JPH09509583A - 吸収可能な生体活性リン酸塩含有セメント - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 矯正歯科及び顎骨顔面の手術及び歯科処置において有用な、高い生体適合性を有する外科用セメントであって、７程度又はそれ以上の比較的高い表面ｐＨ、及び多様な化学組成を有し、接合粉末の化学組成を変化させることにより生体吸収速度を柔軟性をもって制御することが可能な外科用セメント。

Description

【発明の詳細な説明】 吸収可能な生体活性リン酸塩含有セメント技術分野 本発明は、骨セメント又は生体吸収が可能なインプラント材料としても知られ る外科用セメント、及びその製造方法に関する。本発明のセメントは、水溶液と 組み合わせると高い生体適合性を有する成形可能なペーストを形成する、リン酸 アルカリカルシウムセラミックス及び酸性クエン酸塩硬化剤から形成される。該 ペーストは取扱いが容易であり、硬化後短時間で中性のｐＨ又はそれ以上に到達 する。得られるセメントは、矯正歯科及び顎骨顔面の手術及び歯科分野において 有用である。背景技術 過去２０年間に渡り、多くの人工硬組織インプラント材料が作製されてきた。 ヒトの硬組織（骨、歯等）の主たる無機成分が生体アパタイトであるリン酸カル シウム化合物であることから、ヒドロキシアパタイト及び他のリン酸カルシウム セラミックスが、硬組織インプラント材料用に論理的に選択された。 以前に開発されたリン酸カルシウムセメントの大部分は、ヒドロキシアパタイ ト又はリン酸三石灰を接合セラミックスとし、リン酸、二官能有機酸又は他の多 官能有機酸を硬化剤として使用していた。これらのセメントは、通常非常に酸性 の性質であって、中性のｐＨに到達するまで非常に長時間を要する。インプラン ト後、これらのセメントは、刺激や炎症反応をもたらし得る。 インプラント材料の応用の成功に関し、生体適合性が制限因子であった。優れ た生体適合性を達成するのに最も成功した人工インプラント材料は、ヒドロキシ アパタイト、バイオガラス（主成分がCaO、SiO₂、及びP₂O₅である生体活性ガラ ス材料。微量成分はNa₂O、MgO、Al₂O₃、B₂O₃及びCaF₂であってよい。バイオガラ スは、水性環境中で浸漬すると、ヒドロキシアパタイトの表面層を形成し得る。 ）、及び他のリン酸カルシウムセラミックスである。ヒドロキシアパタイト及び β− リン酸三石灰セラミックス並びにガラスを含むリン酸カルシウムについて、精力 的に研究が行われてきた。臨床試験により、ヒドロキシアパタイト、リン酸三石 灰、リン酸四石灰及びリン酸二石灰等のリン酸カルシウムセラミックスの大部分 は生体適合性に優れ、硬組織及び軟組織の両方に良好に受容されることが確認さ れた。更に、実験の結果から、高密度ヒドロキシアパタイトが生体吸収可能でな いのに対し、その他の多孔質リン酸カルシウムセラミックスは生体吸収可能であ ることが示された。 生体内で造形され硬化するインプラント材料は、外科医に最も興味を持たれて いるが、そのようなバイオセラミックスの製造は未だ可能ではない。医療用のリ ン酸カルシウムセラミックスの大部分は、顆粒形状又はブロック形状のいずれか で製造される。顆粒形状は取扱い特性が劣る一方、ブロック形状は非常に脆く、 造形が困難である。上記問題を解決すべく、バイオセラミックスのバインダー系 を製造するための多くの試みがなされてきた。焼石膏、コラーゲン、ポリアセテ ート、ポリアクリレート、リン酸カルシウムグラウト及びヒドロキシアパタイト セメントが使用されてきた。 理想的には、バイオセラミックスに有用なバインダー系は、良好な生体適合性 （中性に近いｐＨを含む）及び好適な生体吸収速度を有し、手術部位において成 形可能であり、かつ良好な硬化特性を有すべきである。硬化セメントの酸性は使 用するリン酸カルシウムの種類、硬化剤の酸性、及び反応速度に依存する。一般 的なセメントは、酸性剤と組み合わせた後にＣａ／Ｐモル比が＞１の塩を溶解し 再結晶化することにより形成される。 リン酸カルシウム塩が酸性硬化剤と反応してセメントを形成する場合、リン酸 カルシウムが溶解し、硬化段階の間に新たなカルシウム化合物が形成される。反 応の程度、硬化時間及び硬化特性は、リン酸カルシウム粉末の性質、ｐＨ及び硬 化剤の種類に対し敏感である。過剰なリン酸カルシウム粉末を非常に溶解性の高 い硬化剤と共に使用してペーストを作製した場合であっても、硬化セメントは尚 セメント中に捕獲されたいくらかの未反応硬化剤を含有することとなろう。その 結果、硬化セメントの表面ｐＨが低くなる。リン酸カルシウム接合粉末が中性に 近く、非常に低い溶解速度を有する場合には、表面ｐＨは長期間低いままである 。 この低ｐＨセメントは刺激や炎症反応をもたらし得ることから、望ましくない。 更に、このセメントの硬化時間は制御することが困難であり、取扱い特性が劣る ものである。 大部分のバインダーは短所を有する。焼石膏は妥当な硬化特性を有するが、吸 収速度が速すぎる。コラーゲンヒドロキシアパタイト複合材料及びポリアセテー トヒドロキシアパタイト複合材料は、ヒドロキシアパタイト及びその他のリン酸 カルシウム顆粒粉末の有用なデリバリーシステムとなりうるが、これらの複合材 料は予め成形しておく必要があり、手術部位において成形することが不可能であ る。 リン酸カルシウムグラウトは、生体内の水性環境下では十分硬化しない。例え ば、最近の報告によれば、硬化剤として二官能酸を組み合わせたリン酸カルシウ ムセメント（米国特許第4,668,295 号）は非常に酸性であり、生体内の水性環境 下で非常に迅速に崩壊し、良好な硬化特性に欠ける。リン酸四石灰及びその他の リン酸カルシウムを反応させて製造した純粋なヒドロキシアパタイトセメントは 、吸収可能ではなく、良好な硬化特性を有しない（米国特許第4,518,430 号及び 第4,612,053 号）。 オオニシ（H．Oonishiら、“Studies on Development of α-TCP Bioactive Bone Cement”、ポスター発表、Engineering Foundation Conferences、バイオ セラミックス、カリフォルニア州サンタバーバラ、1986年）は、生体活性α−リ ン酸三石灰セメントについて報告している。このリン酸カルシウムセメントは、 妥当な硬化時間及び高い力学強度を有するが、非常に酸性である。更に最近では 、硬化剤としてリン酸又は水酸化カルシウムを使用したリン酸カルシウム含有バ イオガラスセメントが報告されている（W.S．Chen，Y．Chen，J.P．Rausch，E.A ．Monroe、“Phosphate Glass Bone Graft”、241 頁、第15回Society for Biom aterials年次会、1989年４月28日〜５月２日、フロリダ州レイク・ブエナ・ビス タ）。リン酸を伴うこのバイオガラスセメントは、ｐＨが低い。このバイオガラ スセメントの硬化特性については報告されていない。発明の開示 本発明は、リン酸アルカリカルシウムセラミックスと酸性クエン酸塩硬化剤を 組み合わせて形成される外科用セメントであって、硬化後短時間で中性程度の表 面ｐＨ（ｐＨ７）を有し、生体適合性、成形性及び生体吸収性が高いものに関す る。本発明の材料は混合により反応速度を変化させることが可能なので、医療技 術者が本発明の材料を生体内でペースト形状で使用でき、あるいはインプラント を予め形成できることから、非常に柔軟性の高い使用が期待できる。 本発明では、リン酸ナトリウムカルシウムセラミックス又はリン酸カリウムカ ルシウムセラミックス等の非常にアルカリ性であって迅速に溶解するリン酸アル カリカルシウムセラミックスを使用することにより、外科用セメントの表面ｐＨ を増加させ、よって生体適合性を向上させている。 更に、本発明の材料は、向上した生体吸収性及び改良された取扱い特性を提供 する。本発明の材料は、妥当な硬化時間の範囲内で、硬組織の代替を目的として 、手術部位においてセメント状ペーストを取り扱うことを可能とする。また、本 発明の材料は、予め成形した形状で製造してもよい。 吸収速度は、接合粉末に添加する予め決定した生体適合性充填剤化合物の混合 物により変化させることが可能である。このようなセメントは、混合してペース トとした後は、僅かに酸性なだけである。液体環境中で硬化した後は、セメント の表面ｐＨは７程度又はそれ以上まで急速に上昇する。 要約すると、このようなセメントの利点は、比較的高い表面ｐＨ、良好な生体 適合性、生体吸収性、妥当な硬化時間及び良好な取扱い特性にある。その結果、 このようなセメントは、先行技術に比べて、硬組織代替材料用インプラントとし て非常に有用である。該セメントは、骨移植、骨折固定、骨欠陥充填、顎骨顔面 手術、脊椎固定、骨セメント、歯科用セメント及びドラッグ・デリバリー・シス テムに使用可能である。また、該セメントは、顆粒形状のリン酸カルシウムセラ ミックスのバインダー系としても使用可能である。発明を実施するための最良の形態 純粋なリン酸カルシウム塩のうち、リン酸四石灰のみがアルカリ性である。か 焼リン酸塩肥料の製造に関し、アンドウ（J．Ando、“Phase Diagrams of Ca₃(P O₄)₂-Mg₃(PO₄)₂and Ca₃(PO₄)₂-CaNaPO₄ Systems”、Bull．Chem．Soc.，Japan、 31巻、201 頁(1958年)）及びアンドウとマツノ（J．Ando and S．Matsuno、“Ca₃ (PO₄)₂-CaNaPO₄System”、Bull．Chem．Soc.，Japan、41巻、342頁(1968年)） は、混合セラミックスの形成を報告している。この混合セラミックスは、リン酸 三石灰、Ca₅Na₂(PO₄)₄及びレナンタイト（α及びβ型のCaNaPO₄）を含有する結 晶性固溶体である。一般に、これらのリン酸ナトリウムカルシウムセラミックス はアルカリ性であって、比較的溶解性が高い。同様に、リン酸カリウムカルシウ ムセラミックスもアルカリ性であって、溶解速度が高い。本発明では、これらの アルカリカルシウム含有リン酸塩セラミックスを接合粉末として使用する。アル カリ性であって、溶解速度が高いことから、これらのセラミックスは酸性クエン 酸塩化合物と反応して、数分〜約３０分の範囲の比較的短い硬化時間を有し、か つ高い表面ｐＨを有するセメントを得る。 本発明で使用する硬化剤は、クエン酸、クエン酸二水素又はクエン酸水素を含 む酸性クエン酸塩化合物である。本発明のセメント系においては、接合粉末：硬 化剤の重量比は、１.２：１から１０：１まで変化しうる。この比が１０程度で ある場合、最終硬化セメントは反応生成物及び多量の生体吸収可能な未反応リン 酸アルカリカルシウムを含有する。 硬化剤として、純粋なクエン酸を使用する代わりに、クエン酸水素又はアルカ リ剤を伴うクエン酸を使用して、硬化セメントの表面ｐＨを更に上昇させてもよ い。好適なクエン酸水素には、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸水素二ナト リウム、クエン酸二水素アンモニウム、クエン酸水素二アンモニウム、クエン酸 二水素カリウム及びクエン酸水素二カリウムが含まれる。アルカリ剤を伴うクエ ン酸を使用してｐＨを上昇させてもよい。好適なアルカリ剤には、NaOH、KOH、N H₄OH、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸アンモニウム、リン酸 ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム及びリン酸水素二カリウ ムが含まれる。濃縮した純粋なクエン酸のｐＨが通常２であるのに対し、ｐＨ改 良硬化剤により純粋なクエン酸よりもはるかに高く、ｐＨ３〜５に達する初期溶 液ｐＨが得られるはずである。従って、硬化後、硬化セメントの表面ｐＨは初 め５程度であり、硬化に従って７以上に達する。 本発明の外科用セメントは、リン酸アルカリカルシウムセラミックス中のCaO ：Na₂O又はCaO：K₂Oのモル比を変えることにより、柔軟な組成物に関係する。セ メントの溶解速度並びに生体吸収速度もそのようにして変化する。これらのセラ ミックスの全化学組成は、２.９CaO-０.１Na₂O・P₂O₅〜０.８CaO-２.２Na₂O・P₂ O₅で変化し得る。リン酸カリウムカルシウムセラミックスの組成も同様に変化し 得る。これらの混合セラミックスは広範な種類の化学組成及び広い範囲の溶解速 度を包含するが、一般に、アルカリ元素含有率の増加に従って溶解速度は上昇す る。その結果、技術者は、純粋な単成分のリン酸カルシウムセメントを使用する 場合よりも優れた生体吸収速度を達成することが可能となる。 数ミクロン〜２０メッシュの範囲の粒径を有する粉末又は顆粒形状の生体適合 性充填材料を添加することにより、本発明における生体吸収速度を更に制御する ことができる。充填材料は、セメントの結着性及び硬化挙動に著しく影響するこ となく生体適合性を有するものでなければならない。この目的に有用な充填剤に は、リン酸四石灰、リン酸三石灰、リン酸カルシウムアパタイト、リン酸二石灰 、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム脱水物、硫酸カルシウム半水和物、硫酸カル シウム無水物、フッ化カルシウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、クエン 酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、コラーゲン及びその他 のわずかなカルシウム有機塩が含まれる。充填剤：リン酸アルカリカルシウム接 合粉末の重量比は、５：１以下である。 本発明においては、接合粉末を充填材料と予備混合して均質な混合粉末を作製 した。硬化剤及びｐＨ調整剤を水又は食塩水に溶解させて水性硬化溶液を形成し 、これを予備混合粉末に添加するか、あるいは固体硬化剤と接合粉末を予備混合 し、滅菌純水又は食塩水を硬化水溶液として使用して、硬化反応を開始させるこ とができる。 本発明のセメントは、（１）手術又は外傷により除去された骨の充填剤又は代 替としての骨移植、（２）隆線拡張（ridge augmentation）、（３）顎修復、（ ４）頭蓋及び顎骨手術、（５）歯科及び整形手術における装着セメント、（６） 脊椎固定、（７）歯内治療、（８）歯根セメント、（９）歯周病により損失した 骨ミネラルの代替又は再生促進、及び（１０）薬剤放出システムに、インプラン ト材料として使用してよい。抗生物質（重量でセメントの２０％以下）及び骨成 長タンパク質（重量でセメントの１０％以下）が、本発明のセメントから放出さ れることが好ましい医薬である。 本発明のセメントの強度並びに硬化時間は、リン酸アルカリカルシウムセラミ ックスの性質及び粒径、充填剤粉末の性質、硬化剤の種類及び量、及び固体粉末 体液体の比に直接依存する。一般に、他の因子を定数とすると、粉末の粒径が減 少するに従って強度が増加する。接合粉末：硬化剤の重量比が減少するに従って 硬化時間が増加する。 セメントは、使用前に任意の形状に成形してよい。例えば、ドラッグ・デリバ リー・システムとして使用する場合、必要量の医薬を接合粉末及び硬化剤と混合 してまずペーストを形成する。硬化後、硬化したセメントを好適なサイズの顆粒 に粉砕してよい。この医薬を含有するセメントを次いで乾燥し、使用まで保存す る。更に便利な手術部位への適用に関しては、セメントを次いでペーストとして まず調製することができる。硬化前にそのペーストを骨欠陥又は移植部位に導入 することが可能である。 本発明の材料は、水溶液と混合するとペーストを形成する特定の接合粉末及び 硬化剤を含むキットとして製造してもよい。このペーストは短時間で硬化し、７ 又はそれ以上のｐＨに達する。実施例 実施例１ 高温での固相反応により、純粋なCaNaPO₄（リン酸ナトリウムカルシウム）セ ラミックスを調製した。CaNaPO₄の生成に対応する理論量のCaHPO₄及びNa₂CO₃を 均質に混合した。次いで混合粉末を高温で焼結して、CaNaPO₄セラミックスを作 製した。次に該セラミックスを粉砕して微細な粉末とした。２ｇのCaNaPO₄粉末 を０.８ｇの固体クエン酸と混合した。次いで、数滴の純水を添加して、粘稠な ペーストを作製した。混合後、該ペーストは数分以内に硬化した。硬化直後に、 硬化セメントの表面ｐＨをｐＨ試験紙で測定した。初め、表面ｐＨは５程度であ っ たが、３０分以内に７又はそれ以上に到達した。硬化したセメントを純水中でエ ージングさせたが、崩壊の形跡は示さなかった。実施例２ ２ｇの実施例１で調製したCaNaPO₄粉末を０.３ｇのクエン酸及び０.３gのクエ ン酸三ナトリウムと予備混合した。次いで予備混合した粉末に数滴の純水を混合 して均質なペーストを作製した。このペーストは数分以内に硬化した。硬化後、 初期表面ｐＨは６程度であったが、３０分以内に７又はそれ以上に到達した。実施例３ 高温での固相反応により、２.７CaO・０.３Na₂O・P₂O₅の全化学組成を有するC aNaPO₄の混合セラミックスを調製した。必要量のCaHPO₄、Na₂CO₃及びCaCO₃を均 質に混合し、焼結した。焼結後、調製した混合セラミックスを粉砕して微細な粉 末とし、２ｇの調製したセラミックス粉末を０.６ｇの無水クエン酸と混合した 。次いでこの混合粉末に数滴の１０％食塩水を混合した。ペーストは５分以内に 硬化した。硬化したセメントの表面ｐＨは５程度であった。表面ｐＨは硬化後３ ０分以内に７程度に到達した。実施例４ 高温での固相反応により、純粋なCaNaPO₄のセラミックスを調製した。必要量 の(NH₄)₂HPO₄、Na₂CO₃及びCaCO₃を均質に混合し、焼結した。焼結したセラミッ クスは実施例１で調製したものと同一のＸ線パターンを有していた。次に焼結固 体を粉砕して微細な粉末とした。１.５ｇの無水クエン酸及び１.５ｇのクエン酸 三ナトリウムを５mlの純水に溶解して硬化溶液を作製した。１ｇの調製したCaNa PO₄セラミックス粉末を１ｇの無水硫酸カルシウムと混合した。次いで混合した 粉末に数滴の硬化溶液を混合し、数分で硬化するペーストを作製した。初め、表 面ｐＨは６程度であったが、硬化後３０分以内に７又はそれ以上まで上昇した。 硬化したセメントを純水中に浸漬させた後であっても、表面崩壊の形跡は示さな かった。実施例５ 高温での固相反応により、１.２CaO・１.８Na₂O・P₂O₅の化学組成を有するCaN aPO₄の混合セラミックスを調製した。上記化学組成に対応する必要量の(NH₄)₂HP O₄、CaCO₃及びNa₂CO₃を均質に混合し、焼結した。次いで、焼結したセラミック スを粉砕して微細な粉末とした。この調製したセラミックスは高いアルカリ性を 有し、他のカルシウムセラミックスよりも遥かに迅速に溶解した。２ｇの上記調 製したセラミックス粉末を０.４ｇの無水クエン酸及び０.４ｇのクエン酸三ナト リウムと混合した。次いでこの混合粉末に数滴の純水を混合してペーストを作製 した。硬化したセメントの表面ｐＨは７程度であった。 実施例１〜５ではリン酸ナトリウムカルシウムセラミックスを使用したが、リ ン酸カリウムカルシウムセラミックスをリン酸ナトリウムカルシウムセラミック スと互換性をもって使用することが可能であり、従ってまた、クエン酸又は酸性 クエン酸塩と反応させて生体適合性を有しかつ吸収可能なセメントを形成するこ とが可能である。以上の開示は本発明の特定の態様を強調したものであり、本発 明に対する全ての改良及び変更は、本発明の精神及び範囲に含まれるものである と理解されるべきである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．矯正歯科、歯科及び顎骨顔面処置用の外科用セメントであって、 リン酸ナトリウムカルシウムセラミックス及びリン酸カリウムカルシウムセ ラミックスからなるリン酸アルカリカルシウムセラミックスの群から選ばれる接 合粉末、 クエン酸及び酸性クエン酸塩からなる酸性クエン酸塩の群から選ばれる硬化 剤であって、接合粉末：硬化剤の重量比率が１.２：１〜１０：１である硬化剤 、及び 滅菌純水及び食塩水からなる群から選ばれる、セメント状ペーストを形成す るのに十分な水性硬化溶液であって、該ペーストが硬化直後に中性のｐＨ７に到 達する水性硬化溶液 を含む、前記外科用セメント。 ２．接合粉末がCaNaPO₄及びCa₅Na₂(PO₄)₄からなる群から選ばれる、請求項１記 載の外科用セメント。 ３．接合粉末がリン酸アルカリカルシウムセラミックスの群から選ばれ、該リン 酸アルカリカルシウムセラミックスがCa₃(PO₄)₂、CaNaPO₄及びCa₅Na₂(PO₄)₄を含 む結晶性溶液としての混合セラミックスからなり、かつ高温での固相反応から製 造される２.９CaO・０.１Na₂O・P₂O₅〜２.０CaO・Na₂O・P₂O₅の範囲の全化学組 成を有する、請求項１記載の外科用セメント。 ４．リン酸アルカリカルシウムセラミックスが、高温での固相反応から製造され る２.０CaO・Na₂O・P₂O₅〜０.８CaO・２.２Na₂O・P₂O₅の範囲の全化学組成を有 するCaNaPO₄とNa₃PO₄との混合セラミックスを更に含む、請求項１記載の外科用 セメント。 ５．リン酸アルカリカルシウムセラミックスがCaKPO₄を含む、請求項１記載の外 科用セメント。 ６．リン酸アルカリカルシウムセラミックスがCa₃(PO₄)₂及びCaKPO₄の結晶性溶 液としての混合セラミックスであり、かつ高温での固相反応から製造される２. ９CaO・０.１K₂O・P₂O₅〜２.０CaO・１.０K₂O・P₂O₅の範囲の全化学組成を 有する、請求項１記載の外科用セメント。 ７．リン酸アルカリカルシウムセラミックスが、高温での固相反応から製造され る２.０CaO・K₂O・P₂O₅〜０.８CaO・２.２K₂O・P₂O₅の範囲の全化学組成を有す るCaKPO₄とK₃PO₄との混合セラミックスを更に含む、請求項１記載の外科用セメ ント。 ８．硬化剤が、クエン酸及び次のクエン酸塩化合物の少なくとも１つを含む酸性 クエン酸塩の群から選ばれる、請求項１記載の外科用セメント： クエン酸NaH₂塩、クエン酸Na₂H塩、クエン酸KH₂塩、クエン酸K₂H塩、クエン酸 NH₄H₂塩、及びクエン酸(NH₄)₂H塩。 ９．溶解性ｐＨ調整剤を更に含む、請求項１記載の外科用セメント。 10．前記溶解性ｐＨ調整剤が、NaOH、KOH、NH₄OH、クエン酸Na₃塩、クエン酸K₃ 塩、クエン酸(NH₄)₃塩、Na₃PO₄、Na₂HPO₄、K₃PO₄及びK₂HPO₄からなる群から選ば れる、請求項９記載の外科用セメント。 11．前記溶解性ｐＨ調整剤を、前記接合粉末及び前記硬化剤と予備混合する、請 求項９記載の外科用セメント。 12．前記溶解性ｐＨ調整剤を、前記水性硬化溶液に溶解する、請求項９記載の外 科用セメント。 13．接合粉末が、接合粉末に対し約５：１以下の重量の充填剤を更に含む、請求 項１記載の外科用セメント。 14．充填剤が、リン酸四石灰、α−リン酸三石灰、β−リン酸三石灰、リン酸カ ルシウムアパタイト、リン酸八石灰、リン酸二石灰、炭酸カルシウム、酸化カル シウム、水酸化カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム半水和物 、硫酸カルシウム無水物、フッ化カルシウム、クエン酸カルシウム、酸化マグネ シウム、水酸化マグネシウム及びコラーゲンからなる群から選ばれる、請求項１ ３記載の外科用セメント。 15．前記充填剤が１ミクロン〜２０メッシュの範囲の粒径を有する顆粒形状の粉 末である、請求項１３記載の外科用セメント。 16．約２０％以下の抗生物質を更に含む、請求項１記載の外科用セメント。 17．約１０％以下の骨成長タンパク質を更に含む、請求項１記載の外科用セメン ト。 18．接合粉末と混合することにより、硬化してセメントになり得るペーストを形 成するに先立ち、硬化剤及びｐＨ調整剤を水又は食塩水からなる水性溶液に溶解 し、水性硬化溶液を作製する、請求項１記載の外科用セメントの製造方法。 19．水又は食塩水からなる水溶液と混合することにより、硬化してセメントにな り得るペーストを形成するに先立ち、硬化剤及びｐＨ調整剤を接合粉末と予備混 合する、請求項１記載の外科用セメントの製造方法。 20．矯正歯科、歯科及び顎骨顔面処置用の外科用セメント作製用キットであって 、 リン酸アルカリカルシウムセラミックスを含む接合粉末、及び 硬化剤 を含み、該接合粉末及び該硬化剤が、十分な水性硬化溶液と混合すると、硬化 後に７以上のｐＨを有することとなるペーストを形成する、前記外科用セメント 作製用キット。