ ＨおよびＺ¹はメチルである） ０℃でメチレンクロリド（１００ｍｌ）に(Ｅ)−４−(１,３−ジヒドロ−６− メトキシ−４−メトキシエトキシメトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾ フラン−５−イル)−２−メチルブタ−２−エン−１−オール（４.６ｇ）を溶か した溶液に、トリフェニルホスフィン（３.６４ｇ）、次いでＮ−ブロモスクシ ンイミド（２.４８ｇ）を加えた。１５分後、溶液を１０％重亜硫酸ナトリウム 水溶液、水、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮した。残留 物を、４：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに かけると、(Ｅ)−４−（１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−４−メトキシエトキ シメトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２−メチ ルブタ−２−エニルブロミド、ｍｐ７４−７５℃（ヘキサン）が得られた。 ＺＡ−１２Ｃ．式１０９（ただし、Ｚ¹を変える） Ｂ部の方法に従い、(Ｅ)−４−（１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−４−メト キシエトキシメトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル） −２−メチルブタ−２−エンアルデヒドの代わりに下表に示されている式１０６ の化合物を用いることにより、 式１０９（ただし、Ｒ^aはメトキシエトキシメトキシおよびＲ^bはブロモである） の対応する化合物が得られる。 実施例ＺＡ−１３ ＺＡ−１３Ａ．式１１０（ただし、Ｒ^aはメトキシエトキシメトキシ、Ｚ¹およ びＺ³はメチル、およびアルキルはイソプロピルである） ヘキサン（１１.８ｍｌ）中１.３８モルのｎ−ブチルリチウム溶液を、−１０ ℃でテトラヒドロフラン（５０ml）中ジイソプロピルアミン（２.４５ｍｌ）に 加えた。２０分後、溶液を−７８℃に冷却し、(Ｒ)−４−イソプロピル−３−プ ロピオニル−２−オキサゾリジノン［「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ ル・ソサエティー」、１０３：２１２７（１９８１）に記載された要領で製造］ （３.２３ｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）から成る溶液を加えた。 ３０分後、テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中(Ｅ)−４−（１,３−ジヒドロ− ６−メトキシ−４−メトキシエトキシメトキシ−７−メチル−３−オキソイソベ ンゾフラン−５−イル）−２−メチルブタ−２−エニルブロミド（２.５４ｇ） を加えた。反応温度をゆっくりと−１０℃に到達させ、次いでその温度で３時間 維持した。反応を１０％塩化アンモニウム水溶液でクェンチングし、次いで酢酸 エチルで抽出した。抽出物を１０％塩酸、希重炭酸ナトリウム水溶液および水で 洗浄し、次いで乾燥し、濃縮した。残留物を、２：１ヘキサン：アセトンで溶離 するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、油状物として(Ｅ)−３−［６− （１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−４−メトキシエトキシメトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２−（Ｓ）,４−ジメチルヘキ サノイル］−４−（Ｒ）−イソプロピル−２−オキサゾリジノンが得られた。 ＺＡ−１３Ｂ．式１１０（ただし、Ｒ^aはＨ、Ｚ¹およびＺ³はメチル、および アルキルはイソプロピルである） メタノール（２５ｍｌ）に(Ｅ)−３−［６−（１,３−ジヒドロ−６−メトキ シ−４−メトキシエトキシメトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル）−２−（Ｓ）,４−ジメチルヘキサノイル］−４−（Ｒ）−イソプ ロピル−２−オキサゾリジノン（１.３ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０. ６ｇ）を溶かした溶液を、室温で２４時間放置した。溶液をメチレンクロリドで 希釈し、希重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮した 。残留物を、９９.２：０.８メチレンクロリド：メタノールで溶離するシリカゲ ルクロマトグラフィーにかけると、(Ｅ)−３−［６−（１,３−ジヒドロ−６− メトキシ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル）−２−(Ｓ),４−ジメチルヘキサノイル］−４−（Ｒ）−イソプロピル−２ −オキサゾリジノン、ｍｐ１２７−１２８℃（ヘキサン／メチレンクロリド）が 得られた。 ＺＡ−１３Ｃ．式１１０（ただし、Ｚ¹、Ｚ³およびアルキルを変える） ＡおよびＢ部の方法に従い、（Ｒ）−４−イソプロピル−３−プロピオニル− ２−オキサゾリジノンの代わりに下表： に示されている式１０９ａの化合物を用い、それを(Ｅ)−４−（１,３−ジヒド ロ−６−メトキシ−４−メトキシエトキシメトキシ−７−メチル−３−オキソイ ソベンゾフラン−５−イル）−２−メチルブタ−２−エニルブロミドまたは実施 例ＺＡ−１２Ｃの記載に従い製造された式１０９の化合物と反応させることによ り、下表に示されている式１１０（ただし、Ｒ^aはＭＥＭであり、次いでこれは 水素に変換される）の対応する化合物が得られる。 実施例ＺＡ−１４ ＺＡ−１４Ａ．式Ｉ-ＺＡ-Ｅ（ただし、Ｚ¹およびＺ³はメチルである） ０℃でテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）に(Ｅ)−３−［６−（１,３−ジヒド ロ−６−メトキシ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル）−２−（Ｓ）,４−ジメチルヘキサノイル）−４−（Ｒ）−イソプ ロピル−２−オキサゾリジノン（０.８ｇ）を溶かした溶液に、３０％過酸化水 素水溶液（０.８ｍｌ）、次いで水（３ｍｌ）に水酸化リチウム（０.０８６ｇ） を溶かした溶液を加えた。０℃で１.２５時間後、１０％チオ硫酸ナトリウム水 溶液（３ｍｌ）を加えることにより、反応をクエンチングした。５分後、溶媒を 減圧下除去し、残留物を水（３０ｍｌ）に溶かした。１０％水酸化ナトリウム水 溶液を加えることによりｐＨを１２に調節し、次いで溶液をメチレンクロリドで 洗浄した。次に、塩酸を加えることにより溶液をｐＨ１に調節し、次いで酢酸エ チルで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮すると、(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ −４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル）−２−（Ｓ）,４−ジメチル−４−ヘキセン酸、ｍｐ１１４−１１５ ℃（ヘキサン／メチレンクロリド）が得られた。 ＺＡ−１４Ｂ．式Ｉ-ＺＡ-Ｅ（ただし、Ｚ¹およびＺ³を変える） Ａ部の方法に従い、(Ｅ)−３−［６−（１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−４ −ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２−（ Ｓ）,４−ジメチルヘキサノイル）−４−（Ｒ）−イソプロピル−２−オキサゾ リジノンの代わりに実施例ＺＡ−１３Ｃ記載の要領で製造された式１１０の化合 物を用いることにより、下表に示されている式Ｉ-ＺＡ-Ｅの対応する化合物が得 られる。 実施例ＺＡ−１５ ＺＡ−１５Ａ．式１１１（ただし、Ｒ^aはメトキシエトキシメトキシ、Ｚ¹はメ チル、Ｚ⁴は水素、およびアルキルはエチルである） 蒸留したばかりのジイソプロピルアミン（０.４３５ｍｌ）をＴＨＦ（１０ｍ ｌ）に溶かした。溶液を０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１.３ｍｌ、２.３８モル ）を加えた。混合物を２０分間０℃で撹拌した。氷浴をドライアイス−アセトン 浴と取り換え、ＴＨＦ（２ｍｌ）にベンジリジングリシンエチルエステル（０. ４４５ｇ）を溶かした溶液を−７８°でゆっくりと加えた。生成した赤色溶液を ４０分間−７８℃で撹拌した。次に、この溶液を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＨ ＭＰＡ（２ｍｌ）に(Ｅ)−４−（１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−４−メトキ シエトキシメトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）− ２−メチルブタ−２−エニルブロミド（０.６６７ｇ）を溶かした溶液にカニュ ーレで移した。混合物を−７８℃で９０分間撹拌した後、反応混合物をＮＨ₄Ｃ ｌの濃縮溶液中に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ てＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮すると、薄黒色油状物が得られ、これをカラム（シ リカゲル、酢酸エチル）に通すと、明黄色油状物として生成物(Ｅ)−６−（４− メトキシエトキシメトキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２−アミノ−４−メチル−４−ヘキセ ン酸エチル０.４４３ｇ（６３％）が得られた。 ＺＡ−１５Ｂ．式１１１（ただし、Ｒ^aはｔ−ブチルジメチルシリルまたはメ トキシエトキシメトキシであり、Ｚ¹、Ｚ⁴およびアルキルを変える） Ａ部の方法に従い、所望により(Ｅ)−４−（１,３−ジヒドロ−６−メトキシ −４−メトキシエトキシメトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル）−２−メチルブタ−２−エニルブロミドの代わりに例えば実施例ＺＡ −１２Ｃ記載の要領で製造された式１０９の適当な化合物を用いることにより、 下表に示されている式１１１（ただし、Ｒ^aはｔ−ブチルジメチルシリルまたは メトキシエトキシメトキシである）の化合物が得られる。 実施例ＺＡ−１６ ＺＡ−１６Ａ．式Ｉ-ＺＡ-Ｍ１（ただし、Ｚ¹はメチル、Ｚ³はＮＨ₂、Ｚ²およ びＺ⁴は水素、およびアルキルはエチルである） 実施例ＺＡ−５Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾ フラン−５−イル）−２,４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに(Ｅ) −６−（４−メトキシエトキシメトキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２−アミノ−４−メチル −４−ヘキセン酸エチルおよび例えば実施例ＺＡ−１５Ｂ記載の要領で製造され た式１１１の化合物を用いることにより、(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４− ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル）−２−アミノ−４−メチル−４−ヘキセン酸エチルおよび式Ｉ-ＺＡ-Ｍ１の 対応する化合物が得られる。 ＺＡ−１６Ｂ．式Ｉ-ＺＡ-Ｍ２（ただし、Ｚ³はＮＨ₂である） 実施例ＺＡ−６Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロ キシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）− ２,４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに(Ｅ)−６−（１,３−ジヒド ロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル）−２−アミノ−４−メチル−４−ヘキセン酸エチルおよび上記Ａ部 の記載に従い製造された式Ｉ-ＺＡ-Ｍ１の対応する化合物を用いることにより、 (Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２−アミノ−４−メチル−４−ヘキ セン酸、ｍｐ２２５−２２７℃（塩酸塩として）（エタノール）および下表に示 されている式Ｉ-ＺＡ-Ｍ２（ただし、Ｚ³はＮＨ₂である）が得られる。 実施例ＺＡ−１７ ＺＡ−１７Ａ．式Ｉ-ＺＡ-Ｇ（ただし、Ｒ^bおよびＺ¹は両方ともメチル、Ｚ⁴ は水素、およびアルキルはエチルである） (Ｅ)−６−（４−メトキシエトキシメトキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２−アミノ−４− メチル−４−ヘキセン酸エチル（３７３ｍｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）に溶か し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（０.１７ｍｌ）およびメチルスルホニル クロリド（０.０９ｍｌ）を加えた。混合物を、０℃で１時間および室温で２時 間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で 洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮乾固して得られた残留物を、カラム（シリカ ゲル、ヘキサン-ＥｔＯＡｃ １：１）に通すと、無色油状物として３６８ｍｇ（ ８２％）の(Ｅ)−６−（４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２−メチルスルホニルア ミノ−４−メチル−４−ヘキセン酸エチルが得られた。 ＺＡ−１７Ｂ．式Ｉ-ＺＡ-Ｍ２（ただし、Ｚ³はＮＨＳＯ₂−Ｒ^bであり、Ｒ^b、 Ｚ¹およびＺ⁴を変える） 実施例ＺＡ−６Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキ シ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２ ,４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに(Ｅ)−６−(４−ヒドロキシ− １,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル)−２−メチルスルホニルアミノ−４−メチル−４−ヘキセン酸エチル および例えば実施例ＺＡ−１５の記載に従い製造され、上記Ａ部の記載に従い式 Ｉ-ＺＡ-Ｇに化合物に変換された式１１１の化合物を用いることにより、(Ｅ)− ６−(４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イル)−２−メチルスルホニルアミノ−４−メチル− ４−ヘキセン酸（泡沫として得られる）および下表に示された通りの式Ｉ-ＺＡ- Ｍ２（ただし、Ｚ³はＮＨＳＯ₂−Ｒ^bである）の対応する化合物が得られる。 実施例ＺＡ−１８ ＺＡ−１８Ａ．式１１２（ただし、Ｒ^aはメトキシエトキシメトキシ、Ｚ¹、Ｚ³ およびＺ⁴は全てメチル、およびアルキルはエチルである） 新たに製造したばかりのリチウムジイソプロピルアミド（２.８ミリモル／１ ０ｍｌ ＴＨＦ）の溶液を−７８℃に冷却し、イソ酪酸エチル（０.７５ｍｌ）を ゆっくりと加えた。溶液を−７８℃で４０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（２ｍｌ） およびＨＭＰＡ（１.５ｍｌ）に(Ｅ)−４−（１,３−ジヒドロ−６−メトキシ− ４−メトキシエトキシメトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５ −イル）−２−メチルブタ−２−エニルブロミド（０.６ｇ）を溶かした溶液を 、温度が−６０℃未満に維持されるような速度で注射器により加えた。−７８℃ で３０分間撹拌後、混合物をＮＨ₄Ｃｌの濃縮溶液１００ｍｌ中に注いだ。有機 および水相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を 合 わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮して得られた残留物をカラム（シリカゲル、Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂−ＥｔＯＡｃ ９５：５）に通すと、無色油状物として４８０ｍｇ（７ ４％）の(Ｅ)−６−(４−メトキシエトキシメトキシ−１,３−ジヒドロ−６−メ トキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２,２,４−ト リメチル−４−ヘキセン酸エチルが得られた。 ＺＡ−１８Ｂ．式Ｉ-ＺＡ-Ｍ２（ただし、Ｚ¹はＨまたは低級アルキル、並び にＺ³およびＺ⁴はＨ、低級アルキルまたはフェニルである） 実施例ＺＡ−６Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロ キシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）− ２,４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに(Ｅ)−６−（４−メトキシ エトキシメトキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ イソベンゾフラン−５−イル）−２,２,４−トリメチル−４−ヘキセン酸エチル および例えば実施例ＺＡ−１２に記載された要領で製造され、上記Ａ部に記載さ れた通り式１１２の化合物に変換された、式１０９の化合物を用いることにより 、(Ｅ)−６−（４−メトキシエトキシメトキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２,２,４−トリメ チル−４−ヘキセン酸、ｍｐ１６３−１６５（ヘキサン／酢酸エチル）および下 表に示されている式Ｉ-ＺＡ-Ｍ２の対応する化合物が得られる。 実施例ＺＡ−１９ ＺＡ−１９Ａ．式１１３（ただし、Ｒ^aはメトキシエトキシメトキシ、Ｚ¹はメ チル、Ｚ⁴は水素、およびアルキルはエチルである） ０°でＤＭＦ（５ｍｌ）にジメチルホスホノ酢酸エチル（１３５ｍｇ）を溶か した溶液に、５０％ＮａＨ／油状物（３３ｍｇ）を加え、混合物を１０分間撹拌 した。(Ｅ)−４−（１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−４−メトキシエトキシメ トキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２−メチルブ タ−２−エニルブロミド（６００ｍｇ）を同じ温度で加え、３０分で室温に到達 させた。反応物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラ フィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂、次いでＥｔＯＡｃ）により精製すると、油状物として(Ｅ) −６−（４−メトキシエトキシメトキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２−（ジメチルホスホノ ）−４−メチル−４−ヘキセン酸エチルが得られた。 ＺＡ−１９Ｂ．式Ｉ-ＺＡ-Ｉ（ただし、Ｚ¹はメチル、Ｚ⁴はＨ、およびアルキ ルはエチルである） 実施例ＺＡ−５Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾ フラン−５−イル）−２，４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに(Ｅ) −６−（４−メトキシエトキシメトキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２−（ジメチルホスホノ ）−４−メチル−４−ヘキセン酸エチルを用いることにより、(Ｅ)−６−（１, ３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベ ンゾフラン−５−イル）−２−（ジメチルホスホノ）−４−メチル−４−ヘキセ ン酸エチルが得られる。 ＺＡ−１９Ｃ．式Ｉ-ＺＡ-Ｍ２（ただし、Ｚ¹はＨまたは低級アルキル、Ｚ³は Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ₃）₂およびＺ⁴はＨまたは低級アルキルである） 実施例ＺＡ−６Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロ キシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）− ２，４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに(Ｅ)−６−（１,３−ジヒ ドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラ ン−５−イル）−２−（ジメチルホスホノ）−４−メチル−４−ヘキセン酸エチ ルおよび式Ｉ-ＺＡ-Ｉで示される化合物（例えば実施例ＺＡ−１２の記載に従い 式１０９の化合物から製造され、上記Ａ部の記載に従い式Ｉ-ＺＡ-Ｉの化合物に 変換された）を用いることにより、(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロ キシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）− ２−（ジメチルホスホノ）−４−メチル−４−ヘキセン酸、ｍｐ１８７−１８９ （エーテル／メチレンクロリド）および下表に示されている式Ｉ-ＺＡ-Ｍ２（た だし、Ｚ²はＨおよびＺ³はＰ(Ｏ)(ＯＣＨ₃)₂である）の対応する化合物が得られ る。 実施例Ｉ-ＺＡ-２０ ＺＡ−２０Ａ．式Ｉ-ＺＡ-Ｊ（ただし、Ｚ¹はメチル、Ｚ⁴は水素、およびアル キルはエチルである） １．メタノール（３ｍｌ）に(Ｅ)−６−（４−メトキシエトキシメトキシ−１ ,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５ −イル）−２−（ジメチルホスホナト）−４−メチル−４−ヘキセン酸エチル（ ３００ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１５０ｍｇ）を溶かした溶液を、 １５分間還流し、室温に冷却し、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液 を１０％ＮａＨＣＯ₃、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して得られた 粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製すると、 油状物として式Ｉ-ＺＡ-Ｉの化合物、(Ｅ)−６−（４−ヒドロキシ−１,３−ジ ヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル） −２−（ジメチルホスホノ）−４−メチル−４−ヘキセン酸エチルが得られた。 ２．こうして得られたホスホネート（３００ｍｇ）、よう化ナトリウム（９０ ０ｍｇ）およびアセトン（１０ｍｌ）からなる懸濁液を３時間還流した。溶媒を 除去し、残留物を水に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水溶液を１０％ＨＣｌによ り酸性化した。水溶液を塩化ナトリウムにより飽和させ、ＥｔＯＡｃにより抽出 し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュ クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ、４：１）により精製すると、油状 物として(Ｅ)−６−（４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２−（メチルホスホノ）− ４−メチル−４−ヘキセン酸エチルが得られた。 ＺＡ−２０Ｂ．式Ｉ-ＺＡ-Ｍ２（ただし、Ｚ¹はＨまたは低級アルキル、Ｚ³は Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＯＣＨ₃)およびＺ⁴はＨまたは低級アルキルである） 実施例ＺＡ−６Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロ キシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）− ２，４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに(Ｅ)−６−（４−ヒドロキ シ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラ ン−５−イル）−２−（メチルホスホノ）−４−メチル−４−ヘキセン酸エチル および式Ｉ-ＺＡ-Ｉで示される化合物（例えば実施例ＺＡ−１９の記載に従い製 造され、上記Ａ部の記載に従い式Ｉ-ＺＡ-Ｊの化合物に変換）を用いることによ り、(Ｅ)−６−（４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２−（メチルホスホノ）−４− メチル−４−ヘキセン酸（泡沫として得られる）および下表に示されている式Ｉ -ＺＡ-Ｍ２［ただし、Ｚ²はＨおよびＺ³はＰ(Ｏ)(ＯＨ)(ＯＣＨ₃)である］の対 応する化合物が得られる。 実施例ＺＡ−２１ ＺＡ−２１Ａ．式Ｉ-ＺＡ-Ｍ２（ただし、Ｚ¹はメチル、Ｚ²およびＺ⁴は水素 、およびＺ³はＳ(Ｏ)_m−Ｚ¹²、ｍは１およびＺ¹²はメチルである） アルミナ（１４.０ｇ）を水（２.８ｍｌ）で処理し、遊離流動性粉末が形成さ れるまでスラリーを振り混ぜた。ジクロロメタン（３ｍｌ）にＥ−７−（１,３ −ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベン ゾフラン−５−イル）−４−メチル−２−メチルチオヘキセン酸（０.１５２ｇ ）を溶かした溶液を、上記で製造されたアルミナ（０.４３ｇ）およびオキソン( 商標)(ペルオキシモノ硫酸カリウム)(０.２９ｇ)で処理した。混合物を還流温度 で２時間激しく撹拌し、次いで冷却した。生成物を、１００：１０：１ ジクロ ロメタン：メタノール：酢酸で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかける と、Ｅ−７−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−２−メチルスルフィニ ルヘキセン酸、ｍｐ６０−７５℃（メタノール／塩化メチレン）が得られた。 ＺＡ−２１Ｂ．式Ｉ-ＺＡ-Ｍ２（ただし、Ｚ³はＳ(Ｏ)_m−Ｚ¹²およびｍは１で あって、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ⁴およびＺ¹²を変える） Ａ部の方法に従い、Ｅ−７−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−２ −メチルチオヘキセン酸の代わりに式Ｉ-ＺＡ-Ａ（ただし、Ｚ³はチオ低級アル キルである）で示される化合物（例えば、実施例ＺＡ−６の記載に従い製造され た）を用いることにより、下表に示されている式Ｉ-ＺＡ-Ｍ２（ただし、Ｚ³は Ｓ(Ｏ)_m−Ｚ¹²およびｍは１である）の対応する化合物が得られる。 ＺＡ−２１Ｃ．式Ｉ-ＺＡ-Ｍ２（ただし、Ｚ³はＳ(Ｏ)_m−Ｚ¹²およびｍは２で ある） Ａ部の方法に従い、Ｅ−７−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−２ −メチルチオヘキセン酸の代わりにＥ−７−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキ シ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−４ −メチル−２−メチルスルフィニルヘキセン酸および上記Ｂ部で製造された化合 物を用いることにより、Ｅ−７−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メ トキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル− ２−メチルスルホニルヘキセン酸および式Ｉ-ＺＡ-Ｍ２（ただし、Ｚ³はＳ(Ｏ)_m −Ｚ¹²およびｍは２である）の対応する化合物が得られる。 実施例ＺＡ−２２ ＺＡ−２２Ａ．式１１４（ただし、Ｒ^aはメシル、ハロはクロロ、およびアル キルはｔ−ブチルである） ２−（４−メタンスルホニルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒド（２.１７ ｇ）および２−クロロ−２−トリフェニルホスファーアニリデンアセテート（５ .７ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶かし、混合物を還流温度で１時間加熱した 。 室温に冷却し、溶媒を除去した後、残留物をフラッシュカラム（シリカゲル、ヘ キサン−ＥｔＯＡｃ ６：４）に通すと、無色油状物として２.７７ｇの(Ｅ)−４ −（１,３−ジヒドロ−４−メタンスルホニルオキシ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２−クロロブタ−２−エン酸ｔ −ブチルが得られた。 ＺＡ−２２Ｂ．式１１４（ただし、Ｒ^aはメシルおよびハロはＦである） Ａ部の方法に従い、２−クロロ−２−トリフェニルホスファーアニリデンアセ テートの代わりに式１０３ｃで示される化合物を用いることにより、式１１４（ ただし、ハロはＦである）の対応する化合物が得られる。 実施例ＺＡ−２３ ＺＡ−２３Ａ．式１１５（ただし、Ｒ^aはメシルおよびハロはクロロである） (Ｅ)−４−（１,３−ジヒドロ−４−メタンスルホニルオキシ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２−クロロブタ−２ −エン酸ｔ−ブチル（２.７ｇ）を、蒸留したばかりのトリフルオロ酢酸（２５ ｍｌ）に溶かし、室温で９０分間撹拌した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）で 希釈し、濃縮乾固し、クリーム固体が得られるまでこれを反復した。この固体を ヘキサン−ＣＨ₂Ｃｌ₂の４：１混合物（２５ｍｌ）から再結晶化すると、白色結 晶として２.１１ｇの(Ｅ)−４−（１,３−ジヒドロ−４−メタンスルホニルオキ シ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２ −クロロブタ−２−エン酸、ｍｐ２００−２０３°（ｄ）が得られた。 こうして生成された酸（１.１ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かした溶液に、 アルゴン下室温でＢＨ₃.ジメチルスルフィド錯体（０.４２７ｍｌ）を加えた。 混合物を室温で２４時間撹拌し、０℃に冷却し、過剰のボランを水（１ｍｌ）で 注意深く破壊した。混合物を濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラム（シリカゲ ル、ヘキサン−酢酸エチル）に通すと、粘稠性油状物として５０４ｍｇの(Ｅ)− ４−（１,３−ジヒドロ−４−メタンスルホニルオキシ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２−クロロブタ−２−エン− １−オールが得られた。 −１０℃でこうして生成されたアルコール（５００ｍｇ）およびトリフェニル ホスフィン（４５５ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）に溶かした溶液に、１回分量 でＮ−ブロモスクシンイミド（２８３ｍｇ）を加えた。混合物を−１０℃で２５ 分間撹拌し、次いで重亜硫酸ナトリウムの濃縮溶液（５０ｍｌ）に注いだ。水お よび有機相を分離し、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わ せ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラム（シリカゲ ル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ６：４）に通すと、白色結晶として４１１ｍｇの(Ｅ )−４−（１,３−ジヒドロ−４−メタンスルホニルオキシ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−１−ブロモ−２−クロロブ タ−２−エン、ｍｐ１４６−１４８°が得られた。 ＺＡ−２３Ｂ．式１１５（ただし、ハロはフルオロである） Ａ部の方法に従い、(Ｅ)−４−（１,３−ジヒドロ−４−メタンスルホニルオ キシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）− ２−クロロブタ−２−エン酸ｔ−ブチルの代わりに式１１４で示される化合物を 用いることにより、式１１４（ただし、ハロはフルオロである）の対応する化合 物が得られる。 実施例ＺＡ−２４ ＺＡ−２４Ａ．式Ｉ-ＺＡ-Ｌ（ただし、ハロはフルオロ、およびＺ⁴は水素で ある） ジエチルマロネート（１１３ｍｇ）を、０℃でＴＨＦ（３ｍｌ）中５０％Ｎａ Ｈ（３５ｍｇ）の懸濁液に加え、混合物を３０分間撹拌した。この溶液に、ＴＨ Ｆ（１０ｍｌ）中(Ｅ)−４−（１,３−ジヒドロ−４−メタンスルホニルオキシ −６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−１− ブロモ−２−クロロブタ−２−エン（２８０ｍｇ）を加えた。氷浴を除去し、混 合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍｌ）に加え、水および有機相 を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で１回抽出した。有機層を合わせ、Ｎ ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、残留物をショートカラム（シリカゲル、ヘキサン− ＥｔＯＡｃ ８：２）に通すことにより、無色油状物として１９０ｍｇの(Ｅ)− ６−（４−メタンスルホニルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−４−クロロ−２−エトキシカ ルボニル−４−ヘキセン酸エチルが得られた。 こうして製造されたジエステル（２６５ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶 かした溶液に、ＮａＯＨの１モル溶液（１０.２ｍｌ）を加えた。混合物を２４ 時間還流温度で加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧留去した 。残留物を水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、水層を １０％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。生成物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽 出し、有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮して得られた残留物を、ＣＨ₂ Ｃｌ₂−ヘキサンから再結晶化すると、白色結晶として１２７ｍｇの４−クロロ ジカルボン酸、ｍｐ１３４−１３６℃が得られた。 こうして製造されたジカルボン酸（１９２ｍｇ）を１，２−ジクロロベンゼン （１５ｍｌ）に溶かした溶液を、２時間還流温度で加熱した。溶液を室温に冷却 し、次いでフラッシュクロマトグラフィーカラム（シリカゲル）に注いだ。カラ ムを、まずヘキサン、次いでヘキサン−ＥｔＯＡｃ−酢酸（５０：５０：１）で 溶離すると、１１７ｍｇの生成物が得られ、これをＣＨ₂Ｃｌ₂−ヘキサンから再 結晶化すると、白色結晶の(Ｅ)−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−４−クロ ロ−４−ヘキセン酸、ｍｐ１３５−１３７℃が得られた。 ＺＡ−２４Ｂ．式Ｉ-ＺＡ-Ｌ（ただし、ハロおよびＺ⁴を変える） Ａ部の方法に従い、所望により(Ｅ)−４−（１,３−ジヒドロ−４−メタンス ルホニルオキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５ −イル）−１−ブロモ−２−クロロブタ−２−エンの代わりに式１１５で示され る化合物を用い、所望によりジエチルマロネートの代わりに式１１６で示される 化合物を用いることにより、式Ｉ-ＺＡ-Ｌ（ただし、ハロはクロロまたはフルオ ロ、およびＺ⁴は低級アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ ロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロペンチル、 シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルなど、またはフェニルである）の対応す る化合物が得られる。 実施例ＺＡ−２５ ＺＡ−２５Ａ．式１１７（ただし、Ｒ^aはＴＢＤＭＳ、Ｚ¹はメチル、Ｚ²は水 素、Ｚ³およびＺ⁴はそれらの隣接炭素原子と一緒になってシクロプロピル、およ びアルキルはメチルである） １．４−ブロモオルト酪酸トリメチル（２０ｍｌ）、プロピオン酸（０.２２ ｍｌ）および４−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ− ６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−３−ヒ ドロキシ−２−メチルブタ−１−エン（３.１８ｇ）から成る溶液を、３頚フラ スコ中反応混合物全体にゆっくりと窒素気流を通しながら１１０℃で加熱した。 １時間４０分後、過剰のオルトエステルを５５℃で真空除去した。残留物を、２ ０−３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラ フィーにかけると、２−（２−ブロモエチル）−６−（４−ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソ ベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸メチル（２.６６ ｇ）が得られた。 ２．ＴＨＦ（６０ｍｌ）中ジイソプロピルアミン（２.２４ｍｌ）およびｎ− ブチルリチウム（６.４ｍｌ、２.５Ｎ）から、リチウムジイソプロピルアミドの 溶液を製造し、−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１２ｍｌ）中２−（２−ブロモエ チル）−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチ ル−ヘキサ−４−エン酸メチル（２.６６ｇ）を、２分間にわたってＬＤＡ溶液 に加えた。反応混合物を−６５℃〜−５０℃で５０分間撹拌し、水中でクエンチ ングした。酢酸エチルで抽出し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 ２０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、１−［４−（４−ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］シクロプ ロパンカルボン酸メチルエステル（１.３４ｇ）が得られた。 ＺＡ−２５Ｂ．式Ｉ-ＺＡ-Ｍ１および式Ｉ-ＺＡ-Ｍ２（ただし、Ｚ¹はメチル 、Ｚ²は水素であり、Ｚ³およびＺ⁴はそれらの隣りの炭素原子と一緒になってシ クロプロピルを形成する） 実施例ＺＡ−５ＡおよびＺＡ−６Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−(４−ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２,４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチル の代わりに１−[４−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ −６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２− メチル−ブタ−２−エニル]シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを用いる ことにより、各々１−[４−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソ−イソベンゾフラン−５−イル)−２−メチル−ブタ −２−エニル]シクロプロパンカルボン酸メチルエステルおよび１−[４−(１,３ −ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−イソベ ンゾフラン−５−イル)−２−メチル−ブタ−２−エニル]シクロプロパンカルボ ン酸、ｍｐ１８４−１８９℃（酢酸エチル／ヘキサン）が得られる。 実施例ＺＡ−２６ ＺＡ−２６Ａ．(Ｅ)６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メチル− ７−メトキシ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−４−ヘ キセノイルクロリド 還流温度でミコフェノール酸（３２０ｇ、１モル）、ジメチルホルムアミド( ０.１ｇ)およびジクロロメタン（３.２リットル）から成る溶液を、塩化チオニ ル（８２ｍＬ、１.１２モル）により滴下処理した。１時間さらに還流温度で加 熱した後、揮発性物質を減圧で蒸留すると、(Ｅ)６−（１,３−ジヒドロ−４− ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル）−４−メチル−４−ヘキセノイルクロリドの灰色固体残留物が残り、これを 冷却し、無水テトラヒドロフラン（１Ｌ）に溶かした。 ＺＡ−２６Ｂ．（Ｓ）４−ベンジル−３−［(Ｅ)６−（１,３−ジヒドロ−４ −ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５− イル）−４−メチル−４−ヘキセノイル］−２−オキサゾリジノン 無水テトラヒドロフラン（２Ｌ）に(Ｓ)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノ ン（１７７.４ｇ、１モル）およびｔ−ブチルアルコール（７４.１ｇ、１モル） を溶かした溶液を、−７８℃に冷却した。ヘキサン（１２８０ｍＬ、２モル）中 ｎ−ブチルリチウムの１.６モル溶液を、温度を−３０℃未満に維持しながら加 えた。−７８℃に再冷却後、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセノイルクロリド溶液（１モル）を加え、混合物を２時間にわたって ０℃に放温した。２Ｎ塩酸（１.５Ｌ）および酢酸エチル（１Ｌ）を加えた。有 機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（０.５Ｌ）、２Ｎ塩酸（０.５Ｌ）および 食塩水（１Ｌ）により連続的に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減 圧濃縮すると、黄褐色固体として粗イミドが残った。酢酸エチル／ヘキサン(２. ５Ｌ／２.５Ｌ)から再結晶すると、オフホワイトで光沢のあるプレートとして( Ｓ)４−ベンジル−３−[(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４ −ヘキセノイル]−２−オキサゾリジノン、ｍｐ１１２−１１３℃が得られた。 ＺＡ−２６Ｃ．（Ｓ）４−ベンジル−３−［(Ｅ)６−（１,３−ジヒドロ−４ −ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５− イル）−２，４−ジメチル−４−ヘキセノイル］−２−オキサゾリジノン テトラヒドロフラン（０.４３Ｌ、０.４３モル）中ナトリウム・ビス（トリメ チルシリル）アミドの１モル溶液を−７８℃に冷却し、温度を−６５℃未満に維 持しながら、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に（Ｓ）４−ベンジル−３−［ (Ｅ)６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−４−ヘキセノイル］−２ −オキサゾリジノン（８６ｇ、０.１７９モル）を溶かした予冷溶液により滴下 処理した。１５分撹拌後、ヨードメタン（５６ｍＬ、０.９モル）を加え、溶液 を−３０℃に温めた。１時間後、溶液を０℃に温め、２Ｎ塩酸（０.４Ｌ）を加 えた。有機層を２％亜硫酸ナトリウム（０.２Ｌ）および食塩水（０.２Ｌ）で洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、揮発性物質を減圧蒸留し、残留物を シリカゲル床（０.４５ｋｇ）に適用した。４０％酢酸エチル／ヘキサン（４Ｌ ）で溶離し、溶離剤を濃縮すると、白色泡沫としてアルキル化生成物（Ｓ）４− ベンジル−３−［(Ｅ)６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２,４−ジメチル− ４−ヘキセノイル］−２−オキサゾリジノンが得られた。この生成物は、２−ヘ キセノイル位におけるジアステレオマーの８５：１３混合物により構成された。 ＺＡ−２６Ｄ．(Ｅ)６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２,４−ジメチル− ４−ヘキセン酸 テトラヒドロフラン（１.６Ｌ）に（Ｓ）４−ベンジル−３−［(Ｅ)６−（１, ３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベ ンゾフラン−５−イル）−２,４−ジメチル−４−ヘキセノイル］−２−オキサ ゾリジノン混合物（１０６ｇ、０.２１５モル）を溶かした溶液を、０℃に冷却 した。３０％過酸化水素水溶液（８８.６ｍＬ、０.８５モル）、次いで水（３６ ０ｍＬ）に水酸化リチウム（１８.０６ｇ、０.４３モル）を溶かした溶液を加え た。４０分後、反応物を亜硫酸ナトリウム（１１４ｇ）および水（３６０ｍＬ） からなる溶液によりクエンチングした。テトラヒドロフランの大部分は、減圧蒸 留により除去された。水性残留物をジクロロメタン（２×０.４Ｌ）により抽出 し、３７％塩酸（８６ｇ）により酸性化し、酢酸エチル（２×０.４Ｌ）で抽出 した。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、２ 位における光学対掌体の８５：１３混合物として(Ｅ)６−（１,３−ジヒドロ− ４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５ −イル）−２,４−ジメチル−４−ヘキセン酸の黄色結晶状残留物（ｍｐ１１０ −１１４℃）が残った。 ＺＡ−２６Ｅ．(Ｅ)６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２,４−ジメチル− ４−ヘキセン酸（＋）−α−メチルベンジルアミン塩 ８５：１３酸混合物(Ｅ)６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２,４−ジメチ ル−４−ヘキセン酸（８１０ｇ、２.４モル）の溶液を、４０℃でアセトン（１ ６Ｌ）に溶かし、（＋）−α−メチルベンジルアミン（８００ｇ、６.６モル） を加えた。冷却して結晶化した塩を濾過により集めた。（＋）−α−メチルベン ジルアミン（２０２ｇ）を含むアセトン（８Ｌ）から再結晶化すると、乾燥後オ フホワイト針晶として(Ｅ)６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２,４−ジメチ ル−４−ヘキセン酸（＋）−α−メチルベンジルアミン塩（ｍｐ１４７−９℃） が得られた。 ＺＡ−２６Ｆ．（Ｓ）(Ｅ)６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メ トキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２，４−ジメ チル−４−ヘキセン酸 酢酸エチル（０.７５Ｌ）およびヘキサン（０.１Ｌ）中(Ｅ)６−（１,３−ジ ヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフ ラン−５−イル）−２,４−ジメチル−４−ヘキセン酸（＋）−α−メチルベン ジルアミン塩（３８０ｇ、０.８４モル）から成る懸濁液を、２モル硫酸（０.５ Ｌ、次いで２×０.２５Ｌ）および水（０.２Ｌ）で洗浄した。澄んだ有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、加熱還流した。ヘキサン（１.４Ｌ）を加え、 冷却すると、生成物が結晶化した。追加分量のヘキサン（０.８Ｌ）を加え、氷 中で冷却後、濾過により生成物を集め、乾燥すると、（Ｓ）(Ｅ)６−（１,３− ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾ フラン−５−イル）−２,４−ジメチル−４−ヘキセン酸（ｍｐ１２２−１２３ ℃）が得られた。 ＺＡ−２６Ｇ．式Ｉで示される他の化合物 同様に、適当な物質と置き換えて、実施例ＺＡ−２６ＡないしＦの反応を用い ることにより、式Ｉで示される化合物が合成され得、ここで、Ｚ³またはＺ⁴は、 メチル以外の低級アルキル（よう化メチルの代わりに異なる低級アルキルハライ ドを用いることによる）、ただしこの場合、中間体、例えば（Ｓ）４−ベンジル −３−［(Ｅ)６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２−エチル−４−メチル−４ −ヘキセノイル］−２−オキサゾリジノン［（式II（ただし、Ｒ²はベンジル、 Ｚ³はエチルおよびＺ⁴は水素である）の化合物］が得られ、または側鎖の場合は 式ＺＡのもの以外である。 ＺＡ−２６Ｈ．式IIで示される他の化合物 同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンの代わりに（Ｓ）−４ −低級アルキル−２−オキサゾリジノンを用いることにより、式II（ただし、Ｒ² は低級アルキルである）の対応する化合物、例えば： （Ｓ）４−ｔ−ブチル−３−［(Ｅ)６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ −６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−２− プロピル−４−メチル−４−ヘキセノイル］−２−オキサゾリジノン、 （Ｓ）４−メチル−３−［(Ｅ)６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチ ル−４−ヘキセノイル］−２−オキサゾリジノン、および （Ｓ）４−エチル−３−［(Ｅ)６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチ ル−４−ヘキセノイル］−２−オキサゾリジノン が得られる。 実施例ＺＢ−１ ＺＢ−１Ａ．式２０２（ただし、Ｒ^aはｔ−ブチルジメチルシリル、Ｄ¹−Ｄ² は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、およびＺ³は水素である） テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に２−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフ ラン−５−イル）アセトアルデヒド（８.０ｇ）を溶かした溶液を、−７８℃に 冷却し、シクロペンタ−１−エニルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン 中０.９６モル溶液２６ｍｌ、還流温度でテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中シ クロペンテニルブロミド（４.３５ｇ）およびＭｇ（０.７ｇ）から製造）で処理 した。溶液を１時間にわたって−２０℃まで放温し、次いで飽和塩化アンモニウ ム水溶液を加えることにより反応を止めた。エーテルを用いて生成物を抽出し、 次いで有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮 後、残留物を、５：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラ フィーにかけると、固体残留物（８ｇ）が得られた。酢酸エチル：ヘキサンから 再結晶化すると、生成物１−［２−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１ ,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５ −イル）−１−ヒドロキシエチ−１−イル］シクロペンタ−１−エン（５.６ｇ ）、ｍｐ１３８.８−１４０.５℃が得られた。 ＺＢ−１Ａ．式２０２（ただし、Ｒ^aはｔ−ブチルジメチルシリル、Ｄ¹−Ｄ² は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、およびＺ³は水素である）で示されるエナンチオマ ーの分離 １．１−［２−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ− ６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−５−イソベンゾ−フラニル）−１−ヒ ドロキシエチ−１−イル］シクロペンタ−１−エン（１５.０ｇ）、ジイソプロ ピルエチルアミン（１４５ｍｌ）およびジメチルアミノピリジン（５.４６ｇ） から成る溶液に、窒素雰囲気下（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルイソシアネ ート（２１.１ｇ）を加えた。反応物を６０℃で７時間加熱し、次いで室温で２ ４時間撹拌した。次に、反応混合物をエーテル（７００ｍｌ）で希釈し、濾過す ることにより固体を除去した。エーテル層を、希塩酸、希重炭酸ナトリウム水溶 液、水、食塩水により連続的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮 すると、式２０２Ａで示されるジアステレオマー混合物が得られた。これらの異 性体を、１.２ｋｇのシリカゲルにおいて７％酢酸エチル：トルエンで溶離する クロマトグラフィーで分離すると、泡沫として１−｛２［４−ｔ−ブチルジメチ ルシリル−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−５−イ ソベンゾ−フラン−５−イル］−１−（Ｓ）−［Ｎ−（１−（Ｒ）−メチルベン ジル）カルバモイルオキシ］エチ−１−イル｝シクロペンタ−１−エンおよび泡 沫として１−｛２［４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ− ６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル］−１−（ Ｒ）−［Ｎ−（１−（Ｒ）−メチルベンジル）カルバモイルオキシ］エチ−１− イル｝シクロペンタ−１−エン、［α］_D＝５７.５５（ＣＨ₃ＯＨ）が得られた 。 ２．１−｛２［４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル］−１−（Ｓ ）−［Ｎ−（１−（Ｒ）−メチルベンジル）カルバモイルオキシ］エチ−１−イ ル｝シクロペンタ−１−エン（９.０ｇ）、トリエチルアミン（４.６ｍｌ）およ びトルエン（６０ｍｌ）から成る溶液に、トルエン（２０ｍｌ）中トリクロロシ ラン（２.５ｍｌ）を滴下した。滴下後、反応物を予め１１０℃に加熱しておい た油浴中に沈め、１５分間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応物を酢酸エチル （５００ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液、希塩酸、重炭酸ナトリウム 水溶液、食塩水により連続的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、９０ ｇのシリカゲルで濃縮した。これをシリカゲルカラムの上部に置き、４：１ヘキ サン：酢酸エチルで溶離すると、生成物１−［２−（４−ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−５− イソベンゾフラニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシエチ−１−イル］シクロペンタ −１−エン、ｍｐ１１２.０−１１２.７℃（酢酸エチル）、［α］_D＝３３.１１ （ＣＨ₃ＯＨ）が得られた。 ＺＢ−１Ｃ．式２０２（ただし、Ｒ^aはｔ−ブチルジメチルシリル、Ｄ¹−Ｄ² は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、およびＺ³はＨである）で示されるエナンチオマー の別の製法 １．メチレンクロリド（３.６ｍｌ）中トリフルオロ酢酸無水物（１.６ｍｌ） を、−６０℃で５分間にわたって窒素下ジメチルスルホキシド（１.０５ｍｌ） およびＣＨ₂Ｃｌ₂（７.５ｍｌ）に滴下し、３０分間撹拌した。１５分にわたっ てメチレンクロリド（６ｍｌ）中（±）−２−（４−ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−５−イソ ベンゾフラン−５−イル）−１−シクロペンテニル−１−ヒドロキシエタン（２ ｇ）を加えた後、混合物を１時間かけて−４０℃に温めた。トリエチルアミン（ １０ｍｌ）を−７０℃で加え、冷却浴を除去し、周囲温度に到達後、溶液を酢酸 エチルで希釈し、飽和燐酸２水素カリウム水溶液、食塩水で２回洗浄し、乾燥し 、濃縮した。固体残留物を、７：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル クロマトグラフィーにかけることにより、シクロペンテニル・（４−ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イルメチル）メタノン（１.６５ｇ）が得られた。 ２．こうして製造された化合物（０.９５５ｇ）をトルエン（２ｍｌ）に溶か し、真空濃縮（アゼオトロープ乾燥）し、次いで（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メ チル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−［１，２−ｃ］［１,３，２ ］オキサザボロール（０.７０６ｍｌ）の１モルトルエン溶液［「ジャーナル・ オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー」、１０９：７９２５（１９８７） ］を加えた。トルエンを真空蒸発させ、メチレンクロリド（２.３ｍｌ）と置き 換えた後、−３０℃に冷却した。静的窒素雰囲気下１時間間隔でボラン／ジメチ ルスルフィド（０.２３５ｍｌ）を３均等分量で５分間かけて滴下した。１２時 間後、１モル無水メタノール性ＨＣｌ（１.０５ｍｌ）を加え、混合物を周囲温 度に温めた。トルエン（２ｍｌ）を加え、混合物を窒素気流下２ｍｌに濃縮した 。濾過すると、（Ｒ）−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール.ＨＣＬ（０.１ ３ｇ）が得られた。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和燐酸２水素カリウム水溶液 、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮すると、無色固体が得られた。３：１ヘキサン ：酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、９８.８％光学 対掌体過剰（ＡＧＰ、１ｍｌ／分、８４：１６、ｐＨ６燐酸緩衝液：イソプロパ ノール、多い方３.６分、少ない方１５.７分）の（Ｓ）２−（４−ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イル）−１−シクロペンテニル−１−ヒドロキシエタ ン（０.９０ｇ）が得られた。 ＺＢ−１Ｄ．式２０２（ただし、Ｒ^a、Ｄ¹−Ｄ²およびＺ³を変える） ＡおよびＢまたはＣ部の方法に従い、所望により２−（４−ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイ ソベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒドの代わりに例えば実施例ＺＡ−２ に示された要領で製造された式１０３の化合物を用い、所望によりシクロペンタ −１−エニルマグネシウムブロミドの代わりに式２０１の適当な化合物を用いる ことにより、下表に示されている式２０２の対応する化合物／エナンチオマーが 得られる。 実施例ＺＢ−２ ＺＢ−２Ａ．式２０３（ただし、Ｒ^aはｔ−ブチルジメチルシリル、Ｄ¹−Ｄ² は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｚ⁵およびＺ⁸は水素、およびアルキルはエチルで ある） トリエチルオルトアセテート（１０ｍｌ）に１−［２−（４−ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ −５−イソベンゾフラニル）−１−ヒドロキシエチ−１−イル］シクロペンタ− １−エン（０.２２ｇ）を溶かした溶液を、ピバリン酸（０.０１０ｇ）で処理し 、次いで、１００℃に加熱し、その温度で１８時間維持した。周囲温度に冷却後 、溶液を１：１酢酸エチル：ヘキサンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶 液および食塩水で連続的に洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮し た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）に かけると、油状物として(Ｅ)２−［２−［２−［４−ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾ フラン−５−イル］エチリデン］−シクロペンタ−１−イル］酢酸エチル（０. １１ｇ）が得られた。 ＺＢ−２Ｂ．式２０３（ただし、Ｒ^aはＴＢＤＭＳまたはＭＥＭであり、Ｄ¹− Ｄ²、Ｚ⁵およびＺ⁸を変える） Ａ部の方法に従い、所望により１−［２−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−５−イソベ ンゾ−フラニル）−１−ヒドロキシエチ−１−イル］シクロペンタ−１−エンの 代わりに式２０２の化合物を用い、所望によりトリエチルオルトアセテートの代 わりに式１０４ａ（ただし、Ｚ³は水素およびＺ⁴は水素または低級アルキルであ る）の化合物を用いることにより、下表に示されている式２０３（ただし、Ｒ^a はＴＢＤＭＳまたはＭＥＭである）の対応する化合物が得られる。 実施例ＺＢ−３ ＺＢ−３Ａ．式Ｉ-ＺＢ-Ａ（ただし、Ｄ¹−Ｄ²は−（ＣＨ₂）−（ＣＨ₂）−（ ＣＨ₂）−およびＺ⁵は水素である） メタノール（９ｍｌ）および水（１ｍｌ）中(Ｅ)２−［２−［２−［４−ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル］エチリデン］−シクロペンタ−１−イ ル］酢酸エチル（０.１１ｇ）に、水酸化リチウム１水和物（０.０５０ｇ）を加 えた。３日間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、過剰の５％塩酸を加えた。 有機層を分離後、水層を酢酸エチルで２回洗浄し、有機層を合わせ、硫酸マグネ シウムで乾燥した。濾過および濃縮後、残留物を、メチレンクロリド：ヘキサン ：メタノール４：２：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製す ると、固体として(Ｅ)−２−［２−［２−［１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ −６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル］エチリ デン］シクロペンタ−１−イル］酢酸、ｍｐ１７８−１８０℃（メタノール／メ チレンクロリド）が得られた。 ＺＢ−３Ｂ．式Ｉ-ＺＢ-Ａ（ただし、Ｄ¹−Ｄ²、Ｚ⁵およびＺ⁸を変える） Ａ部の方法に従い、(Ｅ)２−[２−[２−[４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラ ン−５−イル]エチリデン]−シクロペンタ−１−イル]酢酸エチルの代わりに、 例えば実施例ＺＢ−２に示された要領で製造された式２０３の化合物を用いるこ とにより、下表に示されている式Ｉ-ＺＢ-Ａの対応する化合物が得られる。 実施例ＺＢ−４ ＺＢ−４Ａ．式２０３（ただし、Ｒ^aはＴＢＤＭＳ、Ｄ¹−Ｄ²は（ＣＨ₂）₄、 Ｚ⁵はメチルおよびＺ⁸は水素である） ６−(２−シクロヘキサ−１−エニル−２Ｓ−ヒドロキシエチル)−７−(ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾ フラン−１−オンの２.１６ｇ（５.００ミリモル）試料を、８５ｍｌのトリエチ ルオルトプロピオネートに溶かし、次いで１５ｍｌトリエチルオルトプロピオネ ート中１０３ｍｇ（１.００ミリモル）のトリメチル酢酸を加えた。溶液を３時 間１３０℃の油浴中に沈めた後、それを室温より低温に冷却し、酢酸エチルで希 釈し、１モルＮａＨＳＯ₄および食塩水で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、Ｅｔ ＯＡｃ溶液を濃縮して得られた残留物を、３：９７ ＥｔＯＡｃ／ＰｈＣＨ₃で溶 離するフラッシュクロマトグラフィーにかけると、６１９ｍｇのＥ−２Ｒ−{２ −[２−（４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチリデン]シク ロヘキサ−１Ｓ−イル}プロピオン酸エチルエステルおよび１.２９ｇのＥ−２Ｓ −{２−[２−(４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン] シクロヘキサ−１Ｓ−イル}プロピオン酸エチルエステルが得られた。 ＺＢ−４Ｂ．式Ｉ-ＺＢ-Ａ（ただし、Ｄ¹−Ｄ²は（ＣＨ₂）₄、Ｚ⁵はメチルお よびＺ⁸は水素である） 実施例ＺＡ−５ＡおよびＺＡ−６Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−(４−ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２,４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチル の代わりにＥ−２Ｒ−{２−[２−(４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５ −イル)エチリデン]シクロヘキサ−１Ｓ−イル}プロピオン酸エチルエステルお よびＥ−２Ｓ−{２−[２−(４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル) エチリデン]シクロヘキサ−１Ｓ−イル}プロピオン酸エチルエステルを用いるこ とにより、Ｅ−２Ｒ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シク ロヘキサ−１Ｓ−イル}プロピオン酸およびＥ−２Ｓ−{２−[２−(４−ヒドロキ シ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラ ン−５−イル)エチリデン]シクロヘキサ−１Ｓ−イル}プロピオン酸が得られる 。 実施例ＺＢ−５ ＺＢ−５Ａ．（Ｅ）２−｛２−［２−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ− ６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）エチリデ ン］シクロペンタ−１−（Ｓ）−イル｝酢酸エチル 実施例ＺＡ−５Ａの方法に従い、（Ｅ）−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベン ゾフラン−５−イル）−２,４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに（ Ｅ）２−［２−［２−［４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒド ロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル］エチ リデン］−シクロペンタ−１−（Ｓ）−イル］酢酸エチルを用いることにより、 （Ｅ）２−｛２−［２−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）エチリデン］シクロペン タ−１−（Ｓ）−イル｝酢酸エチルが得られる。 ＺＢ−５Ｂ．（Ｅ）２−｛２−［２−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ− ６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）エチリデ ン］シクロペンタ−１−（Ｓ）−イル｝プロピオン酸エチル −７８℃でテトラヒドロフラン（３１.７ｍｌ）および１,３−ジメチル−３, ４,５,６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２.７４ｍｌ）中１モル のナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド溶液に、テトラヒドロフラン（ ３５ｍｌ）中（Ｅ）２−｛２−［２−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）エチリデン ］シクロペンタ−１−（Ｓ）−イル｝酢酸エチル（３.３９ｇ）を３０分間かけ て 加えた。さらに３０分後、ヨウ化メチル（２.２５ｍｌ）を加えた。さらに２時 間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）および酢酸エチルを加えた。有 機溶液を乾燥し、濃縮し、残留物を、４：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシ リカゲルクロマトグラフィーにかけると、低融解性固体として（Ｅ）２−｛２− ［２−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル）エチリデン］シクロペンタ−１−（Ｓ）− イル｝プロピオン酸エチルの１ジアステレオマーが得られた。 ＺＢ−５Ｃ．（Ｅ）２−｛２−［２−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ− ６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）エチリデ ン］シクロペンタ−１−（Ｓ）−イル｝プロピオン酸 （Ｅ）２−｛２−［２−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）エチリデン］シクロペ ンタ−１−（Ｓ）−イル｝プロピオン酸エチル（２.６ｇ）、エタノール（１０ ０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および水酸化リチウム１水和物（１.７ｇ）から成る 混合物を、６２時間室温で撹拌した。次いで、５％塩酸水溶液（２５０ｍｌ）を 加えた。溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物を、８ ０：２０：１ヘキサン：酢酸エチル：酢酸で溶離するシリカゲルクロマトグラフ ィーにかけると、（Ｅ）２−｛２−［２−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ −６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）エチリ デン］シクロペンタ−１−（Ｓ）−イル｝プロピオン酸の１ジアステレオマー（ ｍｐ１１３−１１５℃）が得られた。 実施例ＺＣ−１ ＺＣ−１Ａ．式３０２（ただし、Ｒ^aはトシルおよびＺ⁵はメチルである） トルエン（１５０ｍＬ）に２−（１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−５−イソベンゾフラニル ）アセトアルデヒド（１０.０ｇ）および２−トリフェニルホスファーアニリジ ン・プロピオンアルデヒド（１０.３ｇ）を溶かした溶液を、８０℃の油浴を用 いて窒素雰囲気下で加熱した。反応を１６時間続行させた後、混合物を周囲温度 に冷 却し、３回フラッシュクロマトグラフィーにかけた（７／２／１ ヘキサン／メ チレンクロリド／メタノール、６／３／１ ヘキサン／メチレンクロリド／メタ ノール、１／１／１ ヘキサン／メチレンクロリド／エーテル）。残留固体(５. ５６ｇ)を酢酸エチル（２００ｍＬ）から再結晶化すると、４−(１,３−ジヒド ロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキ シ−５−イソベンゾフラニル)２−メチルブタ−２−エンアルデヒド(２.６５ｇ) が得られた(ｍｐ１６８.３−１７３.２℃、不純物として出発アルデヒドを含む) 。 ＺＣ−１Ｂ．式３０３（ただし、Ｒ^aはトシルおよびＺ⁵はメチルである） テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に４−（１,３−ジヒドロ−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−５−イソベンゾ フラニル）２−メチルブタ−２−エンアルデヒド（０.９０ｇ）を溶かした溶液 に、ビニルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中１モル溶液４.５ｍＬ ）を加えた。０.５時間撹拌後、反応物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウ ム水溶液および食塩水により連続的に洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後 、濾過し、溶媒を除去すると、残留油状物、６−（１,３−ジヒドロ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−５−イソ ベンゾフラニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルヘキサ−１，４−ジエンが残さ れ、これはそれ以上精製せずに続行した。 ＺＣ−１Ｃ．式３０４（ただし、Ｒ^aはトシルおよびＺ⁵はメチルである） 実施例ＺＣ−１Ｂからの油状生成物、６−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−５−イソベンゾ フラニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルヘキサ−１,４−ジエンをメチレンク ロリド（２０ｍＬ）に溶かし、４オングストロームの分子ふるい（２ｇ）を加え た。激しく撹拌しながら、ピリジニウムジクロメート（２ｇ）を加え、反応を３ 時間続行させた。次いで、混合物を、シリカゲルで蓋したセライト充填フリット 化漏斗により濾過した。溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘ キサン／メチレンクロリド／エーテル、４／４／１）にかけると、固体生成物６ −(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエ ンスルホニルオキシ−５−イソベンゾフラニル)−４−メチルヘキサ−１,４−ジ エン−３−オン（０.４５ｇ）が得られ、これはそれ以上精製せずに続行した。 ＺＣ−１Ｄ．式３０５（ただし、Ｒ^aはトシルおよびＺ⁵はメチルである） 実施例ＺＣ−１Ｃで製造された固体生成物、６−（１,３−ジヒドロ−６−メ トキシ−７−メチル-３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−５−イ ソベンゾフラニル）−４−メチルヘキサ−１,４−ジエン−３−オンを、メチレ ンクロリド（１５ｍＬ）に溶かし、３フッ化ホウ素エーテレート（０.５ｍＬ） で処理した。０.５時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、次 いで硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去し、クロマトグラフィー （シリカゲル、ヘキサン／メチレンクロリド／エーテル、４／４／２）にかける と、無色固体として生成物、３−（１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−５−イソベンゾフラニル メチル）−２−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オン（０.１８ｇ）が得ら れた（ｍｐ６５.４−６６.８℃）。 ＺＣ−１Ｅ．式３０６（ただし、Ｒ^aはトシルおよびＺ⁵はメチルである） ３−（１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシ−５−イソベンゾフラニルメチル）−２−メチルシク ロペンタ−２−エン−１−オン（０.１７ｇ）、三塩化セリウム７水和物（０.１ ７２ｇ）およびテトラヒドロフラン／メタノール（１２ｍＬ、４／１）から成る 混合物を、水素化ほう素ナトリウム（０.０３５ｇ）で処理した。０.５時間後、 反応物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、 次いで濾過し、溶媒を除去した。クロマトグラフィー（ヘキサン／メチレンクロ リド／エーテル、１／１／１）にかけると、固体として生成物３−（１,３−ジ ヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニル オキシ−５−イソベンゾフラニルメチル）−２−メチルシクロペンタ−２−エン −１−オール（０.０８８ｇ）が得られた（ｍｐ１０８.０−１１１.５℃）。 ＺＣ−１Ｆ．式３０７および３０８（ただし、Ｒ^aはトシル、Ｚ⁵はメチルおよ びＺ⁸はＨである） エチルビニルエーテル（１０ｍＬ）に３−（１,３−ジヒドロ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−５−イソベン ゾフラニルメチル）−２−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オール（０.１ ５７ｇ）を溶かした溶液に、酢酸水銀（II）（０.０５２ｇ）を加えた。周囲温 度で３０時間撹拌後、反応物をエーテルで希釈し、セライトで半分満たし、シリ カで蓋をしたフリット化漏斗に迅速に通した。次いで、このエーテル性溶液［３ −（１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−５−イソベンゾフラニルメチル）−２−メチル−１−ビ ニルオキシシクロペンタ−２−エン含有、これは単離も特性検定もされていない ］に、過塩素酸リチウム（１０ｍＬ、エーテル中０.５モル溶液）を加えた。０. ５時間後、反応物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、食塩水で洗浄した。硫酸 マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、溶媒を除去した。最後に、クロマトグラ フィー（ヘキサン／酢酸エチル、２／１）後、生成物３−（１,３−ジヒドロ− ６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ− ５−イソベンゾフラニルメチル）−２−メチルシクロペンタ−２−エン−１−イ ルアセトアルデヒド（０.０５０ｇ）が得られた。 ＺＣ−１Ｇ．式３０９（ただし、Ｒ^aはトシル、Ｚ⁵はメチルおよびＺ⁸は水素 である） 上記３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ −トルエンスルホニルオキシ−５−イソベンゾフラニルメチル)−２−メチルシ クロペンタ−２−エン−１−イルアセトアルデヒドを、ジオキサン（８ｍＬ）お よびｐＨ５緩衝液（３ｍＬ）に溶かし、レゾルシノール（０.１０ｇ）で処理し た。次いで、この混合物に、亜塩素酸ナトリウム（０.０８０g）を加えた。２分 後、反応物を酢酸エチルで希釈し、５％塩酸で酸性化した。酢酸エチルで２回抽 出した後、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒除去後に得られ た残留物、３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４ −ｐ−トルエンスルホニルオキシ−５−イソベンゾフラニルメチル)−２−メチ ルシクロペンタ−２−エン−１−イル酢酸は、これ以上精製せずに続行した。 ＺＣ−１Ｈ．式Ｉ-ＺＣ（ただし、Ｚ⁵はメチルおよびＺ⁸は水素である） 実施例ＺＣ−１Ｇで得られた３−（１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−５−イソベンゾフラニ ルメチル）−２−メチルシクロペンタ−２−エン−１−イル酢酸を、メタノール （８ｍＬ）および水（２ｍＬ）から成る混合物に溶かし、水酸化リチウム１水和 物（０.１５ｇ）で処理した。４時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、５％塩 酸で酸性化した。酢酸エチルで２回抽出後、生成物を２モルＮａＯＨにより合わ せた有機層から洗い出した。５％塩酸で塩基性層を酸性化し、生成物を酢酸エチ ルへ抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去し た後、２回フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４／１、１ ％ＨＯＡｃ含有、次いでメチレンクロリド／メタノール２５／１）にかけると、 ３−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オ キソ−５−イソベンゾフラニルメチル）−２−メチルシクロペンタ−２−エン− １−イル酢酸（０.０１０ｇ）（ｍｐ１５３−１５９℃）が得られた。 ＺＡ−１Ｉ．式Ｉ-ＺＣ（ただし、Ｚ⁵およびＺ⁸を変える） 実施例ＺＣ−１ＡないしＺＣ−１Ｈの方法に従い、実施例ＺＣ−１Ａにおける ２−トリフェニルホスホリリジンプロピオンアルデヒドおよび実施例ＺＣ−１Ｆ におけるエチルビニルエーテルを適当に置き換えることにより、式Ｉ-ＺＣの対 応する化合物が得られる。 実施例ＺＤ−１ ＺＤ−１．式Ｉ-ＺＤ-Ａ２ 実施例ＺＡ−６Ａの方法に従い、（Ｅ）−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒド ロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル） −２，４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに（Ｅ）−３−［２−（１ ,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソ ベンゾフラン−５−イル）エチリデン］シクロペンタン−１−カルボン酸エチル （例えば反応式ＺＤ−Ａ、段階１〜４に関して記載された要領で製造された）を 用いることにより、（Ｅ）−３−［２−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ− ６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）エチリデン］ シクロペンタン−１−カルボン酸、ｍｐ１２８−１３０℃（ヘキサン−ジクロロ メタン）が得られた。 実施例ＺＥ−１ ＺＥ−１Ａ．式５１５（ただし、Ｒ^aはアセチルおよびＺ⁵は水素である） 酢酸（９５ｍｌ）および無水酢酸（９５ｍｌ）に５−アリル−４−ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オ キソイソベンゾフラン［Ｊ.Ｗ.パッターソンおよびＨ.フアング、「ケミカル・ コミュニケーションズ」、１５７９（１９９１）］（７.５ｇ）を溶かした溶液 を、１８時間還流し、次いで冷却し、氷水中に注いだ。溶液を酢酸エチルで抽出 し、抽出物を希重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水により洗浄し、次いで乾燥し 、濃縮した。残留物を、７：３ ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲルク ロマトグラフィーにかけると、４−アセトキシ−５−アリル−１,３−ジヒドロ −６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン、ｍｐ１０１−１０ ２℃が得られた。 ＺＥ−１Ｂ．式５１５（ただし、Ｒ^aはアセチルであり、Ｚ⁵を変える） Ａ部の方法に従い、５−アリル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１, ３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフランの代わ りに式５１４（ただし、Ｚ⁵は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル 、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルである） で示される化合物（例えば、反応式ＺＥ−Ｃ、段階２に示された要領で製造され た）を用いることにより、式５１５（ただし、Ｒ^aはアセチルであり、Ｚ⁵はメチ ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチ ル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである）の対応する化合物が得られる。 実施例ＺＥ−２ ＺＥ−２Ａ．式５１１（ただし、Ｒ^aはアセチル、Ｚ⁵およびＺ⁷は水素、Ｚ⁶は ３−メチル、およびアルキルはメチルである） ４−アセトキシ−５−アリル−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン(０.６ｇ)、２−ブロモ−３−メチル安息香酸メ チル（０.９２ｇ）、炭酸銀（１.３ｇ）、酢酸パラジウム（０.１ｇ）、トリフ ェニルホスフィン(０.１４ｇ)およびジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）を、１ ００℃で６時間撹拌しながら加熱し、次いで周囲温度で１８時間撹拌した。混合 物を氷水中に注ぎ、２Ｎ塩酸を加えることによりｐＨを３に調節した。混合物を 酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物を、７：３ヘキサン： 酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、(Ｅ)−２−[ ３−(４−アセトキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イル)−プロパ−１−エン−１−イル]−３−メチル安 息香酸メチル、ｍｐ１０４−１１１℃(酢酸エチル／ヘキサン)が得られた。 ＺＥ−２Ｂ．式５１１（ただし、Ｒ^aはアセチルであり、Ｚ⁵、Ｚ⁶、Ｚ⁷および アルキルを変える） Ａ部の方法に従い、４−アセトキシ−５−アリル−１,３−ジヒドロ−６−メ トキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフランの代わりに式５１５(例えば 、Ｚ⁵はＨ、メチルおよびｎ−プロピルである)で示される化合物(例えば実施例 ＺＥ−１ＡおよびＺＥ−１Ｂに示された要領で製造された)を用い、２−ブロモ −３−メチル安息香酸メチルの代わりに下表に示されている式５１６の化合物を 用いることにより、 下表に示されている通り、式５１１(ただし、Ｒ^aはアセチルである)の対応する 化合物が得られる。 実施例ＺＥ−３ ＺＥ−３Ａ．式Ｉ−ＺＥ−Ｄ２（ただし、Ｚ⁵およびＺ⁷は水素、およびＺ⁶は ３−メチルである） メタノール（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）に（Ｅ）−２−［３−（４−アセト キシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフ ラン−５−イル）−プロパ−１−エン−１−イル］−３−メチル安息香酸メチル （０.１ｇ）および水酸化リチウム（０.０６ｇ）を溶かした溶液を、４８時間７ ０℃で加熱した。溶液を冷却し、水中に注ぎ、次いで２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸 エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮すると、（Ｅ）−２−［３−（４−ア セトキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベン ゾフラン−５−イル）−プロパ−１−エン−１−イル］−３−メチル安息香酸、 ｍｐ１８０−３℃（酢酸エチル／シクロヘキサン）が得られた。 ＺＥ−３Ｂ．式Ｉ-ＺＥ-Ｄ２（ただし、Ｚ⁵、Ｚ⁶およびＺ⁷を変える） Ａ部の方法に従い、（Ｅ）−２−［３−（４−アセトキシ−１,３−ジヒドロ −６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−プロ パ−１−エン−１−イル］−３−メチル安息香酸メチルの代わりに実施例ＺＥ− ２Ｂの記載に従い製造された式５１１の化合物を用いることにより、下表に示さ れている式Ｉ-ＺＥ-Ｄ２の対応する化合物が得られる。 実施例ＺＦ−１ ＺＦ−１Ａ．式Ｉ-ＺＦ（ただし、Ｚ¹はメチルである） ４−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イルメチル）−３−メチルシクロペンタ−３−エ ン−１，１−ジカルボン酸（反応式ＺＦ−Ａ、段階１〜４に関する記載に従い得 られた）を、窒素下５分間２００℃で加熱すると、４−（１,３−ジヒドロ−４ −ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５− イルメチル）−３−メチルシクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸、ｍｐ２０ ８−２１１℃が得られる。 実施例ＺＧ−１ ＺＧ−１Ａ．式Ｉ-ＺＧ-Ａ（ただし、Ｚ³およびＺ⁴はＨである） 実施例ＺＡ−６Ａの方法に従い、（Ｅ）−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒド ロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル） −２，４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに３−［３−（１,３−ジ ヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾ− フラン−５−イル）シクロペンタ−１−エン−１−イル］−プロピオン酸エチル （例えば、反応式ＺＧ−Ａ、段階１〜１０に関する記載に従い製造された）を用 いることにより、３−［３−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾ−フラン−５−イル）シクロペンタ−１ −エン−１−イル］−プロピオン酸、ｍｐ１６２−１６７℃が得られる。 実施例ＺＨ−１ ＺＨ−１Ａ．式８０１（ただし、Ｄ⁴はＣＨ₂、Ｒ^aはＴＢＤＭＳおよびＺ¹はメ チルである） １００ｍｌのＴＨＦに２−ブロモ−６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシヘキ サ−２−エン（３.８３ｇ）を溶かした溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリ チウム（１６.１ｍｌ）の１.７モル溶液をゆっくりと加えることにより、式１０ ３ｅ（ただし、Ｍはリチウムである）の化合物が形成された。撹拌を−７８℃で １時間続けた。この間、室温でマグネシウム（３４９ｍｇ）およびエーテル（５ ｍｌ）を含む、水冷冷却器を備えたフラスコに、エチレンジブロミド（１.２４ ｍｌ）およびベンゼン（５ｍｌ）から成る溶液をゆっくりと加えることにより、 臭化マグネシウムの溶液を製造した。臭化マグネシウム溶液を、カニューレを用 いて式１０３ｅで示されるビニルリチウムの溶液に加えた。生成した溶液を−７ ８℃で２５分間撹拌し、その時点でＴＨＦ（４０ｍｌ）に２−（４−ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒド（５.０４ｇ）（式１０３ ）を溶かした溶液を加えた。反応物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで１５分 にわたって０℃に放暖し、その時点で１Ｎ ＮＨ₄Ｃｌ（２０ｍｌ）を加えた。混 合物をエーテル（５００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＮＨ₄Ｃｌ（３Ｘ）、食塩水で洗 浄し、乾燥した。生成した油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン 中１０％−２０％酢酸エチル）にかけることにより、油状物として４.８０ｇの （Ｅ）−７−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−１−ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシ−６−ヒドロキシ−５−メチルヘプタ−４−エン、式 ８０１の化合物が得られた。 ＺＨ−１Ｂ．式８０１（ただし、Ｒ^aはｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｄ⁴ およびＺ¹を変える） Ａ部の方法に従い、所望により２−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ− １,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル）アセトアルデヒドの代わりに式１０３の化合物を用い、さらに所望に より２−ブロモ−６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシヘキサ−２−エンの代わ りに式１０３ｅの化合物を用いることにより、下表に示されている式８０１の対 応する化合物が得られる。 実施例ＺＨ−２ ＺＨ−２Ａ．式８０２（ただし、アルキルはエチル、Ｄ⁴はＣＨ₂、Ｒ^aはｔ− ブチルジメチルシリルおよびＺ¹はメチルである） （Ｅ）−７−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６ −メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−１−ｔ− ブチルジメチル−シリルオキシ−６−ヒドロキシ−５−メチルヘプタ−４−エン （４.７４ｇ）を、ｏ−酢酸トリエチル（７６ｍｌ）に溶かし、ピバリン酸（１ ７１ｍｇ）を加えた。溶液を、１３０℃に予熱しておいた油浴中に置き、２１／ ２時間撹拌した。冷却後、反応物をエーテルで希釈し、１Ｎ ＮａＨＳＯ₄（３× ）、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を濃縮し、生成し た油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）にか けると、（Ｅ）６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ −６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−３− （３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）−４−メチルヘキサ−４− エン酸エチル（２.９４ｇ）、式８０２の化合物が得られた。 ＺＨ−２Ｂ．式８０２（ただし、Ｒ^aはｔ−ブチルジメチルシリル、アルキル はエチルであり、Ｄ⁴およびＺ¹を変える） Ａ部の方法に従い、所望により（Ｅ）−７−（４−ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾ フラン−５−イル）−１−ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ−６−ヒドロキシ −５−メチルヘプタ−４−エンの代わりに式８０１の化合物を用いることにより 、下表に示されている式８０２の対応する化合物が得られる。 実施例ＺＨ−３ ＺＨ−３Ａ．式８０３（ただし、アルキルはエチル、Ｄ⁴はＣＨ₂、Ｒ^aはｔ− ブチルジメチルシリルおよびＺ¹はメチルである） （Ｅ）６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−（３ −ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）−４−メチルヘキサ−４−エン酸 エチル（２.９２ｇ）を、アセトニトリル（５０ｍｌ）に溶かした。これに、ア セトニトリル（４５ｍｌ）中４０％ＨＦ水溶液（５ｍｌ）の溶液を加え、反応混 合物を１０分間撹拌した。次いで、アセトニトリルの大部分を蒸発させ、残って いる溶液をエーテルで希釈した。エーテルを、水、飽和重炭酸ナトリウム（３× ） 、食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を濃縮して得られた油状物を、シリカゲルク ロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチル）にかけると、油状物として（ Ｅ）６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−（３−ヒ ドロキシプロピル）−４−メチルヘキサ−４−エン酸エチル（２.１０ｇ）、式 ８０３の化合物が得られた。 ＺＨ−３Ｂ．式８０３（ただし、Ｒ^aはｔ−ブチルジメチルシリル、アルキル はエチルであり、Ｄ⁴およびＺ¹を変える） Ａ部の方法に従い、所望により（Ｅ）６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−イソベンゾ フラン−５−イル）−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）− ４−メチルヘキサ−４−エン酸エチルの代わりに式８０２の化合物を用いること により、下表に示されている式８０３の対応する化合物が得られる。 実施例ＺＨ−４ ＺＨ−４Ａ．式８０４（ただし、アルキルはエチル、Ｄ⁴はＣＨ₂、Ｒ^aはｔ− ブチルジメチルシリルおよびＺ¹はメチルである） （Ｅ）６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−（３ −ヒドロキシプロピル）−４−メチルヘキサ−４−エン酸エチル（０.８２ｇ） を、メチレンクロリド（２５ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。次いで、ジイソ プロピルエチルアミン（１.２１ｍｌ）を加えた後、メタンスルホニルクロリド （３５１μｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、メチレンクロリドで希釈し、 次に１Ｎ ＨＣｌ、次いで食塩水により洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残 留物をアセトン（５０ｍｌ）に溶かした。臭化リチウム（３.０ｇ）を加え、反 応物を１ １／２時間加熱還流した。冷却後、溶媒を濃縮し、残留物をエーテル に溶かし、水、食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を濃縮し、生成した油状物をシ リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−１５％酢酸エチル）にかけると 、油状物として（Ｅ）６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジ ヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル） −３−（３−ブロモプロピル）−４−メチルヘキサ−４−エン酸エチル（１.７ ５ｇ）、式８０４の化合物が得られた。 ＺＨ−４Ｂ．式８０４（ただし、Ｒ^aはＴＢＤＭＳ、アルキルはエチルであり 、Ｄ⁴およびＺ¹を変える） Ａ部の方法に従い、所望により（Ｅ）６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−イソベンゾ フラン−５−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルヘキサ−４ −エン酸エチルの代わりに式８０３の化合物を用いることにより、下表に示され ている式８０４の対応する化合物が得られる。 実施例ＺＨ−５ ＺＨ−５Ａ．式８０５（ただし、アルキルはエチル、Ｄ⁴はＣＨ₂、およびＺ¹ はメチルである） （Ｅ）６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）−３−（３− ブロモプロピル）−４−メチルヘキサ−４−エン酸エチル（１.６２ｇ）の溶液 を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍｌ）にテトラブ チルアンモニウムフルオリド３水和物（９１９ｍｇ）を溶かした溶液を加えた。 反応物を１５分間撹拌し、エーテルで希釈し、水（２×）、食塩水で洗浄し、乾 燥した。溶媒を濃縮し、生成した油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ サン中１５％−２０％酢酸エチル）に付すと、（Ｅ）６−（１,３−ジヒドロ− ４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５ −イル）−３−（３−ブロモプロピル）−４−メチルヘキサ−４−エン酸エチル （８１０ｍｇ）が得られた。 ＺＨ−５Ｂ．式８０５（ただし、アルキルはエチルであり、Ｄ⁴およびＺ¹を変 える） Ａ部の方法に従い、所望により（Ｅ）６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−イソベンゾ フラン−５−イル）−３−（３−ブロモプロピル）−４−メチルヘキサ−４−エ ン酸エチルの代わりに式８０４の化合物を用いることにより、下表に示されてい る式８０５の対応する化合物が得られる。 実施例ＺＨ−６ ＺＨ−６Ａ．式Ｉ-ＺＨ-Ａ１（ただし、アルキルはエチル、Ｄ⁴はＣＨ₂、およ びＺ¹はメチルである） （Ｅ）６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−（３−ブロモプロピル）− ４−メチルヘキサ−４−エン酸エチル（４２０ｍｇ）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍ ｌ）中で−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中ナトリウム・ビス（トリメチルシリル）ア ミド（１.８８ｍｌ）の１モル溶液をゆっくりと加えた。反応物を−７８℃で４ ５分間撹拌し、次いで１５分かけて０℃に放暖し、その時点で５ｍｌの１Ｎ Ｎ Ｈ₄Ｃｌを加えた。ＴＨＦを蒸発させ、水層をエーテルで抽出し、エーテル層を １Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、次いで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた油状 物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％−２５％酢酸エチル） にかけると、油状物として（Ｅ）−２−［３−（４−ヒドロキシ−１,３−ジヒ ドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル）− １−メチルプロペニル］−シクロペンタンカルボン酸エチル（２３５ｍｇ）、式 Ｉ-ＺＨ-Ａ１の化合物が得られた。 ＺＨ−６Ｂ．式Ｉ-ＺＨ-Ａ１（ただし、アルキルはエチルであり、Ｄ⁴および Ｚ¹を変える） Ａ部の方法に従い、所望により（Ｅ）−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒドロ キシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−イソベンゾフラン−５−イル） −３−（３−ブロモプロピル）−４−メチルヘキサ−４−エン酸エチルの代わり に式８０５の化合物を用いることにより、下表に示されている式Ｉ-ＺＨ-１Ａの 対応する化合物が得られる。 実施例ＺＨ−７ ＺＨ−７Ａ．式Ｉ-ＺＨ-Ａ２(ただし、Ｄ⁴はＣＨ₂およびＺ¹はメチルである) 実施例ＺＡ−６Ａの方法に従い、（Ｅ）−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒド ロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル） −２，４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに（Ｅ）−２−［−３−（ ４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイ ソベンゾフラン−５−イル）−１−メチルプロペニル］−シクロペンタン−カル ボン酸エチルおよび例えば実施例ＺＨ−６Ｂの記載に従い製造された式Ｉ−ＺＨ −Ａ１の化合物を用いることにより、（Ｅ）−２−［−３−（１,３−ジヒドロ −４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル）−１−メチルプロペニル］−シクロペンタン−カルボン酸、ｍｐ１５ ７−１５８℃（ヘキサン／酢酸エチル）および下表に示されている式Ｉ-ＺＨ-Ａ ２の対応する化合物が得られる。 実施例１−６ これらの実施例は、式Ｉで示される活性化合物、例えば(Ｅ)−６−(１,３−ジ ヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフ ラン−５−イル)−２(Ｓ),４−ジメチル−４−ヘキセン酸を含有する代表的医薬 製剤の製法を説明するものである。式Ｉで示される他の化合物、例えば実施例Ｚ Ａ〜ＺＨに従い製造されるものも、これらの実施例の製剤の製造における活性化 合物として使用され得る。 実施例１ この実施例では、経口投与用の代表的医薬製剤の製法を説明する。 成 分 １カプセル当たりの量（mgs） 活性化合物 ２００ 乳糖、噴霧乾燥 １４８ ステアリン酸マグネシウム ２ 上記成分を混合し、ゼラチン硬カプセル中に導入する。 実施例２ この実施例では、経口投与用の別の代表的医薬製剤の製法を説明する。 成 分 １錠当たりの量（mgs） 活性化合物 ４００ コーンスターチ ５０ クロスカルメロースナトリウム ２５ 乳糖 １２０ ステアリン酸マグネシウム ５ 上記成分を緊密に混合し、割線付錠剤１個に圧縮成形する。 実施例３ 経口投与用懸濁液は、下記組成により製造される。 成 分 量 活性化合物 １.０ｇ フマル酸 ０.５ｇ 塩化ナトリウム ２.０ｇ メチルパラベン ０.１５ｇ プロピルパラベン ０.０５ｇ グラニュー糖 ２５.５ｇ ソルビトール（７０％溶液） １２.８５ｇ ビーガムＫ（バンダービルト社） １.０ｇ 風味剤 ０.０３５ｍｌ 着色剤 ０.５ｍｇ 蒸留水 適量加えて１００mlにする 実施例４ 適当なｐＨに緩衝させた注射可能製剤は、下記組成により製造される。 成 分 量 活性化合物 ０.２ｇ 酢酸ナトリウム緩衝溶液（０.４モル） ２.０ｍｌ ＨＣｌ（１Ｎ）またはＮａＯＨ（１Ｎ） 適量加えて適当なｐＨにする 水（蒸留、滅菌） 適量加えて２０ｍｌにする 実施例５ この実施例では、局所適用の代表的医薬製剤の製法を説明する。 成 分 グラム数 活性化合物 ０.２−１０ スパン６０ ２ ツイーン６０ ２ 鉱油 ５ ペトロラタム １０ メチルパラベン ０.１５ プロピルパラベン ０.０５ ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール） ０.０１ 水 適量加えて１００にする 水を除く上記成分の全部を合わせ、撹拌しながら６０℃−７０℃に加熱する。 次に、６０℃で充分な量の水を激しく撹拌しながら加えることにより、成分を乳 化させ、次いで水を適量加えて１００ｇとする。 実施例６ 総量２.５グラムの坐剤は、下記組成により製造される。 活性化合物 ５００ｍｇ ウィテップゾールＨ−１５＊ 残量 （＊飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド、ニュージャージー、ＨＵＬＳインコー ポレイテッドの製品） 実施例７ ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害検定を用いる治療活性のインビトロ測定（抗炎症 、抗ウイルス、抗腫瘍、抗乾癬および／または免疫抑制剤として） この検定は、アンダーソン、Ｊ.Ｈ.およびサルトレリ、Ａ.Ｃ.、「ジャーナル ・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、２４３：４７６２−４７６８（１９ ６８）の方法の修正である。この方法では、ひとII型ＩＭＰデヒドロゲナーゼ（ 「ＩＭＰＤＨ」）によりイノシン５'−モノホスフェート(「ＩＭＰ」）がキサン ト シン５'−モノホスフェート(「ＸＭＰ」）に変換されるのに応じて、ＮＡＤＨの 形成を測定する（λ_max＝３４０nm、イプシロン３４０＝６２２０Ｍ^-1cm^-1）。 化合物を溶かし、ＤＭＳＯで希釈し、０、０.０１、０.１０、１.０、１０お よび１００マイクロモルの濃度で化合物を含む反応溶液を、使い捨てのメタクリ ルプラスチック製マイクロキュベット（「ＵＶ透過性」プラスチック、１ｃｍ経 路長、１.５ｍｌ容量）中で製造する。溶液（０.５−１ｍｌ）は、次の成分：０ .１モルのトリスＨＣｌ、ｐＨ８.０、０.１モルのＫＣＬ、３.０ミリモルのＥＤ ＴＡ、１００μｇ／ｍｌのＢＳＡ、０.０５ミリモルのＩＭＰ、０.１０ミリモル のＮＡＤ、１０％ＤＭＳＯ、５−１５ナノモルのＩＭＰＤＨ（０.００３−０.０ １０単位／ｍｌ、１単位の酵素は、飽和性基質濃度−２００マイクロモルのＩＭ Ｐおよび４００マイクロモルのＮＡＤで４０℃で１分間につき１マイクロモルの ＮＡＤＨの形成を触媒する）を含む。反応は、４０℃で行われ、酵素を加えるこ とにより開始される。ミコフェノール酸（ＩＣ₅₀＝０.０２マイクロモル）を陽 性対照として使用する。反応を、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計で１０分間３４０ｎｍ でモニターし、速度データを集める。 シスタットプログラムによりマッキントッシュコンピューターで対照に対する 分別活性を下記等式に当てはめることにより、５０％阻害値（「ＩＣ₅₀」）を測 定する。 分別活性＝最大値／（（Ｘ／ＩＣ₅₀）ⁿ＋１） Ｘは化合物の濃度であり、ｎの語は、単純な競争的阻害モデルからのデータの偏 差を示す。 この方法により試験すると、下表に示されているとおり、本発明化合物はＩＭ ＰＤＨを阻害するもので、抗炎症、抗ウイルス、抗腫瘍、抗乾癬および／または 免疫抑制剤としてのそれらの活性を示している。 式ＺＡの化合物 式ＺＢの化合物 式ＺＥの化合物 実施例８ フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）に対するひと末梢血リンパ球の応答を利用し た免疫抑制活性のインビトロ測定 この方法は、グリーブズ等［“Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mitogens”、「ネイチャー」、２４８：６９８−７０１（１９７４ ）］により最初に報告された方法の修正である。 ひと単核細胞（「ＰＢＬ」）を、フィコル−プラーク（ファルマシア）におけ る密度勾配遠心分離によりヘパリンで凝血防止した全血から分離する。洗浄後、 ２×１０⁵細胞／ウェルを、５％胎児牛血清、ペニシリンおよびストレプトマイ シンを補ったＲＰＭＩ１６４０を含むマイクロタイタープレートで培養する。次 いで、１０μｇ／ｍｌのＰＨＡ（シグマ）を加える。０時点で培養物に加えるこ とにより、試験材料を１０⁴および１０⁸モル間の濃度で試験する。培養物を同じ もの４つ作製し、７２時間７％ＣＯ₂を含む加湿雰囲気中３７℃でインキュベー ションする。０.５μＣｉ／ウェルの³Ｈ−チミジンのパルスを最後の６時間の間 加える。自動採取器により細胞をガラス繊維フィルターに集め、標準的シンチレ ーション方法により放射能を測定する。マイトジェン刺激に関する５０％阻害濃 度（「ＩＣ₅₀」）をグラフにより決定する。 ＴおよびＢリンパ球に対する特異効果を評価するため、異なるマイトジェン： すなわち２０μｇ／ｍｌでのＰＷＭ（シグマ）およびセファロース（ＳＰＡ）（ シグマ）に結合したスタフィロコッカス・プロテインＡ、２ｍｇ／ｍｌまたは１ ４μｇ／ｍｌのプロテインＡを使用する。 この方法により試験したとき、本発明化合物は免疫抑制活性を示す。 実施例９ 溶血性プラーク形成性細胞検定を用いる免疫抑制活性のインビボ測定 この方法は、“The agar plaque technique for recognizing antibody produ cing cells”、ジェルネ等［「セルバウンド・アンティボディーズ」、アモスお よびカプロブスキ編集者（ウィスター・インスティテュート・プレス、フィラデ ルフィア、１９６３）、１０９頁］により最初に報告された方法の修正である。 ５−６成熟Ｃ５７８Ｂ１／６雄マウスから成る群を、１×１０⁸ひつじ赤血球 （「ＳＲＢＣ」）により感作し、水性賦形剤を用いた試験物質の経口用量形態に より同時処理した。対照群の動物には、同じ用量の賦形剤を与える。ＳＲＢＣ接 種の４日後、脾臓を緩いテン・ブレックホモジナイザーにおいて分散させる。核 を持つ細胞の数を測定し、脾臓細胞懸濁液を、ＳＲＢＣ、モルモット補体および ０.５％濃度の寒天溶液と混合した。上記混合物のアリコート（０.１ｍｌ）を、 ペトリ皿の独立した各４分円に滴下し、カバーグラスで覆う。３７℃で２時間イ ンキュベーション後、プラーク形成性細胞（「ＰＦＣ」）周囲の溶血領域を、解 剖用顕微鏡により数える。総ＷＢＣ／脾臓、ＰＦＣ／脾臓およびＰＦＣ／１０⁶ ＷＢＣ（「ＰＰＭ」）を各マウス脾臓について計算する。次いで、各処理群の相 乗平均を、賦形剤処理対照群と比較する。 下表に示されているとおり、本発明化合物は、この方法により試験すると免疫 抑制活性を示す。 Ｚ¹＝メチル、Ｚ²＝Ｈ、Ｚ³＝Ｈ、およびＺ⁴＝メチルである式ＺＡの化合物 実施例１０ 毒性 式ＺＢ［ただし、Ｄ¹−Ｄ²＝（ＣＨ₂）₃、Ｚ³＝メチル、およびＺ⁴＝Ｈ［１（ Ｓ）］］の化合物を用い、いぬでは５、１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇ並びに ラットでは５、１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間１日１回経口用量で範 囲認定（非−ＧＬＰ）毒性試験を行った。両種における標的組織は、骨髄、腸お よびリンパ組織であった。この化合物は、予備エームズ検定において突然変異誘 発性を示さなかった。 本発明についてその実施態様と共に記載してきたが、当業界の熟練者であれば 、本発明の真の精神および範囲から逸脱すること無く様々な変更が為され得、均 等内容のものと置き換えられ得ることは理解できるはずである。さらに、特定の 状況、物質、複合物、方法、工程段階（複数も可）を、本発明の目的、精神およ び範囲に適合させるため多くの修正も為され得る。それらの修正も全て、添付さ れた請求の範囲内に含まれるものとする。上記で引用された特許および出版物の 全てを引用して説明の一部とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/06 ２０７ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/06 ２０７ 407/06 ３０７ 9159−4Ｃ 407/06 ３０７ 409/06 ３０７ 9159−4Ｃ 409/06 ３０７ 413/06 ３０７ 9159−4Ｃ 413/06 ３０７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 エルワーシー、トッド・アール アメリカ合衆国94301カリフォルニア州パ ロ・アルト、ウェブスター・ストリート 1044番 (72)発明者 ハウレー、ロナルド・シー アメリカ合衆国94062カリフォルニア州ウ ッドサイド、スカイライン・ドライブ11番 (72)発明者 ラフヘッド、ディビッド・ジー アメリカ合衆国94002カリフォルニア州ベ ルモント、バニエール・ドライブ505番 (72)発明者 モーガン、ディビッド・ジェイ・ジュニア アメリカ合衆国94024カリフォルニア州ロ ス・アルトス、ビスタ・グランデ・アベニ ュー781番 (72)発明者 ネルソン、ピーター・エイチ アメリカ合衆国94022カリフォルニア州ロ ス・アルトス、サン・ユアン・コート42番 (72)発明者 パターソン、ジョン・ダブリュー・ジュニ ア アメリカ合衆国94087カリフォルニア州マ ウンテン・ビュー、モンタルト・ドライブ 1619番 (72)発明者 ロロフ、ジョン・シー アメリカ合衆国94040カリフォルニア州マ ウンテン・ビュー、コーネル・ドライブ 1654番 (72)発明者 ジョグレン、エリック・ビー アメリカ合衆国94043カリフォルニア州マ ウンテン・ビュー、デル・アベニュー442 番 (72)発明者 スミス、ディビッド・ビー アメリカ合衆国94066カリフォルニア州サ ン・ブルノ、コットンウッド・ドライブ 2561番 (72)発明者 ウォルトス、アン・マリー アメリカ合衆国94583カリフォルニア州サ ン・ラモン、カントリー・ブルック・ルー プ482番 (72)発明者 ウェイカート、ロバート・ジェイ アメリカ合衆国94062カリフォルニア州ウ ッドサイド、ビッグ・トゥリー・ウェイ10 番 (72)発明者 ガルシア、アリシア・セ メキシコ、メキシコ・デ・エフェ、コロニ ア・カンペストレ・チュルブスコ、プリメ ロ・セラダ・セロ・デル・メルカド・ナン バー30（番地の表示なし) (72)発明者 セルトゥチェ、マリオ・エフェ メキシコ、モレロス、クエルナバカ、リ オ・ボニート101番 (72)発明者 アンドラデ、フィデンシオ・エフェ メキシコ、メキシコ・デ・エフェ、サン・ ペドロ・サルパ、アドリアン・カストレヨ ン76番 (72)発明者 ヘルナンデス、マリア・テ・エレ メキシコ、トルカ、コロニア・ウニベルシ ダド、ポルフィリオ・ディアス207番 (72)発明者 ムラ、フランシスコ・エキス・テ メキシコ、モレロス、クエルナバカ、リ オ・ボニート227番 (72)発明者 マルチン、テレサ・ア・テ メキシコ、クエルナバカ、コロニア・レフ ォルマ、アベニダ・チオパンソルコ625番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： 式中： Ｒ¹はＨまたはＣ(Ｏ)Ｒ¹⁰であり、Ｒ¹⁰は低級アルキル、アリール、またはＮ Ｈ−アリールであり； Ｚは式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、およびＺＨから選択され る： 式中： Ｚ¹はＨ、低級アルキル、ハロ、またはＣＦ³であり； Ｚ²はＨ、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、またはＣＨ₂−Ｚ¹³ であり、Ｚ¹³はハロ、ＣＮ、アリール、またはヘテロアリールであり； Ｚ³はＨ、ＯＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ハロ、フ ェニル、Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ₃)₂、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＯＣＨ₃)、ＮＨＺ¹¹、ＳＨ、または Ｓ(Ｏ)_mＺ¹²であり、 Ｚ¹¹はＨ、アルキル、アシル、または低級アルキルスルホニルであり、 Ｚ¹²は低級アルキルであり、および ｍは０、１、または２である； Ｚ⁴はＨ、ＯＨ、低級アルキル、ハロ、またはフェニルであるが、 ただし、Ｚ³がＯＨ、ハロ、Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ₃)₂、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＯＣＨ₃)、 ＮＨＺ¹¹、またはＳＺ¹²であるときＺ⁴はＯＨまたはハロではなく； または、Ｚ³とＺ⁴はそれらが結合している炭素と一緒になって３ないし５炭素 原子のシクロアルキルを形成し；さらに ＧはＯＨ、低級アルコキシ、低級チオアルキル、ＮＧ¹Ｇ²、Ｏ−（ＣＨ₂）_n− ＮＧ¹Ｇ²またはＯ−（ＣＨ₂）_n−Ｎ＝Ｇ³であり、 ｎは１から６の整数であり、 Ｇ¹はＨまたは低級アルキルであり Ｇ²はＨまたは低級アルキルであり、さらに ＝Ｇ³は炭素原子４ないし６の低級アルキレン、または炭素原子３ない し５の低級アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｇ⁴)−である一構成員を 加えたものであり、Ｇ⁴はＨまたは低級アルキルであるが、 ただし、Ｚ¹がメチルであるとき、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴の全てがＨ ではなく、さらに Ｒ¹、Ｚ³、およびＺ⁴が全てＨであり、Ｚ¹がメチルであるとき、Ｚ² はＨまたはＯＨではない；または 式中： Ｚ⁵はＨ、または低級アルキルであり； Ｚ⁸はＨ、低級アルキルであるか、またはＤ²と共に二重結合を形成し; Ｄ¹とＤ²はそれらの隣の炭素原子と一緒になって、所望により置換される飽和 または不飽和の３ないし７原子の炭素環式または複素環式環を形成し； さらに Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁸はＨ、または低級アルキルであり； Ｚ⁵およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³は−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり； Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁶はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＮＨ₂、アジド、または ハロであり； Ｚ⁷はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり； Ｚ⁵およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ⁴は-ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ−、また は−Ｏ−ＣＨ₂−であり； Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである； で示される化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類。 ２．Ｒ¹がＨである、請求の範囲第１項記載の化合物または塩。 ３．ＧがＯＨである、請求の範囲第１項記載の化合物または塩。 ４．Ｇがモルホリノエトキシである、請求の範囲第２項記載の化合物または塩 。 ５．単一エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物、または非ラセミ 混合物からなる、請求の範囲第１項記載の化合物または塩。 ６．Ｚが式ＺＡの側鎖である、請求の範囲第３項記載の化合物または塩。 ７．Ｚ¹が低級アルキルであり；Ｚ²がＨまたは低級アルキルであり；Ｚ³がＨ または低級アルキルであり；Ｚ⁴がＨである、請求の範囲第６項記載の化合物ま たは塩。 ８．即ち、 (＋)(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２,３,４−トリメチル−４−ヘ キセン酸； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｓ),４−ジメチル−４−ヘキセン 酸；または、 (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｓ)−エチル−４−メチル−４− ヘキセン酸 である、請求の範囲第７項記載の化合物または塩。 ９．Ｚが式ＺＢの側鎖である、請求の範囲第３項記載の化合物または塩。 10．即ち、 ２−{２−[２−[１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント−１(Ｓ) −イル}酢酸； ２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペント−１(Ｓ) −イル}酢酸； (−)２−{４−[２−[１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]テトラヒドロピラ ン−３−イル}酢酸； (Ｅ)−２(Ｓ)−{４−[２−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]テトラヒド ロピラン−３−イル}プロピオン酸； (−)２−{２−[２−[１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント−１ (Ｓ)−イル｝−２−メチル酢酸； (−)２−{２−[２−[１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント−１ (Ｓ)−イル}−２(Ｒ)−メチル酢酸； (−)２−{２−[２−[１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント−１ (Ｓ)−イル}−２(Ｓ)−メチル酢酸； ２−{２−[２−[１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント−１(Ｓ) −イル}−２(Ｓ)−エチル酢酸；または、 ２−{２−[２−(４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロヘキサ−１(Ｓ) −イル}−２(Ｓ)−メチル酢酸 である、請求の範囲第９項記載の化合物または塩。 11．Ｚが式ＺＥの側鎖である、請求の範囲第３項記載の化合物または塩。 12．即ち、 (Ｅ)−２−[３−(４−アセトキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ−１−エン−１−イル] −３−メチル安息香酸；または (Ｅ)−２−[３−(４−アセトキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ−１−エン−１−イル] −３−安息香酸 である、請求の範囲第１１項記載の化合物または塩。 13．Ｚが式ＺＨの側鎖である、請求の範囲第４項記載の化合物または塩。 14．即ち、 (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロプ−１−エン −１−イル]シクロペンタン−１−カルボン酸； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロプ−１−エン −１−イル]シクロヘキサン−１−カルボン酸；または (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロプ−１−エン −１−イル]テトラヒドロピラン−１−カルボン酸 である、請求の範囲第１３項記載の化合物または塩。 15．少なくとも１種の医薬的に許容され得る賦形剤と混合させた式Ｉの化合物 または塩の治療上有効量を含有する医薬組成物。 16．処置の必要な哺乳類に式Ｉの化合物または塩の治療上有効量を投与するこ とを含む、哺乳類における免疫疾患、炎症疾患、腫瘍疾患、増殖異常、ウイルス 疾患および乾癬疾患の処置法。 17．式： 式中： Ｒ²は低級アルキルまたはベンジルであり； Ｚ³およびＺ⁴はＨまたは低級アルキルであるが、ただし少なくとも１つはＨで ある、 で示される化合物。 18．式： 式中： Ｒ¹はＨまたはＣ(Ｏ)Ｒ¹⁰であり、Ｒ¹⁰は低級アルキル、アリール、またはＮ Ｈ−アリールであり； Ｚは式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、およびＺＨから選択され る： 式中： Ｚ¹はＨ、低級アルキル、ハロ、またはＣＦ³であり； Ｚ²はＨ、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、またはＣＨ₂−Ｚ¹³ であり、Ｚ¹³はハロ、ＣＮ、アリール、またはヘテロアリールであり； Ｚ³はＨ、ＯＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ハロ、フ ェニル、Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ₃)₂、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＯＣＨ₃)、ＮＨＺ¹¹、ＳＨ、または Ｓ(Ｏ)mＺ¹²であり、 Ｚ¹¹はＨ、アルキル、アシル、または低級アルキルスルホニルであり、 Ｚ¹²は低級アルキルであり、および ｍは０、１、または２である； Ｚ⁴はＨ、ＯＨ、低級アルキル、ハロ、またはフェニルであるが、 ただし、Ｚ³がＯＨ、ハロ、Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ₃)₂、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＯＣＨ₃)、 ＮＨＺ¹¹、またはＳＺ¹²であるときＺ⁴はＯＨまたはハロではなく； または、Ｚ³とＺ⁴はそれらが結合している炭素と一緒になって３ないし５炭素 原子のシクロアルキルを形成し；さらに ＧはＯＨ、低級アルコキシ、低級チオアルキル、ＮＧ¹Ｇ²、Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｎ Ｇ¹Ｇ²またはＯ−(ＣＨ₂)_n−Ｎ＝Ｇ³であり、 ｎは１から６の整数であり、 Ｇ¹はＨまたは低級アルキルであり Ｇ²はＨまたは低級アルキルであり、さらに ＝Ｇ³は炭素原子４ないし６の低級アルキレン、または炭素原子３ない し５の低級アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｇ⁴)−である一構成員を 加えたものであり、Ｇ⁴はＨまたは低級アルキルであるが、 ただし、Ｚ¹がメチルであるとき、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴の全てがＨで はなく、さらに Ｒ¹、Ｚ³、およびＺ⁴が全てＨであり、Ｚ¹がメチルであるとき、Ｚ² はＨまたはＯＨではない；または 式中： Ｚ⁵はＨ、または低級アルキルであり； Ｚ⁸はＨ、低級アルキルであるか、またはＤ²と共に二重結合を形成し； Ｄ¹とＤ²はそれらの隣の炭素原子と一緒になって、所望により置換される飽和 または不飽和の３ないし７原子の炭素環式または複素環式環を形成し；さらに Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁸はＨ、または低級アルキルであり； Ｚ⁵およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³は−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり； Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁶はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＮＨ₂、アジド、または ハロであり； Ｚ⁷はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり； Ｚ⁵およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ⁴は−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ−、ま たは−Ｏ−ＣＨ₂−であり； Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである； で示される化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類の製法であって、 ａ）式Ｉの化合物を脱保護して式Ｉの非保護化化合物を形成させるか；または 、 ｂ）式Ｉの化合物のエステルを加水分解して式Ｉの化合物の酸を形成させるか ；または、 ｃ）式Ｉの遊離の化合物をエステル化して式Ｉの化合物のエステルを形成させ るか；または、 ｄ）式Ｉの化合物上のチオまたはスルフィニル基を酸化して式Ｉの化合物上に スルフィニルまたはスルホニル基を形成するか；または、 ｅ）式Ｉの化合物上のニトロ基を還元して式Ｉの化合物上にアミノ基を形成す るか；または、 ｆ）式Ｉの化合物上の二酸を脱カルボキシル化して式Ｉの化合物のモノ酸を形 成させるか；または、 ｇ）式Ｉの遊離の化合物を反応させて式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩 を形成させるか；または、 ｈ）式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩を反応させて対応する式Ｉの遊離 の化合物を形成させるか；または、 ｉ）式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩を反応させて式Ｉの化合物のその 他の医薬的に許容され得る塩を形成させる ことからなる、製法。