JPH09509408A - ピロリジン含有モノマーおよびオリゴマー - Google Patents

ピロリジン含有モノマーおよびオリゴマー

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JPH09509408A JP7518681A JP51868195A JPH09509408A JP H09509408 A JPH09509408 A JP H09509408A JP 7518681 A JP7518681 A JP 7518681A JP 51868195 A JP51868195 A JP 51868195A JP H09509408 A JPH09509408 A JP H09509408A
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アセヴェド，オスカー・エル
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Abstract

(57)【要約】 種々の官能基を有する新規なピロリジンモノマーを用いて、オリゴマー構造を製造する。ピロリジンモノマーは、ホスホロチオエート、ホスホジエステル、およびホスホルアミデート連結を含む標準的なホスフェート連結を介して結合させることができる。有用な官能基には、核塩基ならびに極性基、疎水基、イオン性基、芳香族性基、および／または水素結合を形成する基が含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】 ピロリジン含有モノマーおよびオリゴマー関連出願の参照 本出願は、米国特許出願第０８／１８０，１３４号（１９９４年１月１１日出 願）の一部継続出願である。 前述の特許出願の内容を、本明細書の一部としてここに引用する。発明の分野 本発明はピロリジンモノマーユニットおよびこれらのユニットから構築された オリゴマーに関する。オリゴマーはモノマーユニットをランダムなまたは前もっ て決められた配列を持つように合成でき、ホスホロチオエート、ホスホジエステ ルおよびホスホルアミダイト結合を含むホスフェート結合を通して連結できる。 モノマーユニットの各々は蛋白質、核酸および他の生物学的標的へオリゴマー構 造を結合させるための化学基をその上に持つことができる。好適な実施態様にお いて、本発明の化合物はホスホリパーゼＡ2のような酵素の阻害剤として働き、 アトピー性皮膚炎および炎症性腸疾患を含む炎症性の疾患の処置に使用される。背景技術 ホスホリパーゼＡ2（ＰＬＡ2）は膜リン脂質のｓｎ−２エステル結合を加水分 解する酵素のファミリーであり、遊離脂肪酸およびリゾリン脂質の放出を起こす （Dennis,E.A.,The Enzymes,Vol.16,pp307-353,Boyer,P.D.,ed.,Academic Press ,New york,1983参照）。タイプIIＰＬＡ2レベルの上昇は多くのヒト炎症性疾患 と関連している。ＰＬＡ2触媒反応は多くのプロ炎症性仲介物の放出の律速段階 である。アラキドン酸（ｓｎ−２位に共通して結合されている脂肪酸）はロイコ トリエン、プロスタグランジン、リポキシンおよびトロンボキサンの前駆体とし て働いている。リゾリン脂質は血小板活性化因子の前駆体でありうる。ＰＬＡ2 はプロ炎症性サイトカインにより制御されており、炎症カスケードの中心的位置 を占めている（例えば、Dennis,上記文献;Glaser,et al.,Tips Reviews 1992,14 ,9 2;およびPruzanski,et al.,Inflammation 1992,16,451を参照されたい）。 これまで評価されたすべての哺乳類組織はＰＬＡ2活性を示した。少なくとも 三つの異なった型のＰＬＡ2がヒトにおいて観察されている：膵臓性（タイプＩ ）、滑液性（タイプΠ）および細胞質性。さらなるイソ酵素が存在していること が研究により示唆されている。タイプＩおよびタイプII（ＰＬＡ2の分泌型）は 蛇毒から単離されたホスホリパーゼと強い類似性を共有している。ＰＬＡ2酵素 は消化、細胞膜リモデリングおよび修復、および炎症性応答の仲介を含む正常な 機能のために重要である。細胞質性およびタイプII酵素の両方とも治療的標的と して興味をひかれる。タイプIIＰＬＡ2レベルの上昇は慢性関節リュウマチ、骨 関節炎、炎症性腸疾患および敗血病性ショックを含む種々の炎症性障害と関連し ており、この酵素の阻害剤は治療的有用性を持っているようであることを示唆し ている。ある種の慢性炎症性障害で病理生理学的に観察されたＰＬＡ2の役割を さらに支持する観察とは、ラットの足しょ内へ（Vishwanath,et al.,Inflammati on 1988,12,549）またはウサギの関節空間へ（Bomalaski,et al.,J.Immunol.199 1,146,3904）タイプIIＰＬＡ2を注射すると炎症性応答が得られたことである。 注射前に蛋白質を変性させた場合は炎症性応答は得られなかった。 滑液からのタイプIIＰＬＡ2酵素は比較的小さな分子であり（約１４ｋＤ）、 配列およびそのジスルフィド結合のパターンによりタイプＩ酵素（例えば膵臓性 ）と区別できる。酵素の両方の型とも活性にカルシウムを必要とする。蛇毒およ び膵臓性ＰＬＡ2からの分泌ＰＬＡ2酵素の結晶構造（阻害剤とおよび阻害剤なし で）が報告されている（Scott,et al.,Science 1990,250,1541）。最近、ヒト滑 液からのＰＬＡ2の結晶構造が解読された（Wery,etal.,Nature 1991,352,79）。 その構造は触媒におけるカルシウムおよびアミノ酸残基の役割を明らかにした。 カルシウムはルイス酸として働いて切れ易いエステルカルボニルを活性化し、脂 質を結合し、Ｈｉｓ−Ａｓｐ側鎖の二個群が一般塩基触媒として働いて水分子求 核試薬を活性化する。このことはアシル酵素中間体が存在しないことと一致し、 セリンプロテアーゼの触媒機構にも匹敵する。触媒残基およびカルシウムイオン は酵素中の深い裂け目（約１４Å）の末端に存在する。この裂け目の壁はリン脂 質の炭化水素と接触し、疎水性および芳香族性残基からなっている。正に荷電し た アミノ末端ヘリックスは疎水性裂け目の開口部に位置している。いくつかの証拠 の系列はＮ−末端部分は界面結合部位であることを示唆している（例えば、Acha ri,et al.,Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.1987,52,441;Cho,et al.,J.Bi ol.Chem .1988,263,11237;Yang,et al.,Biochem.J.1989,262,855;およびNoelet a l.,J.Am.Chem.Soc.1990,112,3704を参照されたい）。 近年、ＰＬＡ2触媒によるリン脂質の加水分解の機構および特性の研究につい て多くの仕事が報告されている。インビトロアッセイにおいて、ＰＬＡ2は遅延 状態を示し、この間に酵素は基質二重層に吸着し、界面活性化と称される過程が 起こる。この活性化には酵素／脂質の界面の脱溶媒和、または裂け目開口部の周 辺の脂質の物理的状態の変化が関与しているのであろう。この仮説を裏付ける証 拠はＰＬＡ2活性の急速な変化が膜プローブの蛍光の変化と同時に起こることを 明らかにした研究からきている（Burack,et al.,Biochemistry 1993,32,583）。 このことは界面活性化過程の間に脂質の再配置が起こっていることを示唆してい る。ＰＬＡ2活性は脂質の融解温度周辺（ゲルおよび液晶脂質が共存している領 域）で最大である。このことはまたＰＬＡ2活性が温度および基質の組成（両方 とも境界領域により分離されている構造的に明瞭な脂質配置を導く）に感受性が あることとも矛盾しない。触媒反応中の脂質の物理的状態および酵素の位置を同 時に同定するために蛍光顕微鏡が使用された（Grainger,et al.,FEBS Lett.1989 ,252,73）。これらの研究はＰＬＡ2は液相および固相脂質の間の境界領域のみに 結合していることを明瞭に示している。 酵素により触媒される１，２−ジアシルグリセロリン脂質の二級エステル結合 の加水分解が比較的単純である一方、機構的および動力学的な様子は酵素−基質 相互作用が複雑であるためはっきりしない。ＰＬＡ2の顕著な特徴は、最大の触 媒活性は凝集している基質（すなわち、その臨界ミセル濃度より高い濃度のリン 脂質）に対して観察され、一方、モノマー基質に対しては低いレベルの活性しか 観察されないことである。その結果、ＰＬＡ2の競合阻害剤は酵素が基質二重層 に結合するまたは膜内へ分配される前に酵素の活性部位に対する高い親和性を持 ち、およびリン脂質と活性部位を競合している。多くの阻害剤が生化学的アッセ イにおいてＰＬＡ2の阻害を約束しているようにみえるが（例えば、Yuan,et al. , J.Am.Chem.Soc .1987,109,8071;Lombardo,et al.,J.Biol.Chem.1985,260,7234;Ca mpbell,et al.,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1988,1560;およびDavidson,et al.,Bi oche.Biophys.Res.Commun .1986,137,587参照）、インビボ活性を記載している報 告は少ない（例えば、Miyake,et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.1992,263,1302参照 ）。 伝統的な構造活性相関薬剤開発は明白な生成物を与えるが、多くの個々の試験 候補の製造が必要とされる。各々の構造の製造には著しく多くの時間と物質が必 要とされる。別の薬剤開発法、酵素構造の高度な解析に基づいて初めから活性化 合物を設計することは一般的に成功していない。さらに別の方法では所望の生物 学的活性について複雑な発酵ブロスおよび植物抽出物がスクリーニングされる。 生物起源の混合物をスクリーニングする利点は多量の化合物を同時にスクリーニ ングできることであり、ある場合には予期できなかった活性を持つ新規で複雑な 天然の生成物の発見を導くことがある。一つの欠点は多くの異なった試料をスク リーニングせねばならないこと、およびしばしば痕跡量しか存在しない活性化合 物の同定に多くの精製過程を実施しなければならないことである。 各々の古典的方法の利点を最大にするために、いくつかのグループにより組み 合わせ非ランダム化のための新しい方法を開発された。選択技術がペプチド（例 えば、Geysen,et al.,J.Immun.Meth.1987,102,259;Houghten,et al.,Nature 199 1,354,84;およびOwens,et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.1991,181,402参照 ）および核酸（例えば、Wyatt,et al.，(印刷中)Proc.Natl.Acad.Sci.USA;およ びEcker,et al.,Nucleic Acids Res.1993,21,1853）のライブラリーに使用され た。これらの選択技術は反復合成およびだんだん単純化されたオリゴマーのサブ セットのスクリーニングを含む。これらの選択技術を用いると、細胞ベースのア ッセイ、または精製された蛋白質標的との結合または阻害に対してサブセットの 活性がアッセイされる。 ＳＵＲＦ（ランダム化された断片の合成的非ランダム化）と称される一つの技 術（例えば、Ecker,et al.,上記文献を参照）では、一つの固定されたモノマー 位置に既知の残基を含み、かつすべての他の位置に等モルの残基の混合物を含む オリゴマーのサブセットが合成される。三つのモノマーを含む（Ａ、Ｂ、Ｃ）四 残基長のオリゴマーのライブラリーに対して、三つのサブセットが合成されるで あろう（ＮＮＡＮ、ＮＮＢＮ、ＮＮＣＮ、式中Ｎは三つのモノマーの各々の等し い取り込みを表している）。各々のサブセットは次に機能性アッセイでスクリー ニングされ、最良のサブセットが同定される（例えば、ＮＮＡＮ）。ライブラリ ーの第二の組が合成されスクリーニングされるが、ここで各々は前ラウンドから の固定化残基および第二の固定化残基を含んでいる（例えば、ＡＮＡＮ、ＢＮＡ Ｎ、ＣＮＡＮ）。スクリーニングおよび合成の連続的ラウンドを通して、アッセ イで活性を持つ特異的配列が同定できる。発明の目的 新規なピロリジンモノマーユニットを提供するのが本発明の目的である。 新規なオリゴマー構造内へ取り込ませることができる新規なピロリジンモノマ ーユニットを提供するのが本発明の別の目的である。 リン含有主鎖を通して一緒に結合できる新規なピロリジンモノマーユニットを 提供するのが本発明の別の目的である。 問題とする生物学的部位への結合のために、多様な機能的部分を含む新規なピ ロリジン系オリゴマーを提供するのが本発明の別の目的である。発明の簡単な説明 本発明の化合物は、構造Ｉのモノマー化合物を含む： ［式中、 Ｘは、Ｈ、ホスフェート基、活性化ホスフェート基、活性化ホスファイト基また は固体支持体であり； Ｙは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり； Ｚは、Ｌ1、Ｌ1−Ｇ1、Ｌ2、Ｌ2−Ｇ2、ＮＲ3Ｒ4、窒素含有複素環、プリン、ピ リミジン、ホスフェート基、ポリエーテル基、またはポリエチレングリコール基 であり； Ｌ1は１から約２０個の炭素原子を有するアルキル、２から約２０個の炭素原子 を有するアルケニル、または２から約２０個の炭素原子を有するアルキニルであ り； Ｌ2は、６から約１４個の炭素原子を有するアリールまたは７から約１５個の炭 素原子を有するアラルキルであり； Ｇ1は、ハロゲン、ＯＲ1、ＳＲ2、ＮＲ3Ｒ4、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＮＨＣ（ ＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＣＨ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、ＣＨ（ＮＲ3Ｒ4）（Ｃ（＝Ｏ ）ＯＲ5）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、金属配位基、またはホスフェート基であり； Ｇ2は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＳＣＨ3、またはＮＲ3Ｒ4であり； Ｒ1はＨ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシル保護 基であり； Ｒ2はＨ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、またはチオール保護基で あり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、ま たはアミン保護基であり； Ｒ5はＨ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、または酸保護基であり； Ｑは、Ｌ1、Ｇ3、Ｌ1−Ｇ3またはＧ3−Ｌ1−Ｇ3であり； Ｇ3は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｓ）− Ｏ、Ｃ（Ｓ）−ＮＨまたはＳ（Ｏ）2であり； ｎは０または１である］。 好ましい態様においては、Ｙは酸に不安定なヒドロキシルブロッキング基、例 えば、トリチル、メトキシトリチル、ジメトキシトリチルまたはトリメトキシト リチル基である。Ｘは、好ましくは、ホスホルアミダイトである。ある好ましい 態様においては、ｎは１であり、Ｑは、カルボニル、チオカルボニル、カルボキ シ、アセチルまたはスクシニルである。 １つの好ましい化合物群においては、Ｚは、窒素含有複素環、例えばイミダゾ ール、ピロールまたはカルバゾール環を含む。さらに好ましい群においては、Ｚ はプリンまたはピリミジン核塩基、例えばアデニン、グアニン、シトシン、ウリ ジンまたはチミンを含む。別の好ましい化合物群においては、Ｚは非置換または アミン置換アルキル基、または６から約２０個の炭素原子を有するアリール基で ある。さらに別の好ましい化合物群においては、Ｚはフルオレニルメチル、フェ ニル、ベンジル、アルキル置換ベンジル、ポリエチレングリコール、グルタミル またはＮＲ3Ｒ4基を含む。 本発明の別の化合物は、構造II： ［式中、 Ｘは、Ｈ、ホスフェート基、活性化ホスフェート基、活性ホスファイト基、固体 支持体、コンジュゲート基、またはオリゴヌクレオチドであり； Ｙは、Ｈ、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基またはオリゴヌクレオチドで あり； Ｅは、ＯまたはＳであり； ＥＥは、Ｏ-、またはＮ（Ｙ0）Ｔ0であり； Ｙ0は、Ｈ、または［Ｑ2］jj−Ｚ2であり； Ｔ0は、［Ｑ1］kk−Ｚ1またはＹ0とＴ0が一緒になって窒素複素環中に結合し； Ｑ1およびＱ2は、独立して、Ｃ2−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2− Ｃ10アルキニル、Ｃ4−Ｃ7カルボシクロアルキルもしくはアルケニル、複素環、 ２から１０個の炭素原子および１から４個の酸素もしくはイオウ原子を有するエ ーテル、ポリアルキルグリコール、またはＣ7−Ｃ14アラルキルであり； ｊｊおよびｋｋは、独立して、０または１であり； Ｚ1およびＺ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ2 −Ｃ20アルキニル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ7−Ｃ15アラルキル、ハロゲン、ＣＨ ＝Ｏ、ＯＲ1、ＳＲ2、ＮＲ3Ｒ4、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＣＨ（ＮＲ3Ｒ4）、Ｎ ＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＣＨ（ＮＨ2）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、金属配位基、レポーター基、窒素含有複素環、プリン、ピ リミジン、ホスフェート基、ポリエーテル基、またはポリエチレングリコール基 であり； Ｚは、Ｌ1、Ｌ1−Ｇ1、Ｌ2、Ｌ2−Ｇ2、ＮＲ3Ｒ4、窒素含有複素環、プリン、ピ リミジン、ホスフェート基、ポリエーテル基、またはポリエチレングリコール基 であり； Ｌ1は、１から約２０個の炭素原子を有するアルキル、２から約２０個の炭素原 子を有するアルケニル、または２から約２０個の炭素原子を有するアルキニルで あり； Ｌ2は、６から約１４個の炭素原子を有するアリール、または７から約１５個の 炭素原子を有するアラルキルであり； Ｇ1は、ハロゲン、ＯＲ1、ＳＲ2、ＮＲ3Ｒ4、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＮＨＣ（ ＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＣＨ＝ＯＮＣ（＝Ｏ）ＯＲ5、ＣＨ（ＮＲ3Ｒ4）（Ｃ（＝Ｏ ）ＯＲ5）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、金属配位基、またはホスフェート基であり； Ｇ2は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＳＣＨ3、またはＮＲ3Ｒ4であり； Ｒ1は、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシル保 護基であり； Ｒ2は、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、またはチオール保護基 であり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、ま たはアミン保護基であり； Ｒ5は、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、または酸保護基であり ； Ｑは、Ｌ1、Ｇ3、Ｌ1−Ｇ3、またはＧ3−Ｌ1−Ｇ3であり； Ｇ3は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｓ）− Ｏ、Ｃ（Ｓ）−ＮＨまたはＳ（Ｏ）2であり； ｎは０または１であり；そして ｍは１から約５０、好ましくは１から約２５である］ のオリゴマー化合物を含む。 本発明の別の化合物は上記モノマーまたはオリゴマー構造を含む隣接領域間の 空間に置かれたホスホジエステルまたはホスホロチオエートオリゴデオキシヌク レオチドからなる中心領域を持つキメラオリゴマー化合物を含む。 本発明はさらに上記のようなモノマーの群を選択し、前記群のモノマーの少な くとも二つを共有結合で結合する工程を含むランダム化されたオリゴマー化合物 を製造する工程を含んでいる。好適な方法において、前記群の少なくとも一つの モノマーのＺ部分は前記群の他のモノマーのＺ部分と異なっている。 本発明の化合物はホスホリパーゼＡ2酵素を含む種々の酵素の阻害剤として使 用できる。ホスホリパーゼＡ2の阻害剤として、本化合物はアトピー性皮膚炎お よび炎症性腸疾患を含む炎症性疾患の処置に有用である。本発明のオリゴマー化 合物は、疾患の病因論において興味をひく核酸へ特異的にハイブリッド形成でき るので、診断にも使用できる。本発明の化合物はまた、特に酵素生化学および蛋 白−核酸相互作用の研究のための研究プローブおよびプライマーとしても使用で きる。図面の簡単な説明 本発明の多くの目的および利点は付随する図を参照することにより当業者には より良く理解されるであろう： 図１は本発明にしたがうオリゴマー化合物の合成方法を記載する。発明の詳細な説明 本発明のモノマー化合物は、それぞれピロリジン成分を含み、これは、多くの 官能基を有する。これらの基のあるものは、隣接するピロリジン成分を連結させ るのに用いられ、オリゴマー構造を形成する。典型的には、そのような連結を行 うために用いられる基は、第１および第２ヒドロキシル基である。オリゴマー合 成の間、第１ヒドロキシル基は典型的には保護基によりブロックされており、第 ２ヒドロキシル基をβ−シアノエチルホスホルアミダイト基のような活性化ホス フェート基と反応させる。本明細書で使用する場合、術語活性化ホスフェート基 とはその求核試薬との反応性を促進させるための化学的修飾を持つホスフェート 基を表していることを意味している。同様に、術語活性化ホスファイト基とはそ の求核試薬との反応性を促進させるための化学的修飾を持つホスファイト基を表 している。多くのそのような修飾が本分野で知られている。 本発明のモノマー化合物は好適にはホスフェート結合を通して共有結合で結合 されている。このことは、液相かまたは固相化学による結合を可能にする。代表 的液相技術は１９９３年５月１１日に開示され、本発明と共通して譲渡されてい る米国特許第５，２１０，２６４号に記載されている。代表的固相技術は標準ホ スホルアミダイト化学（例えば、Protocols For Oligonucleotides And Analogs ,Agrawal,S.,ed.,Humana Press,Totowa,NJ,1993参照）を利用したＤＮＡおよび ＲＮＡ合成に用いられるようなものである。好適な固相合成は活性化ホスフェー トとしてホスホルアミダイトを利用する。ホスホルアミダイトはＰ（III）化学 を利用している。中間体ホスファイト化合物は続いて既知の方法によりＰ（Ｖ） 状態に酸化される。このことにより選択された酸化状態に依存して好適なホスホ ジエステルまたはホスホロチオエートホスフェート結合の合成が可能である。他 のホ スフェート結合を発生させることも可能である。これらには、ホスホロジチオエ ート、ホスホトリエステル、アルキルホスホネート、ホスホロセレネート、およ びホスホアミデートが含まれる。 トリチルファミリーの一員のような酸不安定性保護基が第１ヒドロキシル基の 保護に好適に使用できる。トリチルファミリーには少なくともトリチル、モノメ トキシトリチル、ジメトキシトリチルおよびトリメトキシトリチルが含まれる。 ジメトキシトリチル基が好適であり、第１ヒドロキシル基と４，４’−ジメトキ シトリチルクロリドを反応させることにより付加できる。Beaucage et al.,Tetr ahedron 1992,48,2223に記載されているような他のヒドロキシル保護基も使用で きる。 ピロリジン部分は、ピロリジン間結合を形成する官能基の他に官能基を有する 。モノマー化合物が互いに連結された時、これらの官能基は生じるオリゴマー化 合物に多様な性質（”多様性”）を提供できる。官能基には水素結合供与体およ び受容体、イオン性部分、極性部分、疎水性部分、芳香族中心および電子供与体 および受容体が含まれる。個々のモノマーの性質は一緒になって、それらが見い だされるオリゴマーの特性に寄与する。従って、そのようなオリゴマーのライブ ラリーは無数の性質を持っているであろう（即ち、”多様性”）。一緒になって オリゴマーを形成する個々のモノマーの性質は集合的にそのようなオリゴマーの 特異性に寄与し、細胞、酵素または核酸標的部位と相互作用するためのある種の 特性を与える。 本発明の別の態様においては、ＢＯＣ−型保護基のような、ＤＭＴ除去に使用 されるトリクロロ酢酸処理に安定な酸不安定性基が使用される。それらは拡張Ｔ ＣＡ処理に安定であるが、トリフルオロ酢酸溶液（例えば、５％ＣＨ2Ｃｌ2溶液 ）により除去される。この方法論に合致する別の保護基の群はアリルである。こ れらの保護基は、遷移金属触媒を用いて切断する。この型の保護基は、オリゴマ ーが依然として固体支持体に結合されている間に、特定の官能基の選択的脱保護 が望まれ、新しい反応部位が覆われていないようにする場合に特に有用である。 別の保護基を用いる戦略も可能である：例えば、光不安定性保護基もまたこの方 法論に合致する。 官能基として用いるのに適した窒素複素環としては、イミダゾール、ピロール 、ピラゾール、インドール、１Ｈ−インダゾール、α−カルボリン、カルバゾー ル、フェノチアジン、およびフェノキサジン基が挙げられる。窒素複素環のより 好ましい基は、イミダゾール、ピロール、、およびカルバゾール基である。イミ ダゾール基は特に好ましい。 本発明にしたがうプリンおよびピリミジンとしては、アデニン、グアニン、シト シン、ウリジンおよびチミン、ならびに他の合成または天然の核塩基、例えばキ サンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの６ −メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの２−プロピルま たは他のアルキル誘導体、５−ハロウラシルおよびシトシン、６−アザウラシル 、シトシンおよびチミン、５−ウラシル（シュードウラシル）、４−チオウラシ ル、８−ハロ、アミノ、チオール、チオアルキル、ヒドロキシおよび他の８−置 換アデニンおよびグアニン、５−トリフルオロメチルおよび他の５−置換ウラシ ルおよびシトシン、７−メチルグアニンが挙げられる。さらに別のプリンおよび ピリミジンには、米国特許第３，６８７，８０８号に開示されるもの、"Concise Encyclopedia of Polymer Science And Engineering",pages 858-859,Kroschwi tz,J.I.,ed.John Wiley&Sons,1990 に開示されるもの、および、Englisch,et al .,Angewandte Chemie,International Edition 1991,30,613 に開示されるものが 含まれる。 本発明に従ったアルキル、アルケニルおよびアルキニル基には、メチル、エチ ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デ シル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキ サデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルおよび他の高 級炭素アルキル基を含む置換および無置換直鎖、分岐鎖および脂環式炭化水素が 含まれるがそれらに制限されるわけではない。さらなる例としては２−メチルプ ロピル、２−メチル−４−エチルブチル、２，４−ジエチルプロピル、３−プロ ピルブチル、２，８−ジブチルデシル、６，６−ジメチルオクチル、６−プロピ ル−６−ブチルオクチル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチル ペンチル、２−エチルヘキシルおよび他の分岐鎖基、アリル、クロチル、プロパ ルギル、２−ペンテニルおよびその他の不飽和基、シクロヘキサン、シクロペン タン、アダマンタンならびに他の脂環式基、３−ペンテン−２−オン、３−メチ ル−２−ブタノール、２−シアノオクチル、３−メトキシ−４−ヘプタナール、 ３−ニトロブチル、４−イソプロポキシドデシル、４−アジド−２−ニトロデシ ル、５−メルカプトノニル、４−アミノ−１−ペンテニルならびに他の置換基が 挙げられる。 本発明に従ったアリール基にはフェニルおよびナフチル基のような置換および 無置換芳香族炭化水素基が含まれるがそれらに制限されるわけではない。アラル キル基にはベンジルおよびキシリル基のようなアリールおよびアルキル官能性の 両方を持った基が含まれるがそれらに制限されるわけではない。 本発明に従った金属配位基にはヒドロキサム酸、カテコールアミド、アセチル アセトン、２，２’−ビピリジン、１，１０−フェナントロリン、二酢酸、ピリ ジン−２−カルボキサミド、イソアルキルジアミン、チオカルバメート、オキザ レート、グリシル、ヒスチジルおよびテルピリジルが含まれるがそれらに制限さ れるわけではない。他の金属配位基も知られている；例えば、Mellor,D.P.,Chem istry of Chelation and Chelating Agents in International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics ,Section 70,The Chelation of Heavy Metals, Levine,W.G.Ed.,Pergamon Press,Elmford,N.Y.,1979を参照されたい。 本発明に従った固体支持体には制御孔ガラス（ＣＰＧ）、オキザリル制御孔ガ ラス（例えば、Alul，et al.,Nucleic Acids Research 1991,19,1527を参照され たい）、ＴｅｎｔａＧｅｌ支持体−−アミノポリエチレングリコール誘導化支持 体（例えば、Wright,et al.,Tetrahedron Letters 1993,34,3373を参照されたい ）またはＰｏｒｏｓ−−ポリスチレン／ジビニルベンゼンの共重合体が含まれる 。 多くの置換基が本発明の化合物内へ保護された（ブロックされた）形で導入で き、後で脱保護されて最終的な所望の化合物を生成する。一般に、保護基は特定 の反応条件に対して化学官能性を不活性にし、分子の残りの部分には実質的に損 傷を与えることなく付加でき、除去できる。例えば、Green and Wuts,Protectiv e Groups in Organic Synthesis,2d edition,John Wiley & Sons,New York,1991 を参照されたい。例えば、アミノ基はフタルイミド基としてまたは９−フルオレ ニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）基として保護でき、カルボキシル基はフル オレニルメチル基として保護できる。代表的ヒドロキシル保護基はBeaucage,et al.,Tetrahedron 1992,48,2223に記載されている。好ましいヒドロキシル保護基 は、酸に不安定な基、例えばトリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリ チルおよびトリメトキシトリチル基である。 本発明に従った置換基にはハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）、ヒドロキシル（ＯＨ ）、チオール（ＳＨ）、ケト（Ｃ＝Ｏ）、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、エーテル 、チオエーテル、アミジン（Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4）、グアニジン（ＮＨＣ（＝ ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4）、グルタミル（ＣＨ（ＮＲ3Ｒ4）（Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5）、ニト レート（ＯＮＯ2）、ニトロ（ＮＯ2）、ニトリル（ＣＮ）、トリフルオロメチル （ＣＦ3）、トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ3）、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、 ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、Ｏ−アラルキル、Ｓ−アラルキル、ＮＨ−ア ラルキル、アミノ（ＮＨ2）、アジド（Ｎ3）、ヒドラジノ（ＮＨＮＨ2）、ヒド ロキシルアミノ（ＯＮＨ2）、スルホキシド（ＳＯ）、スルホン（ＳＯ2）スルフ ィド（Ｓ−）、ジスルフィド（Ｓ−Ｓ）、シリル、複素環式、脂環式および炭素 環式基が含まれるがそれらに制限されるわけではない。好適な置換基にはハロゲ ン、アルコールおよびエーテル（ＯＲ1）、チオールおよびチオエーテル（ＳＲ2 ）、アミン（ＮＲ3Ｒ4）、アミジン（Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4）、グアニジン（Ｎ ＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4）、アルデヒド（ＣＨ＝Ｏ）、酸（Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、 エ ステル（Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5）、アミド（Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4）およびグリシン（ ＣＨ（ＮＨ2）（Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ））が含まれる。 好ましい態様においては、Ｚは、アミノエチル、カルボキシエチル、アデニル メチル、チミニルメチル、イミダゾリルメチル、ベンジル、４−ヘキシルベンジ ル、ミリスチル、イソプロピル、またはテトラエチレングリコール基を含む。Ｚ は、ピロリジン環に直接結合させてもよく、またはつなぎ基Ｑを介して結合させ てもよい。好ましいつなぎ基としては、アルキルおよびアシル（カルボニル含有 ）基が挙げられる。好ましいアシル基としては、カルボニル、チオカルボニル、 カルボキシ、アセチルおよびスクシニル基が挙げられる。 本発明の化合物は第１または第２ヒドロキシル基に共有結合で結合されたコン ジュゲート基を含むことができる。本発明のコンジュゲート基には、インターカ レーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ポリエチレングリコール 、ポリエーテル、オリゴマーの薬動学特性を促進する基およびオリゴマーの薬力 学特性を促進する基が含まれる。典型的なコンジュゲート基にはコレステロール 、リン脂質、ビオチン、フェナントロリン、フェナジン、フェナントリジン、ア ントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリンおよび色素 が含まれる。本発明の文脈において薬動学的特性を促進する基には、オリゴマー 取り込みを促進し、オリゴマーの分解に対する耐性を改良しおよび／またはＲＮ Ａとの配列特異的ハイブリッド形成を強化する基が含まれる。本発明の文脈にお いて薬力学的特性を促進する基には、オリゴマー取り込み、分布、代謝または排 泄を改良する基が含まれる。代表的コンジュゲート基は１９９２年１０月２３日 に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／０９１９６、１９９３年９月３日 に出願された米国特許出願第１１６，８０１号および米国特許第５，２１８，１ ０５号に開示されている。上記の各々は本出願と共通して譲渡されている。各々 の全開示はここに引例として含まれている。 広い範囲の化学的多様性を持つ組み合わせライブラリーを合成することが本発 明の重要な観点である。一つのレベルでは、化学的多様性はリン結合の性質を変 化させることにより導入される。本発明に従うリン結合にはホスホジエステル（ ＯＰＯ）、ホスホロチオエート（ＯＰＳ）、ホスホルアミデート（ＯＰＮ）、 ホスホロチオアミデート（ＳＰＮ）およびアルキルホスホネート（ＯＰＣ）が含 まれる。組み合わせライブラリーは単一の型のリン結合でも、またはオリゴマー の各々の位置で異なった結合でも製造できる。例えば、単−ＯＰＳ結合はＯＰＯ オリゴマーの任意の位置に選択的に導入できる。実際、ＯＰＯ、ＯＰＳ、ＯＰＮ 、ＳＰＮおよびＯＰＣ結合のすべての可能な組み合わせがオリゴマー内に選択的 に導入できる。オリゴマーの特定の位置での結合の型の存在または不在は分子の 性質に絶大な影響を持っているであろう。 ホスホルアミデート結合ライブラリーの場合、ＯＰＮ結合の窒素原子上に置換 基を持つことができるためさらなるレベルの多様性が可能である。従って、オリ ゴマーにＯＰＮが存在するそれぞれに広範囲のアミンを導入することが可能であ る。各々のＯＰＮ結合に同一のアミン置換基または各々の位置に異なったアミン を持つことが可能である。 ＳＵＲＦライブラリーにいくつかのレベルで化学的多様性を発生させることが できる。以下に多くのモノマーの製造について説明する。これらのモノマーは化 学的多様性の二つの特色を研究するために製造された：第一に化学的性質の範囲 をカバーする多くの官能基が利用できる。第二に、これらの官能基は、異なった 結合位置で提示されるようにまたは異なった様式での間隔で存在するように結合 させ、柔軟性を変えることが可能である。以下の節では多様性の第三のレベル、 残基間結合それ自体について説明する。結合型の導入に使用されるいかなる方法 も両立することは理解されなければならない。特に、適当な条件を使用すること により、オリゴマーの配列に関係なく随意にオリゴマーの任意の位置にＯＰＯ、 ＯＰＳ、ＯＰＮ、ＳＰＮおよびＯＰＣ結合を含むホスフェート結合を導入するこ とが可能である。このことは、結合の性質を決定する化学反応は固体支持体上の 反応性基（連結基にせよまたは前のモノマーにせよ）へのモノマーの結合とは別 であるために可能である。特に、ホスホルアミダイトモノマーがテトラゾールで 処理され、遊離ヒドロキシル基を持つ固体支持体へ加えられた場合、ホスファイ トトリエステルが得られる。このホスファイトトリエステルは次にヨウ素（自動 化合成機でのＤＮＡ合成と同様な方法で処方された）で処理でき、アンモニア脱 保護後にホスホジエステルが得られる。もしくは、ホスファイトトリエステルを ベンゾジチオール−３−オン−１，１−ジオキシドで処理して対応するホスホロ チオエートを得ることができる。 水素ホスホネート化学はオリゴマー内へ導入されるべきさらなる化学修飾を可 能にする利点を持っている。オリゴヌクレオチドホスホジエステルおよびホスホ ロチオエートはこの方法を用いて製造され（Froehler,B.C.,Matteucci,M.D.Tetr ahedron Lett .1986,27,469-472参照）、同様にオリゴヌクレオチド ホスホルア ミデートはFroehler,B.C.Tetrahedron Lett.1986,27,5575-5579、Letsinger,R.L .,Sigman,C.N.,Histand,G.,Salunkhe,M.J.Am.Chem.Soc.1988,110,4470-4471を参 照されたい。ホスホジエステルおよびホスホルアミデートの両方を含むオリゴマ ーの合成、並びにホスホルアミダイトの合成に関係したホスホルアミダイト化学 の使用は報告されている（Jung,P.M.,Histand,G.,Letsinger,R.L.Nucleosides & Nucleotides ,1994,13,1597-1605参照）。この後者の研究では、交互にホスホジ エステルおよびホスホルアミデートを持つオリゴマーが、オリゴマーの伸長にホ スホルアミダイトおよびＨ−ホスホネートを結合させ、続いての適当な酸化工程 により製造されている。しかしながら、一般に記載したすべての例において、オ リゴマーのすべてのホスホルアミデート結合に同一のアミン置換基が取り込まれ ている。これらの研究は多様な官能基の取り込みのための追加的部位としてのホ スホルアミデート結合の使用の可能性を示している。広範囲のアミンが酸化工程 で使用でき、本発明のモノマーは必要な化学的性質を支持する。従って、ホスホ ルアミデート結合を取り込む組み合わせライブラリーの製造には、本発明のモノ マーは対応するＨ−ホスホネートモノエステルに変換される。本発明の一つの態 様では、このことはホスフィチル化剤としてＰＣｌ3およびイミダゾールを使用 することにより達成された（Garegg,P.J.,Regberg,T.,Stawinski,J.Stromberg,R .Chem.Scr.1986,26,59-62参照）。これらのＨ−ホスホネートモノマーは塩化ピ バロイル、塩化アダマントイルまたは他の適当な活性化剤で活性化することによ り固体支持体上でオリゴマー化される。中間体Ｈ−ホスホネートジエステルは水 性ピリジン中でのヨウ素を用いて高収率でホスフェートジエステルに酸化される 。これによりＨ−ホスホネートとホスホルアミダイト法のカップリング効率を比 較することが可能である。本質的には両方の方法論で同じカップリング効率が達 成 された。Ｈ−ホスホネートジエステルはピリジン／ＣＣｌ4（１：１）中、適当 なアミンの１０％溶液を用いることによりホスホルアミデートヘ変換された。こ れらの条件下、Ｈ−ホスホネートジエステルはＡｒｂｕｚｏｖ反応を経て塩化ホ スホリルにより酸化され、続いて第１または第２アミンにより塩素が置換された 。第二の工程は非常に一般的であることが証明されており、広範囲のアミンで満 足すべき収率が得られる。さらに、ホスホルアミデートの収率はホスホジエステ ルの収率と同程度であった。 いくつかの型のライブラリーがこの方法論により得られた。最も単純な種類の ライブラリーは、リンが単一のアミンで置換されている２から１０またはそれ以 上のモノマーユニットの長さの本発明の一組のモノマー（４から１６またはそれ 以上のモノマーの組が典型的には使用された）から作製されるライブラリーであ る。これらのライブラリーは、ホスホルアミダイト化学ではなくＨ−ホスホネー ト合成プロトコールにしたがって、スプリットビーズ合成により製造される。中 間体Ｈ−ホスホネートジエステルは最終工程までそのまま残される。その時点で オリゴマーライブラリープールは適当な第１または第２アミンを１０％含むＣＣ ｌ4／ピリジンで酸化される。これによりすべての残基間結合がホスホルアミデ ートへ変換される。従って、このライブラリーは一定のホスホルアミデート結合 によって一緒に結合され、固定された位置のユニークなサブセットに分離された モノマーのすべての可能な配列から構成されている。ライブラリーの最終的性質 は酸化工程で使用されたアミンの選択により決定されるであろうことは明かであ る。従って、ライブラリー成分の水溶解性、薬力学、薬動学をアミンの選択によ り変えることができる。中間の酸化工程を行うことにより混合された結合を持つ オリゴマーライブラリーを製造することも可能である（Gryaznov,S.M.,Sokolova ,N.I.Tetrahedron Lett.1990,31,3205-3208;Gryaznov,S.M.,Potapov,V.K.Tetrah edron Lett .1991,32,3715-3718;Farooqui,F.,Sarin,P.S.,Sun,D.,Letsinger,R.L .Bioconjugate Chem.,1991,2,422-426;Iso,Y.,Yoneda,F.,Ikeda,H.,Tanaka,K.,F uji,K.Tetrahedron Lett.1992,33,503-506参照）。従って、オリゴマーライブラ リーの一部はＨ−ホスホネート化学により合成され、それはＲ2ＮＨ、ＣＣｌ4／ ＰｙまたはＳ８、ＣＳ2／ＴＥＡまたはＨ2Ｏ、ＣＣｌ4／Ｐｙで酸化でき、およ びライブラリーの第二の部分が合成され、試薬の第二の組で酸化される。これに よりキメラライブラリーが創造され、ここでは各々のサブセット中のランダムオ リゴマーの区分は分子の残りの部分と異なった結合を持っている。この方法論を 拡張し、各々のモノマー結合後に異なった酸化工程を行うことによりオリゴマー ライブラリーの各々の位置に異なった結合を取り込ませることが可能である。Ｈ −ホスホネートジエステル結合固体支持体の一部へ別々の酸化を実施し、続いて モノマー位置がランダム化されるように同様の方法でサブセットをプールする事 により結合が組み合わせ化できる。従って、各々のモノマーおよびそれらの間の 結合はスプリット合成法によりランダム化できる。 本発明のモノマー化合物は前もって選択された配列かまたは組み合わせ法によ り決定される配列のいずれかをもつオリゴマー化合物の製造に使用できる。一つ の有用な組み合わせ法は上述のＳＵＲＦ法であり、それは１９９１年８月２３日 に出願された米国特許出願第７４９，０００号、１９９２年８月２１日に出願さ れたＰＣＴ出願ＵＳ／０７１２１（これらはいずれも本出願と共通して譲渡され ている）に開示および特許請求されている。各々の全開示はここに引例として含 まれている。 ＳＵＲＦ法の例は下記の表Ｉに示されている２’−Ｏ−メチルオリゴヌクレオ チドライブラリーである（Ecker et.al.、上記文献）。表ＩはＲＮＡヘアピンに 対する結合での２’−Ｏ−メチルオリゴヌクレオチドの選択を記載する。ＫD’ すなわち結合定数はゲルシフトにより決定された。”Ｘ”は変化させた位置を示 すのに用いられ、下線はＳＵＲＦ法の連続的な反復の間に固定された位置を示す のに用いられる。 このＳＵＲＦ法はモノマーユニットとして天然に存在するヌクレオチドをホスホ ジエステルまたはホスホロチオエートとして用いるライブラリーを除いて、ライ ブラリーに対しては用いられていない。他の組み合わせ法はモノマーユニットと してアミノ酸を用いるライブラリーについてのみ用いられてきた。 本発明の一つの態様は上記ＳＵＲＦ法に構造Ｉを持つモノマー化合物を包含さ せることである。自動化ホスホルアミダイトオリゴマー合成の利点を保持しなが らこれらのモノマー化合物に付加された官能基をライブラリー内へ取り込ませる ことができる。これらの官能基は以下の型の相互作用に影響を及ぼすことができ る：水素結合供与体および受容体、イオン性、極性、疎水性、芳香族および電子 供与体および受容体。好適な官能基にはアミノエチル、カルボキシエチル、アデ ニルメチル、チミニルメチル、イミダゾリルメチル、ベンジル、ミリスチル、イ ソプロピルおよびテトラエチレングリコール基が含まれる。 本発明の一つの利点は、本発明のモノマー化合物の簡単な設計が合理的薬剤設 計と何千もの化合物に対するスクリーニング機構との組み合わせを可能にするこ とである。このことは本発明の化合物をＳＵＲＦ法のような組み合わせ技術で使 用することにより達成できる。 一つの好適な実施態様において、本発明のモノマー化合物に付加された官能基 は酵素ＰＬＡ2との相互作用の能力（好適には阻害）で選択される。従って、本 発明の化合物はアトピー性皮膚炎および炎症性腸疾患を含む炎症性疾患の局所的 および／または全身的処置に使用できる。官能基の選択において、ＰＬＡ2が両 性イオンベシクルより陰性イオンベシクルを好むことが利用できる。これらの官 能基を持つ主鎖の選択においては、ＰＬＡ2の天然の基質がホスフェート基を含 んでいるという事実がさらに利用できる。従って、ホスホジエステルまたはホス ホロチオエートおよび他のホスフェート結合オリゴマーが好適に選択され、ＰＬ Ａ2の正に荷電した界面結合部位と結合するための負に荷電した化合物が提供さ れる。 本発明のある種の化合物はＰＬＡ2酵素の裂け目への結合を容易にするために 芳香族官能基を含んでいる（Oinuma,et al.,J.Med.Chem.1991,34,2260;Marki,et al.,Agents Actions 1993,38,202;およびTanaka,et al.,J.Antibiotics 1992,4 5 ,1071参照）。ベンジルおよび４−ヘキシルベンジル基が好適な芳香族基である 。本発明の化合物はさらにテトラエチレングリコール基のような疎水性官能基を 含むことができる。ＰＬＡ2酵素は疎水性チャンネルを持っているので、疎水性 はこの酵素の阻害剤の重要な性質と信じられている。 本発明のある実施態様では、構造Ｉを持つヒドロキシピロリジンホスホルアミ ダイトモノマー化合物がオリゴマー化合物のライブラリー内へ組み込まれ、連続 的スクリーニングにより上記ＳＵＲＦ技術のような組み合わせスクリーニング技 術でオリゴマーのより複雑でないサブセットが同定される。一つの好適な実施態 様において、アミノエチル、カルボキシエチル、アデニルメチル、チミニルメチ ル、テトラエチレングリコール、イミダゾリルメチル、ベンジル、イソプロピル 、ミリスチル、または４−ヘキシルベンジル基で官能化されたオリゴマー化合物 のライブラリーが製造され、ＰＬＡ2活性の阻害がアッセイされた。ＰＬＡ2アッ セイはＳＵＲＦ法のような組み合わせスクリーニング法を用いて実施できる。こ の アッセイでは、オリゴマーライブラリーはヒトII型ＰＬＡ2酵素活性の阻害でス クリーニングされた。典型的には、これらのライブラリーは約８０００の異なっ た化合物を含んでいる。ＳＵＲＦ技術の連続的反復がライブラリーからユニーク なオリゴマーを選択するために行われる。ライブラリーは阻害のさらなる機構を 決定するために他のインビトロアッセイでもさらにスクリーニングできる。 スクリーニングの第一段階でのオリゴマーの同定後、オリゴマーライブラリー の内容物にさらなる修飾がなされる。例えば、もし第一のスクリーニングの反復 でベンジル基を含む活性化合物が得られたら、続いてのスクリーニングの連続的 反復ではこの芳香族残基を変更して置換ベンジル基を用いることができる。この 方法で段階的に構造活性が同定され、酵素活性の強力な阻害剤が決定される。 組み合わせ法によるＰＬＡ2の強い結合オリゴマー阻害剤の同定を最大にする ため、典型的にはランダムライブラリーは官能基のアレイを含む。正常ヌクレオ チド構造がより多様な化学基により置き換えられているモノマー、ホスホルアミ デートユニットをカップリングさせることによりヌクレオチド合成と類似の方法 でオリゴマーを組み立てる。モノマーユニットのいくつかにおいて、ヌクレオチ ドの核塩基は保持されている。他のものでは、核塩基は、核塩基により提供され る相互作用とは異なったリガンド−リガンド相互作用を提供するように選択され た他の官能基で置き換えられている。正常ヌクレオチドの糖部分は、例えばプロ リノールのようなヒドロキシピロリジンユニットにより置き換えられており、ユ ニークなプロリノールホスフェート主鎖が形成されている。この方法論は多くの 種類の官能基を持つたくさんのモノマーの収斂的製造を供給する。必要な場合に は、合成完了後のオリゴマーの一工程脱保護を可能にするように、官能基は塩基 不安定性保護基で保護される。 前に示したように、構造Ｉを持つモノマー化合物は互いに連結できてホモポリ マー構造を形成でき、またはヌクレオチドおよび／または他の部分と連結できて ヘテロポリマー構造を形成できる。例えば、天然に存在するまたは合成オリゴヌ クレオチドの一つまたはそれ以上の領域または”ストレッチ”またはペプチド、 ペプトイド、ペプチド核酸、オリゴおよび／またはポリサッカライドのような他 の合成または天然オリゴマー化合物へ連結された本発明のモノマーユニットの一 つまたはそれ以上の領域または”ストレッチ”を含むキメラ構造が形成できる。 さらに、構造IIを持つオリゴマー化合物は、代理人ドケットＩＳＩＳ−０８６８ が付けられ”モノマージオールおよびそれから形成されるホスフェート結合オリ ゴマー”と題された特許出願および代理人ドケットＩＳＩＳ−１０１４が付けら れ”窒素含有結合を持つオリゴヌクレオチド模倣物”と題された特許出願に開示 されている化合物と共にキメラ構造の中へ取り込ませることができる。前記特許 出願はこの出願と同時に出願され、共通して譲渡されており、ここに引例として 包含されている。 本発明の１つの態様においては、オリゴマー化合物を図１に示されるように合 成する。この合成方法は、広く異なる官能基を固定したヒドロキシプロリノール 中間体に結合させることに重点がおかれている。それぞれのモノマーユニットは 、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）エーテルとして保護された第１ヒドロキシル、 およびシアノエチル−ジイソプロピルアミノホスホルアミダイトに変換される第 ２ヒドロキシルを含む。トランス−ヒドロキシプロリン１は、フルオレニルメチ ルカルバメート（Ｆｍｏｃ）として保護され、カルボキシレート官能基は、還流 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のボランを用いて還元する。次にジオール３を 、第１ヒドロキシルでＤＭＴとして選択的に保護し、ジメチルホルムアミド（Ｄ ＭＦ）中のピペリジンを用いて４のＦｍｏｃ基を除去する。次に、標準的なペプ チドカップリング方法を用いて、置換されたカルボン酸を中間体５の窒素に共有 結合させる（Bodansky,M.,Principles of Peptide Synthesis,1984,Springer-Ve rlag,Berlinを参照されたい）。保護を必要とする官能基（Ｒ）を、塩基に不安 定な保護基で誘導化する。標準的な条件を用いて、モノマー６をホスホルアミダ イト７に変換する（Oligonucleotide synthesis,a practical approach,Gait,M. J.Ed.,1984,IRL Press,Oxfordを参照されたい）。次に、これらのホスホルアミ ダイトを、ＤＮＡ合成機での標準的なオリゴヌクレオチドタイプの合成方法を用 いてあらかじめ決定された配列で、または溶液相反応で、または上述のＳＵＲＦ 技術のような組み合わせ技術で、オリゴマー化する。 保護されたもしくは保護されていない官能基を有するモノマーユニットは、以 下の実施例に記載される方法にしたがって製造する。ホスフィチル化またはオリ ゴマー化の間に官能基が他の成分もしくは試薬と反応するであろう場合には、官 能基を保護基で適切に保護する。オリゴマー化合物の合成が完了したとき、次に そのような保護基を除去する。 組み合わせ技術により発生された活性配列を検出するため、選択されたアッセ イの感度内で分子が検出できるように十分大きく活性分子の濃度が選択される。 認識されるように、組み合わせ技術により生成されるサブセット内のユニークな オリゴマーの数は、オリゴマーの長さおよび使用された異なったモノマーの数に 依存している。配列の数は、モノマーの数をランダムな位置の数に等しい大きさ まで高めることにより決定できる。このことは表IIに示されている。表IIはまた 、サブセット濃度が１００μＭ（典型的な高試験濃度）である場合の各々の配列 の濃度も示している。モノマーの数およびその長さが、最終的なオリゴマー化合 物に望まれる予測ＩＣ50（すなわち、５０％の酵素活性が阻害される濃度）の見 積に基づくことができることが見いだされた。１００ｎＭの予測ＩＣ50に対して は、表IIに示された複雑さは受容可能であり、すなわち、表IIに示されたライブ ラリーは約１００ｎＭまたはそれ未満のＩＣ50の特異的配列の検出を可能とする 複雑さを持っている。 ライブラリーのために５モノマーが選択されたら、ライブラリーは５モノマー ユニット、ＸＮＮＮＮ（式中、Ｎはモノマーユニットの等モル混合物であり、Ｘ は５サブセット各々の異なったモノマーユニットである）の長さをもつであろう 。合成を容易にするため、固定位置を分子の右端に選択できる。下記のようにＰ ＬＡ2活性をアッセイした後、位置Ｘを最も大きな阻害を与える残基で固定し、 続いて次のサブセットを合成しスクリーニングする。非ランダム化法のように、 固定位置を左端に向かって移行させる。ユニークな阻害剤を決定するには５回の 合成およびスクリーニングが必要とされる。 本発明のモノマーユニットはオリゴヌクレオチドの標準合成に使用される標準 ホスホルアミダイト化学を用いて連結されオリゴマー化合物を形成する。官能化 プロリノールモノマーのカップリング速度は異なっているが、個々のモノマーの 反応性を各々のランダム化された位置での各々のモノマーの取り込みが等モルに なるように調整できる。モノマーの反応性の調整は下記の実施例１０７および１ ０８のように達成できる。そのような調整を達成する別の技術は、代理人ドケッ トＩＳＩＳ−１００９が付けられた”ランダムオリゴヌクレオチドライブラリー およびこれを作製する方法”と題された米国特許出願に開示されている。前記特 許出願はこの出願と同時に出願され、共通して譲渡されており、ここに引例とし て包含されている。 ＳＵＲＦスクリーニング法において、オリゴマーの量は最初の回のスクリーニ ングでの各々のサブセットの濃度が比較的高くなるように（約１００μｌＭ）選 択される。現在のところＤＮＡ合成機を使用してオリゴマーを合成するのが好適 である。そのような合成機では、オリゴマーは１から４μｍｏｌのスケールで最 も都合よく合成される。ライブラリーのサブセットの濃度を約１００μＭとする と、アッセイは約２００μＬ未満の少容量で好適に実施される。 以下の実施例においては本発明の例示的化合物を合成するが、本発明はこれら に限定されるものではない。 実施例１ Ｎ−Ｆｍｏｃ−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（５．００ｇ，３８．２ｍｍｏｌ） およびＮａＨＣＯ3（８．００ｇ，９５．２ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌＨ2Ｏ／ジオ キサン（１：１）に懸濁した。２５ｍｌトルエン中のクロロギ酸フルオレニルメ チル（１１．４ｇ，４４．０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加の間、反応温度を２５ ℃以下に保持した。混合物を一夜激しく撹拌し、次に５０ｍｌ飽和ＮａＨＣＯ3 溶液および５０ｍｌ水で急冷した。次に溶液を１００ｍｌジエチルエーテルで抽 出した。水層を濃ＨＣｌで酸性にしてｐＨ１とし、酢酸エチルで２回抽出し、有 機抽出物をブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で 溶媒を除去した。純粋な生成物を濃縮溶液から結晶化した。収量：１３．４ｇ（ １００％）。1Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．７５−７．１５ （８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．５５−４．０５（５Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨＣＨ 2，Ｈ２ ，Ｈ４），３．６５−３．４５（２Ｈ，ｍ，２Ｈ５），２．３５−２．１０（２ Ｈ，ｍ，２Ｈ３）。 実施例２ Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン−５−メタノール ２５０ｍｌＴＨＦ中のＮ−Ｆｍｏｃ−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ ン（１３．４ｇ，３８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−メチルスルフィド（７ ８ｍｍｏｌ，５．７８ｇ，７．２２ｍｌ）を室温で滴加した。Ｈ2の発生が終止 した後、溶液を機械的に撹拌しながら加熱還流した。１時間後、白色析出物が形 成した。メタノールを注意深く加え、得られた溶液をさらに１５分間還流した。 溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残ったガムを２×１００ｍｌ のメタノールとともに共蒸発させた。得られた結晶質生成物は１２．０ｇ（３５ ．３ｍｍｏｌ，９３％）であった。1Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ） δ７．８５−７．２５（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．５０−４．１０（５Ｈ，ｍ， ＡｒＣＨＣＨ2，Ｈ３，Ｈ５），３．８０−３．４０（４Ｈ，ｍ，２Ｈ２，２Ｈ ６），２．１５−１．９５（１Ｈ，ｍ，Ｈ２ａ），１．８０−１．６０（１Ｈ， ｍ， Ｈ２ｂ）。 実施例３ Ｎ−Ｆｍｏｃ−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジ ン ジオールであるＮ−Ｆｍｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン−５−メタノール（ １０．５９ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２×５０ｍｌ）とともに共 蒸発させ、２００ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、氷浴中で冷却した。塩化ジメト キシトリチル（１１．０ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少しずつ加え 、溶液を０℃で一夜撹拌した。次にメタノール（１０ｍｌ）を加え、溶媒を減圧 下で除去した。得られたガムをトルエン（１００ｍｌ）に再溶解し、濾過して塩 酸ピリジンを除去し、再び乾固させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）に溶解 し、１５０ｍｌの０．１Ｍクエン酸溶液、１５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3、ブラ インで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次に蒸発させた。残渣をメタノールから結 晶化し、乾燥して、１５．４ｇ（２３．９ｍｍｏｌ，７７％）を得た。 実施例４ ５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン １５ｍｌＤＭＦ中のＮ−Ｆｍｏｃ−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３ ヒドロキシピロリジン（３．４０ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン （１．０９ｍｌ，０．９３５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１ 時間撹拌し、水（１００ｍｌ）を加え、水性溶液を酢酸エチル（２×７５ｍｌ） で抽出した。有機抽出物を水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾 燥し、蒸発させた。残渣を、０．５％トリエチルアミンを含むＣＨ2Ｃｌ2中の１ −３％ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。 純粋な生成物を得た（１．８６ｇ，８４％）。1Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，２０ ０ＭＨｚ）δ７．４２−６．８０（１３Ｈ，ＡｒＨ），４．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ ５），３．７７−（６Ｈ，ｓ，２ＯＣＨ3），３．６２（１Ｈ，ｍ，Ｈ３），３ ．１３−２．８８（４Ｈ，ｍ，２Ｈ６，２Ｈ２），１．８７（１Ｈ，ｑ，Ｈ４ａ ）， １．６５（１Ｈ，ｍ，Ｈ４ｂ）。 実施例５ Ｎ−パルミトイル−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロ リジン ５ｍｌの乾燥ピリジンに溶解したアミノアルコール５−ジメトキシトリチルオ キシメチル−３−ヒドロキシピロリジン（０．５０ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）に、 クロロトリメチルシラン（０．２２７ｍｌ，１９４ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を 加え、１時間撹拌した。カルボン酸成分（例えばパルミチン酸，３５９ｍｇ，１ ．４０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０９ｍｇ，１．５５ｍｍ ｏｌ）およびジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド（ＥＤＣ）（２８１ ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を５ｍｌＤＭＦに溶解し（必要ならば５ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2共溶媒を加え）、１時間撹拌した。次にこの溶液を５−ジメトキシトリチ ルオキシメチル−３ヒドロキシピロリジンのピリジン溶液に加え、出発物質が完 全に消失するまで溶液を撹拌した。５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3を加えることによ り反応を停止させ、１５分後に溶液を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（ ２×７５ｍｌ）で抽出し、ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥して蒸発させ た。生成物は、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を用 いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。1Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3 ，２００ＭＨｚ）（２回転異性体，３’−Ｏ−ＴＭＳ）δ７．４３−７．１３， ６．８８−６．７４（１３Ａｒ−Ｈ），４．６７，４．５１，４．４０，４．１ ３（４ｍ，２Ｈ，Ｈ３，Ｈ５），３．９０−３．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ２ａ），３ ．８０（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3），３．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ２ｂ，Ｈ６ａ），３． １２（ｍ，１Ｈ，Ｈ６ｂ），２．３４−１．７８（ｍ，４Ｈ，Ｈ４ａ，Ｈ４ｂ， ＣＯＣＨ 2），１．６５，１．２５（２ｓ，２６Ｈ，ＣＨ2），０．８７（ｔ，Ｃ Ｈ3），０．１０（ｓ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ3）3）。 実施例６ Ｎ−イソブチロイル−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピ ロリジン ２５０ｍｌピリジン中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１５ｍｍｏｌ，１． ７２ｇ）の溶液に、塩化イソブチリル（１３ｍｍｏｌ，１．３９ｇ，１．３６ｍ ｌ）を加えた。析出物が形成した。ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍｍｏｌ ，２．５８ｇ，３．５ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、５−ジメトキシト リチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン（５．００ｇ，１１，９ｍｍｏ ｌ）を加えた。出発物質が消費されるまで溶液を撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3で 反応を急冷し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで２回抽出し、水、ＮａＨ ＣＯ3、０．１Ｍクエン酸、ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥 し、蒸発させた。1Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）（２回転異性体， ３’−Ｏ−ＴＭＳ）ｄ７．４３−７．１３，６．８８−６．７４（１３Ａｒ−Ｈ ），４．７５，４．５２，４．３７，４．１６（４ｍ，２Ｈ，Ｈ３，Ｈ５），３ ．７８（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3），３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ２ａ），３ ．６８−３．３４（ｍ，２Ｈ，Ｈ２ｂ，Ｈ６ａ），３．２８−２．９３（ｍ，１ Ｈ，Ｈ６ｂ），２．６７，２．５８（２ｍ，１Ｈ，ＣＯＣＨ（Ｍｅ）2），２． １８−１．８０（２ｍ，２Ｈ，Ｈ４ａ，ｂ），１．１５，０．９８（２ｑ，６Ｈ ，ＣＯＣＨ（ＣＨ 3）2），０．１０（ｄ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ3）3）。 実施例７ Ｎ−（フェニルアセチル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロ キシ−ピロリジン フェニル酢酸（１．５０ｇ，１１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．６３ｇ，１ ２ｍｍｏｌ）を１００ｍｌＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＥＤＣ（１５ｍｍｏｌ，２．８ ８ｇ）を加えた。１５分後、５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロ キシピロリジンを加え、次にＤＩＥＡ（２０ｍｍｏｌ，３．５ｍｌ）を加えた。 出発物質が消費されるまで反応液を撹拌し、１０ｍｌＮａＨＣＯ3で急冷した。 混合物を酢酸エチルで２回抽出し、ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、 ４．０ｇの生成物を得た（７５％）。1Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ ） （２回転異性体，３’−Ｏ−ＴＭＳ）ｄ７．４３−７．１３，６．８８−６．７ ４（１３Ａｒ−Ｈ），４．６７，４．４９，４．３７，４．１３（４ｍ，２Ｈ， Ｈ３，Ｈ５），３．７８（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3），３．７８−３．５０（ｍ，２ Ｈ，Ｈ２ａ，ｂ），３．６６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ａｒ），３．３５（ｑ，１Ｈ， Ｈ６ａ），３．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ６ｂ），２．１４−１．７０（ｍ，２Ｈ，Ｈ ４ａ，ｂ），０．１０（ｄ，９Ｈ，ＯＳｉ（ＣＨ3）3）。 実施例８ コハク酸フルオレニルメチルエステル フルオレンメタノール（１０．０ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2に溶解し、無水コハク酸（５．６ｇ，５６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６ 時間撹拌し、さらに無水コハク酸（２．５ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え、一夜撹拌 を続けた。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された。次に溶媒を除去し、残 渣を酢酸エチルで抽出し、１％ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ Ｏ4）、蒸発させて油状物とし、これを放置して結晶化させた。定量的収量の粗 生成物を得、これをさらに精製することなく用いた。 実施例９ Ｎ−（フルオレニルメチルスクシノイル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチ ル−３−ヒドロキシピロリジン コハク酸フルオレニルメチルエステル（４．２７ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）およ びＨＯＢＴ（２．１４ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解 した。ＥＤＣ（３．０３ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間撹拌し た。ＤＩＥＡ（２．７９ｍｌ，２．０７ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加え、次に５−ジ メトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン（５．００ｇ，１２ ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍｌ）を加え、１０分 後に溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗 浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ ー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、生成物６．１ｇ（８．７ｍｍ ｏｌ，７３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）（２回転異 性体）ｄ７．８０−６．８０（２１Ａｒ−Ｈ），４．６２，４．４６，４．２１ （３ｍ，２Ｈ，Ｈ３，Ｈ５），４．４１−４．２８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ 2ＣＨ）， ３．７８（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3），３．９２，３．７１，３．５４，３．４１， ３．１６（５ｍ，４Ｈ，Ｈ２ａ，ｂ，Ｈ６ａ，ｂ），２．８８−２．７５（ｍ， ４Ｈ，ＣＯＣＨ 2Ｈ 2ＣＯ），２．５０−１．９３（４ｍ，２Ｈ，Ｈ４ａ，ｂ）。 実施例１０ （Ｎ1−チミン）−２−酢酸 メチルブロモ酢酸（２５．５ｇ，１５．２ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）を５００ｍ ｌの乾燥ＤＭＦ中のＫ2ＣＯ3（４４．２ｇ，３２０ｍｍｏｌ）およびチミン（２ ０．２ｇ，１６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、一夜撹拌した。懸濁液を濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。残渣を１２０ｍｌのＨ2Ｏおよび３０ｍｌの４Ｎ Ｈ Ｃｌに懸濁し、３０分間撹拌し、再び濾過した。固体を２５０ｍｌのＨ2Ｏに溶 解し、これに１００ｍｌの２．５ＭＮａＯＨを加えた。溶液を沸騰するまで加熱 し、冷却し、濃ＨＣｌで酸性にしてｐＨ１とした。沈殿物を真空下で乾燥して、 純粋な生成物１３．６ｇ（７３．６ｍｍｏｌ，４６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ： （ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ７．４８（ｓ，１Ｈ，Ｈ６），４．３７（ ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），１．７６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。 実施例１１ Ｎ−［（Ｎ1−チミン）−２−アセチル］−５−ジメトキシトリチルオキシメチ ル−３−ヒドロキシピロリジン チミン酢酸（１．３６ｇ，７．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．０８ｇ，８ ．０ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのＤＭＦに溶解し、ＥＤＣ（１．７２ｇ，９．０ｍｍ ｏｌ）を加えた。粘稠な白色沈殿物が形成し、１時間撹拌を続けた。別のフラス コで、５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン（２． ５９ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−Ｃｌ（９．０ｍｍｏｌ，０．９８ｇ ，１．１４ｍｌ）を２０ｍｌピリジン中で１時間撹拌し、ＤＭＦ溶液に加えた。 合 わせた溶液を室温で一夜撹拌し、１０ｍｌＮａＨＣＯ3で急冷した。１時間後、 溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、ＮａＨＣＯ3、０．１Ｍクエン酸 、ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。生成物を フラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により単離して、 ３．０７ｇ（８５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ ）（２回転異性体）ｄ７．５０−６．８０（Ｃ６Ｈ，１３Ａｒ−Ｈ），４．６０ −４．４０，４．２８（ｍ，３Ｈ，ＣＯＣＨ2，Ｈ５），４．１５（ｍ，１Ｈ， Ｈ３），３．７０（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3），３．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ２ａ），３ ．４５−２．９４（ｍ，４Ｈ，Ｈ２ａ，ｂ，Ｈ６ａ，ｂ），２．０８−１．８２ （ｍ，２Ｈ，Ｈ４ａ，Ｈ４ｂ），１．６５（ｓ，３Ｈ，（Ｃ５）ＣＨ3）。 実施例１２ Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−アミノプロピオン酸 炭酸水素ナトリウム（２．５２ｇ，３０ｍｍｏｌ）および３−アミノプロピオ ン酸（１．００ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの水に溶解し、５０ｍｌのジ オキサンを加えた。５０ｍｌジオキサン中のクロロギ酸フルオレニルメチル（３ ．１０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら滴加した。６時間後、溶 液を水（１００ｍｌ）および飽和炭酸水素塩溶液（５０ｍｌ）で希釈し、ジエチ ルエーテルで１回抽出し、水層を濃ＨＣｌで酸性にしてｐＨ２とした。濁った溶 液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で 乾燥した。蒸発させた後、表題化合物とペプチドダイマーとの混合物を得た。フ ラッシュクロマトグラフィーにより純粋な生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ Ｃｌ3，２００ＭＨｚ）δ７．９５−７．２６（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４０ −７．１５（３Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ 2Ｏ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ 2 Ｎ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＨＯＯＣＣＨ 2）。 実施例１３ Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−アミノプロピオノイル−５−ジメトキシトリチルオキシメチ ル−３−ヒドロキシピロリジン この化合物は、カルボン酸成分としてＮ−Ｆｍｏｃ−３−アミノプロピオン酸 を用いて、実施例５に記載される方法にしたがって製造した。1Ｈ ＮＭＲ：（ ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）（２回転異性体）δ７．８０−６．８０（２１Ａｒ −Ｈ），５．４０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），４．６２，４．５１（２ｍ， １Ｈ，Ｈ５），４．４１−４．２８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ 2ＣＨ）４．２０（ｍ，１ Ｈ，Ｈ３），３．７８（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3），３．９２，３．６５（２ｍ，２ Ｈ，Ｈ２ａ），３．７０−３．３０（ｍ，４Ｈ，Ｈ２ｂ，ＣＯＣＨ2ＣＨ 2ＮＨＣ Ｏ，Ｈ６ａ），３．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ６ｂ），２．６０−１．９０（３ｍ，４ Ｈ，Ｈ４ａ，ｂ，ＣＯＣＨ 2ＣＨ2ＮＨＣＯ）。 実施例１４ Ｎ−イミダゾリル−２−酢酸 イミダゾール（３．７ｇ，５４ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の水素 化ナトリウム（油中６０％分散物、２．６ｇ，６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた 。次に、ブロモ酢酸（３．４ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜撹拌した 。次に水（１ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（５０ｍｌ，ｐ Ｈ＞１０）に取り、エーテルで抽出し、有機層を廃棄した。水層を濃ＨＣｌで酸 性にしてｐＨ１とし、再びエーテルで抽出した。水層を蒸発乾固させた。油状残 渣を無水エタノール（ＥｔＯＨ）に加えてＮａＣｌを析出させ、アセトン／メタ ノールから再結晶して、純粋な生成物１．２２ｇ（７．５ｍｍｏｌ，３０％）を 塩酸塩として得た。1Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ９．２ ０（ｓ，Ｈ２），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ），５．２０（ｓ，ＣＨ2）。 実施例１５ Ｎ−（１−イミダゾリル−２−アセチル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチ ル−３−ヒドロキシピロリジン イミダゾール酢酸（１．００ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．０ １ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を２５ｍｌＤＭＦに溶解し、ＥＤＣ（１．７６ｇ，９． ２ｍｍｏｌ）を加えた。粘稠な白色沈殿物が形成し、１時間撹拌を続けた。別の フラスコで、５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン （２．５２ｇ，６．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−Ｃｌ（７．５ｍｍｏｌ，０．８ ２ｇ，０．９５ｍｌ）を２０ｍｌピリジン中で１時間撹拌し、ＤＭＦ溶液に加え た。合わせた溶液を室温で一夜撹拌し、１０ｍｌＮａＨＣＯ3で急冷した。１時 間後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、ＮａＨＣＯ3、０．１Ｍク エン酸、ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。フ ラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により生成物を単離 して、２．０７ｇ（６５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ ＭＨｚ）（２回転異性体）ｄ７．５０−６，８０（３イミダゾール−Ｈ，１３Ａ ｒ−Ｈ），４．９０（ＡＢｑ，２Ｈ，ＣＯＣＨ2），４．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ５ ），４．２８，４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．７０（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3） ，３．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ２ａ），３．３９（ｍ，１Ｈ，Ｈ２ｂ），３．３５− ３．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ６ａ，Ｈ６ｂ），２．０８−１．８２（ｍ，２Ｈ，Ｈ４ ａ，Ｈ４ｂ）。 実施例１６ （９−アデニン）−２−酢酸エチルエステル 水素化ナトリウム（８．２０ｇ）油中６０％，２０５ｍｍｏｌ）を、５００ｍ ｌのＤＭＦ中のアデニン（２５．０ｇ，１８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。機 械撹拌機を用いて２時間激しく撹拌した後、Ｈ2発生は停止し、粘稠なスラリー を得た。ブロモ酢酸エチル（５５．６ｇ，３６．９ｍｌ，３３３ｍｍｏｌ）を３ 時間かけて滴加し、さらに１時間撹拌を続けた。水（１０ｍｌ）およびＨ2ＳＯ4 を加えてｐＨ４とした。溶媒を蒸発させ、残渣を５００ｍｌＨ2Ｏに懸濁し、濾 過し、水で洗浄した。残渣を４００ｍｌエタノールから再結晶して、純粋な生成 物２３．８ｇ（１０８ｍｍｏｌ，５８％）を得た。 実施例１７ （Ｎ６−ベンゾイル−９−アデニン）−２−酢酸 ２５０ｍｌの乾燥ピリジン中の（９−アデニリル）−２−酢酸エチルエステル （６．０６ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化ベンゾイル（９．６０ｍｌ ，１１．６ｇ，８２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。メタノー ル（２５ｍｌ）を加え、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ ）に溶解し、０．１ＮＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎ ａ2ＳＯ4で乾燥した。有機抽出物を蒸発させ、固体残渣を０℃で２５０ｍｌのＴ ＨＦに溶解し、これに１００ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨを加えた。溶液を０℃で１時 間撹拌し、濃ＨＣｌで酸性にしてｐＨ１とし、水性部分をエーテルで１回抽出し た。ほとんどすぐに結晶化し始めた生成物を濾過により回収して、４．９６ｇ（ ６１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ８．８６ ，８．８４（ｄ，Ｈ２，Ｈ８），８．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＡｒＨ） ，７．６９−７．５８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2） 。 実施例１８ Ｎ−［（Ｎ−６−ベンゾイル−９−アデニニル）−２−アセチル］−５−ジメト キシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン （Ｎ−６−ベンゾイル−９−アデニニル）−２−酢酸（２．７６ｇ，９．３０ ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．４９ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＭ Ｆに溶解し、ＤＣＣ（２．８９ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。粘稠な白色沈 殿物が形成し、１時間撹拌を続けた。別のフラスコで、５−ジメトキシトリチル オキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン（３．００ｇ，７．１５ｍｍｏｌ）お よびＴＭＳ−Ｃｌ（８．６ｍｍｏｌ，０．９３ｇ，１．０９ｍｌ）を５０ｍｌの ピリジン中で１時間撹拌し、ＤＭＦ溶液に加えた。合わせた溶液を室温で一夜撹 拌し、２５ｍｌのＮａＨＣＯ3で急冷した。１時間後、溶液を水で希釈し、酢酸 エチルで２回抽出し、ＮａＨＣＯ3、０．１Ｍクエン酸、ＮａＨＣＯ3、ブライン で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ ２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により生成物を単離して、２．０３ｇ（４２％）を 得た。1Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）（２回転異性体）ｄ８ ．６７，８．３４（２ｓ，２Ｈ，アデニンＨ２，Ｈ８），８．０４（ｄ，２Ｈ， ベンゾイルＨ２，Ｈ６），７．５４（ｍ，３Ｈ，ベンゾイルＨ３，４，５），７ ．３５−７．１０，６．８４（１３Ａｒ−Ｈ），５．２２（ＡＢｑ，２Ｈ，ＣＯ ＣＨ2），４．５０，４．３４（２ｍ，１Ｈ，Ｈ５），４．２３，４．１５（２ ｍ，１Ｈ，Ｈ３），４．０５，３．８０（ｍ，１Ｈ，Ｈ２ａ），３．７０（ｓ， ６Ｈ，ＯＣＨ3），３．９３，３．５５（ｍ，１Ｈ，Ｈ２ｂ），３．３５，３． １８（ｍ，２Ｈ，Ｈ６ａ），３．２８，２．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ６Ｂ），２．３ ０−１．８４（４ｍ，２Ｈ，Ｈ４ａ，Ｈ４ｂ）。 実施例１９ Ｎ−４−ベンゾイルシトシン シトシンヘミヒドレート（１２．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）をピリジンとともに 共蒸発させ、２５０ｍｌの乾燥ピリジンに再懸濁した。塩化ベンゾイル（５８ｍ ｌ，７０．３ｇ，５００ｍｍｏｌ）を滴加した（発熱）。溶液を室温で一夜撹拌 し、水（５０ｍｌ）を注意深く加えた。溶媒を蒸発させ、残渣を５５ｇのＮａＯ Ｈを含む７００ｍｌのＨ2Ｏに溶解した。物質が完全に溶解した後、溶液を１時 間撹拌した。次に濃ＨＣｌを加えてｐＨ４．０とし、白色析出物を回収し、１１ のＥｔＯＨ中で沸騰させ、室温まで冷却し、濾過して、生成物１６．１ｇ（７５ ％）を得た。 実施例２０ Ｎ−４−ベンゾイル−１−シトシン−２−酢酸 ５００ｍｌのＤＭＦ中のＮ−４−ベンゾイルシトシン（１５．０ｇ，６９．７ ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（９．７ｇ，７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ブロモ酢酸 メチル（６．６ｍｌ，１０．７ｇ，７０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を３日間激 しく撹拌し、濾過し、蒸発させた。残渣を水（１２０ｍｌ）および１０ｍｌの４ Ｎ ＨＣｌで１５分間処理し、濾過により固体を回収した。残渣を１２０ｍｌの 水に再懸濁し、６０ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを加えた。懸濁液を、すべての固体が 溶解するまで室温で４５分間撹拌した。溶液を濃ＨＣｌで酸性にしてｐＨ２とし 、濾過し、固体を真空下で６０℃で乾燥して、生成物１１.６ｇ（６１％）を得 た。 実施例２１ Ｎ−［（Ｎ−４−ベンゾイル−１−シトシン）−２−アセチル］−５−ジメトキ シトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン （Ｎ−４−ベンゾイル−１−シトシン）−２−酢酸（３．８５ｇ，１４．０ｍ ｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２．２５ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＭＦ に溶解し、ＥＤＣ（３．８３ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。粘稠な白色沈殿 物が形成し、１時間撹拌を続けた。別のフラスコで、５−ジメトキシトリチルオ キシメチル−３−ヒドロキシピロリジン（５．００ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）およ びＴＭＳ−Ｃｌ（１３ｍｍｏｌ，１．４１ｇ，１．６５ｍｌ）を５０ｍｌのピリ ジン中で１時間撹拌し、ＤＭＦ溶液に加えた。合わせた溶液を室温で一夜撹拌し 、２５ｍｌのＮａＨＣＯ3で急冷した。１時間後、溶液を水で希釈し、酢酸エチ ルで２回抽出し、ＮａＨＣＯ3、０．１Ｍクエン酸、ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗 浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により生成物を単離して、生成物６．１０ｇ（７５％） を得た。 実施例２２ Ｎ−２−イソブチロイル−９−グアニン−２−酢酸 ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２−アミノ−６−クロロプリン（１０ｍｍｏｌ）およ びＫ2ＣＯ3（１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ブロモ酢酸エチル（１０ｍｍｏｌ）を 加えた。混合物を２４時間激しく撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を２ ５ｍｌピリジンに再懸濁し、塩化イソブチロイル（２０ｍｍｏｌ）を加えた。１ ８時間撹拌した後、水を加え、溶媒を除去した。残渣を１Ｎ ＨＣｌに懸濁し、 １時間加熱還流した。次に懸濁液を０℃に冷却し、ＮａＯＨを加えてｐＨ１２と し、懸濁液を１時間撹拌した。溶液を酸性にしてｐＨ３とし、濾過により生成物 を回収した。 実施例２３ Ｎ−［（Ｎ２−イソブチロイル−９−グアニン）−２−アセチル］−５−ジメト キシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン 表題化合物は、Ｎ２−イソブチロイル−９−グアニン−２−酢酸をカルボン酸 成分として用いて、実施例５の方法により製造した。 実施例２４ ベンジル３，６，９，１２−テトラオキサトリデカノエート トリエチレングリコールモノメチルエーテル（１０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢 酸ベンジル（１１ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の無水Ｋ2ＣＯ3（１５ ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。懸濁液を室温で一夜撹拌した。水を加え、エマル ジョンを酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｍｇ ＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製して、表題化合物を得た。 実施例２５ ３，６，９，１２−テトラオキサトリデカン酸 ベンジル−３，６，９，１２−テトラオキサトリデカノエート（５ｍｍｏｌ） をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ触媒 ／ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を３０μｓｉのＨ2下で出発物質が消費されるま で振盪した。懸濁液をセライトの短いパッドを通して濾過し、メタノールでよく 洗浄し、溶媒を蒸発させた。生成物は、精製することなく直接用いた。 実施例２６ Ｎ−［３，６，９，１２−テトラオキサトリデカノイル］−５−ジメトキシトリ チルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン 表題化合物は、３，６，９，１２−テトラオキサトリデカン酸をカルボン酸成 分として用いて、実施例５の方法により製造した。 実施例２７ ベンジルビス−［（２−ピリジル）−２−エチル］−アミノアセテート ２５ｍｌＤＭＦ中のＫ2ＣＯ3（１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，２’−ビス（ ２−ピリジルエチル）−アミン（１０ｍｍｏｌ）を加え、次にベンジルブロモ酢 酸（１２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で４時間撹拌した。次に水を加え、 懸濁液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で２回抽出し、５％Ｎａ2ＣＯ3、水、ブ ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去した。生成物は、油状物とし て定量的収率で得られた。生成物をＮＭＲにより同定した。 実施例２８ ビス（２−（２−ピリジル）エチル）−アミノ酢酸 ベンジルビス−［（２−ピリジル）−２−エチル］−アミノアセテート（５ｍ ｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（１００ ｍｇ触媒／ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を３０μｓｉのＨ2下で出発物質が消費 されるまで振盪した。懸濁液をセライトの短いパッドを通して濾過し、メタノー ルでよく洗浄し、溶媒を蒸発させた。生成物は、精製することなく直接用いた。 実施例２９ Ｎ−［ビス（２−（２−ピリジル）エチル）−アミノアセチル］−５−ジメトキ シトリチルオキシ−メチル−３−ヒドロキシピロリジン この化合物は、ビス（２−（２−ピリジル）エチル）−アミノ酢酸をカルボン 酸成分として用いて、実施例５の方法により製造した。 実施例３０ Ｎ−（トルエンスルホニル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒド ロキシピロリジン クロロトリメチルシラン（６．０ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの乾燥ピリジン中の５ −ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン（５．０ｍｍｏ ｌ）の溶液に滴加した。１時間撹拌した後、塩化トルエンスルホニル（６．０ｍ ｍｏｌ）を少しずつ加え、２時間撹拌を続けた。飽和水性ＮａＨＣＯ3で反応を 急冷し、混合物をシリルエーテルが加水分解されるまで撹拌した。真空下で溶媒 を除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層をＮａＨＣＯ3、水 、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、得られた油状物を 、ＣＨＣｌ3中のＭｅＯＨの勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーによ り精製した。 実施例３１ Ｎ−（トリフルオロメタンスルホニル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル −３−ヒドロキシピロリジン クロロトリメチルシラン（６．０ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中 の５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン（５．０ｍ ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。１時間後 、溶液を−７８℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．５ｍｍｏ ｌ）を滴加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温まで暖まらせた。粗生成物を ピリジンに溶解し、ＮａＨＣＯ3溶液を加えてＴＭＳエーテルを加水分解した。 溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、ＮａＨＣＯ3、ブライ ンで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。残渣を、ＣＨＣｌ3中のメタノールの勾配を 用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 実施例３２ Ｎ−ベンジル−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジ ン クロロトリメチルシラン（６．０ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の５ −ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン（５．０ｍｍｏ ｌ）、イミダゾール（５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍｍｏｌ）の 溶液に滴加した。１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をアセトニト リル（２５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍｍｏｌ）に再溶解した。臭化 ベンジル（６．０ｍｍｏｌ）を加え、一夜撹拌を続けた。飽和水性ＮａＨＣＯ3 で反応を急冷し、混合物をシリルエーテルが加水分解されるまで撹拌した。溶媒 を真空下で除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層をＮａＨＣ Ｏ3、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、得られた 油状物を、ＣＨＣｌ3中のＭｅＯＨの勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフ ィーにより精製した。 実施例３３ Ｎ−（アミノカルボニル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロ キシピロリジン クロロトリメチルシラン（６．０ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中 の５−ＤＭＴ−ヒドロキシピロリジン（５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ ン（１５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。１時間後、ジメチルアミノピリジン（１ ｍｍｏｌ）を加え、次にトリメチルシリルイソシアネート（５．５ｍｍｏｌ）を 加えた。溶液を、出発物質が消費されるまで撹拌した。溶媒を真空下で除去し、 粗生成物をピリジンおよびＮａＨＣＯ3溶液に溶解して、ＴＭＳエーテルを加水 分解した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、ＮａＨＣＯ3 、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。残渣を、ＣＨＣｌ3中のメタノー ルの勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 実施例３４ Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル− ３−ヒドロキシピロリジン クロロトリメチルシラン（６．０ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中 の５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン（５．０ｍ ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。１時間後 、ジメチルアミノピリジン（１ｍｍｏｌ）を加え、次にメチルイソチオシアネー ト（５．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、出発物質が消費されるまで撹拌した。 溶媒を真空下で除去し、粗生成物をピリジンおよびＮａＨＣＯ3溶液に再溶解し て、ＴＭＳエーテルを加水分解した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水と の間に分配し、ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。残渣を 、ＣＨＣｌ3中のメタノールの勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーに より精製した。 実施例３５ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−５−メタノー ル ２５０ｍｌのＴＨＦ中のＮ−ＣＢｚ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（３８． １ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−メチルスルフィド（７８ｍｍｏｌ）を室温で滴 加した。Ｈ2の発生が終止した後、溶液を機械的に撹拌しながら加熱還流した。 １時間後、白色析出物が形成した。メタノールを注意深く加え、得られた溶液を さらに１５分間還流した。溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残 留ガムをＭｅＯＨ（２×１００ｍｌ）とともに共蒸発させた。生成物は、定量的 収率で粘稠な油状物として得られ、ＮＭＲにより同定した。 実施例３６ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３ −ヒドロキシピロリジン Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−５−メタノ ール（３５．３ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２×５０ｍｌ）とともに共蒸発させ 、２００ｍｌの乾燥ピリジンに再溶解し、氷浴中で冷却した。塩化ジメトキシト リチル（３８ｍｍｏｌ）を１５分間かけて少しずつ加え、溶液を室温で一夜撹拌 した。次にメタノール（１０ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。得られた ガムをトルエン（１００ｍｌ）に再溶解し、濾過して塩酸ピリジンを除去し、再 び乾固させた。残渣をクロマトグラフィー（０から１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ ｌ2）にかけて生成物を得た。生成物はＮＭＲにより同定した。 実施例３７ Ｎ−α−（ＦＭＯＣ）−グルタミン酸−γ−ベンジルエステル ５０ｍｌのジオキサンおよび５０ｍｌの水中のγ−ベンジルグルタメート（１ ０ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２５ｍｍｏｌ）を加え、次に５０ｍｌ のジオキサン中のクロロギ酸フルオレニルメチル（１１ｍｍｏｌ）の溶液を加え た。混合物を、出発物質が消費されるまで激しく撹拌した。溶液を濃ＨＣｌで酸 性にしてｐＨ２とし、酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄 し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。生成物は、精製することなく用いた。 実施例３８ Ｎ−α−（ＦＭＯＣ）−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸フルオレニルメチルエ ステル Ｎ−α−（ＦＭＯＣ）−グルタミン酸γ−ベンジルエステル（５ｍｍｏｌ）、 フルオレニルメタノール（５．５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０ ．５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。ジメチルアミノプロピルエ チルカルボジイミド（ＥＤＣ，６．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で撹拌した 。出発物質が完全に消費された後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１％ＨＣｌ、水 およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチ ルおよびヘキサンを溶出液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより 精製した。 実施例３９ Ｎ−α−（ＦＭＯＣ）−Ｌ−グルタミン酸α−フルオレニルメチルエステル Ｎ−α−（ＦＭＯＣ）−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸フルオレニルメチル エステル（５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム ／炭素（１００ｍｇ触媒／ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を３０ｐｓｉのＨ2下で 、出発物質が消費されるまで振盪した。懸濁液をセライトの短いパッドを通して 濾過し、メタノールでよく洗浄し、溶媒を蒸発させた。生成物は、精製すること なく直接用いた。 実施例４０ Ｎ−（Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−α−フルオレニルメチル−γ−グルタミル）−５−ジ メトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン 表題化合物は、Ｎ−α−（ＦＭＯＣ）−Ｌ−グルタミン酸α−フルオレニルメ チルエステルをカルボン酸成分として用いて、実施例５の方法により製造した。 実施例４１ Ｎ−カルバゾリル−２−酢酸 表題化合物は、カルバゾールを出発複素環として用いて、実施例１４の方法に より製造した。 実施例４２ Ｎ−（Ｎ−カルバゾリル−２−アセチル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチ ル−３−ヒドロキシピロリジン この化合物は、Ｎ−カルバゾリル−２−酢酸をカルボン酸成分として用いて、 実施例５に記載される方法により製造した。 実施例４３ Ｎ−ピロリル−２−酢酸 表題化合物は、ピロールを出発複素環として用いて、実施例１４の方法により 製造した。 実施例４４ Ｎ−（Ｎ−ピロリル−２−アセチル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル− ３−ヒドロキシピロリジン この化合物は、Ｎ−ピロリル−２−酢酸をカルボン酸成分として用いて、実施 例５に記載される方法により製造した。 実施例４５ Ｎ−（２−ナフチルアセチル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒ ドロキシ−ピロリジン ２−ナフチル酢酸（３．３５ｇ，１８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２．７０ｇ ，２０ｍｍｏｌ，真空下、５０℃で２４時間乾燥）を１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に 懸濁した。ＥＤＣ（３．８３ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、次にジイソプロピルエ チルアミン（３．４ｍｌ，２．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で撹 拌した。次に、１５分後にＤＭＴ−ヒドロキシプロリノール（５．００ｇ，１２ ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、ＴＬＣにより反応が完了したことが示 さ れ、反応を飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍｌ）で急冷した。１時間後に溶媒を除去し 、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄した 。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｅ Ａ／Ｈｅｘ３：１）により精製して、純粋な生成物を得た（６．７ｇ，９８％） 。1Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）（２回転異性体）ｄ７．８ −６．７５（２０Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．４０（１Ｈ，ｍ，Ｈ３），４．３２，４ ．２０（１Ｈ，ｍ，Ｈ５），３．８０（２Ｈ，ｑ，ＣＯＣＨ2），３．７４（６ Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ２ａ），３．３５（２Ｈ，ｍ，Ｈ ２ｂ，Ｈ６ａ），３．０５（１Ｈ，ｍ，Ｈ６ｂ），２．００，（１Ｈ，ｍ，Ｈ４ ａ），１．８３（１Ｈ，ｍ，Ｈ４ｂ）。 実施例４６ Ｎ−（メタンスルホニル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロ キシピロリジン ５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン（５．００ ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．４６ｍｌ，１．４２ｇ，１８ｍｍｏｌ ）を１５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、０℃に冷却した。新たに蒸留した塩化メ タンスルホニル（０．９７ｍｌ，１．４３ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を滴加し、溶 液を室温まで暖まらせた。反応を水により急冷し、蒸発させ、酢酸エチルで抽出 し、ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発さ せた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｘ，２：１）により 精製して、生成物４．３３ｇ（７３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，２ ００ＭＨｚ）ｄ７．３８−６．８０（１３Ｈ，ＡｒＨ），４．４８（１Ｈ，ｍ， Ｈ３），３．９６（１Ｈ，ｍ，Ｈ５），３．７０（８Ｈ，ｓ，２ＯＣＨ3），３ ．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ６ａ），３．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｈ６ｂ），３．３０（ ２Ｈ，ｍ，２Ｈ６），２．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．１３（２Ｈ，ｍ，２ Ｈ４）。 実施例４７ Ｎ−トリフルオロアセチル−グリシントリエチルアンモニウム塩 １００ｍｌの乾燥メタノール中のグリシン（１．５０ｇ，２０ｍｍｏｌ）の懸 濁液に、トリエチルアミン（３．５ｍｌ，２．５ｇ，２５ｍｍｏｌ）およびトリ フルオロ酢酸エチル（３．０ｍｌ，３．５５ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合 物を一夜撹拌して均一な溶液を得た。溶媒を除去し、得られた油状物をトルエン とともに共蒸発させて、痕跡量のメタノールを除去した。生成物は精製すること なく用いた。 実施例４８ Ｎ−（Ｎ’−トリフルオロアセチルグリシル）−５−ジメトキシトリチルオキシ メチル−３−ヒドロキシピロリジン トリフルオロアセチルグリシントリエチルアンモニウム塩 Ｎ−トリフルオロ アセチル−グリシントリエチルアンモニウム塩（２０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２．３０ｇ，２０ｍｍ ｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２５ｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、次にＥＤＣ（４．２ ｇ．２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（４．３５ ｍｌ，３．２５ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え、次に５−ジメトキシトリチルオキシ メチル−３−ヒドロキシピロリジン（５．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。３０ 分後、出発物質は消費され、反応を１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3で急冷した。１ ５分後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ3、０．１Ｍク エン酸、ＮａＨＣＯ3、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。純粋な生 成物を収率８７％で得た（５．９５ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）。1Ｈ ＮＭＲ：（ ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）（２回転異性体）ｄ７．４０−６．８０（１３ Ａｒ−Ｈ），４．３９，４．２５（２ｍ，１Ｈ，Ｈ３），４．１２（ｍ，１Ｈ， Ｈ５），３．９５（ｑ，２Ｈ，ＣＯＣＨ2Ｎ），３．７０（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3） ，３．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ２ａ），３．３５，３．２７（２ｍ，１Ｈ，Ｈ２ｂ） ，３．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ６ａ），２．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ６ｂ），１．９５， １．８５（２ｍ，２Ｈ，Ｈ４）。 実施例４９ ２−ジメトキシトリチルエタノール 無水エチレングリコール（２．４５ｍｌ，４４ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌのピリ ジンに溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（７ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ Ｐ（２５０ｍｇ）を加え、次にＤＭＴ−Ｃｌ（７．４ｇ，２２ｍｍｏｌ）を３０ 分間かけて少しずつ加えた。溶液を０℃で２時間撹拌し、１０ｍｌの水を加え、 溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ3、水、ブラインで 洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。残渣をトルエンとともに共蒸発させ た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物５．５ｇ（ ７０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；ｄ７．５０−７．２０，６．９０ −６．８０（ｍ，１３Ｈ，ＡｒＨ），３．８０（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3），３．７ ５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ 2ＯＨ），３．２５（ｔ，２Ｈ，ＤＭＴＯＣＨ2）。 実施例５０ ２−ジメトキシトリチルエタノールヘミスクシネート トリエチルアンモニウム 塩 乾燥ジクロロエタン中の２−Ｏ−（ジメトキシトリチル）エタノール（１．０ ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍｌ，３ｍｍｏｌ）および ４−ジメチルアミノピリジン触媒（１２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を無水コハ ク酸（４１０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で１．５時 間撹拌し、次に室温まで冷却した。混合物を室温に１６時間保持した。混合物を 濾過し、濾液を、クロロホルム−メタノール−トリエチルアミンを用いてシリカ ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をトリエチ ルアンモニウム塩として得た。1Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ７．５０−７．２ ０，６．９０−６．８０（ｍ，１３Ｈ，ＡｒＨ），４．２６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ 2 ＯＣＯ），３．８０（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3），３．２５（ｔ，２Ｈ，ＤＭＴＯＣ Ｈ2），３．０５（ｑ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ 2ＣＨ3）3），２．７０（ｍ，４Ｈ，ＯＯ ＣＣＨ 2ＣＨ 2ＣＯＯ），１．２５（ｔ，９Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ 3）3。 実施例５１ ２−ジメトキシトリチルエタノールＨ−ホスホネート 乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）中のイミダゾール（４．２９ｇ，６３ｍｍ ｏｌ）の溶液に、０℃において、ＰＣｌ3（１．７７ｍｌ，２０．３ｍｍｏｌ） を３０分間かけて滴加することにより処理した。得られた溶液をさらにトリエチ ルアミン（９．０６ｍｌ，６５ｍｍｏｌ）で処理した。粘稠なスラリーに、無水 アセトニトリル（１５０ｍｌ）中の２−Ｏ−（ジメトキシトリチル）エタノール （２．１０ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）を、３０分間かけてゆっくり加えた。混合物 を室温まで暖まらせ、１５分間撹拌した。混合物を１Ｍ ＴＥＡＢで急冷し、混 合物を真空下で蒸発させて容量を最小にし、ジクロロメタン（２×１５０ｍｌ） で抽出した。ジクロロメタン抽出物をＴＥＡＢで洗浄し、真空下で蒸発させた。 残渣を、ジクロロメタン／１％トリエチルアミン中の０％から５％メタノールの 勾配を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な物質１ ．３ｇ（４３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；ｄ７．５０−７．２０， ６．９０−６．８０（ｍ，１３Ｈ，ＡｒＨ）６．９６（ｄ，１Ｈ，ＪPH＝６２４ Ｈｚ，ＰＨ），４．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2ＯＰ），３．８０（ｓ，６Ｈ，ＯＣ Ｈ3），３．２５（ｔ，２Ｈ，ＤＭＴＯＣＨ2），３．０５（ｑ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ 2 ＣＨ3）３）１．２５（ｔ，９Ｈ，Ｎ（ＣＨ2ＣＨ 3）3）。31Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3）；５．８９。 実施例５２ Ｎ−（１−メチルピロール−２−カルボニル）−５−ジメトキシトリチルオキシ メチル−３−ヒドロキシピロリジン ７５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の１−メチルピロール−２−カルボン酸（１．８８ｇ ，１５．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３．４５ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）の撹拌 溶液に、ＥＤＣ（２．４３ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．２ｍｌ ，２．３ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、５−ジメトキシトリチルオキ シメチル−３ヒドロキシピロリジン（５．００ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を、５分 間かけて少しずつ加え、１時間撹拌した。１時間後に、反応を１０ｍｌＮａＨＣ Ｏ3で急冷し、蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＮａＨＣＯ3、ブライ ン で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン （４：１）を溶出液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し 、生成物６．２ｇ（９９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ ＭＨｚ）ｄ７．３８−６．８０（１３Ｈ，ＡｒＨ），６．９５，６．４４，６． ０３（３Ｈ，ピロール−Ｈ），４．４８（１Ｈ，ｍ，Ｈ３），４．２８（１Ｈ， ｍ，Ｈ５），３．７７（１１Ｈ，ｓ，２ＯＣＨ3，２Ｈ２，Ｎ−ＣＨ3），３．２ ０（１Ｈ，ｍ，Ｈ６ａ），２．９５（２Ｈ，ｍ，Ｈ６ｂ），２．０５（１Ｈ，ｍ ，Ｈ４ａ），１．９５（１Ｈ，ｍ，Ｈ４ｂ）。 実施例５３ ３，６，９−トリオキサデシル−４−トルエンスルホネート 塩化トルエンスルホニル（７．１５ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌピ リジン中のトリエチレングリコールモノメチルエーテル（５．０ｍｌ，５．１３ ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で一夜撹拌し、溶媒を除去 し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し、０．１Ｎ ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ3、ブ ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。粗生成物４．５ｇ（４５％ ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）ｄ７．８０（ｄ，２Ｈ， ＡｒＨ），７．３３（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），４．１５（ｔ，２Ｈ，ＴｓＯＣＨ2 ），３．８０−３．４５（ｍ，１０Ｈ，ＯＣＨ2），３．３６（ｄ，３Ｈ，ＯＣ Ｈ3），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ3）。 実施例５４ Ｎ−（３，６，９−トリオキサデシル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル −３−ヒドロキシピロリジン ５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン（４．２０ ｇ，１０ｍｍｏｌ）および３，６，９−トリオキサデシル−４−トルエンスルホ ネートを３０ｍｌのＴＨＦに溶解し、Ｋ2ＣＯ3（４．２ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加 え、懸濁液を撹拌しながら一夜加熱還流した。さらに２．０ｇの３，６，９−ト リオキサデシル−４−トルエンスルホネートを加え、溶液をさらに４時間還流し た。固体を濾過し、溶媒を蒸発させ、生成物を、ＥｔＯＡｃ中の１％ＴＥＡを溶 出液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物４． １８ｇ（７５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）ｄ７．４ ５−６．８０（ｍ，１３Ｈ，ＡｒＨ），４．３５（ｂｒｍ，１Ｈ，Ｈ３），３． ８０−３．５０（ｍ，２２Ｈ，ＯＣＨ3，Ｈ２ａ，ｂ，Ｈ６ａ，ｂ，ＯＣＨ2）， ３．３５（ｄ，３Ｈ，ＯＣＨ3），２．５７（ｂｒ，２Ｈ，ＮＣＨ2），２．１０ −１．８０（ｂｓ，２Ｈ，Ｈ４ａ，ｂ）． 実施例５５ ４−ベンゾイルオキシフェニル酢酸 ヒドロキシフェニル酢酸（７．６１ｇ，５０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（ １０．１ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの水に溶解した。２Ｎ ＮａＯＨで ｐＨを９に調節した。溶液を０℃に冷却し、塩化ベンゾイル（６．４０ｍｌ，７ ．７３g，５５ｍｍｏｌ）を５分間で滴加した。２Ｎ ＮａＯＨを断続的に添加 することによりｐＨを９に保持した。２０分後、氷浴を取り除き、撹拌を１時間 続けた。溶液を酸性にしてｐＨ２とし、析出物を回収した。生成物１０．１ｇ（ ７９％）を得た。 実施例５６ Ｎ−（４−ベンゾイルオキシフェニルアセチル）−５−ジメトキシトリチルオキ シメチル−３−ヒドロキシピロリジン ７５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の４−ベンゾイルオキシフェニル酢酸（３．８４ｇ， １５．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３．４５ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶 液に、ＥＤＣ（２．４３ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．２ｍｌ， ２．３ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、５−ジメトキシトリチルオキシ メチル−３−ヒドロキシピロリジン（５．００ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を５分間 かけて少しずつ加え、１時間撹拌した。１時間後、反応を１０ｍｌのＮａＨＣＯ3 で急冷し、蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＮａＨＣＯ3、ブライン で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン （４：１）を溶出液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し 、生成物７．２ｇ（９２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ ）（２回転異性体）ｄ８．２０−６．８０（２２Ｈ，ＡｒＨ），４．５５，４． ４５（２ｍ，１Ｈ，Ｈ３），４．４０，４．２２（２ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．７ ７（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3），３．６５（ａｂｑ，２Ｈ，ＣＯＣＨ2Ａｒ），３．８ ５，３．５０，３．４２，３．２０，３．１５（４Ｈ，Ｈ２ａ，Ｈ２ｂ，Ｈ６ａ ，Ｈ６ｂ），２．１５，１．９０（２ｍ，２Ｈ，Ｈ４ａ，Ｈ４ｂ）。 実施例５７ Ｎｄ−ＢＯＣ−グアニジノ酢酸 塩酸グリシンエチルエステル（２．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ビス− ＢＯＣ−１−グアニルピラゾール（Ｗｕ，Ｙ．，Ｍａｔｓｕｅｄａ，Ｇ．Ｒ．， Ｂｅｒｎａｔｏｗiｃｚ，Ｍ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３，２３， ３０５５−６０）（６．９ｇ，２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ ｍｌ，２．２ｇ，２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２０ｍｌのＤＭＦ中で室温で一 夜激しく撹拌した。水を加え、溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、０．１Ｎ ＨＣ ｌ、水、ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。残 渣を３０ｍｌのＴＨＦに再溶解し、０．７５ｇのＮａＯＨを含む３０ｍｌの水を 加え、混合物を４時間激しく撹拌した。塩基性溶液を７５ｍｌの水で希釈し、５ ０ｍｌのＥｔＯＡｃで２回抽出した。水層を酸性にしてｐＨ２とし、ＥｔＯＡｃ で２回抽出し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、純粋 な生成物を得た（２．６９ｇ，８９％）。 実施例５８ Ｎ−（Ｎｄ−ＢＯＣ−グアニジノアセチル）−５−ジメトキシトリチルオキシメ チル−３−ヒドロキシピロリジン ７５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中のＮｄ−ＢＯＣ−グアニジノ酢酸（２．６９ｇ，８． ５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．３５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、 ＥＤＣ（１．９２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．７５ｍｌ，１． ２９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、５−ジメトキシトリチルオキシメ チル−３−ヒドロキシピロリジン（３．２ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を５分間かけて 少しずつ加え、１時間撹拌した。１時間後に、反応を１０ｍｌのＮａＨＣＯ3で 急冷し、蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＮａＨＣＯ3、ブラインで 洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2中の３％Ｍｅ ＯＨを溶出液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成 物４．４ｇ（６４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）（２ 回転異性体）ｄ７．４２−６．８０（１３Ｈ，ＡｒＨ），４．５８，４．４３（ １Ｈ，２ｍ，Ｈ３），４．３４，４．１２（１Ｈ，２ｍ，Ｈ５），３．９０，３ ．７０（２Ｈ，２ｍ，ＣＯＣＨ2Ｎ），３．７２（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．５ ５（１Ｈ，ｍ，Ｈ２ａ），３．４０（２Ｈ，ｍ，Ｈ２ｂ，Ｈ６ａ），３．１５（ １Ｈ，ｄ，Ｈ６ｂ），２．２８−１．９０（２Ｈ，３ｍ，２Ｈ２），１．４０（ ９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ3）3）。 実施例５９ Ｎ−（３−ピリジルカルボニル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３− ヒドロキシピロリジン ７５ｍｌピリジン中の塩酸塩化ニコチノイル（１．８５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ ）の溶液を、５０ｍｌピリジン中の５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３− ヒドロキシピロリジン（４．２０ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ ３．０ｍｌ，２．２ｇ，２１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。溶液を室温で１時間 撹拌し、水（５ｍｌ）で急冷し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで２回抽出し、 ０．１Ｍクエン酸、ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発 させた。ＣＨ2Ｃｌ2中の３％ＭｅＯＨ＋０．５％ＴＥＡを溶出液として用いて、 フラッシュクロマトグラフィーにより生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ −ｄ６，２００ＭＨｚ）ｄ８．６５，７．９２，７．５２（４Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）， ７．４２−６．８０（１３Ｈ，ＡｒＨ），４．４３（１Ｈ，ｍ，Ｈ３），４．３ ０（１Ｈ，ｍ，Ｈ５），３．７０（７Ｈ，２ＯＣＨ3，Ｈ２ａ），３．３０（２ Ｈ，ｍ，Ｈ２ｂ，Ｈ６ａ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６ｂ），２．１０（ｍ， ２Ｈ， Ｈ４）。 実施例６０ Ｎ−（２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾールスルホニル）−５−ジメ トキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン 塩化２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾールスルホニル（９５６ｍｇ ，３．９５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌＣＨ2Ｃｌ2および５ｍｌピリジンに溶解した。 この溶液を、０℃で、４０ｍｌＣＨ2Ｃｌ2中の５−ジメトキシトリチルオキシメ チル−３−ヒドロキシピロリジン（１．６７８ｇ，４．００ｍｍｏｌ）およびト リエチルアミン（０．８３ｍｌ，０．６１ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し た。添加が完了した後、溶液を室温まで１時間暖まらせ、１０ｍｌの水で急冷し 、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、０．１Ｍクエン酸、ＮａＨＣＯ3、 ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2中の３％ＭｅＯ Ｈを溶出液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物 １．５７ｇ（６２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）ｄ７ ．４２−６．８０（１３Ｈ，ＡｒＨ），４．４２（１Ｈ，ｍ，Ｈ３），４．０７ （１Ｈ，ｍ，Ｈ５），３．７７（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．７０−３．２５（ ４Ｈ，ｍ，２Ｈ２，２Ｈ６），２．５０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．２０（３Ｈ ，ｓ，ＣＯＣＨ3），２．０７（２Ｈ，ｍ，Ｈ４）。 実施例６１ Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルグリシル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル −３−ヒドロキシピロリジン ７５ｍｌＣＨ2Ｃｌ2中のＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．２４ｇ，１２．０ｍ ｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２．０３ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｅ ＤＣ（２．８８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．６ｍｌ，１．９４ ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、５−ジメトキシトリチルオキシメチル −３−ヒドロキシピロリジン（４．６１ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を５分間で少し ずつ加え、撹拌した。１時間後、反応を１０ｍｌのＮａＨＣＯ3で急冷し、蒸発 させ、残渣をＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｍｇ ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。生成物４．１５ｇ（７５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ ：（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）ｄ７．４２−６．８０（１３Ｈ，ＡｒＨ），４ ．５０（２Ｈ，ｍ，Ｈ３，Ｈ５），３．８０（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．６８ （２Ｈ，ｄ，ＣＯＣＨ2），３．４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ２ａ），３．１５（２Ｈ， ｍ，Ｈ２ｂ，Ｈ６ａ），２．９２（１Ｈ，ｑ，Ｈ６ｂ），２．３２，２．２４（ ６Ｈ，２ｓ，Ｎ（ＣＨ3）2），２．１５（１Ｈ，ｍ，Ｈ４ａ），１．９５（１Ｈ ，ｍ，Ｈ４ｂ）。 実施例６２ Ｎ−（トリフルオロアセチル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒ ドロキシピロリジン ５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン（４．１９ ｇ，１０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸エチル（１．８ｍｌ，２．１３ｇ，１５ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）を５０ｍｌのメタノール中で室温 で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２％Ｍ ｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、生成物４．９２ｇ（９３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）ｄ７．４２−６．８０（１３Ｈ，Ａ ｒＨ），４．６８（１Ｈ，ｍ，Ｈ５），４．４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ３），３．７７ （８Ｈ，ｓ，２ＯＣＨ3，２Ｈ２），３．６２（１Ｈ，ｑ，Ｈ６ａ），３．１３ （２Ｈ，ｑ，Ｈ６ｂ），２．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ４ａ），２．０５（１Ｈ，ｍ， Ｈ４ｂ）。 実施例６３ Ｎ−（３−インドールアセチル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３− ヒドロキシピロリジン ７５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中のインドール−３−酢酸（１．０５ｇ，６．０ｍｍｏ ｌ）およびＨＯＢＴ（０．９５ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１ ．３４ｇ，７．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍｌ，１．０１ｇ，１０ｍｍ ｏ ｌ）を加えた。３０分後、５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキ シピロリジン（２．１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ加え、１時 間撹拌した。１時間後、反応を１０ｍｌのＮａＨＣＯ3で急冷し、残渣をＥｔＯ Ａｃで２回抽出し、ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発 させた。生成物を最小量のＥｔＯＡｃから再結晶させて、生成物１．９７ｇ（６ ８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）ｄ１０．８５ （ｓ，１Ｈ．インドール−ＮＨ），７．５３−６．７５（１７Ｈ，ＡｒＨ），４ ．３５，４．２８（２ｍ，１Ｈ，Ｈ３），４．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．７ ０（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3），３．６７（ａｂｑ，２Ｈ，ＣＯＣＨ2），３．４７， ３．１８，３．０７，２．９６（４ｍ，４Ｈ，Ｈ２ａ，ｂ，Ｈ６ａ，ｂ），１． ９０，１．８０（２ｍ，２Ｈ，Ｈ４ａ，ｂ）。 実施例６４ Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−グリシル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒ ドロキシピロリジン ７５ｍｌＣＨ2Ｃｌ2中のＢＯＣ−グリシン（１．０５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）お よびＨＯＢＴ（０．９５ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１．３４ ｇ，７．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍｌ，１．０１ｇ，１０ｍｍｏｌ） を加えた。３０分後、５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピ ロリジン（２．１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を５分間で少しずつ加え、１時間撹拌し た。１時間後、反応を１０ｍｌＮａＨＣＯ3で急冷し、蒸発させ、残渣をＥｔＯ Ａｃで２回抽出し、ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発 させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2） により精製して、生成物２．６８ｇ（９３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳ Ｏ−ｄ６，２００ＭＨｚ）ｄ ７．３５−６．８５（１３Ｈ，ＡｒＨ），６．７ ０（ｔ，１Ｈ，ＢＯＣＮＨ），４．４０，４．２５（２ｍ，１Ｈ，Ｈ３），４． １６（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．７０（ｓ，８Ｈ，ＣＯＣＨ2Ｎ，ＯＣＨ3）３．５ ４，３．２７，３．１０，３．００（４ｍ，４Ｈ，Ｈ２ａ，ｂ，Ｈ６ａ，ｂ）， １．９５，１．８５（２ｍ，２Ｈ，Ｈ４ａ，ｂ），１．３８（ｓ，９Ｈ，ＯｔＢ ｕ）。 実施例６５ ホスホルアミダイト合成：一般的方法 アルコール、例えばＮ−置換５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒド ロキシピロリジン（５．０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥ＣＨ3ＣＮに溶解し、２ −シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミダイ ト（１．９ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）を加え、次にジイソプロピルアンモニウムテ トラゾリド（３４０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、アルコールが完 全に消費されるまで（１−１６時間）撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲ ルカラムにかけた。生成物を０．５％ＴＥＡを含むＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物 で溶出した。 実施例６６ Ｈ−ホスホネート合成：一般的方法１ イミダゾール（６．８１ｇ，１００ｍｍｏｌ）を４００ｍｌの乾燥ＣＨ3ＣＮ に溶解し、０℃に冷却した。三塩化リン（２．６２ｍｌ，４．１２ｇ，３０ｍｍ ｏｌ）を滴加し、次にトリエチルアミン（２１ｍｌ，１５．２ｇ，１５０ｍｍｏ ｌ）を滴加した。粘稠なスラリーが生成し、これに、５０ｍｌＣＨ3ＣＮ中のア ルコール、例えばＮ−置換５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキ シピロリジン（１０ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて加えた。添加が完了した とき、氷浴を取り除き、溶液を室温で３０分間撹拌した。１００ｍｌの１Ｍトリ エチルアンモニウム炭酸水素塩（ｐＨ７−８）緩衝液を加えることにより反応を 停止させた。溶媒を除去し、残渣を１００ｍｌピリジン＋５ｍｌＴＥＡと、次に １００ｍｌトルエンとともに共蒸発させた。次に、残渣を０．０５Ｍ ＴＥＡＢ に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２００ｍｌ）で抽出し、抽出物を０．０５ＭＴＥＡ Ｂで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物は、さ らに、ＣＨ2Ｃｌ2＋１％ＴＥＡ中のＭｅＯＨ（１−１０％）の勾配を用いて、フ ラッシュクロマトグラフィーにより精製することができた。 実施例６７ Ｈ−ホスホネート合成：一般的方法２ 三塩化リン（１．３ｍｌ，２．０６ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、１５０ｍｌＣＨ2 Ｃｌ2中のトリエチルアミン（２１ｍｌ，１５．２ｇ，１５０ｍｍｏｌ）の溶液 に滴加した。１，２，４−トリアゾール（３．４５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加え、 ３０分後に混合物を０℃に冷却した。３０ｍｌＣＨ2Ｃｌ2中のアルコール、例え ばＮ−置換５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン（ ５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間かけて加えた。添加が完了した後、溶液を ３０分間撹拌した。１００ｍｌの１Ｍトリエチルアンモニウム炭酸水素塩（ｐＨ ７−８）緩衝液を加えて反応を停止し、２相系を３０分間激しく撹拌した。生成 物をＣＨ2Ｃｌ2（３×２００ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を０．０５Ｍ ＴＥ ＡＢで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物は、 ＣＨ2Ｃｌ2＋１％ＴＥＡ中のＭｅＯＨ（１−１０％）の勾配を用いて、フラッシ ュクロマトグラフィーにより精製した。 実施例６８ Ｎ−パルミトイル−５−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジン−３−Ｏ− ［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエトキシホスファイト］ 表題化合物は、実施例５のＮ−パルミトイル−５−ジメトキシトリチルオキシ メチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実施例６５の方法 により製造した。 実施例６９ Ｎ−フェニルアセチル−５−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジン−３− Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエトキシホスファイト］ 表題化合物は、実施例７のＮ−フェニルアセチル−５−ジメトキシトリチルオ キシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実施例６５の 方法により製造した。31Ｐ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3，δ１４８．６８，１４８．２ ６および１４７．７２（２回転異性体）。 実施例７０ Ｎ−（フルオレニルメチルスクシノイル）−ジメトキシトリチルオキシメチルピ ロリジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエトキシ ホスファイト］ 表題化合物は、実施例９のＮ−（フルオレニルメチルスクシノイル）−５−ジ メトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用 いて、実施例６５の方法により製造した。31Ｐ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3，δ１４８ ．６，１４８．４，１４８．１，１４８．０。 実施例７１ Ｎ−［（Ｎ−１−チミン）−２−アセチル］−５−ジメトキシトリチルオキシメ チルピロリジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエ トキシホスファイト］ 表題化合物は、実施例１１のＮ−［（Ｎ−１−チミン）−２−アセチル］−５ −ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質とし て用いて、実施例６５の方法により製造した。 実施例７２ Ｎ−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−アミノプロピオノイル）−ジメトキシトリチルオキシ メチルピロリジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノ エトキシホスファイト］ 表題化合物は、実施例１３のＮ1−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−アミノプロピオノイ ル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発 物質として用いて、実施例６５の方法により製造した。31Ｐ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3 ，δ１４８．８２，１４８．６１および１４８．０７（２回転異性体）。 実施例７３ Ｎ−（Ｎ−イミダゾリル−２−アセチル）−ジメトキシトリチルオキシメチルピ ロリジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエトキシ ホスファイト］ 表題化合物は、実施例１５のＮ−（１−イミダゾリル−２−アセチル）−５− ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として 用いて、実施例６５の方法により製造した。31Ｐ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3，δ１４ ９．２，１４８．８，１４８．１および１４７．４（２回転異性体）。 実施例７４ Ｎ−（イソブチロイル）−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジン−３−Ｏ −［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエトキシホスファイト］ 表題化合物は、実施例６のＮ−（イソブチロイル）−５−ジメトキシトリチル オキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実施例６５ の方法により製造した。31Ｐ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3，δ１４８．６，１４８．０ ，１４７．８および１４６．８（２回転異性体）。 実施例７５ Ｎ−［（Ｎ６−ベンゾイル−９−アデニン）−２−アセチル］−ジメトキシトリ チルオキシメチルピロリジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）− ２−シアノエトキシホスファイト］ 表題化合物は、実施例１８のＮ−［（Ｎ６−ベンゾイル−９−アデニニル）− ２−アセチル］−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリ ジンを出発物質として用いて、実施例６５の方法により製造した。 実施例７６ Ｎ−［（Ｎ４−ベンゾイル−１−シトシン）−２−アセチル］−ジメトキシトリ チルオキシメチルピロリジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）− ２−シアノエトキシホスファイト］ 表題化合物は、実施例２１のＮ−［（Ｎ４−ベンゾイル−１−シトシン）−２ −アセチル］−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジ ンを出発物質として用いて、実施例６５の方法により製造した。 実施例７７ Ｎ−［（Ｎ２−イソブチロイル−９−グアニリル）−２−アセチル］−ジメトキ シトリチルオキシメチルピロリジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミ ノ）−２−シアノエトキシ−ホスファイト］ 表題化合物は、実施例２３のＮ−［（Ｎ２−イソブチロイル−９−グアニリル ）−２−アセチル］−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピ ロリジンを出発物質として用いて、実施例６５の方法により製造した。 実施例７８ Ｎ−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデカノイル）−５−ジメトキシトリ チルオキシメチルピロリジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）− ２−シアノエトキシホスファイト］ 表題化合物は、実施例２６のＮ−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデカ ノイル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを 出発物質として用いて、実施例６５の方法により製造した。 実施例７９ Ｎ−｛ビス［２−（２−ピリジル）エチル］−アミノアセチル｝−ジメトキシト リチルオキシメチルピロリジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ） −２−シアノエトキシホスファイト］ 表題化合物は、実施例２９のＮ−｛ビス［２−（２−ピリジル）エチル］−ア ミノアセチル｝−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリ ジンを出発物質として用いて、実施例６５の方法により製造した。 実施例８０ Ｎ−（トリフルオロメタンスルホニル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル ピロリジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエトキ シホスファイト］ 表題化合物は、実施例３１のＮ−（トリフルオロメタンスルホニル）−５−ジ メトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用 いて、実施例６５の方法により製造した。 実施例８１ Ｎ−（ベンジル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジン−３−Ｏ− ［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエトキシホスファイト］ 表題化合物は、実施例３２のＮ−（ベンジル）−５−ジメトキシトリチルオキ シメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実施例６５の方 法により製造した。 実施例８２ Ｎ−（アミノカルボニル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジン− ３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエトキシホスファイ ト］ 表題化合物は、実施例３３のＮ−（アミノカルボニル）−５−ジメトキシトリ チルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実施例 ６５の方法により製造した。 実施例８３ Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−アセチル］−ジメトキシトリチルオ キシメチルピロリジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シ アノエトキシホスファイト］ 表題化合物は、実施例３４のＮ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−アセ チル］−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出 発物質として用いて、実施例６５の方法により製造した。 実施例８４ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチルピロ リジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエトキシホ スファイト］ 表題化合物は、実施例３６のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ジメト キシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて 、実施例６５の方法により製造した。 実施例８５ Ｎ−（Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−α−フルオレニルメチル−γ−グルタミル）−５−ジ メトキシトリチルオキシメチルピロリジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ ルアミノ）−２−シアノエトキシホスファイト］ 表題化合物は、実施例４０のＮ−（Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−α−フルオレニルメチ ル−γ−グルタミル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシ ピロリジンを出発物質として用いて、実施例６５の方法により製造した。 実施例８６ Ｎ−（トルエンスルホニル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジン −３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエトキシホスファ イト］ 表題化合物は、実施例３６のＮ−（トルエンスルホニル）−５−ジメトキシト リチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実施 例６５の方法により製造した。 実施例８７ Ｎ−（Ｎ−カルバゾリル−２−アセチル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチ ルピロリジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエト キシホスファイト］ 表題化合物は、実施例４２のＮ−（Ｎ−カルバゾリル−２−アセチル）−５− ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として 用いて、実施例６５の方法により製造した。 実施例８８ Ｎ−（Ｎ−ピロリル−２−アセチル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチルピ ロリジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエトキシ ホスファイト］ 表題化合物は、実施例４４のＮ−（Ｎ−ピロリル−２−アセチル）−５−ジメ トキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用い て、実施例６５の方法により製造した。 実施例８９ Ｎ−（２−ナフチルアセチル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジ ン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエトキシホスフ ァイト］ 表題化合物は、実施例４５のＮ−（２−ナフチルアセチル）−５−ジメトキシ トリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実 施例６５の方法により製造した。31Ｐ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3，δ１４８．５，１ ４８．０，１４７．５。 実施例９０ Ｎ−（メタンスルホニル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジン− ３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエトキシホスファイ ト］ 表題化合物は、実施例４６のＮ−（メタンスルホニル）−５−ジメトキシトリ チルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実施例 ６５の方法により製造した。31Ｐ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3，δ１４９．２，１４７ ．７。 実施例９１ Ｎ−（Ｎ’−トリフルオロアセチルグリシル）−５−ジメトキシトリチルオキシ メチルピロリジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノ エトキシホスファイト］ 表題化合物は、実施例４８のＮ−（Ｎ’−トリフルオロアセチルグリシル）− ５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質と して用いて、実施例６５の方法により製造した。31Ｐ ＮＭＲＣＤＣｌ3δ１４ ９．０，１４８．５。 実施例９２ Ｎ−（１−メチルピロール−２−カルボニル）−５−ジメトキシトリチルオキシ メチルピロリジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノ エトキシホスファイト］ 表題化合物は、実施例５２のＮ−（１−メチルピロール−２−カルボニル）− ５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質と して用いて、実施例６５の方法により製造した。31Ｐ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3，δ １４８．２，１４７．８。 実施例９３ Ｎ−（３，６，９−トリオキサデシル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル ピロリジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエトキ シホスファイト］ 表題化合物は、実施例５４のＮ−（３，６，９−トリオキサデシル）−５−ジ メトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用 いて、実施例６５の方法により製造した。 実施例９４ Ｎ−（４−ベンゾイルオキシフェニルアセチル）−５−ジメトキシトリチルオキ シメチルピロリジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シア ノエトキシホスファイト］ 表題化合物は、実施例５６のＮ−（４−ベンゾイルオキシフェニルアセチル） −５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質 として用いて、実施例６５の方法により製造した。31Ｐ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3， δ１４８．７，１４８．４，１４８．２，１４７．７。 実施例９５ Ｎ−（Ｎｄ−ＢＯＣ−グアニジノアセチル）−５−ジメトキシトリチルオキシメ チルピロリジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエ トキシホスファイト］ 表題化合物は、実施例５８のＮ−（Ｎｄ−ＢＯＣ−グアニジノアセチル）−５ −ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質とし て用いて、実施例６５の方法により製造した。 実施例９６ Ｎ−（３−ピリジルカルボニル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリ ジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエトキシホス ファイト］ 表題化合物は、実施例５９のＮ−（３−ピリジルカルボニル）−５−ジメトキ シトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、 実施例６５の方法により製造した。 実施例９７ Ｎ−（２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾールスルホニル）−５−ジメ トキシトリチルオキシメチルピロリジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル アミノ）−２−シアノエトキシホスファイト］ 表題化合物は、実施例６０のＮ−（２−アセトアミド−４−メチル−５−チア ゾールスルホニル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピ ロリジンを出発物質として用いて、実施例６５の方法により製造した。 実施例９８ Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルグリシル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル ピロリジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエトキ シホスファイト］ 表題化合物は、実施例６１のＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルグリシル）−５−ジ メトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用 いて、実施例６５の方法により製造した。 実施例９９ Ｎ−（トリフルオロアセチル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジ ン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエトキシホスフ ァイト］ 表題化合物は、実施例６２のＮ−（トリフルオロアセチル）−５−ジメトキシ トリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実 施例６５の方法により製造した。 実施例１００ Ｎ−（３−インドールアセチル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリ ジン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエトキシホス ファイト］ 表題化合物は、実施例６３のＮ−（３−インドールアセチル）−５−ジメトキ シトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、 実施例６５の方法により製造した。 実施例１０１ Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−グリシル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジ ン−３−Ｏ−［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−シアノエトキシホスフ ァイト］ 表題化合物は、実施例６４のＮ−（Ｎ−ＢＯＣ−グリシル）−５−ジメトキシ トリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実 施例６５の方法により製造した。 実施例１０２ Ｎ−（２−ナフチルアセチル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジ ン−３−Ｏ−水素ホスホネート トリエチルアンモニウム塩 表題化合物は、実施例４５のＮ−（２−ナフチルアセチル）−５−ジメトキシ トリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実 施例６５の方法により製造した。31Ｐ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3，δ３．７７，ＪPH ＝６１０Ｈｚ。 実施例１０３ Ｎ−（Ｎ’−トリフルオロアセチル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチルピ ロリジン−３−Ｏ−水素ホスホネート トリエチルアンモニウム塩 表題化合物は、実施例６２のＮ−（Ｎ’−トリフルオロアセチル）−５−ジメ トキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用い て、実施例６５の方法により製造した。31Ｐ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3，δ３．８５ ，ＪpH＝６２３Ｈｚ。 実施例１０４ Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルグリシル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル ピロリジン−３−Ｏ−水素ホスホネート トリエチルアンモニウム塩 表題化合物は、実施例６１のＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルグリシル）−５−ジ メトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用 いて、実施例６７の方法により製造した。31Ｐ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3，δ３．７ ７，ＪpH＝６１３Ｈｚ。 実施例１０５ Ｎ−（Ｎｄ−ＢＯＣ−グアニジノアセチル）−５−ジメトキシトリチルオキシメ チルピロリジン−３−Ｏ−水素ホスホネート トリエチルアンモニウム塩 表題化合物は、実施例５７のＮ−（Ｎｄ−ＢＯＣ−グアニジノアセチル）−５ −ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質とし て用いて、実施例６７の方法により製造した。31Ｐ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3，δ３ ．８２，ＪPH＝６１８。 実施例１０６ Ｎ−（４−ベンゾイルオキシフェニルアセチル）−５−ジメトキシトリチルオキ シメチルピロリジン−３−Ｏ−水素ホスホネート トリエチルアンモニウム塩 表題化合物は、実施例５６のＮ−（４−ベンゾイルオキシフェニルアセチル） −５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質 として用いて、実施例６７の方法により製造した。31Ｐ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3， δ３．８６，ＪPH＝６２５Ｈｚ。 実施例１０７ Ｎ−（２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾールスルホニル）−５−ジメ トキシトリチルオキシメチルピロリジン−３−Ｏ−水素ホスホネート トリエチ ルアンモニウム塩 表題化合物は、実施例６０のＮ−（２−アセトアミド−４−メチル−５−トリ アゾールスルホニル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシ ピロリジンを出発物質として用いて、実施例６７の方法により製造した。31Ｐ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3，δ３．７７，ＪPH＝６１０。 実施例１０８ Ｎ−（３−ピリジルカルボニル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリ ジン−３−Ｏ−水素ホスホネート トリエチルアンモニウム塩 表題化合物は、実施例５９のＮ−（３−ピリジルカルボニル）−５−ジメトキ シトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、 実施例６７の方法により製造した。31Ｐ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3，δ３．８６，ＪP H ＝６２４。 実施例１０９ 水素ホスホネートの合成 実施例６７の方法を用いて、以下の化合物を、上述したように合成したそれぞ れのＤＭＴ化合物から、ＤＭＴ−水素ホスホネートに変換した：Ｎ−イソブチロ イル−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン，Ｎ− パルミトイル−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジ ン，Ｎ−（フェニルアセチル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒ ドロキシピロリジン，Ｎ−（フルオレニルメチルスクシノイル）−５−ジメトキ シトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン，Ｎ−［（Ｎ１−チミン） −２−アセチル］−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロ リジン，Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−アミノプロピオノイル−５−ジメトキシトリチルオ キシメチル−３−ヒドロキシピロリジン，Ｎ−（１−イミダゾリル−２−アセチ ル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン，Ｎ− ［（Ｎ−６−ベンゾイル−９ａアデニニル）−２−アセチル］−５−ジメトキシ トリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン，Ｎ−［（Ｎ−４−ベンゾイ ル−１−シトシン）−２−アセチル］−５−ジメトキシトリチルオキシメチル− ３−ヒドロキシピロリジン，Ｎ−［（Ｎ２−イソブチロイル−９−グアニン）− ２−アセチル］−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリ ジン，Ｎ−［３，６，９，１２−テトラオキサトリデカノイル］−５−ジメトキ シトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン，Ｎ−［ビス（２−（２− ピリジル）エチル）−アミノアセチル］−５−ジメトキシトリチルオキシメチル −３−ヒドロキシピロリジン，Ｎ−（トルエンスルホニル）−５−ジメトキシト リチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン，Ｎ−（トリフルオロメタンス ルホニル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン ，Ｎ−ベンジル−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリ ジン，Ｎ−（アミノカルボニル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３− ヒドロキシピロリジン，Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−５−ジメトキシ トリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン，Ｎ−（ベンジルオキシカル ボニル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン， Ｎ−（Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−α−フルオレニルメチル−γ−グルタミル）−５−ジ メトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン，Ｎ−（Ｎ−カルバ ゾリル−２−アセチル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキ シピロリジン，Ｎ−（Ｎ−ピロリル−２−アセチル）−５−ジメトキシトリチル オキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン，Ｎ−（メタンスルホニル）−５−ジ メトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン，Ｎ−（Ｎ’−トリ フルオロアセチルグリシル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒド ロキシピロリジン，Ｎ−（１−メチルピロール−２−カルボニル）−５−ジメト キシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン，Ｎ−（３，６，９−ト リ オキサデシル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリ ジン，Ｎ−（３−インドールアセチル）−５−ジメトキシトリチルオキシメチル −３−ヒドロキシピロリジン，およびＮ−（Ｎ−ＢＯＣ−グリシル）−５−ジメ トキシトリチルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン。 実施例１１０ 標準的ＤＮＡ合成プロトコールを用いる、標準的オリゴマーカップリングサイク ル 本発明のオリゴマー性高分子を、自動化ＤＮＡ合成機（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉ ｏｓｙｓｔｅｍｓ ｍｏｄｅｌ３８０Ｂ）により、ヨウ素により酸化する標準的 ホスホルアミデート化学を用いて、標準的オリゴヌクレオチドと同様に合成した （Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａ Ｐｒａｃｔｉｃ ａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ．，ｅｄ．，ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖ ｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９０を参照のこと）。ホスホ ロチオエートオリゴマーについては、ホスファイト結合の段階的チオ化のために 、標準的酸化ボトルを、アセトニトリル中の３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール− ３−オン−１，１−ジオキシドの０．２Ｍ溶液で置き換えた。チオ化の待機時間 を６８秒間に増加し、次にキャッピング工程を行った。ＣＰＧカラムから切断し 、濃水酸化アンモニウム中で５５℃で１８時間脱保護した後、オリゴマーを２． ５容量のエタノールにより０．５ＭＮａＣｌ溶液から２回析出させることにより 精製した。２０％アクリルアミド、８Ｍ尿素、４５４ｍＭＴｒｉｓ−ホウ酸緩衝 液（ｐＨ＝７．０）で分析ゲル電気泳動を実施した。ホスホジエステルおよびホ スホロチオエートオリゴマーは、ポリアクリルアミドゲル電気泳動で物質の長さ を判定した。 実施例１１１ ホスホジエステル結合を有する配列特異的ピロリジンオリゴマーの合成 ”Ａｆｏｒｖｉｒｓｅｎ”は、次の核塩基配列を有する抗パピローマ剤である ： ＴＴＧ ＣＴＴ ＣＣＡ ＴＣＴ ＴＣＣ ＴＣＧ ＴＣ このあらかじめ選択された配列のピロリジンホスホジエステル結合オリゴマーを 、それぞれ実施例７１、７５、７６および７７からのＴ，Ａ，ＣおよびＧ試薬を 用いて、実施例１１０の方法にしたがって酸化剤としてヨウ素を用いて製造し、 ”Ａｆｏｒｖｉｒｓｅｎ”配列を有するホスホジエステル結合オリゴマー性化合 物を得た。 実施例１１２ ホスホロチオエート結合を有する配列特異的ピロリジンオリゴマーの合成 配列： ＴＴＧ ＣＴＴ ＣＣＡ ＴＣＴ ＴＣＣ ＴＣＧ ＴＣ のピロリジンホスホロチオエート結合オリゴマーを、それぞれ実施例７１、７５ 、７６および７７からのＴ，Ａ，ＣおよびＧ試薬を用い、実施例１１０の方法に したがって酸化剤として３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジ オキシドを用いて製造し、ホスホロチオエート結合オリゴマー性化合物を得た。 実施例１１３ Ｎ−（２−［１−チロシニル］−アセチル）−２−ヒドロキシメチルピロリジン −４−モルホリノホスホルアミダイト−チミジン−ホスホジエステル−チミジン トリマーの製造 チミジンの３’−５’ホスホジエステル結合ダイマーで誘導化した制御孔ガラ ス樹脂［５’−Ｄｍｔ−Ｏ−Ｔ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｔ−ＣＰＧ］を標準的な 方法により合成した。この樹脂の２つのアリコート（それぞれ２４．６ｍｇ，４ ７．５ｍｍｏｌｅ／ｇ樹脂）を、ジクロロメタン中の３％トリクロロ酢酸を用い て別々に脱トリチル化し、次に無水アセトニトリルおよびピリジンで順番に洗浄 した。それぞれを塩化アダマントイル（５０ｍＭ）およびピリジン中のＮ−（２ −［１−チロシニル］アセチル）−２−Ｏ−ジメトキシトリチルオキシメチル− ピロリジン−３−Ｈ−ホスホネートモノマー（２５ｍＭ）の溶液１ｍｌとともに ５分間激しく撹拌した。次に樹脂を無水ピリジンで繰り返し洗浄し、アルゴンガ スでブロー乾燥した。１つのカラムに１ｍＬのヨウ素／ピリジン／水（２／９０ ／８）溶液を加え、激しく撹拌した。第２のカラムに１ｍＬのモルホリン／四塩 化炭素／ピリジン（１／５／５）溶液を加え、両方を３０分間撹拌した。次に、 カラムをピリジンおよびアセトニトリルで洗浄し、アルゴンガスでブロー乾燥し た。生成物を、１ｍＬの濃水酸化アンモニウムで３０分間処理することによりＣ ＰＧから切断した。アンモニア溶液を蒸発させて乾固させ、次に、８０％酢酸／ 水で３０分間処理してトリチル基を除去した。第１のカラムからの溶液のアリコ ートは、ＨＰＬＣ分析で単一のピークを示し（２７．８ｍｉｎ，Ｖｙａｄｅｃ Ｃ−１８，２６０ｎｍ，酢酸アンモニウム（ｐＨ７）−アセトニトリル，０−７ ５％アセトニトリル／５２分間の直線勾配）、これはホスホジエステルトリマー に対応する。同様の分析により、ホスホルアミデートのジアステレオマー性トリ マーに対応する１対のＨＰＬＣピーク（３９．７および３９．９ｍｉｎ）が得ら れた。 平行して行った、ＨＰＰ−チロシン Ｈ−ホスホネートモノマーおよび５’− Ｄｍｔ−Ｏ−Ｔ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｔ−ＣＰＧを用いる一連の実験において は、カップリングさせた樹脂をジメチルアミン／四塩化炭素を用いて酸化して、 ホスホジエステルトリマーまたはホスホルアミデートトリマーとした。これらの 実験により、上述の条件下のＨＰＬＣ分析により、ホスホジエステルトリマーお よび未分解ジメチルアミンホスホルアミデートトリマーが１２．４分ｍｉｎに得 られた。 実施例１１４ ２−Ｏ−（ジメトキシトリチル）−エチルスクシネート半エステルによるＬＣＡ Ａ ＣＰＧの誘導化 ２−Ｏ−（ジメトキシトリチル）エチルスクシネート半エステルトリエチルア ンモニウム塩（１３５ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。４−ジメ チルアミノピリジン触媒（４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、次にトルエンジ イソシアネート（．０２９ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８分間 振盪した。長鎖アルキルアミン制御孔ガラス（ＬＣＡＡ ＣＰＧ）（１．０ｇ） を加え、光を遮断して混合物を１６時間振盪した。混合物を濾過し、ジクロロメ タン、次にジエチルエーテル（それぞれ３×１０ｍｌ）で洗浄した。ＣＰＧをピ リジン／水（４：１）中で１６時間振盪し、濾過し、ピリジン（５×５ｍｌ）で すすいだ。１０ｍｇの乾燥ＣＰＧを、ジクロロメタン中３％トリクロロ酢酸で処 理した。トリチルイオンの存在は、誘導化を定量的に検証した。ジメトキシトリ チルカチオンの吸収の測定により、負荷は、３０μｍｏｌ／ｇであると測定され た。 実施例１１５ 水素ホスホネートカップリング：一般的方法（Ｆｒｏｅｈｌｅｒ，Ｂ．Ｃ．，Ｍ ｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏ１２０：Ｐｒ ｏｔｏｃｏｌｓ ｆｏｒ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｎａ ｌｏｇｓ．Ａｇｒａｗａｌ，Ｓ．Ｅｄ．；Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ：Ｔｏｔｏ ｗａ，１９９３，６３−８０） コハク酸リンカー（１μｍｏｌ）を介して結合したＤＭＴ保護アルコールで誘 導化した固体支持体（ＣＰＧまたは他のポリマー性支持体、例えばＴｅｎｔａＧ ｅｌ）の一部をＤＮＡ合成カラムに充填し、次の機能を実施するようにプログラ ムされた自動化ＤＮＡ合成機に取り付けた。 １） ジクロロメタンで洗浄 ２） ジクロロメタン中３％トリクロロ酢酸でＤＭＴ基を除去 ３） ジクロロメタンおよびＣＨ3ＣＮ／ピリジン（１：１）で洗浄 ４） カップリング：ＣＨ3ＣＮ／Ｐｙ（１：１）中の０．２Ｍ塩化アダマント イルまたは塩化ピバロイル、およびＣＨ3ＣＮ／Ｐｙ（１：１）中の０．０５Ｍ Ｈ−ホスホネートモノマーを１分間で交互に添加 ５） ＣＨ3ＣＮ／ピリジン（１：１）で洗浄 ６） 完全な配列が完成するまで、工程１から５を繰り返す。 この一連の反応の生成物は、Ｈ−ホスホネートジエステルであり、これを以下 に記載するものを含むいくつかの方法の１つにより酸化する。 酸化方法１：ホスホジエステル 固体支持体結合−Ｈ−ホスホネートジエステルを、等容量の溶液Ａ（０．２Ｍ Ｉ2／ＴＨＦ）および溶液Ｂ（Ｎ−メチルモルホリン／Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ １：１： ８）で５分間処理（手動または自動）し、次に、等容量の溶液Ａおよび溶液Ｃ（ ＴＥＡ／Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ １：１：８）で５分間処理し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｐｙ（ １：１）で洗浄する。 酸化方法２：ホスホロチオエート 固体支持体結合−Ｈ−ホスホネートジエステルを、ＣＳ2／ルチジン中のＳ8の 溶液で３０分間処理（手動または自動）する。次に、固体支持体をＣＨ3ＣＮ／ Ｐｙ（１：１）で洗浄する。 酸化方法３：ホスホルアミデート 固体支持体結合−Ｈ−ホスホネートジエステルを、ＣＣｌ4／ピリジン（１： １）中の所望のアミンの溶液（１０％Ｖ／Ｖ）で１５−３０分間処理（手動また は自動）する。次に、固体支持体をＣＨ3ＣＮ／Ｐｙ（１：１）で洗浄する。 均一なＰＮ置換を有するホスホルアミデートライブラリの合成；ＸPN（ＮPN）n Ｎ ライブラリは、エチレングリコールＣＰＧまたはユニバーサル支持体ＣＰＧ（ Ｚｅｎｅｃａ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）上で、自動化ＤＮＡ合成機を用いて 合成した。固体支持体を、用いたモノマーの数と等しい数の部分に分離した。そ れぞれのモノマーをＨホスホネートカップリングの一般的方法を用いて、支持体 にカップリングさせた。部分を混合し、次のカップリングのために再び分割した 。このようにして、ランダムオリゴマーを、固定した位置に達するまで合成した 。再び支持体を部分に分割し、それぞれのモノマーをカップリングさせた。個々 のプールにカップリングを行うことにより、固定位置の後に追加のモノマーを付 加することができる。さらにそれぞれのプールを分割し、カップリング後に再び 合わせることにより、追加のランダム位置をオリゴマーに付加することができる 。ただし、異なる固定位置のプールを混合しないように注意する。オリゴマーの 組み立てが完了した後、一般方法３にしたがって、個々のサブセット中のＨ−ホ スホネート結合を酸化する必要がある。この結果、ライブラリ中のそれぞれの残 基の間に同一のホスホルアミデート結合が形成される。あるいは、酸化の一般方 法１または２にしたがうと、全ホスホジエステルまたは全ホスホロチオエートラ イブラリが生成する。次にライブラリのプールを固体支持体から切断し、精製し 、先に記載したように活性についてアッセイする。 固定したＰＮ置換を有するホスホルアミデートライブラリの合成；ＸPN1−ＮPN2 −（ＮPNn）m−Ｎ ＤＭＴ−ヒドロキシプロリノール−Ｈ−ホスホネートモノマー（Ｐ−アミデー ト：ＨＰＰ，種々のアミン、ＸPN1−ＮPN2−（ＮPNn）m−Ｎ）を用いるホスホル アミデートライブラリの合成。ライブラリは、エチレングリコールＣＰＧまたは ユニバーサル支持体ＣＰＧ（Ｚｅｎｅｃａ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）上で、 自動化ＤＮＡ合成機を用いて合成した。固体支持体を、用いたモノマーの数（Ｘ ）と等しい数の部分に分割した。それぞれのモノマーを、Ｈ−ホスホネートカッ プリングの一般方法を用いて支持体にカップリングさせた。部分を再び合わせ、 酸化方法３を用いて、Ｈ−ホスホネートジエステル結合をホスホルアミデートに 変換した。これらの工程（分割、カップリング、合体）を繰り返し、続いて、オ リゴマーのそれぞれのランダム化位置について異なるアミンを用いて酸化方法３ を実施した。固定位置において、支持体を分割し、モノマーをカップリングさせ た。ただしサブセットは酸化工程のために分離したままにした。切断および後処 理の後、ランダム化モノマーおよびそれぞれのホスホルアミデート結合において 異なる置換基を有するライブラリが得られる。適当な酸化方法に置き換えること により、ホスホジエステルおよびホスホロチオエート結合をオリゴマーライブラ リ中の任意の位置に導入することも可能である。 種々のＰＮ置換を有するホスホルアミデートライブラリの合成；ＸPNn−（ＮPNn ）m−Ｎ ライブラリは、エチレングリコールＣＰＧまたはユニバーサル支持体ＣＰＧ（ Ｚｅｎｅｃａ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）上で、自動化ＤＮＡ合成機を用いて 合成した。固体支持体を、用いたモノマーの数に等しい数の部分に分離した。Ｈ −ホスホネートカップリングの一般方法を用いて、それぞれのモノマーを支持体 にカップリングさせた。部分を再び合わせ、混合し、部分に分離した。酸化方法 ３にしたがってそれぞれの部分を異なるアミンで酸化し、次に支持体を合わせて 混合した。これらの工程（分割、カップリング、混合、分割、酸化、混合）を固 定位置まで繰り返した。次に支持体を部分に分割し、モノマーをカップリング させ、樹脂部分を再び分割して、方法３にしたがって酸化した。後処理の後、そ れぞれのサブセットは、ユニークなモノマー残基およびホスホルアミデート結合 、およびランダムな位置に等モル量のそれぞれのモノマーおよびアミンを有する 。方法１または２にしたがってそれぞれのＨ−ホスホネートジエステルの部分を 酸化することにより、ホスホジエステルおよびホスホルアミデート結合をオリゴ マー中にランダムに導入することも可能である。 実施例１１６ 組み合わせ技術を用いるオリゴマー性構造中へのモノマー単位の取り込み−一般 的方法 固体支持体（ユニバーサル支持体、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｌｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を等重量の部分に分離した。部分の数は、組み合わ せライブラリ中のモノマーの数と等しい。それぞれの部分を、触媒としてテトラ ゾールを用いて所望のアミダイトと反応させ、次に、上述の実施例１１０の標準 的カップリングサイクルにしたがってホスファイトトリエステルを酸化してホス フェートとした。ＣＨ2Ｃｌ2中のトリクロロ酢酸を用いてＤＭＴエーテルを切断 し、延長されたオリゴマーの末端にヒドロキシル基を生成した。アミダイト濃度 および総等量およびカップリング時間を変更することにより、カップリング反応 の程度を最適化して９０％以上とした。カップリング後、支持体を十分に混合し 、次に等量に分割し、再びアミダイトを個々に支持体の部分と反応させた。この サイクルを、「固定」位置に達するまで、それぞれのランダム位置について繰り 返した。 オリゴマーの「固定」位置においては、それぞれのアミダイトを支持体の部分 と個々に反応させるが、部分は混合しない。そのかわり、それぞれのサブセット をさらにモノマーの数に対応する数の部分に分割する。次に、支持体のそれぞれ の部分を異なるアミダイトと反応させ、上述のように混合した。支持体の異なる サブセットのそれぞれについてこのサイクルを繰り返し、配列中の固定位置の後 の位置をランダム化した。得られるサブセットは、固定位置においてのみユニー クである。 オリゴマー合成が完了したとき、濃アンモニア中で室温で１−２時間インキュ ベートすることにより、オリゴマーを固体支持体から切断し、ホスフェート保護 基を除去した。次に、オリゴマーを含む上清をシリカから取り除き、５５℃で６ −１６時間インキュベートして残基から保護基を切断した。オリゴマーを脱塩し 、ＨＰＬＣサイズ排除クロマトグラフィーにより保護基を除去した。 実施例１１７ ホスホルアミダイトモノマーのカップリング効率の評価 以下の方法を用いて、エチレングリコールホスホルアミダイトまたは他のホス ホルアミダイトについて、ランダム配列固相オリゴマー合成において用いるため の適合性を評価した。内部対照を含む固相合成支持体を用いてカップリング効率 を決定して、消光計数を見積もり、試験ホスホルアミダイトモノマーのカップリ ング生成物の質を以下のようにして評価した。 試験モノマー−支持体を内部標準として選択した。チミジンについてはｄＴ， デオキシシチジンについてはｄＣの略記を用い、他の略号は以下に記載する。示 される試験システムにおいては、試験モノマー−支持体としてＣＰＧに結合した チミジン（ｄＴ−ＣＰＧ）を用い、ＣＰＧに結合した５’−Ｏ−アセチルキャッ プ化シトシン（５’−Ａｃ−ｄＣ−ＣＰＧ）を内部標準として用いた。 反応性ｄＴ−ＣＰＧを、より少ないモル等量の非反応性５’−Ａｃ−ｄＣ−Ｃ ＰＧと混合した。非反応性５’−Ａｃ−ｄＣ−ＣＰＧ内部標準により、カップリ ング反応の前および後に存在する未反応ｄＴを正確に決定することができる。 ｄＴのピーク面積をＡTと表し、ｄＣのピーク面積をＡc表すことができる。ｄ ＴとｄＣのピーク面積の初期比、すなわち（ＡT／Ａc）0は、ＣＰＧ混合物のア リコートの切断、脱保護およびＨＰＬＣ分析により決定した。測定は波長２６０ ｎｍで実施した。ｄＣの相対モルはＣと表し、ｄＴの相対モルはＴと表すことが できる。これらは、既知の消光計数：Ｃ＝Ａc／εcおよびＴ＝ＡT／εTを用いて 、それぞれピーク面積ＡcおよびＡTから計算した。すなわち、初期に存在したｄ Ｔの相対ピーク面積またはモル量は、常にｄＣのピーク面積から計算することが できる。 ＡT0 ＝（Ａc）［（ＡT／Ａc）0］ ＝（Ｃ）［（Ｔ／Ｃ）0］ また、 （Ｃ）（Ｔ／Ｃ） ＝（Ａc／εc）［（ＡT／εT）／（Ａc／εc）］ ＝（Ａc／εc）（ＡT／Ａc））（εc／εT） したがって、 （Ｃ）［（Ｔ／Ｃ）0］＝（Ａc／εc）［（ＡT／Ａc）0］（εc／εT） ＝（Ａc／εT）［（ＡT／Ａc）0］ 所望のアミダイトモノマー（Ｘとして表される）をＣＰＧ混合物のアリコート と反応させた。反応したＣＰＧをアンモニアで切断および脱保護し、次にＨＰＬ Ｃで分析して、以下のものを決定した：ｄＣのピークの下の面積，Ａc；未反応 ｄＴのピークの下の面積，ＡTur；およびＸ−Ｔダイマーのピークの下の面積， ＡXToこれらの値を用いて、カップリング効率Ｃ．Ｅ．およびＸ−Ｔダイマーの 消光計数εXTを計算した。 カップリング効率Ｃ．Ｅ．は、総ｄＴ（Ｔ0）に対する反応したｄＴ（Ｔr）の 比率により定義される。したがって、Ｃ．Ｅ．＝Ｔr／Ｔ0である。カップリング 効率は、Ｘとのカップリングの前（Ｔ0）および後（Ｔur）に存在した未反応ｄ Ｔの相対モルから決定することができる。これらの３つの値は次の式の関係を有 する： Ｔ0＝Ｔr＋Ｔur Ｃ．Ｅ．は無単位値であるため、相対的モル量のかわりにＨＰＬＣピーク面積 を用いて計算を行うことができる： Ｃ．Ｅ． ＝ （Ｔr／Ｔ0） ＝ （Ｔ0／Ｔ0）−（Ｔur／Ｔ0） ＝ １−（Ｔur／Ｔ0） ＝ １−（ＡTur／εT）／（ＡT0／εT） ＝ １−（ＡTur／ＡT0） ＝ １−（ＡTur）／［（Ａｃ）［（ＡT／Ａc）0］］ 上述はすべて測定可能な量である。 ＸについてのＣ．Ｅ．およびＨＰＬＣピークの相対的面積から、あるＨＰＬＣ 溶媒系におけるＸについての消光計数ε、すなわちεX-Tを決定した。Ｘ−Ｔの 量は、反応したＴの量と等しい。ダイマーＸ−Ｔについてのεは、ピーク面積ＡXT を存在するダイマーＸ−Ｔのモル数ＸＴで割ったものとして定義され、以下の ように計算される： ＸＴ ＝ Ｔr ＝ （Ｃ．Ｅ．）（Ｔ0） εXT ＝ （ＡXT／ＸＴ） ＝ （ＡXT）／（Ｃ．Ｅ．）（Ｔ0） ＝ （ＡXT）／（Ｃ．Ｅ．）（Ｃ）［（Ｔ／Ｃ）0］ ＝ （ＡXT）／（Ｃ．Ｅ．）（Ａc／εT）［（ＡT／Ａc）0］ 上述はすべて測定可能な量である。 最後に、ＨＰＬＣクロマトグラムの出現からカップリング生成物Ｘ−Ｔの質を 評価することができる。予期されたもの以外の顕著なピーク（生成物ピーク面積 の１０％を越える積算を有するもの）も処理する。これらはしばしば保護基を保 持する所望のＸ−Ｔダイマーである。これらのピークが延長したアンモニア処理 により消滅すれば、モノマーが標準的な時間を越える延長したアンモニア脱保護 を必要とすることが確認される。他の場合には、追加のピークは望まれない副生 成物として同定される可能性があり、または場合によってはこれらは同定するこ とができない。一般に、約９０％より低いカップリング効率、数日を越える時間 を要するアンモニア脱保護時間、または１０％を越える量の（ＵＶ吸収により） 副生成物の生成は、ランダムオリゴマー性化合物の生成において用いられる特定 のアミダイトのセットにおける使用についての考慮からアミダイトを排除する可 能性を判定する初期ガイドラインとして選択することができる。 実施例１１８ 例示的ピロリジンホスホルアミダイトモノマーのカップリング効率の評価 実施例６９のフェニルアセチルヒドロキシプロリノールホスホルアミダイトを ｄＴ−ＣＰＧ固相合成支持体にカップリングさせて、ダイマーおよびトリマーを 形成した。カップリングは、実施例１１０の一般的方法にしたがって実施した。 ダイマーおよびトリマーの合成は、ＡＢＩ３９４ ＤＮＡ合成機（Ａｐｐｌｉｅ ｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）で、標準的ＤＮＡ 合成試薬および合成プロトコールを用いて実施した。ただし、合成サイクルに延 長した（５分間）カップリング時間を追加した。濃アンモニアで４℃で３日間処 理することにより、オリゴマーを固体支持体から切断した。支持体から上清を除 去し、密封バイアル中で５５℃で８時間加熱した。この溶液を冷却し、蒸発によ りほとんどのアンモニアを除去した。オリゴマーは、逆相ＨＰＬＣカラム（Ｗａ ｔｅｒｓ Ｎｏｖａ−Ｐａｋ Ｐｈｅｎｙｌ，Ｃａｔ．＃１０６５６；Ｍｉｌｌ ｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ））で、０．１Ｍ酢酸アンモニ ウム（ｐＨ７）中の１％から７５％アセトニトリルの５０分間の勾配を用いて直 接分析した。ＨＰＬＣ系は、９９１検出機、６２５ＬＣポンプおよび７１４ＷＩ ＳＰ自動注入器を備えたＷａｔｅｒｓである。計算は、２６０ｎｍで収集したデ ータを用いて実施した。 この方法の繰り返しにより、ｄＴにカップリングされたベンジルヒドロキシプ ロリノールのダイマーを上述のように合成し、末端ＤＭＴ基を除去して、遊離末 端ヒドロキシルを得た。得られた粗混合物をＨＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣクロ マトグラムのピークは、１つを除きすべて同定された。ダイマーのカップリング 効率および消光係数を、上述の実施例１１０に記載された一般的方法にしたがっ て、次のように決定した。 Ｃ．Ｅ． ＝ １−（ＡTur）／（Ａc）［（ＡT／Ａc）0］ ＝ １−（７．２０）／（１６．１６）（５．５７） ＝ ０．９２（９２％） εXT ＝ （ＡXT）（Ｃ．Ｅ．）（Ａc／εT）［（ＡT／Ａc）0］ ＝ （６８.３４）／（.９２）（７.２０／８.７１）（５.５７） ＝ １６．１ Ｍ-1ｃｍ-1（１０-3） したがって、生成物の質は、あらかじめ選択された９０％以上の制限の中に入 っていた。考慮されなかった「不純物」物質は、生成物ピークの総面積の約５％ しか示さなかった。 実施例１１９ ＰＬＡ2アッセイ ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）酵素は、膜リン脂質のｓｎ−２結合の加水分 解を行う。ＰＬＡ2触媒反応は、多くのプロ炎症媒介物の放出の律速段階であり 、タイプIIＰＬＡ2は、いくつかのヒト炎症性疾患の病因に関与する。タイプII ＰＬＡ2の活性の阻害についてライブラリサブセットをスクリーニングし、ユニ ークな阻害剤を同定した。 3Ｈ−オレイン酸で標識したＥ．ｃｏｌｉ細胞を基質として用いるアッセイに おいて、ＰＬＡ2の阻害についてオリゴマーライブラリをスクリーニングした（ Ｆｒａｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．１９７４，１５，３ ８０；およびＤａｖｉｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９ ８７，２６２，１６９８）。バキュロウイルス系で発現させ、部分精製したタイ プIIＰＬＡ2（もともとは滑液から単離された）を、酵素の源として用いた。そ れぞれのオリゴマーのプールの希釈列（水中）を作成した。１０μｌのそれぞれ のオリゴマーを、１０μｌのＰＬＡ2、２０μｌの５×ＰＬＡ2緩衝液（５００ｍ Ｍ Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．０−７．５，５ｍＭ ＣａＣｌ2）および５０μｌの水 の混合物とともに室温で５分間インキュベートした。それぞれのオリゴマー試料 は２重に試験した。この時点において、3Ｈ−標識Ｅ．ｃｏｌｉ細胞１０μｌを 加えた。この混合物を３７℃で１５分間インキュベートした。酵素反応は、５０ μｌの２Ｍ ＨＣｌおよび５０μｌの脂肪酸フリーＢＳＡ（２０ｍｇ／ｍＬ Ｐ ＢＳ）を加えることにより停止させ、５秒間ボルテックスし、高速で５分間遠心 分離した。次に、それぞれの上清の１６５μｌ部分を、６ｍｌのシンチラント（ Ｓｃｉｎｔｉｖｅｒｓｅ）を含むシンチレーションバイアル中に入れ、Ｂｅｃｋ ｍａｎ液体シンチレーションカウンターでｃｐｍを測定した。対照として、オリ ゴマーを含まない反応ならびにオリゴマーもＰＬＡ2酵素も含まないベースライ ン反応を他の反応の横に流した。それぞれの反応データポイントからベースライ ンを差し引くことにより、ｃｐｍを補正した。結果を表IIIに示す。 第１のラウンドでは、最も活性の高いサブセットとして、４０μＭのＩＣ50を 有する（ｅｇＯＣ）ＮＮＮＮｄＴが選択された。次のラウンドにより、活性の８ 倍の向上および５μＭのＩＣ50を有するオリゴマーの第２の位置におけるモノマ 一単位、すなわちｅｇｏＣが決定された。合成および選択の第３のラウンドによ り、さらに改良された１．５μＭのＩＣ50を有する（ｅｇＯＣ）（ｅｇＯＣ）（ ｅｇＯＣ）ＮＮｄＴが最も活性の高いサブセットとして同定された。さらなるラ ウンドを用いて、ＰＬＡ2アッセイにおいて最も高い活性を有するユニークなオ リゴマーを同定することができる。 実施例１２０ アッセイの検証 グアノシンヌクレオチドの１またはそれ以上のストリング（１ストリングあた り少なくとも３個）を有するホスホロチオエートオリゴヌクレオチドを用いて、 実施例１１９のＰＬＡ2試験系を検証した。ＳＵＲＦのスクリーニング方法を用 いてこれらのオリゴヌクレオチドのライブラリを解離（ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｅ ） し、ＰＬＡ2酵素に対して阻害効果を有することが示された。ホスホロチオエー トオリゴヌクレオチドがいくぶんかの配列特異性をもってＰＬＡ2を阻害するこ とが知られているため、４個の天然塩基からなる８ヌクレオチドのホスホロチオ エートライブラリを用いて、ＳＵＲＦスクリーニングとしての適合性についてア ッセイ系を試験した。このライブラリは、他の系のために合成されたものであり 、すべてのサブセットが入手可能ではなかった（以下の表IVにおいてダッシュで 示される）。ＳＵＲＦ法を用いて、グアノシンのストレッチがホスホロチオエー トオリゴヌクレオチドによるＰＬＡ2活性の阻害に必要でることが確認された（ 以下の表IV）。 アッセイは、オリゴマーのサブセットの間を区別するのに十分に感度が高く正 確であったため、阻害配列を選択することができた。選択の最初の３ラウンドの それぞれにおいて、最も活性の高いサブセットが容易に決定された。５ラウンド の後、１つの列で少なくとも５つのＧを有するサブセットの活性にはほとんど相 違がなく、このことから、末端位置は阻害活性には重要ではないことが示唆され た。より多くの位置が固定されるほど、「勝者」のＩＣ50は改良された（酵素活 性は減少した）。アッセイの再現性の試験として、単一の配列（ＴＴＧＧＧＧＴ Ｔ）を有する８ヌクレオチドのホスホロチオエートオリゴヌクレオチドを試験の それぞれのラウンドでアッセイした。このオリゴヌクレオチドは、アッセイの正 確性の内部対照として作用した。それぞれのアッセイにおいてＩＣ50は８μＭで あった。 実施例１２１ ピロリジンオリゴマー性化合物のライブラリのＰＬＡ2に対するアッセイ 新規なプロリノールモノマーを含むライブラリを、タイプIIＰＬＡ2の阻害剤 の同定のために、ＰＬＡ2アッセイにおいて試験した。「勝者」の確認を行って 、オリゴマーが基質ではなく酵素に結合し、選択された任意のオリゴマーの阻害 がタイプIIＰＬＡ2に特異的であることを確認した。Ｅ．ｃｏｌｉ膜ではなく14 Ｃ−ホスファチジルエタノールアミン（14Ｃ−ＰＥ）を基質として用いるアッセ イを用いて、基質ではなく酵素の特異性を確認した。14Ｃ−ＰＥとデオキシコー ル酸とのミセルを酵素およびオリゴマーとともにインキュベートした。ＰＬＡ2 に 触媒される加水分解の結果として放出された14Ｃ−標識アラキドン酸を薄層クロ マトグラフィーにより基質から分離し、放射活性生成物を定量化した。「勝者」 を、ヒトタイプIIＰＬＡ2の好ましい基質であるホスファチジルエタノールアミ ンと比較して、その活性を確認した。他の源からのＰＬＡ2（ヘビ毒、膵臓、蜂 毒）およびホスホリパーゼＣ，ホスホリパーゼＤおよびリソホスホリパーゼを用 いて、阻害がヒトタイプIIＰＬＡ2に特異的であることをさらに確認することが できる。 実施例１２２ 生物学的試料中の特異的ｍＲＮＡの検出のためのハイブリダイゼーションプロー ブ 他の細胞成分からｍＲＮＡを精製することなく生物学的試料中の多種のｍＲＮ Ａの、信頼性のある、迅速な、同時定量化を行うために、適当な生物学的試料か らの問題のｍＲＮＡ（血液運搬性微生物、ならびに便、尿および同様の生物学的 試料中の細菌性病因生成物からのｍＲＮＡ）を標準的な微生物技術を用いて同定 する。このｍＲＮＡの核酸配列に相補的な本発明のオリゴマー性化合物を、上述 の実施例にしたがって製造する。Ｐｏｎ，Ｒ．Ｔ．，Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｆｏ ｒ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ，Ａｇｒａｗａ ｌ，Ｓ．，Ｅｄ．，ＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，１９９３， ｐ４６５−４９６の方法を用いて、オリゴマー性化合物を不溶性ＣＰＧ固体支持 体上に固定化する。ＰＣＴ出願ＷＯ９３／１５２２１の方法を用いて、調査すべ き既知の生物学的試料のアリコートを、オリゴマーを有する不溶性ＣＰＧ支持体 とともに、ｍＲＮＡがオリゴマーとハイブリダイズし、したがってｍＲＮＡがオ リゴマーを介して固体支持体に結合するのに十分な時間インキュベートする。こ のことにより、試料中に存在するｍＲＮＡはＣＰＧ支持体に固定化される。次に ＣＰＧ支持体を、生物学的試料とともに用いるのに適した洗浄媒体で洗浄して他 の非固定化物質および成分を洗い流す。支持体上のｍＲＮＡを、臭化エチジウム 、ビオチンまたは市販の放射性ヌクレオチドで標識し、ＣＰＧ支持体に固定化さ れた標識の量を測定して、生物学的試料中に存在するｍＲＮＡの量を示す。 当業者は、本発明の好ましい態様に多くの変更および改変を行うことが可能で あること、およびそのような変更および改変は本発明の精神から逸脱することな くなしうることを理解するであろう。したがって、そのような等価変更物のすべ ては、本発明の真の精神および範囲に含まれるものとして特許請求の範囲に含ま れることを意図するものである。 実施例１２３ ロイコトリエンＢ4アッセイ ロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）は、種々のヒト炎症性疾患に関与することが示 されており、その薬理学的効果は、その特異的表面細胞レセプターとの相互作用 に媒介される。ライブラリのサブセットを、放射性標識したＬＴＢ4のレセプタ ー調製物への結合の競合的阻害についてスクリーニングした。 ＮｅｎｑｕｅｓｔTM Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ Ｋｉｔ （ＮＥＮ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を用い て、ロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）とモルモット脾臓膜調製物上のレセプターと の相互作用の阻害剤を選択した。放射性リガンド０．２５ｍｌにリガンド希釈剤 （ＮａＣｌ，ＭｇＣｌ2，ＥＤＴＡおよびバシトラシンを含むリン酸緩衝液，ｐ Ｈ７．２）５ｍｌを加えることにより、［3Ｈ］ロイコトリエンＢ4試薬を調製し た。レセプター調製物は、濃縮物を融解し、レセプターを均一に再懸濁するため にリガンド希釈剤３５ｍｌを加えて穏やかに渦巻かせることにより作製した。実 験の間、試薬は氷上に保持し、残りの部分は−２０℃に保存した。 ライブラリのサブセットを、リン酸緩衝液（１×ＰＢＳ，０．１％アジドおよ び０．１％ＢＳＡ，ｐＨ７．２）中で５μＭ，５０μＭおよび５００μＭに希釈 し、それぞれ最終試験濃度０．５μＭ，５μＭおよび５０μＭを得た。試料は２ 重にアッセイした。［3Ｈ］ＬＴＢ4（２５μＬ）を、２５μＬの適当に希釈した 標準（未標識ＬＴＢ4）またはライブラリサブセットのいずれかに加えた。それ ぞれのチューブにレセプター懸濁液（０．２ｍＬ）を加えた。試料を４℃で２時 間インキュベートした。対照は、レセプター懸濁液を含まない［3Ｈ］ＬＴＢ4（ 総カウントバイアル）およびライブラリ分子を含まないリガンドおよびレセプ ターの試料（標準）であった。 インキュベーション時間の後、あらかじめ冷食塩水ですすいだＧＦ／Ｂ濾紙を 通して試料を濾過した。それぞれのチューブの内容物を濾紙上に吸引して、未結 合リガンドを膜調製物から除去し、チューブを冷食塩水（２×４ｍｌ）で洗浄し た。濾過ユニットから濾紙を取り除き、フィルターディスクをシンチレーション 計数のために適当なバイアル中に入れた。Ｆｌｕｏｒを加え、バイアルを振盪し 、計数の前に２−３時間室温においた。それぞれの試料から得られたカウント／ 分（ｃｐｍ）を、総カウントバイアルから得られたｃｐｍから差し引き、それぞ れの試料の正味ｃｐｍを決定した。それぞれのライブラリのサブセットについて の結合の阻害の程度を、標準（ライブラリ分子を含まないリガンドおよびレセプ ターの試料）に対して決定した。結果を表Ｖに示す。 合成および選択の最初の２つのラウンドは、オリゴマーの最初の２つのモノマ ーユニット、すなわち７μＭのＩＣ50を有する（ｅｇＯＣ）（ｅｇＯＣ）ＮＮＮ ｄＴを決定するのに有用であった。次のラウンドにより、改良された２μｍのＩ Ｃ50を有するオリゴマーが選択された。さらなるラウンドを実施して、最高の活 性を有するユニークなオリゴマーを同定することができる。
【手続補正書】 【提出日】１９９７年３月１８日 【補正内容】 請求の範囲 １．構造Ｉ： ［式中、 Ｘは、Ｈ、ホスフェート基、活性化ホスフェート基、活性化ホスファイト基また は固体支持体であり； Ｙは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり； Ｚは、Ｌ1a、Ｌ1b−Ｇ1、Ｌ2、Ｌ2−Ｇ2、ＮＲ3Ｒ4、窒素含有複素環、ホスフェ ート基、ポリエーテル基、またはポリエチレングリコール基であり； Ｌ1aは１から約２０個の炭素原子を有するアルキル、２から約２０個の炭素原子 を有するアルケニル、または２から約２０個の炭素原子を有するアルキニルであ り； Ｌ1bは１から約２０個の炭素原子を有するアルキレン、２から約２０個の炭素原 子を有するアルケニレン、または２から約２０個の炭素原子を有するアルキニレ ンであり； Ｌ2は、６から約１４個の炭素原子を有するアリールまたは７から約１５個の炭 素原子を有するアラルキルであり； Ｇ1は、ハロゲン、ＯＲ1、ＳＲ2、ＮＲ3Ｒ4、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＮＨＣ（ ＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＣＨ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、ＣＨ（ＮＲ3Ｒ4）（Ｃ（＝Ｏ ）ＯＲ5）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、金属配位基、またはホスフェート基であり； Ｇ2は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＳＣＨ3、またはＮＲ3Ｒ4であり； Ｒ1はＨ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシル保護 基であり； Ｒ2はＨ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、またはチオール保護基で あり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、ま たはアミン保護基であり； Ｒ5はＨ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、または酸保護基であり； Ｑは、Ｌ1b、Ｇ3、Ｌ1b−Ｇ3またはＧ3−Ｌ1b−Ｇ3であり； Ｇ3は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｓ）− Ｏ、Ｃ（Ｓ）−ＮＨまたはＳ（Ｏ）2であり； ｎは０または１である； ただし、ｎが０でありかつＺがＬ1aであるとき、ＸはＨではなく；そして ｎが１でありかつＱがＬ1bであるとき、ＺはＬ1aではない］ を有する化合物。 ２．Ｙがヒドロキシル保護基である、請求項１記載の化合物。 ３．Ｙがトリチル、メトキシトリチル、ジメトキシトリチルまたはトリメトキシ トリチルである、請求項２記載の化合物。 ４．ＸがＨ、活性化ホスファイト基または固体支持体である、請求項１記載の化 合物。 ５．Ｘがホスホルアミダイトである、請求項４記載の化合物。 ６．ｎが１であり、Ｑが、カルボニル、カルボキシ、アセチルまたはスクシニル である、請求項１記載の化合物。 ７．Ｚが窒素含有複素環である、請求項１記載の化合物。 ８．前記複素環がイミダゾール、ピロールまたはカルバゾールである、請求項７ 記載の化合物。 ９．Ｚがイミダゾールである、請求項８記載の化合物。 １０．Ｚがプリンまたはピリミジンである、請求項１記載の化合物。 １１．Ｚがアデニン、グアニン、シトシン、ウリジンまたはチミンである、請求 項１０記載の化合物。 １２．Ｑがアセチルである、請求項１１記載の化合物。 １３．Ｚが１から約２０個の炭素原子を有するアルキルである、請求項１記載の 化合物。 １４．Ｚが６から約１４個の炭素原子を含むアリールまたは７から約１５個の炭 素原子を含むアラルキルである、請求項１記載の化合物。 １５．Ｚがフルオレニルメチル、フェニルまたはベンジルである、請求項１４記 載の化合物。 １６．Ｚがポリエチレングリコールまたはグルタミルである、請求項１記載の化 合物。 １７．構造II： ［式中、 Ｘは、Ｈ、ホスフェート基、活性化ホスフェート基、活性ホスファイト基、固体 支持体、コンジュゲート基、またはオリゴヌクレオチドであり； Ｙは、Ｈ、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基またはオリゴヌクレオチドで あり； Ｅは、ＯまたはＳであり； ＥＥは、Ｏ-、またはＮ（Ｙ0）Ｔ0であり； Ｙ0は、Ｈ、または［Ｑ2］jj−Ｚ2であり； Ｔ0は、［Ｑ1］kk−Ｚ1、またはＹ0とＴ0が一緒になって窒素複素環中に結合し ； Ｑ1およびＱ2は、独立して、Ｃ2−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2− Ｃ10アルキニル、Ｃ4−Ｃ7カルボシクロアルキルもしくはアルケニル、複素環、 ２から１０個の炭素原子および１から４個の酸素もしくはイオウ原子を有するエ ーテル、ポリアルキルグリコール、またはＣ7−Ｃ14アラルキルであり； ｊｊおよびｋｋは、独立して、０または１であり； Ｚ1およびＺ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ2 −Ｃ20アルキニル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ7−Ｃ15アラルキル、ハロゲン、ＣＨ ＝Ｏ、ＯＲ1、ＳＲ2、ＮＲ3Ｒ4、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＣＨ（ＮＲ3Ｒ4）、Ｎ ＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＣＨ（ＮＨ2）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、金属配位基、レポーター基、窒素含有複素環、ブリン、ピ リミジン、ホスフェート基、ポリエーテル基、またはポリエチレングリコール基 であり； Ｚは、１から約２０個の炭素原子を有すろアルキル、２から約２０個の炭素原子 を有するアルケニル、２から約２０個の炭素原子を有するアルキニル、６から約 ２０個の炭素原子を有するアリール、ＯＲ1、ＳＲ2、ＮＲ3Ｒ4、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ Ｒ3Ｒ4、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＣＨ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、ＣＨ（ＮＲ3 Ｒ4）（Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、ＯＨ、ＳＨ、ＳＣＨ3、ＮＲ3 Ｒ4、ＮＲ3Ｒ4、窒素含有複素環、プリン、ビリミジン、ホスフェート基、ポリ エーテル基、ポリエチレングリコール基または金属配位基であり； Ｒ1は、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシル保 護基であり； Ｒ2は、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、またはチオール保護基 であり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、ま たはアミン保護基であり； Ｒ5は、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、または酸保護基であり ； Ｑは、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、１から６個の炭素原子を有す るアシル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｓ）−Ｏ、Ｃ（Ｓ）−ＮＨまた はＳ（Ｏ）2であり； ｎは０または１であり；そして ｍは１から約５０、好ましくは１から約２５である］ を有する化合物。 １８．Ｙがヒドロキシル保護基である、請求項１７記載の化合物。 １９．Ｙがトリチル、メトキシトリチル、ジメトキシトリチルまたはトリメトキ シトリチルである、請求項１８記載の化合物。 ２０．ＸがＨ、活性化ホスファイト基または固体支持体である、請求項１７記載 の化合物。 ２１．Ｘがホスホルアミダイトである、請求項２０記載の化合物。 ２２．ｎが１であり、Ｑが、アシル、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシ 、アセチルまたはスクシニルである、請求項１７記載の化合物。 ２３．Ｚが窒素含有複素環である、請求項１７記載の化合物。 ２４．前記複素環がイミダゾール、ピロールまたはカルバゾールである、請求項 ２３記載の化合物。 ２５．Ｚがイミダゾールである、請求項２４記載の化合物。 ２６．Ｚがプリンまたはビリミジンである、請求項１７記載の化合物。 ２７．Ｚがアデニン、グアニン、シトシン、ウリジンまたはチミンである、請求 項２６記載の化合物。 ２８．Ｑがアセチルである、請求項２７記載の化合物。 ２９．Ｚが１から約２０個の炭素原子を有するアルキルである、請求項１７記載 の化合物。 ３０．Ｚが６から約１４個の炭素原子を含むアリールまたは７から約１５個の炭 素原子を含むアラルキルである、請求項１７記載の化合物。 ３１．Ｚがフルオレニルメチル、フェニルまたはベンジルである、請求項３０記 載の化合物。 ３２．Ｚがポリエチレングリコールまたはグルタミルである、請求項１７記載の 化合物。 ３３．ｍが１から約２５である、請求項１７記載の化合物。 ３４．ＥがＯである、請求項１７記載の化合物。 ３５．ＥがＳである、請求項１７記載の化合物。 ３６．前記Ｚ基が、あらかじめ定められた配列にある、請求項１７記載の化合物 。 ３７．前記Ｚ基が、ランダム化配列にある、請求項１７記載の化合物。 ３８．ランダム化オリゴマー化合物を製造すろ方法であって、構造Ｉ： ［式中、 Ｘは、Ｈ、ホスフェート基、活性化ホスフェート基、活性化ホスファイト基また は固体支持体であり； Ｙは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり； Ｚは、１から約２０個の炭素原子を有するアルキル、２から約２０個の炭素原子 を有するアルケニル、２から約２０個の炭素原子を有するアルキニル、６から約 ２０個の炭素原子を有するアリール、ＯＲ1、ＳＲ2、ＮＲ3Ｒ4、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ Ｒ3Ｒ4、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＣＨ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、ＣＨ（ＮＲ3 Ｒ4）（Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、ＯＨ、ＳＨ、ＳＣＨ3、ＮＲ3 Ｒ4、ＮＲ3Ｒ4、窒素含有複素環、プリン、ピリミジン、ホスフェート基、ポリ エーテル基、ポリエチレングリコール基または金属配位基であり； Ｒ1はＨ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシル保護 基であり； Ｒ2はＨ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、またはチオール保護基で あ り； Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、ま たはアミン保護基であり； Ｒ5はＨ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、または酸保護基であり； Ｑは、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、１から６個の炭素原子を有す るアシル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｓ）−Ｏ、Ｃ（Ｓ）−ＮＨまた はＳ（Ｏ）2であり； ｎは０または１である］ を有するモノマーの群を選択し；そして 前記群の少なくとも２つのモノマーを共有結合させて、前記化合物を形成する； ことを含む方法。 ３９．前記群の少なくとも１つのモノマーのＺ成分が、前記群の他のモノマーの Ｚ成分と異なる、請求項３８記載の方法。 ４０．前記ランダム化オリゴマー化合物が、２から５０個の前記モノマーを含む 、請求項３８記載の方法。 ４１．請求項３８記載の方法により製造されたオリゴマー化合物であって、２か ら２５個の前記モノマーを含む化合物。 ４２．構造II： ［式中、 Ｘは、Ｈ、ホスフェート基、活性化ホスフェート基、活性ホスファイト基、固体 支持体、コンジュゲート基、またはオリゴヌクレオチドであり； Ｙは、Ｈ、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基またはオリゴヌクレオチドで あり； Ｅは、ＯまたはＳであり； ＥＥは、Ｏ-、またはＮ（Ｙ0）Ｔ0であり； Ｙ0は、Ｈ、または［Ｑ2］jj−Ｚ2であり； Ｔ0は、［Ｑ1］kk−Ｚ1、またはＹ0とＴ0が一緒になって窒素複素環中に結合し ； Ｑ1およびＱ2は、独立して、Ｃ2−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2− Ｃ10アルキニル、Ｃ4−Ｃ7カルボシクロアルキルもしくはアルケニル、複素環、 ２から１０個の炭素原子および１から４個の酸素もしくはイオウ原子を有するエ ーテル、ポリアルキルグリコール、またはＣ7−Ｃ14アラルキルであり； ｊｊおよびｋｋは、独立して、０または１であり； Ｚ1およびＺ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ2 −Ｃ20アルキニル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ7−Ｃ15アラルキル、ハロゲン、ＣＨ ＝Ｏ、ＯＲ1、ＳＲ2、ＮＲ3Ｒ4、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＣＨ（ＮＲ3Ｒ4）、Ｎ ＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＣＨ（ＮＨ2）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、金属配位基、レポーター基、窒素含有複素環、プリン、ピ リミジン、ホスフェート基、ポリエーテル基、またはポリエチレングリコール基 であり； Ｚは、１から約２０個の炭素原子を有するアルキル、２から約２０個の炭素原子 を有するアルケニル、２から約２０個の炭素原子を有するアルキニル、６から約 ２０個の炭素原子を有するアリール、ＯＲ1、ＳＲ2、ＮＲ3Ｒ4、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ Ｒ3Ｒ4、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＣＨ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、ＣＨ（ＮＲ3 Ｒ4）（Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、ＯＨ、ＳＨ、ＳＣＨ3、ＮＲ3 Ｒ4、ＮＲ3Ｒ4、窒素含有複素環、プリン、ビリミジン、ホスフェート基、ポリ エーテル基、ポリエチレングリコール基または金属配位基であり； Ｒ1は、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシル保 護 基であり； Ｒ2は、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、またはチオール保護基 であり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、ま たはアミン保護基であり； Ｒ5は、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、または酸保護基であり ； Ｑは、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、１から６個の炭素原子を有す るアシル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｓ）−Ｏ、Ｃ（Ｓ）−ＮＨまた はＳ（Ｏ）2であり； ｎは０または１であり；そして ｍは１から約５０、好ましくは１から約２５である］ を有するフランク領域の間におかれた、ホスホジエステルまたはホスホロチオエ ートオリゴヌクレオチドを含む中心領域を有する、キメラオリゴマー化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０７ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０７ 417/12 ２０７ 9053−4Ｃ 417/12 ２０７ Ｃ０７Ｆ 9/572 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/572 Ｚ 9/6509 9450−4Ｈ 9/6509 Ｚ 9/6561 9450−4Ｈ 9/6561 Ｚ Ｃ０８Ｇ 79/04 ＮＵＰ 8619−4Ｊ Ｃ０８Ｇ 79/04 ＮＵＰ // Ａ６１Ｋ 31/675 ＡＥＤ 9051−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/675 ＡＥＤ 31/80 ＡＢＥ 9051−4Ｃ 31/80 ＡＢＥ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．構造Ｉ： ［式中、 Ｘは、Ｈ、ホスフェート基、活性化ホスフェート基、活性化ホスファイト基また は固体支持体であり； Ｙは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり； Ｚは、Ｌ1、Ｌ1−Ｇ1、Ｌ2、Ｌ2−Ｇ2、ＮＲ3Ｒ4、窒素含有複素環、プリン、ピ リミジン、ホスフェート基、ポリエーテル基、またはポリエチレングリコール基 であり； Ｌ1は１から約２０個の炭素原子を有するアルキル、２から約２０個の炭素原子 を有するアルケニル、または２から約２０個の炭素原子を有するアルキニルであ り； Ｌ2は、６から約１４個の炭素原子を有するアリールまたは７から約１５個の炭 素原子を有するアラルキルであり； Ｇ1は、ハロゲン、ＯＲ1、ＳＲ2、ＮＲ3Ｒ4、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＮＨＣ（ ＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＣＨ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、ＣＨ（ＮＲ3Ｒ4）（Ｃ（＝Ｏ ）ＯＲ5）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、金属配位基、またはホスフェート基であり； Ｇ2は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＳＣＨ3、またはＮＲ3Ｒ4であり； Ｒ1はＨ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシル保護 基であり； Ｒ2はＨ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、またはチオール保護基で あり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、ま たはアミン保護基であり； Ｒ5はＨ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、または酸保護基であり； Ｑは、Ｌ1、Ｇ3、Ｌ1−Ｇ3またはＧ3−Ｌ1−Ｇ3であり； Ｇ3は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｓ）− Ｏ、Ｃ（Ｓ）−ＮＨまたはＳ（Ｏ）2であり； ｎは０または１である］ を有する化合物。 ２．Ｙがヒドロキシル保護基である、請求項１記載の化合物。 ３．Ｙがトリチル、メトキシトリチル、ジメトキシトリチルまたはトリメトキシ トリチルである、請求項２記載の化合物。 ４．ＸがＨ、活性化ホスファイト基または固体支持体である、請求項１記載の化 合物。 ５．Ｘがホスホルアミダイトである、請求項４記載の化合物。 ６．ｎが１であり、Ｑが、カルボニル、カルボキシ、アセチルまたはスクシニル である、請求項１記載の化合物。 ７．Ｚが窒素含有複素環である、請求項１記載の化合物。 ８．前記複素環がイミダゾール、ピロールまたはカルバゾールである、請求項７ 記載の化合物。 ９．Ｚがイミダゾールである、請求項８記載の化合物。 １０．Ｚがプリンまたはピリミジンである、請求項１記載の化合物。 １１．Ｚがアデニン、グアニン、シトシン、ウリジンまたはチミンである、請求 項１０記載の化合物。 １２．Ｑがアセチルである、請求項１１記載の化合物。 １３．Ｚが１から約２０個の炭素原子を有するアルキルである、請求項１記載の 化合物。 １４．Ｚが６から約１４個の炭素原子を含むアリールまたは７から約１５個の炭 素原子を含むアラルキルである、請求項１記載の化合物。 １５．Ｚがフルオレニルメチル、フェニルまたはベンジルである、請求項１４記 載の化合物。 １６．Ｚがポリエチレングリコールまたはグルタミルである、請求項１記載の化 合物。 １７．構造II： ［式中、 Ｘは、Ｈ、ホスフェート基、活性化ホスフェート基、活性ホスファイト基、固体 支持体、コンジュゲート基、またはオリゴヌクレオチドであり； Ｙは、Ｈ、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基またはオリゴヌクレオチドで あり； Ｅは、ＯまたはＳであり； ＥＥは、Ｏ-、またはＮ（Ｙ0）Ｔ0であり； Ｙ0は、Ｈ、または［Ｑ2］jj−Ｚ2であり； Ｔ0は、［Ｑ1］kk−Ｚ1、またはＹ0とＴ0が一緒になって窒素複素環中に結合し ； Ｑ1およびＱ2は、独立して、Ｃ2−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2− Ｃ10アルキニル、Ｃ4−Ｃ7カルボシクロアルキルもしくはアルケニル、複素環、 ２から１０個の炭素原子および１から４個の酸素もしくはイオウ原子を有するエ ーテル、ポリアルキルグリコール、またはＣ7−Ｃ14アラルキルであり； ｊｊおよびｋｋは、独立して、０または１であり； Ｚ1およびＺ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ2 −Ｃ20アルキニル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ7−Ｃ15アラルキル、ハロゲン、ＣＨ ＝Ｏ、ＯＲ1、ＳＲ2、ＮＲ3Ｒ4、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＣＨ（ＮＲ3Ｒ4）、Ｎ ＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＣＨ（ＮＨ2）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、金属配位基、レポーター基、窒素含有複素環、プリン、ピ リミジン、ホスフェート基、ポリエーテル基、またはポリエチレングリコール基 であり； Ｚは、１から約２０個の炭素原子を有するアルキル、２から約２０個の炭素原子 を有するアルケニル、２から約２０個の炭素原子を有するアルキニル、６から約 ２０個の炭素原子を有するアリール、ＯＲ1、ＳＲ2、ＮＲ3Ｒ4、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ Ｒ3Ｒ4、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＣＨ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、ＣＨ（ＮＲ3 Ｒ4）（Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、ＯＨ、ＳＨ、ＳＣＨ3、ＮＲ3 Ｒ4、ＮＲ3Ｒ4、窒素含有複素環、プリン、ピリミジン、ホスフェート基、ポリ エーテル基、ポリエチレングリコール基または金属配位基であり； Ｒ1は、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシル保 護基であり； Ｒ2は、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、またはチオール保護基 であり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、ま たはアミン保護基であり； Ｒ5は、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、または酸保護基であり ； Ｑは、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、１から６個の炭素原子を有す るアシル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｓ）−Ｏ、Ｃ（Ｓ）−ＮＨまた はＳ（Ｏ）2であり； ｎは０または１であり；そして ｍは１から約５０、好ましくは１から約２５である］ を有する化合物。 １８．Ｙがヒドロキシル保護基である、請求項１７記載の化合物。 １９．Ｙがトリチル、メトキシトリチル、ジメトキシトリチルまたはトリメトキ シトリチルである、請求項１８記載の化合物。 ２０．ＸがＨ、活性化ホスファイト基または固体支持体である、請求項１７記載 の化合物。 ２１．Ｘがホスホルアミダイトである、請求項２０記載の化合物。 ２２．ｎが１であり、Ｑが、アシル、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシ 、アセチルまたはスクシニルである、請求項１７記載の化合物。 ２３．Ｚが窒素含有複素環である、請求項１７記載の化合物。 ２４．前記複素環がイミダゾール、ピロールまたはカルバゾールである、請求項 ２３記載の化合物。 ２５．Ｚがイミダゾールである、請求項２４記載の化合物。 ２６．Ｚがプリンまたはピリミジンである、請求項１７記載の化合物。 ２７．Ｚがアデニン、グアニン、シトシン、ウリジンまたはチミンである、請求 項２６記載の化合物。 ２８．Ｑがアセチルである、請求項２７記載の化合物。 ２９．Ｚが１から約２０個の炭素原子を有するアルキルである、請求項１７記載 の化合物。 ３０．Ｚが６から約１４個の炭素原子を含むアリールまたは７から約１５個の炭 素原子を含むアラルキルである、請求項１７記載の化合物。 ３１．Ｚがフルオレニルメチル、フェニルまたはベンジルである、請求項３０記 載の化合物。 ３２．Ｚがポリエチレングリコールまたはグルタミルである、請求項１７記載の 化合物。 ３３．ｍが１から約２５である、請求項１７記載の化合物。 ３４．ＥがＯである、請求項１７記載の化合物。 ３５．ＥがＳである、請求項１７記載の化合物。 ３６．前記Ｚ基が、あらかじめ定められた配列にある、請求項１７記載の化合物 。 ３７．前記Ｚ基が、ランダム化配列にある、請求項１７記載の化合物。 ３８．ランダム化オリゴマー化合物を製造する方法であって、構造Ｉ： ［式中、 Ｘは、Ｈ、ホスフェート基、活性化ホスフェート基、活性化ホスファイト基また は固体支持体であり； Ｙは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり； Ｚは、１から約２０個の炭素原子を有するアルキル、２から約２０個の炭素原子 を有するアルケニル、２から約２０個の炭素原子を有するアルキニル、６から約 ２０個の炭素原子を有するアリール、ＯＲ1、ＳＲ2、ＮＲ3Ｒ4、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ Ｒ3Ｒ4、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＣＨ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、ＣＨ（ＮＲ3 Ｒ4）（Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、ＯＨ、ＳＨ、ＳＣＨ3、ＮＲ3 Ｒ4、ＮＲ3Ｒ4、窒素含有複素環、プリン、ピリミジン、ホスフェート基、ポリ エーテル基、ポリエチレングリコール基または金属配位基であり； Ｒ1はＨ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシル保護 基であり； Ｒ2はＨ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、またはチオール保護基で あり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、ま たはアミン保護基であり； Ｒ5はＨ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、または酸保護基であり； Ｑは、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、１から６個の炭素原子を有す るアシル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｓ）−Ｏ、Ｃ（Ｓ）−ＮＨまた はＳ（Ｏ）2であり； ｎは０または１である］ を有するモノマーの群を選択し；そして 前記群の少なくとも２つのモノマーを共有結合させて、前記化合物を形成する； ことを含む方法。 ３９．前記群の少なくとも１つのモノマーのＺ成分が、前記群の他のモノマーの Ｚ成分と異なる、請求項３８記載の方法。 ４０．前記ランダム化オリゴマー化合物が、２から５０個の前記モノマーを含む 、請求項３８記載の方法。 ４１．請求項３８記載の方法により製造されたオリゴマー化合物であって、２か ら２５個の前記モノマーを含む化合物。 ４２．構造II： ［式中、 Ｘは、Ｈ、ホスフェート基、活性化ホスフェート基、活性ホスファイト基、固体 支持体、コンジュゲート基、またはオリゴヌクレオチドであり； Ｙは、Ｈ、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基またはオリゴヌクレオチドで あり； Ｅは、ＯまたはＳであり； ＥＥは、Ｏ-、またはＮ（Ｙ0）Ｔ0であり； Ｙ0は、Ｈ、または［Ｑ2］jj−Ｚ2であり； Ｔ0は、［Ｑ1］kk−Ｚ1、またはＹ0とＴ0が一緒になって窒素複素環中に結合し ； Ｑ1およびＱ2は、独立して、Ｃ2−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2− Ｃ10アルキニル、Ｃ4−Ｃ7カルボシクロアルキルもしくはアルケニル、複素環、 ２から１０個の炭素原子および１から４個の酸素もしくはイオウ原子を有するエ ーテル、ポリアルキルグリコール、またはＣ7−Ｃ14アラルキルであり； ｊｊおよびｋｋは、独立して、０または１であり； Ｚ1およびＺ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ2 −Ｃ20アルキニル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ7−Ｃ15アラルキル、ハロゲン、ＣＨ ＝Ｏ、ＯＲ1、ＳＲ2、ＮＲ3Ｒ4、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＣＨ（ＮＲ3Ｒ4）、Ｎ ＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＣＨ（ＮＨ2）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、金属配位基、レポーター基、窒素含有複素環、プリン、ピ リミジン、ホスフェート基、ポリエーテル基、またはポリエチレングリコール基 であり； Ｚは、１から約２０個の炭素原子を有するアルキル、２から約２０個の炭素原子 を有するアルケニル、２から約２０個の炭素原子を有するアルキニル、６から約 ２０個の炭素原子を有するアリール、ＯＲ1、ＳＲ2、ＮＲ3Ｒ4、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ Ｒ3Ｒ4、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4、ＣＨ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、ＣＨ（ＮＲ3 Ｒ4）（Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、ＯＨ、ＳＨ、ＳＣＨ3、ＮＲ3 Ｒ4、ＮＲ3Ｒ4、窒素含有複素環、プリン、ピリミジン、ホスフェート基、ポリ エーテル基、ポリエチレングリコール基または金属配位基であり； Ｒ1は、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシル保 護基であり； Ｒ2は、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、またはチオール保護基 であり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、ま たはアミン保護基であり； Ｒ5は、Ｈ、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、または酸保護基であり ； Ｑは、１から約６個の炭素原子を有するアルキル、１から６個の炭素原子を有す るアシル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｓ）−Ｏ、Ｃ（Ｓ）−ＮＨまた はＳ（Ｏ）2であり； ｎは０または１であり；そして ｍは１から約５０、好ましくは１から約２５である］ を有するフランク領域の間におかれた、ホスホジエステルまたはホスホロチオエ ートオリゴヌクレオチドを含む中心領域を有する、キメラオリゴマー化合物。
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